Tổng quan về incretin và các ứng dụng trong y dược

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHAN ANH ĐÀO

TỔNG QUAN VỀ INCRETIN
VÀ CÁC ỨNG DỤNG TRONG Y DƢỢC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHAN ANH ĐÀO
Mã sinh viên: 1301079

TỔNG QUAN VỀ INCRETIN
VÀ CÁC ỨNG DỤNG TRONG Y DƢỢC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Đào Thị Mai Anh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Sinh

HÀ NỘI – 2018

LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi đã nhận đƣợc rất nhiều sự
chỉ bảo, những lời khuyên hữu ích cũng nhƣ sự động viên từ các thầy cô, gia đình và
bạn bè.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo đáng kính TS Đào Thị
Mai Anh, Bộ môn Hóa Sinh- ngƣời đã tận tâm hƣớng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình
thực hiện, bổ sung đóng góp ý kiến để tôi hoàn thiện khóa luận này. Cô không những
dạy cho tôi phƣơng pháp nghiên cứu khoa học hiệu quả, khơi gợi ở tôi tinh thần làm
việc hết mình vì khoa học mà còn chỉ bảo tôi nhiều điều trong cuộc sống.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các thầy cô của Trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội,
đặc biệt là các thầy cô của bộ môn Hóa Sinh, trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội. Các thầy
cô đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu cũng nhƣ tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình hoàn thành khóa luận.
Tôi xin cảm ơn bạn bè và các anh chị đã luôn sát cánh và cho tôi những góp ý
chân thành và hữu ích nhất để tôi hoàn thiện khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin cám ơn gia đình những ngƣời đã luôn động viên, hỗ trợ và tiếp
thêm sức mạnh để tôi vƣợt qua những khó khăn trong suốt thời gian thực hiện khóa
luận.
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018
Sinh Viên

Phan Anh Đào


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

CHƢƠNG 1. ĐẠI CƢƠNG VỀ CÁC INCRETIN .................................................... 3
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
1.1.1. Sự ra đời của giả thiết trục điều hòa đƣờng ruột- insulin (entero-insular axis)
..................................................................................................................................3
1.1.2.Nghiên cứu và xác định các thành phần của incretin ......................................4
1.1.3.Tình hình nghiên cứu incretin trong giai đoạn hiện nay..................................5
1.2.ĐỊNH NGHĨA ........................................................................................................6
1.3.PHÂN LOẠI ..........................................................................................................6
CHƢƠNG 2. GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE (GIP)
.................................................................................................................................... 7
2.1.CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA GIP ........................................................................7
2.2. GEN MÃ HÓA CHO GIP ....................................................................................8
2.3. QÚA TRÌNH SINH TỔNG HỢP GIP ..................................................................8
2.4. QUÁ TRÌNH BÀI TIẾT GIP VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG .....................10
2.4.1. Vai trò của các chất dinh dƣỡng ...................................................................10
2.4.2. Vai trò của các hormon và yếu tố thần kinh .................................................12
2.5. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THẢI TRỪ CỦA GIP .......................................12
2.6. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GIP.......................................................................12
2.6.1. Trên tụy .........................................................................................................13
2.6.2. Trên mô mỡ ..................................................................................................14
2.6.3. Trên các cơ quan trên đƣờng tiêu hóa ..........................................................15
2.6.4.Trên các cơ quan hệ tim mạch .......................................................................15
2.6.5. Trên xƣơng....................................................................................................15
2.6.6. Trên hệ thần kinh trung ƣơng .......................................................................16
2.7. CƠ CHẾ TRUYỀN TÍN HIỆU CỦA GIP ..........................................................16


2.7.1. Receptor của GIP ..........................................................................................16
2.7.2. Cơ chế truyền tín hiệu chung của GIP ..........................................................17
2.7.3. Cơ chế tắt tín hiệu của GIP ...........................................................................19

CHƢƠNG 3. GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP – 1)...................................... 20
3.1. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA GLP-1 .................................................................20
3.2. GEN MÃ HÓA CHO GLP-1 ..............................................................................20
3.3. QUÁ TRÌNH SINH TỔNG HỢP GLP-1 ...........................................................21
3.4. QUÁ TRÌNH BÀI TIẾT GLP-1 VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG. ...............22
3.4.1. Vai trò của các chất dinh dƣỡng ...................................................................23
3.4.2. Vai trò của các hormon và yếu tố thần kinh .................................................25
3.5. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THẢI TRỪ GLP-1 ............................................25
3.6. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GLP-1 ..................................................................26
3.6.1. Trên tuyến tụy ...............................................................................................26
3.6.2. Trên mô mỡ ..................................................................................................27
3.6.3. Trên gan ........................................................................................................27
3.6.4. Trên các cơ quan trên đƣờng tiêu hóa ..........................................................27
3.6.5. Trên cơ ..........................................................................................................28
3.6.6. Trên hệ miễn dịch .........................................................................................28
3.6.7. Trên hệ tim mạch ..........................................................................................28
3.6.8. Trên xƣơng....................................................................................................29
3.6.9. Trên thận .......................................................................................................29
3.6.10 Trên hệ thần kinh trung ƣơng và ngoại vi ...................................................30
3.7. CƠ CHẾ TRUYỀN TÍN HIỆU CỦA GLP-1 .....................................................31
3.7.1. GLP-1 receptor .............................................................................................31
3.7.2. Cơ chế truyền tín hiệu chung của GLP-1 .....................................................33
3.7.3. Cơ chế tắt tín hiệu của GLP-1 ......................................................................36
CHƢƠNG 4. VAI TRÒ CỦA CÁC INCRETIN TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ .... 37
4.1. TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG ...............................................................37
4.2. TRONG BỆNH BÉO PHÌ...................................................................................39
4.3. TRONG BỆNH ALZHEIMER ...........................................................................40
4.4. TRONG BỆNH PARKINSON ...........................................................................42
4.5. TRONG HỘI CHỨNG CUSHING DO TĂNG TIẾT GIP ................................44

4.6. TRONG BỆNH GÃY XƢƠNG Ở PHỤ NỮ MÃN KINH ................................44
4.7. TRONG BỆNH THẬN .......................................................................................44
4.8. TRONG BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO CỒN ....................................46
4.9. TRONG BỆNH HEN CÓ LIÊN QUAN ĐẾN BÉO PHÌ ...................................46
4.10. TRONG BỆNH KÉM HẤP THU .....................................................................46
4.11. TRONG MỘT SỐ BỆNH TIM MẠCH ...........................................................47
4.12. TRONG BỆNH BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ...............................................48
4.13. TRONG BỆNH CONGENITAL HYPERINSULINISM (CHI) ......................48
4.14. TRONG CÁC TRƢỜNG HỢP TĂNG INSULIN QUÁ MỨC Ở NHỮNG
BỆNH NHÂN THỰC HIỆN PHẪU THUẬT NỐI THÔNG RUỘT (ROUX-EN-Y
GASTRIC BYPASS SURGERY) .............................................................................48
CHƢƠNG 5. CÁC LOẠI THUỐC THUỘC LIỆU PHÁP INCRETIN .................. 50
5.1. CÁC THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN GIP ..............................................................50
5.2. CÁC THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN GLP-1 ..........................................................52
5.3. CÁC THUỐC CHỦ VẬN TRÊN CẢ GIPR VÀ GLP-1R .................................55
5.4. CÁC CHẤT ỨC CHẾ DPP IV ...........................................................................56
5.5. NHÓM THUỐC CHỦ VẬN TRÊN GPR119 ....................................................57
CHƢƠNG 6. BÀN LUẬN ....................................................................................... 58
6.1. VỀ CÁC ĐẶC TÍNH HÓA SINH CỦA INCRETIN .........................................58
6.2. VỀ VAI TRÒ ỨNG DỤNG CỦA INCRETIN TRONG Y DƢỢC ...................59
6.2.1. Về tiềm năng sử dụng các incretin trong điều trị .........................................59
6.2.2. Về tiềm năng các nhóm thuốc ......................................................................62
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 66
ĐỀ XUẤT ................................................................................................................. 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Tên viết tắt

Tên viết tiếng Anh

AC

adenylate cyclase

ADA

American Diabetes Association

Tên tiếng Việt

Hiệp hội đái tháo đƣờng
Mỹ

AMPK

AMP-activated protein kinase

ATF-4

activating transcription factor-4

Bad

Bcl-2-associated death promoter

Bax

Bcl2-associated X protein

Bcl-2

B-cell lymphoma

Bik

Bcl2-interacting killer

cAMP

Cyclic adenosine monophosphate

Casp-3

Caspase 3

Casp-9

Caspase 9

CHOP

C/EBP (CCAAT/enhancer-binding
protein)-homologous protein

Cnr-1

Gi- coupled endocannabinoid receptor

c-Raf

Cellular Raf gene (rapidly accelerated
fibrosarcom)

CRE

cAMP respond element

Yếu tố đáp ứng với
AMPv

CREB

cAMP response element binding protein

Protein gắn với yếu tố
đáp ứng với AMPv

DPP IV
ĐTĐ

dipeptidyl peptidase IV protease
Đái Tháo Đƣờng


eIF2α

eukaryote initiation factor 2 α

Epac2

cAMP-regulated guanine nucleotide
exchange factor 2

ERK

Extracellular signal-regulated kinase

FDA

Food and Drug Administration

Gadd34

growth arrest and DNA
damage-inducible protein

GEF II

Guanine nucleotide exchange factor II

GIP

glucose-depepdent insulinotropic

Polypeptide kích thích

polypeptide

bài tiết insulin phụ
thuộc nồng độ glucose

GIPR

Glucose- dependent insulinotropic

Receptor của GIP

polypeptide receptor
GLP-1

glucagon-like peptide 1

Peptid có cấu trúc tƣơng
tự glucagon 1

GLP-1R

Glucagon-like peptide 1 receptor

Receptor của GLP-1

GLUT

Glucose transporter

Kênh vận chuyển
glucose

GPR119/120

long chain fatty acid G-protein coupled

Receptor cặp đôi với

receptor 119/120

protein G của acid béo
chuỗi dài 119 hoặc 120

IRS-2

Insulin receptor substrate 2

KV

Voltage-dependent K+ channel

Kênh Kali phụ thuộc
điện thế

LPL

Lipoprotein lipase

MAPK

Mitogen-activated protein kinase

Mcl1

Myeloid cell leukemia protein 1

NEP-24.11

Neutral endopeptidase 24.11 / neprilysin

PAM

peptidyl-glycine alpha-amidating
monooxygenase

PBOW

Hydraulic pressure in Bowman

Áp lực thủy tĩnh trong
bọc Bowman

PC1/3

prohormone convertase 1/3

PC2

prohormone convertase 2

PDH

Pyruvate dehydrogenase

PGLO

Hydraulic pressure in glomerular

Áp lực thủy tĩnh trong
cầu thận

PI3K

Phosphoinositide 3 kinase

PIP2

Phosphatidylinositol4,5-bisphosphate

PKA

Protein kinase A

PKC

Protein kinase C

PLA2

Phospholipase A2

Rab2

Member RAS oncogene family

Rim

Rab-3 interacting molecule

Rim 2

Regulating synaptic membrane
exocytosis 2

ROS

Reactive oxygen species

Các gốc oxy hóa

SGLT1/2

Sodium-gluco co-transporter

Kênh đồng vận chuyển
glucose và natri

VDCCs/ Cav

Voltage-dependent calcium channels

Kênh calci phụ thuộc
điện thế


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên bảng

Số trang

1

Bảng 5.1. Các phƣơng pháp biến đổi và cấu trúc các thuốc là
các chất chủ vận trên GIPR và có cấu trúc tƣơng tự GIP

50

2

Bảng 5.2. Các phƣơng pháp biến đổi và cấu trúc các thuốc chủ
vận trên GLP-1R

52


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT

Tên hình

Số trang

1

Hình 2.1. Cấu trúc bậc 1 của GIP (1-42)

7

2

Hình 2.2. Cấu trúc bậc 3 của GIP(1-30) trong môi trƣờng nƣớc

8

3

Hình 2.3. Quá trình phiên mã và dịch mã của gen mã hóa cho

8

proGIP
4

Hình 2.4. Biến đổi sau dịch mã của GIP ở tế bào K

9

5

Hình 2.5.Biến đổi sau dịch mã của GIP tại tế bào α của đảo tụy

9

6

Hình 2.6. Cơ chế kích thích bài tiết GIP ở tế bào K của các chất

10

dinh dƣỡng
7

Hình 2.7.Cơ chế kích thích bài tiết GIP ở tế bào K bởi glucose

11

8

Hình 2.8. Quá trình chuyển hóa và thải trừ của GIP

12

9

Hình 2.9. Các tác dụng sinh lý của GIP lên một số cơ quan

13

10

Hình 2.10. Tác động của GIP trên mô mỡ

14

11

Hình 2.11. Các vị trí tƣơng tác của GIP với receptor của nó đƣợc

17

nghiên cứu thông qua việc đột biến một số vị trí acid amin trên
receptor
12

Hình 2.12. Cơ chế truyền tín hiệu của GIP

18

13

Hình 3.1. Cấu trúc phân tử GLP-1 với những gốc acid amin có
vai trò sinh học

20

14

Hình 3.2. Quá trình phiên mã, dịch mã và sau dịch mã GLP-1 ở

các tế bào

22

15

Hình 3.3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình bài tiết của GLP-1

23

16

Hình 3.4. Tác dụng sinh lý của GLP-1 trên một số cơ quan

26

17

Hình 3.5. Tác dụng gián tiếp và trực tiếp của GLP-1 thông qua hệ
thần kinh tới quá trình tiêu thụ thức ăn

30

18

Hình 3.6. Cấu trúc của GLP-1R

32

19

Hình 3.7. Cơ chế hoạt hóa GLP-1R

33

20

Hình 3.8. Cơ chế truyền tín hiệu của GLP-1

34

21

Hình 3.9. Ảnh hƣởng của quá trình dimer hóa đồng thể và dị thể
lên tín hiệu của GLP-1R

36


21

Hình 4.1. Sự khác nhau về tác dụng của GIP trong các bệnh lý

39

22

Hình 4.2. Tác dụng của GLP-1 và các chất chủ vận trên GLP-1R
trên động học máu ở những bệnh nhân đái tháo đƣờng

45

23

Hình 4.3. Tác dụng của GLP-1 trên một số bệnh lý tim mạch

47

24

Hình 5.1. Cấu trúc của các thuốc trong nhóm thuốc chủ vận trên
GLP-1R đang đƣợc sử dụng trên lâm sàng

54

25

Hình 5.1. Tác động của thuốc chủ vận trên cả GIPR và GLP-1R

55

26

Hình 5.2. Cấu trúc các thuốc chủ vận trên cả GIPR và GLP-1R

56

27

Hình 5.3. Cấu trúc các thuốc ức chế enzym DPP IV

57


ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, trên toàn thế giới, ngƣời ta nhận thấy cùng với sự phát triển
của nền kinh tế là sự suy thoái về môi trƣờng dẫn đến sự bùng phát của hàng loạt các
bệnh lý nhƣ Đái tháo đƣờng (ĐTĐ), béo phì, Alzheimer và Parkinson. Sự phổ biến của
các căn bệnh này ảnh hƣởng tới cuộc sống của nhiều ngƣời trên khắp thế giới, đồng
thời để lại một gánh nặng lớn về tài chính không những cho ngƣời bệnh mà cho toàn
xã hội. Các số liệu thống kê cho thấy, số lƣợng bệnh nhân mắc ĐTĐ ngày càng tăng
cao. Năm 2000 trên toàn thế giới có 151 triệu ngƣời mắc bệnh, nhƣng tới năm 2017
con số này đã lên đến 425 triệu ngƣời [34]. Tƣơng tự nhƣ vậy, năm 2014 có 24 triệu
ngƣời mắc bệnh Alzheimer, con số này đƣợc ƣớc tính sẽ tăng lên gấp 4 lần vào năm
2050 [178]. Cùng năm đó, các nhà khoa học đã thống kê đƣợc có 11% số đàn ông và
15% số phụ nữ trên 18 tuổi trên toàn thế giới bị béo phì [11]. Đối với bệnh Parkinson,
theo số liệu thống kê năm 2017, có khoảng 1% dân số thế giới, những ngƣời lớn hơn
60 tuổi bị mắc bệnh này [215]. Việt Nam và các nƣớc trong khu vực Đông Nam Á
cũng không nằm ngoài xu hƣớng đó. Chỉ ví dụ trong năm 2017 khu vực này đã có tới
82 triệu ngƣời mắc ĐTĐ và có 1,1 triệu ngƣời đã chết. Con số này chỉ đứng thứ hai
sau khu vực Tây Thái Bình Dƣơng [34]. Điều đáng buồn là, các thuốc điều trị hiện nay
hầu hết chỉ tập trung vào điều trị triệu chứng do đó ngƣời bệnh phải dùng thuốc suốt
đời mà vẫn không thể khỏi hoàn toàn đƣợc. Nguyên nhân của thực tế này vì cơ chế
bệnh sinh của các bệnh lý này rất phức tạp và chƣa đƣợc nghiên cứu rõ ràng. Gần đây,
các kết quả nghiên cứu mới nhất đã tiết lộ một điều thú vị là ở tất cả những bệnh lý
này dƣờng nhƣ có những đặc điểm chung và nổi bật nhất chính là sự kháng insulin
[204]. Kết quả này mở ra một hƣớng tiếp cận mới trong nghiên cứu để có thể điều trị
triệt để các bệnh lý nói trên.
Incretin là các hormon đƣờng tiêu hóa có vai trò kích thích sản xuất và bài tiết đến
70% tổng lƣợng insulin đƣợc cơ thể [171]. Không chỉ vậy, incretin còn có tác dụng

giảm kháng insulin và có chức năng bảo vệ và phục hồi chức năng tế bào β cũng nhƣ
các tế bào thần kinh thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Với những ƣu điểm vƣợt trội
trên, dƣờng nhƣ incretin chính là chiếc chìa khóa cho hƣớng tiếp cận mới nêu trên.
Trên thực tế, hiện nay đã có nhiều nhóm thuốc ra đời dựa trên incretin. Tuy nhiên, các
nhóm thuốc này vẫn còn có những ƣu và nhƣợc điểm riêng mà chúng có thể đƣợc tận
1


dụng hoặc khắc phục bằng nhiều cách để tối đa hóa tác dụng của incretin. Do đó
những kiến thức tổng quan về incretin là rất quan trọng để các cán bộ y tế nói chung và
dƣợc sỹ nói riêng có thể hiểu thêm và vận dụng vào việc nghiên cứu phát triển thuốc
mới với tác dụng vƣợt trội hơn cũng nhƣ hƣớng dẫn các bệnh nhân sử dụng các loại
thuốc một cách an toàn và hiệu quả. Chính vì vậy , chúng tôi tiến hành đề tài ― Tổng
quan về incretin và các ứng dụng trong Y Dƣợc‖ với 2 mục tiêu:
1. Hệ thống hóa đƣợc các thông tin hóa sinh (nguồn gốc, cấu tạo, cơ chế tác dụng)
của các incretin.
2. Tổng hợp và phân tích đƣợc vai trò, ứng dụng của các incretin trong lĩnh vực Y
Dƣợc.

2


CHƢƠNG 1. ĐẠI CƢƠNG VỀ CÁC INCRETIN
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU
Lịch sử nghiên cứu incretin là cả một quá trình xuyên suốt từ khi phát hiện ra
insulin, chức năng của đảo tụy, thuật ngữ trục điều hòa đƣờng ruột insulin (enteroinsular axis), cho đến khi xác định đƣợc các thành phần của incretin, vai trò, chức
năng và ứng dụng của chúng.
1.1.1. Sự ra đời của giả thiết trục điều hòa đƣờng ruột- insulin (entero-insular
axis)
Từ lâu, các nhà khoa học đã biết đến vai trò của glucose cũng nhƣ tầm quan

trọng của việc duy trì ổn định nồng độ nguồn nguyên liệu quý báu này trong máu. Tuy
nhiên đến tận giữa thế kỷ 19 ngƣời ta vẫn chƣa thể biết rõ về các tác nhân cũng nhƣ
các quá trình tham gia điều hòa glucose máu. Trong năm 1849, nhà khoa học Claude
Bernard đã cho rằng yếu tố thần kinh có thể có ảnh hƣởng đến quá trình điều hòa
glucose máu, tuy nhiên tại thời điểm này nhận định của ông nhận đƣợc khá ít sự chú ý
vì ngay cả bản thân ông cũng chƣa chắc chắn về điều này [81]. Phải đến những năm
đầu của thế kỷ 20, khi vai trò nội tiết của tụy đƣợc chứng minh và insulin đƣợc tìm ra,
ngƣời ta mới biết đƣợc rằng đây là yếu tố đóng vai trò quan trọng bậc nhất của quá
trình điều hòa này [160], [182]. Tuy nhiên, việc quan sát thấy có thể uống một lƣợng
đƣờng lớn hơn nhiều so với lƣợng đƣờng dùng bằng đƣờng tiêm mà không gây ra hiện
tƣợng thải đƣờng qua thận đã đặt ra giả thiết rằng insulin không đơn độc trong việc
thực thi nhiệm vụ của mình.
Năm 1903, khi nghiên cứu về mối quan hệ của hệ thần kinh trung ƣơng tới quá
trình tiêu hóa thức ăn, Bayliss và Starling đã nhận thấy trong dịch chiết đƣợc bài tiết ra
ở đƣờng tiêu hóa có thể có những chất đi vào máu, đóng vai trò nhƣ tín hiệu dẫn
truyền tới đảo tụy và kích thích chức năng bài tiết của cơ quan này. Trong số đó, họ đã
phân lập đƣợc một chất và đặt tên cho nó là secretin [91]. Vì vậy, các nhà khoa học
này đã cho ra một giả thuyết rằng có thể đƣờng tiêu hóa mới là nhân tố đóng vai trò
giúp ngăn ngừa hiện tƣợng tăng glucose máu khi chất này đƣợc đƣa vào đƣờng tiêu
hóa thay vì tiêm.
Phải đến năm 1928, giả thuyết này mới đƣợc Zunc và LaBarre chứng minh thành
công khi phát hiện ra rằng dịch chiết thô chứa secretin từ niêm mạc đƣờng tiêu hóa có
3


khả năng gây nên hiện tƣợng giảm glucose máu. Hơn thế, họ còn chứng minh đƣợc tác
dụng này đƣợc điều hòa qua tụy. Năm 1932, La Barre đã cho rằng trong dịch chiết của
thí nghiệm năm xƣa bao gồm 2 thành phần: một thành phần kích thích chức năng nội
tiết của tuyến tụy còn một thành phần thì kích thích chức năng ngoại tiết của tuyến tụy
[41]. Ông đã đặt tên cho peptid đƣợc chiết từ lớp niêm mạc đƣờng tiêu hóa, làm giảm

glucose máu nhƣng không kích thích chức năng ngoại tiết của tụy là incretin, chất còn
lại là excretin [40]. Đây là lần đầu tiên thuật ngữ incretin đƣợc xuất hiện.
Năm 1964, hai nhà khoa học độc lập là Elrick và McIntyre chứng minh đƣợc khi
sử dụng glucose đƣờng uống làm tiết insulin nhiều hơn hẳn so với đƣờng tiêm. Thí
nghiệm này khẳng định rằng có mối liên hệ giữa yếu tố đƣờng tiêu hóa và việc bài tiết
insulin, củng cố cho giả thuyết về mối liên hệ giữa đƣờng ruột, tụy và insulin [21],
[55]. Thuật ngữ trục điều hòa đƣờng ruột-insulin (entero-insular axis) ra đời vào năm
1969 bởi nhà khoa học R. Unger, thuật ngữ này bao gồm tất cả các yếu tố bắt nguồn từ
ruột là thần kinh, hormon và các cơ chất kích thích bài tiết trực tiếp các hormon tuyến
tụy bao gồm insulin, glucagon, somatostatin và các peptid ở tụy [84].
1.1.2.Nghiên cứu và xác định các thành phần của incretin
Sau khi giả thuyết về trục điều hòa đƣờng ruột insulin đƣợc xác định, các nhà khoa
học tập trung vào nghiên cứu thành phần của trục điều hòa này. Năm 1978, nhà khoa
học Daniel đã chứng minh có rất nhiều peptid xuất phát từ đƣờng tiêu hóa xuất hiện cả
trên hệ thần kinh trung ƣơng nhƣ bombesin, cholecystokinin (CCK), enkephalin,
gastrin, neurotensin, somatostatin, substance P, thyrotropin releasing hormon (TRH)
and vasoactive intestinal peptide (VIP). Một số peptid này chỉ tìm thấy trên các dây
thần kinh và không có trên các tế bào nội tiết, một số thì có ở cả hai nơi. Từ đó cho
thấy, hệ thần kinh ruột có lẽ tham gia vào trục điều hòa đƣờng ruột insulin theo 2 con
đƣờng: hoặc là bài tiết các peptid vào máu hoặc thông qua kích thích trực tiếp các dây
thần kinh. Trong đó, các incretin đƣợc cho là những chất có khả năng kích thích bài
tiết insulin mà bản chất không phải là các chất dẫn truyền thần kinh đơn thuần [40].
Năm 1975, John Brown đã phân lập đƣợc một peptid có khả năng ức chế bài tiết acid
và đặt tên là ―gastric inhibitory polypeptide‖, viết tắt là GIP. Phải 4 năm sau đó, các
nhà khoa học khác (Elahi và các đồng nghiệp) mới nhận thấy peptid này có khả năng
làm tăng bài tiết insulin ở tình trạng sinh lý bình thƣờng của ngƣời và động vật nên họ
4


đã đổi tên thành ―glucose-dependent insulinotropic polypeptide‖ và vẫn giữ nguyên

những chữ cái đại diện cho peptid này. Đây chính là incretin đầu tiên đƣợc tìm ra [28].
Năm 1978, nhà khoa học Buchan và đồng nghiệp đã phát hiện ra peptid này đƣợc bài
tiết từ tế bào K.
Năm 1979, Creutzfeldt [40] đã định nghĩa các đặc điểm của incretin nhƣ sau:
 Đƣợc bài tiết sau khi quá trình tiêu hóa thức ăn diễn ra
 Kích thích bài tiết insulin khi glucose ngoại sinh không vƣợt quá ngƣỡng
glucose máu sau ăn
 Đƣợc bài tiết chỉ khi nồng độ glucose trong máu tăng cao
Căn cứ vào định nghĩa này, các ứng cử viên peptid đƣờng ruột khác nhƣ CCK,
VIP, Glycentin (GLI-1) đều không thỏa mãn đầy đủ các tiêu chí của một incretin. Vì
thế, đến năm 1979, vẫn chỉ có GIP là incretin duy nhất [40].
Năm 1982, hai nhà khoa học là Ebert và Creutzfeldt sau khi loại bỏ toàn bộ GIP
nhƣng vẫn quan sát thấy còn hơn 50% hoạt tính bài tiết insulin của incretin. Do đó, họ
dự đoán rằng, ngoài GIP, incretin vẫn còn bao gồm các chất khác. GLP-1 đƣợc tìm ra
độc lập bởi nhiều nhà khoa học vào những năm sau đó, với tên gọi ban đầu là
―glucagon-like sequence‖ rồi sau đƣợc đổi tên thành ―glucagon-like peptide 1‖ bởi nó
có cấu trúc tƣơng tự glucagon [162]. Tuy nhiên phải đến năm 1987, GLP-1 mới đƣợc
kết luận là đủ tiêu chuẩn của một incretin [77] [120].
1.1.3.Tình hình nghiên cứu incretin trong giai đoạn hiện nay
Từ những năm 2000-2010, các nhà khoa học nghiên cứu chủ yếu các vấn đề xoay
quanh GIP và GLP-1 ví dụ nhƣ các quá trình sinh tổng hợp, phân bố, chuyển hóa, thải
trừ của 2 peptid này, sự phân bố của receptor ở các mô nhằm tìm ra cơ quan đích,
nghiên cứu kỹ về cơ chế hoạt hóa receptor tƣơng ứng trên các mô này. Trong số đó,
tụy dƣờng nhƣ nhận đƣợc nhiều sự chủ ý nhất do đây là đích tác dụng chính của các
incretin, các cơ quan khác ngoài tụy cũng đã bắt đầu đƣợc nghiên cứu.
Khoảng gần 10 năm trở lại đây, xu hƣớng nghiên cứu có phần quay trở lại các yếu
tố kích thích bài tiết 2 hormon này từ các tế bào K/L ở đƣờng tiêu hóa đồng thời
nghiên cứu ứng dụng tạo ra các thuốc dựa trên cấu trúc và chức năng của peptid và
receptor tƣơng ứng.
5

1.2.ĐỊNH NGHĨA
Cho đến ngày nay, định nghĩa của Creutzfeldt vào năm 1979 vẫn đƣợc áp dụng làm
tiêu chuẩn xác định các incretin [39] Theo đó, một chất sẽ đƣợc gọi là incretin khi
thỏa mãn 3 tiêu chí sau [40]:
 Đƣợc bài tiết sau khi quá trình tiêu hóa thức ăn diễn ra
 Kích thích bài tiết insulin khi glucose ngoại sinh không vƣợt quá ngƣỡng
glucose máu sau ăn
 Đƣợc bài tiết chỉ khi nồng độ glucose trong máu tăng cao
1.3.PHÂN LOẠI
Mặc dù vẫn có thể còn nhiều hormon khác có hoạt tính incretin mà chƣa đƣợc
tìm ra, tuy nhiên cho đến hiện nay GLP-1, GIP là 2 hormon đóng vai trò chính trong
hầu hết các hoạt động incretin đã quan sát đƣợc [39].

6


CHƢƠNG 2. GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC
POLYPEPTIDE (GIP)
2.1.CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA GIP
Trong máu dạng hoạt động chính của GIP là GIP (1-42). Đây là một polypeptid
đƣợc cấu tạo từ 42 acid amin, có khối lƣợng phân tử là 5105 Da (hình 2.1). GIP (1-42)
có vùng đuôi N từ 1-7 là đoạn có vai trò sinh học quan trọng, chỉ cần thay đổi nhỏ tại
vùng Tyr1-Ala2 tại đầu tận N thì hoạt tính sinh học của GIP (1-42) bị giảm mạnh,
vùng có ái lực gắn cao là vùng (7-30) hay Phe6-Lys30. Cấu trúc này khá tƣơng đồng ở
các loài động vật nhƣ lợn, các loài gắm nhấm và ngƣời [94].

Hình 2.1. Cấu trúc bậc 1 của GIP (1-42) [94]
(PC2: prohormone convertase 2)

Gần đây, ngƣời ta còn tìm thấy một dạng khác có hoạt tính tƣơng tự GIP (1-42) là
GIP (1-30). Đây là một polypeptid gồm 30 acid amin đƣợc cắt ngắn từ GIP (1-42) nhờ
enzym prohormone convertase 2 (PC2) (hình 2.1) tại đầu C tận. Tại điểm cắt này GIP
(1-30) đƣợc amid hóa tạo ra phân tử chứa nhóm NH2 ở cả 2 đầu.
Nghiên cứu cấu trúc bậc 3 của GIP, ngƣời ta thấy đoạn đầu tiên của cấu trúc này
đƣợc sắp xếp ngẫu nhiên, sau đó từ gốc acid amin 10-30 là cấu trúc xoắn α và đoạn từ
31 đến 42 lại sắp xếp một cách ngẫu nhiên (hình 2.2). Cấu trúc xoắn α có vai trò quan
trọng trong việc gắn với GIPR do đó GIP(1-30), đồng thời cùng với đoạn sắp xếp ngẫu
nhiên 6-10 đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của GIP. Đoạn sắp xếp ngẫu nhiên
gồm 12 acid amin cuối cùng không có ý nghĩa gì trong việc gắn của GIP với GIPR ,
đây chính là lý do GIP (1-30) và GIP(1-42) có cùng hoạt tính nhƣ nhau [135].

7


Hình 2.2. Cấu trúc bậc 3 của GIP(1-30) trong môi trƣờng nƣớc [135]
2.2. GEN MÃ HÓA CHO GIP
GIP đƣợc sinh ra từ một tiền peptid lớn hơn gọi là proGIP. Đoạn gen mã hóa
proGIP gồm 6 exon, nằm ở đoạn tay dài của chromosom 17, đoạn mã hóa cho GIP
nằm tại exon 3 [102].
Quá trình phiên mã gen proGIP sẽ đƣợc tăng cƣờng nhờ các yếu tố gắn vào các vị
trí trên vùng 5’UT (5’ upstream region), đoạn này gồm các cấu trúc TATA, GATA,
CATTA, cấu trúc ISL-1 và các vị trí gắn cho Sp1, Sp3Ap1, Ap2 cũng nhƣ 2 yếu tố
CRE, c-Jun [18],[26],[183]. Ngoài ra ở ngƣời, khi cung cấp lƣợng lớn glucose và chất
béo có trong thành phần bữa ăn cũng có khả năng làm tăng lƣợng mARN GIP trong
khu vực tá tràng và tăng nồng độ của GIP, tuy nhiên theo cơ chế nào thì còn chƣa rõ
[18].
2.3. QÚA TRÌNH SINH TỔNG HỢP GIP
GIP đƣợc tổng hợp chủ yếu ở tế bào K nằm rải rác ở vùng ruột non trên và tập
trung chủ yếu tại tá tràng và hỗng tràng [142]. Quá trình sinh tổng hợp GIP tại tế bào

K diễn ra nhƣ sau (hình 2.3) [18]:

Hình 2.3. Quá trình phiên mã và dịch mã của gen mã hóa cho proGIP
A: gen của ProGIP, B: ARN thông tin của ProGIP, C: Protein ProGIP[18]

8


Sau khi gen proGIP đƣợc phiên mã thành ARN thông tin, hai đoạn đuôi 5’-UTR và
3’-UTR sẽ đƣợc cắt ngắn để tạo ra đoạn protein proGIP gồm 4 đoạn peptid là đoạn tạo
tín hiệu (21 acid amin), đoạn đuôi N (30 acid amin), đoạn peptid của GIP (42 acid
amin) và đuôi C (60 acid amin).
Sau đó ProGIP là 1 peptid gồm 153 acid amin sẽ đƣợc cắt bởi enzym prohormone
convertase 1/3 (PC1/3) ở cả 2 đầu với vị trí arginin số 22 và 65 để giải phóng ra GIP
(1-42) là dạng hoạt động. Cụ thể 2 vị trí cắt là tại 19RGPR22/ ở đầu N tận và
65R/EAR68 ở đầu C tận (hình 2.4) [218].

Hình 2.4. Biến đổi sau dịch mã của GIP ở tế bào K [218]
Ngoài tế bào K, GIP còn đƣợc sản xuất ra ở tế bào α của đảo tụy. Quá trình sinh
tổng hợp GIP ở tế bào α diễn ra tƣơng đối giống với tế bào K, chỉ khác là sau khi đƣợc
tạo ra, GIP (1-42) sẽ tiếp tục bị cắt bởi PC2 để tạo GIP (1-30) rồi đƣợc amid hóa tại
gốc C vừa tạo thành bởi peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase (PAM) để
tạo ra sản phẩm cuối cùng là GIP (1-30)-NH2 (hình 2.5)[65] .

Hình 2.5. Biến đổi sau dịch mã của GIP tại tế bào α của đảo tụy [65]
Sau khi tổng hợp xong, GIP (1-42) hoặc GIP (1-30) sẽ đƣợc dự trữ trong các túi
tiết ở các tế bào và sẽ đƣợc bài tiết khi có những yếu tố kích thích tƣơng ứng.
9

2.4. QUÁ TRÌNH BÀI TIẾT GIP VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG
Quá trình bài tiết tại tế bào K đƣợc nghiên cứu khá kỹ, kết quả của các nghiên cứu
cho thấy quá trình này đƣợc kích hoạt và kiểm soát bởi nhiều yếu tố khác nhau theo
những cơ chế khác nhau trong số đó có thể kể tới các chất dinh dƣỡng, các hormon và
các chất dẫn truyền thần kinh.
2.4.1. Vai trò của các chất dinh dƣỡng
Các chất dinh dƣỡng từ thức ăn nhƣ glucid, lipid, protein là những chất kích thích
chủ yếu quá trình bài tiết GIP ở tế bào K. Sự bài tiết GIP tƣơng quan với giá trị dinh
dƣỡng và tỷ lệ vận chuyển đến ruột non của chất dinh dƣỡng. Các chất dinh dƣỡng vận
chuyển càng nhanh thì GIP trong máu tăng càng nhiều. Các chất dinh dƣỡng có thể
kích thích bài tiết GIP bằng cách kết hợp với các receptor đặc trƣng của mình trên
màng tế bào và truyền tín hiệu theo những con đƣờng khác nhau để dẫn tới kết quả
cuối cùng là làm tăng Ca2+ nội bào, hoạt hóa protein vận chuyển, vận chuyển nang tiết
GIP ra khu vực màng tế bào và giải phóng ra bên ngoài (hinh 2.6) [56].

Hình 2.6. Cơ chế kích thích bài tiết GIP ở tế bào K của các chất dinh dƣỡng [56]
2.4.1.1 Vai trò của glucid
Glucid có vai trò kích thích bài tiết GIP mạnh mẽ nhất là glucose. Glucose sau
khi đƣợc vận chuyển vào trong tế bào bởi kênh đồng vận chuyển với natri (SGLT-1)
sẽ làm tăng lƣợng Na+ nội bào, gây khử cực màng tế bào dẫn tới kích thích hoạt động
kênh Ca2+ phụ thuộc điện tích, làm tăng vận chuyển Ca2+ vào trong tế bào. Nồng độ
Ca2+ nội bào tăng cao là tín hiệu kích thích bài tiết GIP [80]. Ngoài kênh SGLT-1,
10


trong tình trạng glucose máu cao, glucose còn có thể đƣợc vận chuyển vào tế bào nhờ
kênh glucose transporter 2 (GLUT2). Sau khi vào trong tế bào theo con đƣờng này,
glucose nhanh chóng đƣợc thoái hóa làm tăng tỷ lệ ATP/ADP, làm đóng kênh K+, gây
mở kênh Ca2+ và giải phóng GIP (hình 2.7) [96].

Hình 2.7.Cơ chế kích thích bài tiết GIP ở tế bào K bởi glucose [193]
Ngoài glucose, các loại đƣờng nhƣ galactose, disaccharides sucrose và maltose
cũng có thể kích thích bài tiết GIP còn fructose, sorbitol thì không có tác dụng này.
2.4.1.2. Vai trò của lipid
Sau glucose, triglycerid (TG) cũng có tác dụng kích thích bài tiết GIP tốt. Tuy
nhiên, thời gian TG kích thích tiết GIP chậm hơn so với glucose. Nguyên nhân của
hiện tƣợng này một phần có thể do các TG có tác dụng giảm rỗng dạ dày. Mặt khác,
tác động của TG còn phụ thuộc vào sự bài tiết dịch mật cùng các enzym tiêu hóa cũng
nhƣ độ dài của chuỗi acid béo. Acid béo mạch dài là tác nhân kích thích chủ yếu còn
mạch trung bình thì không có tác dụng. Một số sản phẩm khác của lipid đƣợc tạo ra
trong đƣờng tiêu hóa ví dụ nhƣ 2-monoacylglycerol cũng có thể kích thích bài tiết GIP
thông qua GRP-119 receptor (hình 2.6) [35], [105]. Ngƣợc lại, các cannabinoid nội
sinh (bao gồm các amide, ester, and ether của các acid béo dạng poly, chuỗi dài không
bão hòa) kích hoạt Gi- coupled endocannabinoid receptor (Cnr1) thì lại làm giảm bài
tiết GIP [148].
11


2.4.2. Vai trò của các hormon và yếu tố thần kinh
Somatostatin và insulin là hai hormon đƣợc cho là có khả năng tham gia quá trình
điều hòa bài tiết GIP. Các kết quả nghiên cứu cho thấy hai hormon này làm giảm bài
tiết GIP [148].
Hệ thần kinh tự động, hệ thần kinh phó giao cảm có thể đóng vai trò trong quá
trình bài tiết GIP tuy nhiên cơ chế vẫn còn chƣa rõ.
2.5. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THẢI TRỪ CỦA GIP
Ở ngƣời, sau khi đƣợc bài tiết vào máu GIP bị tấn công và phá hủy bởi dipeptidyl
peptidase IV protease (DPP IV). Enzym này cắt GIP ở vị trí Tyr1-Ala2 của GIP (142) và GIP (1-30) để tạo dạng không còn hoạt tính là GIP (3-42) và GIP(3-30). So với
GLP-1, DPP-4 bất hoạt GIP chậm hơn, do đó GIP giữ đƣợc hoạt tính trong thời gian
dài hơn (hình 2.8) [191].

Hình 2.8. Quá trình chuyển hóa và thải trừ của GIP [191]
Sau khi bị bất hoạt, các chất chuyển hóa sẽ đƣợc thải trừ qua thận. Gan và một số
các cơ quan khác cũng có vai trò nhất định trong quá trình thải trừ GIP, tuy nhiên đó là
những cơ quan nào và cơ chế ra sao thì vẫn chƣa rõ ràng [144], [226].
2.6. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GIP
GIP có thể thể hiện tác dụng trên nhiều cơ quan (tụy, tim, não, mô mỡ, xƣơng và
mạch máu) theo cơ chế trực tiếp hoặc gián tiếp tạo ra các tác dụng sinh lý khác nhau
(hình 2.9)[31].

12


Hình 2.9. Các tác dụng sinh lý của GIP trên một số cơ quan [18]
2.6.1. Trên tụy
Ở tuyến tụy, GIP tác dụng cả trên tế bào α và trên tế bào β của đảo tụy chủ yếu
theo cơ chế trực tiếp, bằng cách gắn vào GIPR trên bề mặt các tế bào này.
Trên tế bào β, GIP làm tăng cƣờng khả năng bài tiết insulin. Tác dụng kích thích
bài tiết insulin của GIP phụ thuộc vào lƣợng glucose có trong máu: chỉ khi lƣợng
glucose trong máu tăng cao hơn mức bình thƣờng GIP mới kích thích tế bào β đảo tụy
để tăng cƣờng bài tiết insulin. Không những thế, GIP còn có khả năng tăng quá trình
bài tiết insulin phụ thuộc glucose của tế bào β bằng cách tăng biểu hiện của các thành
phần nhạy cảm với glucose trên tế bào này. Mặt khác, GIP còn thúc đẩy quá trình dịch
mã insulin và tăng cƣờng tổng hợp proinsulin.
Không chỉ có vai trò trong quá trình tổng hợp và bài tiết insulin, GIP còn có tác
dụng trên quá trình phân bào, tăng trƣởng và phát triển của tế bào này. Ngoài ra GIP

13