Đề cương luận văn Bào chế viên nén nổi CLARITHROMYCIN

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm loét dạ dày tá tràng là bệnh phổ biến. Trên thế giới tỉ lệ mắc
bệnh viêm loét dạ dày tá tràng là 10%-15% [6] và ở Việt Nam tỉ lệ này là 67% [18]. Một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn
Helicobacter pylori được Robin Warren và Barry Marshall phát hiện vào năm
1982. Đây là một loại vi khuẩn sống ở niêm mạc và lớp dưới niêm mạc dạ
dày-tá tràng, vi khuẩn này làm thoái hóa lớp nhầy bảo vệ niêm mạc, làm tổn
thương và biến đổi các tế bào niêm mạc dạ dày, dần dần dẫn đến mất chức
năng của các tế bào này và phát sinh ung thư.[17]
Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng
trong phác đồ điều trị bệnh lý viêm loét dạ dày-tá tràng do Helicobacter
pylori với đặc tính bền vững trong môi trường acid. Clarithromycin khi uống
được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của clarithromycin
dạng nguyên vẹn chỉ đạt khoảng 55% [2]. Thời gian bán thải của
clarithromycin tương đối ngắn là 3-4 giờ khi người bệnh uống 250mg
clarithromycin và là 5-7 giờ khi người bệnh uống liều 500mg. Do đó để có
được hiệu quả tiêu diệt Helicobacter pylori tốt thì người bệnh phải dùng
thuốc liều cao và nhiều lần trong ngày và người bệnh sẽ dễ bị ảnh hưởng bởi
tác dụng không mong muốn và độc tính của clarithromycin như rối lọan tiêu
hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể bị điếc.
Ngày nay, với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng
bào chế mới làm tăng sinh khả dụng của thuốc trong đó có dạng thuốc nổi với
nhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dài
thời gian lưu của thuốc tại dạ dày giúp quá trình hòa tan phóng thích dược
chất diễn ra thuận lợi. Dược chất được hòa tan trong dịch dạ dày nên khi
xuống ruột dược chất đã ở dạng dung dịch nên sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên,


2

sinh khả dụng của thuốc được tăng lên, nhờ đó có thể giảm liều và giảm số
lần dùng thuốc, giảm độc tính của thuốc.
Hiện nay, tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất
clarithromycin, số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa
clarithromycin trên thế giới rất ít. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài
“Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa clarithromycin 500mg” với mong
muốn làm tăng thời gian phóng thích dược chất tại dạ dày để tăng lượng dược
chất hấp thu, giảm số lần dùng thuốc, giảm liều nhưng vẫn nâng cao hiệu quả
tiêu diệt Helicobacter pylori; tăng cường tác dụng tại chỗ của clarithromycin
tại dạ dày trong điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng do Helicobacter pylori .
Mục tiêu cụ thể như sau:
1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng viên nén nổi chứa
clarithromycin 500mg bằng phương pháp quang phổ UV-Vis.
2. Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế cho viên nén nổi chứa
clarithromycin 500mg.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)
1.1.1. Đại cương bệnh VLDDTT
Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá
lớp cơ niêm do tác động của dịch vị dạ dày. Đây là một bệnh đã được biết từ
lâu và khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù đã có những
tiến bộ lớn trong chẩn đoán và điều trị, nó vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi
số lượng bệnh nhân nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi
phí điều trị cao và có thể gây một số biến chứng.[19]
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT [19]

- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus
Cytomegalo virus, nhiễm trùng do lao.
- Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids
(NSAIDs), corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs),
bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid, điều trị bằng hóa chất như 5fluouracil.
- Loét do tự miễn.
- Loét do liên quan đến bệnh mạn tính hoặc suy đa tạng như loét do
stress, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan, suy thận, ghép tạng.
- Các nguyên nhân khác: U bài tiết gastrin (Gastrinoma gây hội chứng
Zollinger-Ellison), tăng hoạt động của tế bào G ở hang vị, chiếu xạ,
bệnh Corhn.
1.1.3. Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori
Các phối hợp thuốc có clarithromycin thường được sử dụng trong phác
đồ điều trị VLDDTT do HP:


4

- Kháng H2 hoặc PPI + Clarithromycin hoặc Azithromycin +
Amoxicillin
- Kháng H2 hoặc PPI + Metronidazol hoặc Tinidazol +
Clarithromycin hoặc Azithromycin.
Tại Việt Nam, clarithromycin được sử dụng với liều 500mg trong các
phác đồ trên.[19]
1.2. Tổng quan dạng thuốc nổi
1.2.1. Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày
Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệ
thống có khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d≈1,004 g/cm 3) nên có khả
năng nổi trong dạ dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong
một thời gian dài. Trong lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ với

tốc độ mong muốn từ hệ thống. Sau khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phần
còn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ dày. Kết quả là làm tăng thời gian
lưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao động nồng độ thuốc trong
máu (Whitehead và cộng sự, 1998). [21]
1.2.2. Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày
1.2.2.1. Dựa vào kỹ thuật bào chế
Thuốc nổi được chia thành hai loại: thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều
1.2.2.2. Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày
* Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí
Cơ chế: Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trình
bắt giữ khí được sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách
thêm vào khung xốp trơ các tác nhân tạo khí
* Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2
Viên nén nổi một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác
nhân tạo khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén.


5

Tác nhân sủi bọt
Thuốc
Dịch dạ dày

Khí carbonic
Polymer
Màng bán thấm:
- Nước thấm
- CO2 không thấm

Hình 1.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí

Viên nén nổi hai lớp: được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo
khí trong một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một
lớp khác có thể tạo nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài
(Ingani và cộng sự, 1987). [25]
Viên nén nổi ba lớp: viên gồm có ba lớp: lớp phóng thích tức thời cung
cấp liều ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình
phóng thích hoạt chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí.
Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: gồm nhiều hạt
thuốc nhỏ đóng trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang.
Mỗi hạt thuốc nhỏ được xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt
chất ở bên trong được bao bọc bởi lớp tá dược tạo khí và kế đến là màng
polyme ở ngoài cùng. Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, dạng thuốc tan rã
giải phóng những hạt thuốc nhỏ bên trong. Dịch môi trường hòa tan thấm vào
hạt thuốc hòa tan các thành phần của lớp tá dược tạo khí. Khí carbonic được
sinh ra và bị bắt giữ bởi khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên với
khối lượng riêng nhỏ hơn 1g/cm3 và nổi trong dạ dày.[21]


6

Hạt thuốc phóng
thích kéo dài (a)
Lớp tạo bọt khí (b)
(Lớp trong/lớp ngoài)
Lớp màng
trương phồng (c)
(c)
A

B

C

Hình 1.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt
Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi
ion được tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ion
bicarbonat và một thuốc tích điện âm, sau đó những hạt nhựa này được bao
trong một màng bán thấm để tránh sự mất nhanh CO 2. Khi tiếp xúc với môi
trường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao đổi với ion Cl - sau đó phản ứng
với ion H+ giải phóng khí CO2. Khí CO2 sinh ra bị bắt giữ trong màng bán
thấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi nhựa trao đổi
ion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa. Tốc độ
phóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộc
vào bề mặt khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất-nhựa trao đổi
ion, tiếp theo là sự khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion. Sự phóng thích
hoạt chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều
vào điều kiện ngoại môi như nồng độ ion, pH, nồng độ chất điện giải… trong
lòng ống tiêu hóa.[23]
Dạng thuốc nổi như mảng bè: thành phần của dạng thuốc gồm có một
tác nhân tạo gel và muối bicarbonat hay muối carbonat. Khi tiếp xúc với dịch
dạ dày, dung dịch tạo gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa
những bọt khí CO2 bị bắt giữ bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình
thành một lớp gel liên tục được gọi là bè. Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO 2


7

làm giảm khối lượng riêng của thuốc và phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ
dày.

Hình 1.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi
Dạng thuốc nổi nhờ dung môi dễ bay hơi hay chân không
Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi: thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào
buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa đầy khí (không khí hay khí
trơ vô hại). Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên trong một cấu trúc
vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ dày thấm vào
bên trong hòa tan thuốc. Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi trường
hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp
xúc với thành dạ dày. Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan
rã và phần còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải.
Buồng nổi
Vách ngăn xốp

Bể chứa thuốc

Bể chứa thuốc

Hình 1.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi
Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng: gồm Nang
có buồng trương
phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được nang hóa trong một nang gelatin.

Polymer ăn mòn
được

Buồng trương phồng


8

Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ của cơ
thể. Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc và buồng
trương phồng trong dạ dày. Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạ
dày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứa
thuốc trong dạ dày một thời gian dài. Hoạt chất được phóng thích liên tục từ
bể chứa thuốc vào dạ dày. Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học
(được làm từ polyvinyl alcol, polyethylen,…) sẽ hòa tan từ từ để buồng
trương phồng giải phóng khí và xẹp xuống sau một thời gian xác định cho
phép nó được bài tiết ra khỏi dạ dày.
Bể chứa thuốc
Nang

Polymer ăn mòn
được

Buồng trương
phồng

Hình 1.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng
Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu: gồm
có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu và cấu trúc hỗ
trợ nổi trong một nang phân hủy sinh học. Cấu trúc hỗ trợ nổi là một túi
polyme có khả năng biến dạng chứa chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ cơ thể.
Cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu gồm có hai
thành phần: Bể chứa thuốc được bao trong một túi không thấm nước và khí,
có khả năng thay đổi hình dạng. Trên túi có lỗ phân phối thuốc đễ đưa thuốc
ra ngoài. Thành phần có hoạt tính thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấu
được bao trong một màng bán thấm. Trong dạ dày, vỏ nang tan rã, giải phóng
ra hệ thống nổi. Nước từ môi trường dịch vị thấm qua màng bán thấm vào bên

9

trong hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất thẩm thấu được tạo ra tác
động lên túi thay đổi hình dạng và bể chứa thuốc đẩy thuốc ra ngoài qua lỗ
phân phối thuốc.
Bể chứa thuốc

Nút ăn mòn
Lỗ phân phối thuốc

Ngăn tạo áp suất
thẩm thấu
Lớp bao duy trì hình dạng
(bán thấm)
Túi có thể biến đổi hình dạng
Nang

Chất lỏng hóa khí

Hình 1.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu
* Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
Cơ chế: thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào sự bám dính sinh học hay sự
trương nở của polyme làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc.
Sự khuếch tán
của thuốc
Dịch vị

Hàng rào gel ăn
mòn được

Hàng rào
gel
Thuốc
Thuốc Hình 1.8. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
d<1
Polyme thân nước

Hình 1.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí


10

Viên nang có kiểm soát thủy động lực học: gồm có thuốc và keo thân
nước tạo gel như HPMC, NaCMC, polystyren, agar,... để duy trì sự nổi trong
dạ dày. Polyme được trộn đồng nhất với thuốc, sau đó được đóng vào nang.
Vỏ nang hòa tan khi tiếp xúc với nước và trương phồng lên hình thành khung
gel tác động đến sự nổi của dạng thuốc.
Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: cấu trúc xốp được tạo nên bởi các tá
dược xốp có khối lượng riêng thấp như silica, ethylen vinylacetat, bột bọt
polypropylen, titan oxid,…dược chất được đưa vào bên trong cấu trúc xốp.
Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối lượng riêng thấp và nổi được trong dạ
dày. Có thể sử dụng polyme để bao lấy các lỗ xốp và bắt giữ không khí bên
trong. Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian nổi và kiểm soát tốt hơn quá trình
phóng thích hoạt chất từ dạng thuốc.[26]
Hạt alginat: những hạt alginat hình cầu, đường kính khoảng 2,5mm
được tạo ra bằng cách nhỏ dần dung dịch alginat vào dung dịch nước có chứa
ion Ca2+ và/hoặc các ion đa hóa trị hay ion hóa trị hai khác. Sau đó các hạt
được phân lập, làm lạnh trong nitơ lỏng và đông khô. Cuối cùng thu được hạt
alginat có cấu trúc xốp có khả năng nổi trong dạ dày trên 5,5 giờ.

Vi cầu rỗng: vi cầu rỗng là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi,
kích thước lý tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200µm. Vi cầu rỗng được tạo ra
bằng phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo ra lõi rỗng bên
trong. Polyme được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thuốc được hòa tan hay
phân tán trong dung dịch polyme. Sau đó dung dịch này được nhũ hóa trong
pha nước có chứa alcol polyvinyl tạo nhũ tương dầu/nước. Sau khi hình thành
nhũ tương bền vững, dung môi được làm bay hơi bằng cách gia tăng nhiệt độ
dưới áp suất thấp hoặc bằng sự khuấy trộn liên tục. Dung môi bay đi làm kết
tủa polyme tại bề mặt dầu/nước của giọt, tạo thành khoang rỗng gây nên tính


11

nổi. Sự nổi và phóng thích hoạt chất của vi cầu rỗng phụ thuộc vào chất lượng
của polyme, tỷ lệ polyme và dung môi sử dụng.[25]
Quá trình

Tạo nhũ tương
Cơ chế

Nhũ tương
dầu/nước

Tạo lớp vỏ

Hình thành
pha khí

Vi cầu rỗng

Ethanol

Sự khuếch tán
nhanh của ethanol

Sự bay hơi và khuếch Vi cầu rỗng
tán của CH2Cl2

Hình 1.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng
1.2.3. Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày [28]
- Có lợi cho những hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ
ở dạ dày vì làm tăng hiệu quả của thuốc.
- Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính acid.
- Tăng sự hấp thu của những thuốc kém hấp thu ở môi trường pH
kiềm của ruột.
- Làm tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạ
dày nên khi xuống ruột ở dạng dung dịch thì sự hấp thu sẽ tăng lên.
- Nhiều thuốc dùng một lần trên ngày thì sự hấp thu dưới ngưỡng cực
đại do phụ thuộc thời gian dùng thuốc ở trong cơ thể, dạng thuốc nổi
kéo dài thời gian lưu thuốc ở trong dạ dày nên cũng khắc phục được
điều này.
Một số thuốc có lợi khi bào chế dạng thuốc nổi bao gồm: Thuốc có tác
động tại chỗ ở dạ dày, thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày, thuốc không ổn định


12

trong môi trường ruột, thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, thuốc hấp thu nhanh từ
ống tiêu hóa.
1.2.4. Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ

dày [24]
- Keo thân nước (20-75%): chúng có thể là keo tổng hợp được ion hoặc
không ion hóa như gôm thân nước, dẫn xuất cellulose (acacia, pectin,
chitosan, casein, gelatin, bentonit, alginat, gôm gellan, HPMC, MC,
NaCMC, HPC).
- Chất béo no (5-75%): những chất béo no tiêu hóa được có khối lượng
riêng nhỏ hơn 1 được sử dụng để là giảm tính thân nước và tăng khả
năng nổi như sáp ong, acid béo, alcol béo mạch dài.
- Tác nhân tạo khí: natri bicarbonat, acid citric, acid tartaric, dinatri
glycin carbonat, citroglycin.
- Những chất làm tăng tốc độ phóng thích dược chất (5-60%): lactose,
manitol.
- Những chất làm giảm tốc độ phóng thích dược chất (5-60%): dicanxi
phosphat, talc, magnesi stearat.
- Những chất làm tăng nổi (có thể dùng đến 80%): ethyl cellulose.
- Những chất có khối lượng riêng thấp: bột bọt polypropylen (Accurel
MP 1000).
1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày [32],
[34]
- Tỉ trọng: là một yếu tố quan trọng quyết định khả năng nổi của dạng
thuốc. Khi tiếp xúc với dịch vị tỉ trọng thuốc giảm xuống nhỏ hơn 1.
- Kích cỡ: dạng thuốc có đường kính lớn hơn 7,5mm cho thấy khả năng
lưu giữ ở dạ dày thời gian dài.


13

- Hình dạng: dạng tứ diện hoặc hình nhẫn lưu lại ở dạ dày tốt hơn so với
các hình dạng khác. Thời gian ở dạ dày lên tới 24 giờ.
- Dạng một hay nhiều đơn vị: khả năng giải phóng hoạt chất được kiểm

soát tốt hơn với dạng thuốc nhiều đơn vị. Đồng thời sự tắc nghẽn, kích
ứng của dạng đơn liều cũng được cải thiện.
- Tình trạng no đói: khi đói lâu, nhu động ruột tăng mạnh kèm theo các
sóng co thắt lưu động xuất hiện khoảng 2-3 giờ một lần, đẩy thức ăn
không tiêu hóa ra khỏi dạ dày. Nếu uống thuốc trùng vào thời điểm này
thì thuốc nhanh chóng bị đẩy xuống ruột non. Khi ở trạng thái no thuốc
nổi trong dạ dày lâu hơn.
- Thành phần thức ăn: thuốc lưu lại dạ dày từ 4 đến 10 giờ khi bữa ăn có
nhiều protein và chất béo.
- Khoảng cách giữa các bữa ăn: ăn nhiều bữa trong ngày làm tăng thời
gian thuốc ở lại dạ dày. Thuốc có thể nổi hơn 400 phút.
- Giới tính: nữ giới có tốc độ làm rỗng dạ dày chậm hơn nam giới.
- Tuổi: càng lớn tuổi, quá trình đẩy thức ăn ra khỏi dạ dày diễn ra càng
chậm.
- Tư thế dùng thuốc: thời gian lưu thuốc thay đổi đáng kể khi dùng thuốc
lúc đứng hoặc nằm.
- Thuốc đi kèm: khi dùng cùng lúc với thuốc kháng cholinergic (atropin,
propanthelin), opioat (codein) làm tăng thời gian nổi của thuốc do làm
chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Ngược lại, thuốc chống nôn như
metoclopramid, cisaprid; thuốc khác như erythromycin, octreotid đẩy
nhanh thức ăn xuống ruột non.
- Bệnh lý: một số bệnh lý như đái tháo đường, hội chứng Crohn đều ảnh
hưởng đến khả năng lưu thuốc ở lại dạ dày.


14

1.3. Tổng quan về hoạt chất clarithromycin
1.3.1. Tính chất hóa học [1]

Hình 1.9. Cấu tạo hóa học của clarithromycin
Công thức hóa học: C38H69NO13

Phân tử lượng: 748,0

Tên hóa học của clarithromycin là (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14ethyl-12,13-dihydroxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl] oxy]
oxacyclotetradecan-2,10-dion
Tên khác là (6-O-methylerythromycin A)
Điều chế: đây là dẫn chất bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm 7hydroxyl của erythromycin.
Tính chất: bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan
trong nước, tan trong aceton và methylen clorid, khó tan trong methanol.
Kiểm nghiệm
Định tính
- Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất đối chiếu.
- Phản ứng tạo màu với acid sulfuric; với acid hydrocloric/ aceton.
- Sắc ký lớp mỏng, thuốc thử phát hiện: acid sulfuric đậm đặc.
Định lượng
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.


15

- Phương pháp quang phổ hấp thu UV-Vis,
- Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn
thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
1.3.2. Các đặc điểm về dược lý của clarithromycin [2]
Dược lý và cơ chế tác dụng
Clarithromycin là kháng sinh macrolid bán tổng hợp, có tác dụng kìm
khuẩn, diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm.
Clarithromycin ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách

gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom. Phổ kháng khuẩn: HP, Moraxella
catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum,
Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis.
Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự
chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho khả dụng sinh học của
clarithromycin giảm xuống còn khoảng 55%.
Dược động học của clarithromycin không tuyến tính và phụ thuộc liều.
Các liều lớn có thể tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do
chuyển hóa thuốc bị bão hòa. Clarithromycin và chất chuyển hóa chính được
phân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do
một phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào. Thời gian bán thải của thuốc bị
kéo dài ở người bệnh suy thận.
Chỉ định
Clarithromycin được chỉ định thay thế cho penicilin ở người bị dị ứng
với penicilin khi bị nhiễm vi khuẩn nhạy cảm như viêm amidan, viêm tai
giữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt cấp, viêm phổi, da và các
mô mềm, viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae và Legionella, bệnh bạch
hầu và giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium,


16

phối phợp để tiệt trừ HP trong điều trị bệnh loét dạ dày-tá tràng đang tiến
triển.
Chống chỉ định
Người bị dị ứng với các macrolid. Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung
với terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịp
chậm, khoảng Q-T kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng
điện giải.
Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5%. Phản ứng
dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens –
Johnson; viêm đại tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng; phản ứng quá
mẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích thích; triệu chứng ứ mật (đau bụng trên,
đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn; chức năng gan bất thường, bilirubin huyết
thanh tăng và thường kèm theo vàng da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưa
eosin; điếc có thể hồi phục.
Liều lượng và cách dùng
Người lớn: nhiễm khuẩn đường hô hấp và da: 250-500mg, 2 lần/ngày.
Ðối với người bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống một nửa còn 250mg, 1
lần/ngày hoặc 250mg, 2 lần/ngày trong những nhiễm khuẩn nặng.
Trẻ em: Liều thông thường: 7,5mg/kg thể trọng, ngày 2 lần đến tối đa
500mg, 2 lần/ngày. Viêm phổi cộng đồng: 15mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần.
Clarithromycin cũng dùng phối hợp với chất ức chế bơm proton và các
thuốc khác với liều 500mg, ngày 3 lần để diệt tận gốc nhiễm Helicobacter
pylori.
Tương tác thuốc
Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống clarithromycin.


17

Clarithromycin ức chế sự chuyển hóa của carbamazepine, phenytoin
làm tăng tác dụng phụ của chúng; ức chế chuyển hóa của cisaprid dẫn đến
khoảng cách Q-T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất; ức chế chuyển hóa trong gan
của theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương dẫn đến
nguy cơ gây ngộ độc. Clarithromycin làm giảm sự hấp thụ của zidovudin.
1.4. Tổng quan về tá dược
1.4.1. Tổng quan về hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

R = H, CH3, CH3CH(OH)CH2
Hình 1.10. Cấu trúc hóa học của HPMC
HPMC là một cellulose ether non-ionic được sản xuất từ cellulose tự
nhiên có trọng lượng phân tử cao qua một loạt những biến đổi hóa học, gồm 2
nhóm thế methoxyl và hydroxypropoxyl. Vì là một non-ionic polyme thân
nước nên khả năng tương tác với các thành phần khác trong công thức bào
chế của HPMC khá thấp, quá trình hydrat hóa và tạo gel không phụ thuộc pH.
HPMC tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo, nhớt; không tan trong
nước nóng, chloroform, ethanol 95% và ether, nhưng có thể tan trong các hỗn
hợp dung môi. Độ tan không phụ thuộc pH. Dung dịch nước ổn định trong
một khoảng pH rộng (pH 3-11). Độ nhớt của dung dịch nước HPMC tăng
theo sự gia tăng của trọng lượng phân tử trung bình của polyme và có giá trị
từ 15-100000cps. HPMC không độc, có khả năng gắn thuốc cao (Amaral và
cộng sự, 2001). [32]


18

HPMC là chất mang thân nước tốt cho bào chế các dạng thuốc phóng
thích có kiểm soát đường uống [32]. HPMC có đặc tính chịu nén và trương nở
tốt, cho phép hình thành nhanh lớp gel bao quanh bên ngoài kiểm soát quá
trình phóng thích hoạt chất. [32]
1.4.2. Tổng quan về Avicel
Cellulose vi tinh thể (avicel) là bột kết tinh trắng, không màu, không
mùi, không vị, gồm những hạt xốp. Thực tế không tan trong nước, acid loãng,
phần lớn tan trong dung môi hữu cơ, ít tan trong dung dịch natri hydroxyd 5%
w/v. Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm nên
có tính chất và áp dụng khác nhau.
Cellulose vi tinh thể được dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên
nén, viên nang làm tá dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt

ướt và dập trực tiếp (Avicel PH102). Chất này cũng có phần làm trơn và rã
cho viên, hữu ích cho dập viên [6].
Bảng 1.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng
Sử dụng
Tá dược dính và độn/ viên nén
Tá dược rã trong viên nén

Nồng độ %
20-90
5-15

1.4.3. Tổng quan tá dược trơn bóng (Talc, magnesistearat, silicondioxid)
Tá dược trơn bóng làm tăng tốc độ trơn chảy của hạt, chống dính vào
cối chày và tăng độ sáng bóng của viên. Việc cho quá nhiều tá dược trơn bóng
không tan trong nước sẽ tạo ra một lớp bao kỵ nước làm nước không thể xâm
nhập vào trong viên. Điều này có thể giải thích không chỉ do tính kỵ nước mà
còn do sự tăng thời gian trộn bột dẫn đến việc gia tăng số lượng hạt magie
stearat. Thời gian trộn khoảng 2-30 phút được xem là phù hợp.
1.4.4. Tổng quan acid citric [32]


19

Hình 1.11. Công thức phân tử dạng ngậm nước C6H8O7.H2O
Acid citric là một chất được sử dụng rộng rãi trong ngành Dược và thực
phẩm. Nó được dùng làm chất điều chỉnh pH, dùng điều chỉnh pH trong thử
nghiệm bào chế các viên nén có cấu trúc khung matrix, dùng làm thành phần
tá dược rã trong điều chế các viên nén sủi. Ngoài ra acid citric còn được dùng
để làm chất tạo vị chua trong dược phẩm và thực phẩm. Thường dùng dạng
khan hoặc ngậm nước.

1.4.5. Tổng quan Natribicarbonat [32]
Công thức phân tử: NaHCO3

Khối lượng phân tử : 84.01

Natribicarbonat là chất được sử dụng phổ biến trong ngành Dược như:
Dùng làm tá dược rã, nguồn cung cấp CO 2 trong các thành phẩm viên nén sủi
hoặc thuốc cốm sủi. Trong các dạng thuốc sủi, natribicarbonat thường được
phối hợp với acid citric hoặc acid tartaric. Khi gặp nước ion HCO 3- sẽ phản
ứng với H+ từ acid citric hoặc acid tartaric sinh khí CO 2 giúp viên hoặc hạt
cốm được phân rã. Ngoài ra nó còn được dùng để điều chỉnh duy trì pH
kiềm, làm chất đệm làm tăng độ hòa tan hoặc ổn định các dược chất.
1.5. Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam và trên thế giới
1.5.1. Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam
Lê Minh Quân, Trần Thị Phương Chi, Nguyễn Thiện Hải (2011) đã
thực hiện đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nén clarithromycin 250mg”.[14]


20

Nguyễn Hoài Thanh Tâm (2011) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên nén nổi trong dạ dày chứa metronidazol 250mg” [15]
Trần Văn Đạt (2013) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén
Amoxicilin giải phóng kéo dài” góp phần làm tăng hiệu quả diệt HP của
kháng sinh amoxicillin trong điều trị VLDD TT do HP [7]
Lê Minh Phương (2014) đã thực hiện đề tài”Nghiên cứu bào chế viên
nén nổi chứa phức chất curcumin 100mg”[13]
Nguyễn Hoài Thu (2012) đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
nén nổi riboflavin 10mg giải phóng kéo dài”
1.5.2. Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới

Balkrushina K. Patel và cộng sự (2010) với nghiên cứu“Mô tả đặc
điểm và đánh giá khả năng nổi của viên nén nổi clarithromycin có cấu trúc
khung matrix thấm nước”. Viên sau khi bào chế được thử độ hòa tan theo
USP 24 trong môi trường có 900ml HCl 0,1N dùng cánh khuấy với tốc độ
100 vòng/ phút. Kết quả khảo sát viên có tiềm thời nổi (FLT) là 50s, tổng thời
gian nổi (TFT) lớn hơn 12h. Định lượng viên bằng phương pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao thu được kết quả mẫu định lượng tốt nhất là 98,15%; phù hợp
với giới hạn quy định trong USP 24.[24]
Swarnendu Bag, B. Pharm. (J.U) (2010) với nghiên cứu “Thiết kế, phát
triển và tối ưu hóa công thức viên nén phóng thích kéo dài chứa
clarithromycin”. Kết quả công thức tối ưu khi sử dụng HPMC K4M : HPMC
K15M tỉ lệ 1 : 35,66 thì tỷ lệ phóng thích hoạt chất ở 2h là 15%; 4h là 30%;
8h là 60%, và 12h là 90% phù hợp yêu cầu phóng thích hoạt chất theo quy
định của USP 24.[33]
Timucin Ugurlu, Ugur Karacicek và Erkan Rayaman (2014) với nghiên
cứu “Tối ưu hóa và đánh giá viên nén nổi chứa clarithromycin sử dụng phần
mềm thiết kế thử nghiệm hỗn hợp”. Kết quả cho thấy sử dụng tá dược tạo gel


21

là hydromellose, natri bicarbonat và acid citric, phối hợp các loại HPMC
(K100; K4M; K15M) sẽ làm tăng tỷ lệ phóng thích clarithromycin. Natri
bicarbonat : acid citric được sử dụng với tỷ lệ 15,08% : 2% cho viên có FLT <
30s và TFT > 8h. Và hiệu quả của chế phẩm sau khi được tối ưu hóa khi định
lượng bằng thử nghiệm khuếch tán trên thạch cũng rất tốt.[35]
Vankdoth Ravi, Srinivas. B, Pritosh Patnaik và R. Sadhana (2012) đã
nghiên cứu “Xây dựng công thức và đánh giá độ hòa tan invitro của viên nén
nổi có cấu trúc khung matrix chứa clarithromycin” [37]. Sau quá trình khảo
sát tác giả chọn ra được các lô có độ phóng thích hoạt chất trên 90% sau 24

giờ, tiềm thời nổi là 14 giây, thời gian nổi là 18 giờ. Ngoài ra có những lô
phóng thích hoạt chất tốt sau 1 giờ phóng thích khoảng 30% hoạt chất.
Amit Bhople Anil Chandewar, Sameer Sheiakh, Sonali Ingole, Manish
deshmukh, Sharad Pawar (2012) đã nghiên cứu”Xây dựng và phát triển công
thức vi nang kết dính niêm mạc phóng thích clarithromycin và omeprazole để
tiêu diệt Helicobacter pylori”[20]. Kết quả nghiên cứu sau khi tác giả đã sử
dụng tá dược Carbopol 971p và HPMC K100M đã chọn được lô có khả
năng phóng thích hoạt chất clarithromycin và omeprazol tốt nhất sau 8 giờ là
91.35%.
Shah S.H. , Patel J.K. , Patel N.V. (2009) đã nghiên cứu và trình bày
vấn đề”Dạng thuốc nổi đặc biệt phóng thích hoạt chất tại dạ dày” [34]


22

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Hoạt chất: Clarithromycin
- Các tá dược: HPMC (K4M), HPMC (K15M), natribicarbonat, acid
citric…
2.2. Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu, hóa chất
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng
STT
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10
11
12
13

Tên nguyên liệu
Clarithromycin
Chất chuẩn clarithromycin
HPMC (K4M)
HPMC (K15M)
Avicel 102pH
Natribicarbonat
Acid citric
Magnesi stearate
Talc
Silicondioxid
Nước cất một lần
Ethanol tuyệt đối
Acid hydrochloric đậm đặc

Yêu cầu

Đạt tiêu chuẩn

2.2.2. Trang thiết bị máy móc
Bảng 2.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng

STT
1
2
3
4

Tên thiết bị
Cân kỹ thuật
Cân phân tích
Cân hồng ngoại
Tủ sấy

Số hiệu
VOYAGER®PRO
OHAUS
MX-50
MEMERT

Xuất xứ
Mỹ
Mỹ
Nhật
Đức


23

5
6
7

8

Máy dập viên xoay tròn
Máy thử độ cứng

RIMEK MINIPRESS-1
PHARMA TEST PTB

Ấn Độ
Đức

Máy thử độ hòa tan
Máy đo quang phổ hấp

311E
PT-DT8 PHARMA TEST
Shimadzu

Đức
Nhật

thu UV-Vis
9

Máy trộn lập phương

Trung Việt

Việt Nam

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng viên nén nổi chứa
clarithromycin 500mg bằng phương pháp quang phổ UV-Vis.
2.3.1.1. Tính đặc hiệu
- Mẫu giả định có công thức và thành phần các chất hoàn toàn giống
như mẫu thử.
- Mẫu trắng bao gồm các thành phần giống như mẫu thử nhưng không
chứa hoạt chất cần định lượng.
- Xác định các mẫu trên bằng cách quét phổ từ 200 đến 400nm, rồi đo
độ hấp thu ở bước sóng 284nm.
A

trang
Yêu cầu: A x100% ≤ 2%
thu

2.3.1.2. Khoảng tuyến tính
- Chuẩn bị dãy các dung dịch chuẩn theo quy định
Bảng 2.3. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn
Mẫu
1
2
3
4
5
6
Nồng độ (ppm) 6
9
12
15

18
21
- Tiến hành đo phổ hấp thu của các dung dịch chuẩn lần lượt ở bước
sóng 284nm.
- Xác định phương trình hồi quy và hệ số tương quan.
- Yêu cầu: R2 ≥ 0,995 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát.


24

2.3.1.3. Độ chính xác
- Pha 6 mẫu thử.
- Đo phổ hấp thu ở bước sóng 284nm, rồi suy ra nồng độ của 6 mẫu
thử.
- Tính X , RSD%, yêu cầu: RSD ≤ 2,0%.
2.3.1.4. Độ đúng
- Xác định hàm lượng của chất cần thử bằng cách đo phổ hấp thu ở
bước sóng 284nm.
- Cho vào mẫu thử một lượng chất chuẩn của chất cần thử có hàm
lượng bằng 80%, 100%, và 120% hàm lượng ghi trên nhãn.
- Tiến hành đo phổ hấp thu ở 284nm để xác định hàm lượng của các
hoạt chất trong từng mẫu thử thêm chuẩn, từ đó tính ra tỷ lệ phục
hồi của phương pháp định lượng.
- Cách tiến hành: Pha dung dịch thử có nồng độ là 15 ppm
Bảng 2.4. Nồng độ các dung dịch chuẩn
Thành phần

Dung dịch

Dung dịch

Dung dịch

chuẩn 1

chuẩn 2

chuẩn 3

Nồng độ
Clarithromycin (ppm)
Bảng 2.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn
Nồng độ (ppm)
Dung dịch thử (ml)
Dung dịch chuẩn 1 (ml)
Dung dịch chuẩn 2 (ml)
Dung dịch chuẩn 3 (ml)
Bổ sung vừa đủ bằng
nước cất (ml)

12

Thử thêm chuẩn
15

18


25

2.3.2. Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế cho viên nén nổi chứa
clarithromycin 500mg
2.3.2.1. Định tính, định lượng nguyên liệu [22]
- Định tính: so đỉnh hấp thu của mẫu thử với mẫu chuẩn trên phổ UVVis hoặc quét phổ IR so với phổ chuẩn.
- Định lượng: cân chính xác một lượng clarithromycin nguyên liệu rồi
pha với dung dịch HCl 0,1N thành dung dịch có nồng độ khoảng
15µg/ml, lọc qua màng lọc 0,45µm. Pha mẫu chuẩn có nồng độ tương
đương 15µg/ml. Tiến hành đo độ hấp thu UV-Vis của các mẫu ở bước
sóng 284nm. Suy ra hàm lượng thực của nguyên liệu bởi công thức:

Achuan Cchuan
=
Athu
Cthu
2.3.2.2. Thiết kế và tối ưu hóa công thức
Thành phần công thức
- Hoạt chất: clarithromycin
- Tá dược tạo khung matrix: HPMC (K4M), HPMC (K15M).
- Tá dược nổi (tạo khí): Natribicarbonat, acid citric
- Tá dược dập thẳng: avicel pH 102.
- Tá dược trơn bóng: Magnesi stearate, talc, silicondioxid.
2.3.3.3. Phương pháp xác định công thức bào chế
Dựa vào các tài liệu tham khảo, dự kiến công thức bào chế như sau:
Bảng 2.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên
Thành phần
Clarithromycin
HPMC (K4M)

Tỷ lệ %
50

X

HPMC (K15M)
Natribicarbonate

Y
Z