Khảo sát và phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tại khoa sơ sinh, bệnh viện phụ sản hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯU PHƯƠNG ANH

KHẢO SÁT VÀ PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN
TẠI KHOA SƠ SINH BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯU PHƯƠNG ANH

KHẢO SÁT VÀ PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN
TẠI KHOA SƠ SINH BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS: Hoàng Thị Kim Huyền
Ths

: Nguyễn Thị Kim Chi

HÀ NỘI – 2012


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được gửi lời cảm ơn
chân thành tới:
-

PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền

-

Thạc sỹ: Nguyễn Thị Kim Chi

là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình hoàn thành luận
văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại
học, bộ môn Dược lâm sàng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
những năm học vừa qua.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các cán bộ phòng Kế hoạc tổng hợp – Bệnh
viện Phụ sản Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành luận văn
này.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các bạn đồng nghiệp đã động
viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành đề tài.
Hà Nội, ngày 11 tháng 03 năm 2012

Lưu Phương Anh


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................ 3
1.1 Dịch tễ bệnh nhiễm khuẩn sơ sinh ................................................... 3
1.1.1 Tình hình nhiễm khuẩn sơ sinh trên thế giới................................. 3
1.1.2 Tình hình nhiễm khuẩn sơ sinh tại Việt Nam................................ 3
1.2

Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn sơ sinh ........................................ 3

1.2.1 Khái niệm nhiễm khuẩn sơ sinh .................................................... 3
1.2.2 Phân loại nhiễm khuẩn sơ sinh ...................................................... 4
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ sinh................................ 4
1.2.4 Các vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn sơ sinh ................... 5
1.2.5 Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh .................................................... 5
1.2.6 Điều trị bằng thuốc đối với nhiễm khuẩn sơ sinh.......................... 6
1.3 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh liên quan đến sử dụng thuốc............. 7
1.3.1 Hấp thu thuốc................................................................................. 8
1.3.2 Phân bố thuốc................................................................................. 8
1.3.3. Thải trừ thuốc................................................................................ 9
1.4. Đặc điểm dược động học và dược lực học của kháng sinh nhóm
aminoglycosid và β-lactam....................................................................... 9
1.4.1 Kháng sinh nhóm β-lactam.......................................................... 10

1.4.2 Kháng sinh nhóm aminoglycosid ................................................ 14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 16
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn..................................................................... 16
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................... 16


2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................. 16
2.2.1 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu ........................................ 16
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu ..................................................................... 16
2.2.3 Các chỉ tiêu khảo sát đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu......................................................................................................... 17
2.2.4 Các chỉ tiêu khảo sát và phân tích việc sử dụng kháng sinh trong
điều trị tại khoa sơ sinh......................................................................... 17
2.2.5 Các chỉ tiêu đánh giá tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh
trong điều trị tại khoa sơ sinh ............................................................... 18
2.3 Phương pháp thu thập số liệu.......................................................... 22
2.4 Công cụ thu thập số liệu................................................................... 22
2.5 Phân tích thống kê ........................................................................... 22
2.5.1 Xử lý số liệu................................................................................. 22
2.5.2 Các thuật toán thống kê được ứng dụng ..................................... 22
2.6 Địa điểm nghiên cứu ......................................................................... 22
2.7 Thời gian nghiên cứu........................................................................ 22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 23
3.1 Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu23
3.1.1 Tuổi thai, giới tính, cân nặng....................................................... 23
3.1.2 Phân loại nhiễm khuẩn................................................................. 23
3.2 Khảo sát phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa
sơ sinh....................................................................................................... 24
3.2.1 Tần suất sử dụng của từng loại kháng sinh.................................. 24

3.2.2 Phác đồ sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị ................... 25
3.2.3 Các kháng sinh được sử dụng trong từng phác đồ ...................... 26
3.2.4 Liều dùng kháng sinh................................................................... 26
3.2.5 Nhịp đưa thuốc............................................................................. 28


3.2.6 Đường dùng, cách dùng kháng sinh ............................................ 29
3.2.7 Thời gian điều trị ....................................................................... 291
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 33
4.1 Về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................. 33
4.1.1 Tuổi thai, giới tính và cân nặng ................................................... 33
4.1.2 Phân loại nhiễm khuẩn................................................................. 33
4.2 Về lựa chọn kháng sinh trong điều trị tại khoa sơ sinh ................ 33
4.2.1 Phác đồ 1 kháng sinh ................................................................... 34
4.2.2 Phối hợp kháng sinh..................................................................... 35
4.3 Phân tích tính đúng của liều dùng, nhịp đưa thuốc của kháng sinh
................................................................................................................... 37
4.3.1 Liều dùng kháng sinh................................................................... 37
4.3.2 Nhịp đưa thuốc............................................................................. 41
4.4 Về tính hợp lý của đường dùng và cách dùng kháng sinh............ 45
4.4.1 Đường dùng kháng sinh............................................................... 45
4.4.2 Cách dùng kháng sinh.................................................................. 46
4.5 Về tính hợp lý của thời gian điều trị ............................................... 46
4.5.1 Thời gian điều trị phù hợp với loại nhiễm khuẩn và mức độ nhiễm
khuẩn..................................................................................................... 46
4.5.2 Thời gian điều trị với kháng sinh nhóm aminoglycosid.............. 48
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ……………………………………………...50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

IM (Intramuscular injection)

: Tiêm bắp

IV (Intravenous injection)

: Tiêm tĩnh mạch

N

: Số lượng

CRP

: C-Reactive protein

APGAR

: American Pediatric Gross

Assessment Record
MIC (Minimum inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu
Cmax (Max concentration)

: Nồng độ đỉnh

Ctrough (Trough concentration)

: Nồng độ đáy

T (Time)

: Thời gian


DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH
Danh mục bảng
Bảng 1.1 Phân nhóm kháng sinh theo dược động học…………………...

9

Bảng 1.2 Thông số dược động học của Ceftriaxon ở trẻ sơ sinh ……….. 12
Bảng 1.3 Nồng độ của kháng sinh Cephalosporin trong dịch não tủy ….. 13
Bảng 1.4 Thông số dược động học của kháng sinh aminoglyocsid ….…. 14
Bảng 2.5 Một số phác đồ phối hợp kháng sinh………………………….. 19
Bảng 2.6 Đường dùng và cách dùng của một số kháng sinh……………. 20
Bảng 3.7 Đặc điểm giới tính tuổi thai và cân nặng bệnh nhân…………..

23

Bảng 3.8 Phác đồ sử dụng kháng sinh…………………………..………

26

Bảng 3.9 Tần suất sử dụng kháng sinh trong phác đồ 2 kháng sinh…….

28

Bảng 3.10 Liều dùng kháng sinh……………………………………….... 29
Bảng 3.11 Nhịp đưa thuốc của các kháng sinh………………………….

30

Bảng 3.12 Đường dùng, cách dùng kháng sinh…………………………. 31
Bảng 3.13 Thời gian điều trị…………………………..………………...

31

Bảng 4.14 Nồng độ kháng sinh aminoglycosid………………………….

44

Danh mục hình
Hình 3.1 Phân nhóm nhiễm khuẩn theo triệu chứng lâm sàng………….. 24
Hình 3.2 Số lần sử dụng của từng loại kháng sinh………………………

25

Hình 3.3 Tần suất sử dụng kháng sinh trong phác đồ 1 kháng sinh……..

27


ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn do lây nhiễm từ người mẹ hay từ môi trường bệnh viện
là tình trạng rất hay gặp ở trẻ sơ sinh vì ở lứa tuổi này trẻ dễ mẫn cảm với

các tác nhân gây nhiễm khuẩn khác nhau. Nhiễm khuẩn sơ sinh không
những có tần số mắc bệnh cao mà bệnh cảnh lâm sàng còn đa dạng, phức
tạp ít có các triệu chứng đặc hiệu, diễn biến nặng lên rất nhanh, góp phần
quan trọng trong mô hình bệnh tật và tử vong của trẻ sơ sinh nhất là với trẻ
đẻ non, trẻ có cân nặng thấp [12], [9], [48].
Ở các nước phương Tây, tỷ lệ nhiễm khuẩn sơ sinh là 1-5/1000, với
các nước đang phát triển, tần suất nhiễm khuẩn sơ sinh cao gấp đôi. Còn ở
Việt Nam, theo thống kê của Viện Bảo vệ sức khoẻ bà mẹ và trẻ em, có 2%
bào thai bị nhiễm trùng trong tử cung, 10% trẻ em bị nhiễm trùng trong khi
sinh hoặc trong tháng tuổi đầu tiên. Theo Tổ chức y tế thế giới, tỷ lệ tử vong
sơ sinh, đặc biệt giai đoạn sơ sinh sớm chưa có chiều hướng thuyên giảm
trong những năm qua, vẫn ở mức 25-30% [59]. 96% trường hợp sơ sinh tử
vong ở các nước đang phát triển là do nhiễm khuẩn huyết sơ sinh.
Các báo cáo của chương trình giám sát kháng kháng sinh do Bộ Y Tế
tổ chức trong những năm gần đây đều lên tiếng cảnh báo tình trạng kháng
kháng sinh ngày một gia tăng do tình trạng sử dụng kháng sinh bất hợp lý,
đặc biệt là lạm dụng kháng sinh ngày càng tăng cao đã tạo ra nhiều chủng
kháng kháng sinh [3]. Điều đó đồng nghĩa với nguy cơ nhiễm khuẩn ở trẻ sơ
sinh cũng tăng lên.
Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là bệnh viện đầu ngành Sản - Phụ khoa
của thành phố Hà Nội với 600 giường bệnh, số lượng bệnh nhân đến khám
và điều trị tăng dần theo từng năm, số ca đẻ tại bệnh viện là trên 25 000 ca
1


năm 2008, không nhỏ trong số đó là các ca bệnh lý sơ sinh, đặc biệt là
nhiễm khuẩn sơ sinh. Để góp phần hiểu rõ hơn về các nhiễm khuẩn thường
gặp và lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh tại bệnh viện
chúng tôi thực hiện đề tài:
“Khảo sát và phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm

khuẩn tại khoa sơ sinh bệnh viện Phụ sản Hà Nội”
với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
2. Khảo sát và phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa
sơ sinh.
Từ đó đưa ra những đề xuất nhằm hạn chế những vấn đề còn tồn tại của
việc sử dụng kháng sinh ở trẻ sơ sinh, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.

2


CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 Dịch tễ bệnh nhiễm khuẩn sơ sinh
1.1.1 Tình hình nhiễm khuẩn sơ sinh trên thế giới
Hàng năm, trên thế giới có khoảng 4 triệu trẻ sơ sinh tử vong, 4 triệu
trẻ chết lưu. Trong đó, nhiễm khuẩn chiếm 36%, sinh non chiếm 27% và
ngạt chiếm 23%. 60-90% tử vong sơ sinh là ở trẻ sinh nhẹ cân mà đa số là
trẻ sinh non. 40% trẻ tử vong dưới 5 tuổi là trẻ sơ sinh. Trên 50% trẻ sơ sinh
tử vong là trong 24 giờ đầu. 75% số trẻ sơ sinh tử vong trong tuần đầu. Mặc
dù tỷ lệ tử vong ở trẻ dưới 5 tuổi có chiều hướng giảm, nhưng tỷ lệ tử vong
sơ sinh không có chiều hướng giảm hoặc giảm rất ít.
Nhiễm khuẩn xảy ra ở trẻ nam cao hơn trẻ nữ. Phần lớn nhiễm khuẩn trẻ có
tuổi thai dưới 37 tuần, trong đó 71% xảy ra ở trẻ có tuổi thai dưới 32 tuần.
81% nhiễm khuẩn xảy ra ở trẻ có cân nặng < 2500g, trong đó 53% ở trẻ có
cân nặng < 1000g, 9% số trẻ có nhiều hơn 1 nhiễm khuẩn [48].
1.1.2 Tình hình nhiễm khuẩn sơ sinh tại Việt Nam
Bệnh phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh là bệnh nhiễm khuẩn (57,5%). Tử
vong sơ sinh chiếm tỷ lệ cao (23% trong tổng số ca tử vong tại bệnh viện).
Nhiễm khuẩn sơ sinh gây tử vong đứng hàng thứ 2 sau hội chứng suy hô

hấp ở trẻ sơ sinh. Trong đó nhiễm khuẩn trong tử cung: 2%, nhiễm khuẩn
trong khi sinh và trong tháng đầu chiếm 10% [13]. Tỷ lệ tử vong sơ sinh ở
Việt Nam còn cao, đứng sau Lào, Campuchia và Indonesia [48].
1.2 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn sơ sinh
1.2.1 Khái niệm nhiễm khuẩn sơ sinh
Nhiễm khuẩn sơ sinh là khái niệm chỉ mọi bệnh lý nhiễm khuẩn xảy
ra trong thời kỳ sơ sinh do các yếu tố trước, trong và sau sinh [13]. Nhiễm
3


khuẩn sơ sinh khởi phát sớm là nhiễm khuẩn xuất hiện trong vòng 72 giờ
hoặc trong tuần đầu sau sinh [46]. Nhiễm khuẩn sơ sinh khởi phát muộn là
nhiễm khuẩn xuất hiện trong 8-90 ngày sau khi sinh [46]. 23% ca nhiễm
khuẩn sơ sinh xảy ra trong 48 giờ sau sinh và trong đó 86% trường hợp xảy
ra trong ngày đầu sau sinh. Khoảng 1/2 nhiễm khuẩn xảy ra trong ngày thứ
nhất sau sinh ở trẻ có cân nặng > 2500g và 63% xảy ra đối với trẻ có tuổi
thai 32 tuần [48].
1.2.2 Phân loại nhiễm khuẩn sơ sinh
Căn cứ theo thời điểm xuất hiện nhiễm khuẩn sơ sinh, chia nhiễm
khuẩn sơ sinh thành [53]:
- Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm là nhiễm khuẩn xảy ra trong vòng 3 ngày đầu
sau sinh, liên quan nhiều với các yếu tố nguy cơ từ người mẹ. Triệu chứng
thường gặp là: shock và suy hô hấp.
- Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn là nhiễm khuẩn xảy ra ở sơ sinh 4-28 ngày
tuổi. ít liên quan đến các yếu tố nguy cơ xảy ra trong chu kỳ sinh. Triệu
chứng lâm sàng thường diễn biến âm thầm, khó phát hiện, thường gặp là
viêm màng não.
1.2.3 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ sinh
Đẻ non là yếu tố nguy cơ với nhiễm khuẩn sơ sinh [46]. Có 3 yếu tố
nguy cơ tác động trực tiếp đến nhiễm khuẩn sơ sinh [13], [48]:

- Yếu tố từ mẹ: Sốt khi sinh, nhiễm khuẩn, vỡ ối sớm, sinh non, tim thai >
160 lần/phút.
- Yếu tố từ con: Sơ sinh có cân nặng lúc sinh thấp (LBW), sơ sinh là nam, dị
tật bẩm sinh, tổn thương ngoài da, APGAR thấp < 5 điểm (5 phút).
- Yếu tố từ môi trường: Nằm bệnh viện dài ngày (> 3 ngày), thủ thuật xâm
lấn, khoa sơ sinh quá tải, liệu pháp kháng sinh kéo dài, phẫu thuật, tỷ lệ
bệnh nhi/điều dưỡng tăng.
4


1.2.4 Các vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn sơ sinh
Các nghiên cứu cho thấy Streptococcus nhóm B là vi khuẩn gây
nhiễm khuẩn sơ sinh phổ biến nhất [1], [46], [48]. 90% các trường hợp
nhiễm khuẩn sơ sinh là do: Streptococci nhóm B, Escherichia coli,
Streptococcus

viridans,

Enterococcus

spp,

Staphylococcus

aureus,

Coagulase-negative staphylococci, Klesbsiella pneumoniae, Pseudomonas
spp, Serratia marcescans [48]. Với nhiễm khuẩn sơ sinh muộn: 18% xảy ra
ở ngày thứ 3 và 7,7% xảy ra trong tháng đầu. Tần suất nhiễm Escherichia
coli cao nhất vào ngày thứ 6 và Coagulase-negative staphylococci vào ngày

6-11, còn lại xảy ra trong tháng đầu tiên. Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn sơ sinh
trong 7 ngày đầu là Streptococcus nhóm B, Listeria monocytogen,
Escherichia coli. Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn sơ sinh sau 7 ngày chủ yếu là
vi khuẩn gram âm [13].
1.2.5 Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh
Nhiễm khuẩn sơ sinh thường gặp nhất là nhiễm khuẩn huyết. Chẩn
đoán nhiễm khuẩn huyết sơ sinh dựa vào các dấu hiệu lâm sàng hoặc xét
nghiệm vi khuẩn. Ở Anh, phần lớn các nhiễm khuẩn được chẩn đoán thông
qua công thức máu [48].
1.2.5.1 Triệu chứng lâm sàng [1]
- Tiền sử: Trẻ đẻ non hoặc có cân nặng thấp, mẹ sốt hoặc nhiễm khuẩn
trước khi sinh, thời gian vỡ ối trên 12 giờ trước khi sinh, ối bẩn, có hồi sức
trong khi đẻ.
- Triệu chứng thực thể: đa dạng, không điển hình, không đặc hiệu, có thể
khu trú hoặc bệnh cảnh toàn thân mang tính hệ thống, biểu hiện lâm sàng
rầm rộ hoặc nghèo nàn, khó khám, xuất hiện riêng lẻ: rối loạn thân nhiệt (
sốt hoặc hạ thân nhiệt), tiêu hóa (bỏ bú, nôn, chướng bụng, tiêu chảy, gan
lách to, xuất huyết tiêu hóa), hô hấp (khó thở, tím tái, có thể ngừng thở),
5


tuần hoàn (mạch nhanh, có thể sốc nhiễm trùng), thần kinh (li bì hoặc kích
thích, co giật, liệt, thóp phồng nếu có viêm màng não mủ), da (viêm tấy lan
tỏa hoặc viêm loét mủ nhiều), phù cứng bì nếu nhiễm trùng nặng.
1.2.5.2 Chẩn đoán
- Chẩn đoán xác định: cấy máu dương tính
- Nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết: Khi có một số triệu chứng lâm sàng nêu trên
và các xét nghiệm gợi ý nhiễm khuẩn huyết như:
+ Công thức máu: Bạch cầu ≤ 5000/mm3 hoặc ≥ 25.000/mm3
Tỷ lệ bạch cầu hạt non/bạch cầu hạt trưởng thành ≥ 0.2

Tiểu cầu <100000/mm3
+ CRP >10mg/l
1.2.6 Điều trị bằng thuốc đối với nhiễm khuẩn sơ sinh
1.2.6.1 Nguyên tắc điều trị
Tại Mỹ và Canada, phương pháp tiếp cận điều trị nhiễm khuẩn huyết
sơ sinh sớm là kết hợp kháng sinh aminoglycosid và kháng sinh nhóm
penicillin phổ rộng. Sự kết hợp này có phổ bao phủ cả vi khuẩn gram
dương, đặc biệt là Streptococcus nhóm B và vi khuẩn gram âm, như
Escherichia coli [6]. Nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn bệnh viện, nên chọn kháng
sinh có phổ bao hàm các vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn bệnh viện, bao
gồm: Staphylococus aureus, Staphylococus epidermis và các chủng
Pseudomonas aeruginosa [53].

Dấu hiệu ban đầu của nhiễm khuẩn sơ sinh sơ sài và không đặc hiệu, đặc
biệt đối với trẻ sơ sinh đẻ non nhẹ cân. Vì vậy khi có nghi ngờ nhiễm khuẩn
sơ sinh, nên sử dụng ngay liệu pháp kháng sinh trong thời gian 2-3 ngày mà
không đợi đến khi có kết quả chính xác. Kháng sinh nên được xem xét lại
khi có kết quả xét nghiệm và kháng sinh đồ. Nếu xét nghiệm âm tính và dấu
hiệu lâm sàng tốt, nên ngừng kháng sinh [1], [60].
6


Đối với trẻ xuất hiện nhiễm khuẩn trong tuần đầu sau sinh, phác đồ theo
kinh nghiệm phải bao phủ các vi khuẩn Streptococcus nhóm B,
Enterobacteriaceae

(đặc

biệt

là

Escherichia

coli)

và

Listeria

monocytogenes. Ampicilin phối hợp với 1 kháng sinh nhóm aminoglycosid
thường có hiệu quả kháng lại các vi khuẩn trên. Với nhiễm trùng bệnh viện,
kháng sinh nhóm aminoglycosid thích hợp là netilmicin hoặc amikacin.
Trong trường hợp tăng nguy cơ nhiễm Staphylococcus (đặt catherter) hoặc
Pseudomonas (tổn thương da điển hình), dùng kháng sinh có phổ đối với 2
vi khuẩn này thích hợp hơn là dùng phác đồ theo kinh nghiệm. Trong một
vài trường hợp, cephalosporin thế hệ 3 kết hợp với ampicilin được sử dụng
trong nhiễm khuẩn sơ sinh sớm và muộn.
1.2.6.2 Phác đồ hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn huyết sơ sinh của Bệnh
viện Nhi Trung Ương [1]
- Phác đồ khởi đầu:
+ Ampicilin: 100mg/kg/24 giờ.
+ Gentamicin: 5mg/kg/24 giờ.
- Phác đồ đầu thất bại:
+Tacefoxym: 100mg/kg/24 giờ.
+Amikacin: 15mg/kg/24 giờ.
- Có kết quả kháng sinh đồ: điều trị theo kháng sinh đồ.
Thời gian điều trị kháng sinh: 10-15 ngày và đến khi kết quả cấy máu âm
tính, hết các dấu hiệu lâm sàng.
1.3 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh liên quan đến sử dụng thuốc

Thời kỳ sơ sinh là khoảng thời gian từ khi trẻ ra đời cho đến hết tuần
thứ 4 sau đẻ. Đây là thời kỳ chuyển tiếp cuộc sống của thai trong tử cung
phụ thuộc hoàn toàn vào người mẹ từ sự phát triển tới mọi hoạt động cơ thể
của thai sang cuộc sống tự lập bên ngoài tử cung. Đây là giai đoạn trưởng
7


thành các chức năng sinh lý, vì vậy nó cũng có các đặc điểm khác với các
lứa tuổi khác [6], [14], [27]
1.3.1 Hấp thu thuốc
Khác biệt của trẻ sơ sinh so với các lứa tuổi khác là chưa thể đưa
thuốc qua đường uống. Do vậy, đường đưa thuốc chính đối với trẻ sơ sinh là
qua đường tiêm.
1.3.1.1 Hấp thu thuốc qua đường tiêm bắp
Hấp thu thuốc qua đường này phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ dòng máu
tới vùng cơ và dưới da tại chỗ tiêm. Trẻ sơ sinh có khối cơ ít, dòng máu tới
cơ thay đổi nhiều trong 2-3 tuần đầu sau đẻ, hấp thu thuốc trở nên không
đều, khó đoán trước được và chậm hơn bình thường vì thuốc bị giữ lại trong
cơ lâu hơn. Nếu tình trạng tưới máu đột ngột tăng lên, hấp thu thuốc vào
tuần hoàn cũng tăng lên tới nồng độ cao và gây ngộ độc.
1.3.1.2 Hấp thu thuốc qua đường tiêm tĩnh mạch
Tiêm tĩnh mạch: Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh
mạch ngoại vi có thể thấp hơn nhiều so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần
trung tâm và có thể làm chậm phân bố thuốc trong vòng tuần hoàn.
1.3.2 Phân bố thuốc
1.3.2.1. Các thành phần cấu trúc dịch trong cơ thể
Vì có thay đổi trong thành phần cấu trúc của cơ thể khi lớn lên nên thể
tích phân bố thuốc cũng thay đổi theo. Ở trẻ sơ sinh tỷ lệ nước so với trọng
lượng cơ thể cao hơn người lớn: trẻ sơ sinh đủ tháng 70% trọng lượng cơ
thể là nước, trẻ sơ sinh non tháng 85% trọng lượng cơ thể là nước, người

lớn 50% trọng lượng cơ thể là nước. Lượng nước ngoài tế bào ở trẻ sơ sinh
là 40% so với người lớn là 20%. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các
thuốc tan trong nước và có phạm vi điều trị hẹp như các aminoglycoside.
1.3.2.2. Liên kết của thuốc với protein trong huyết tương
8


Hàm lượng protein ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non ít. Vì
vậy đối với những thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao thì
nồng độ thuốc ở dạng tự do tăng lên gây tăng tác dụng hay ngộ độc mặc dù
tổng nồng độ thuốc trong huyết tương vẫn bình thường.
1.3.2.3. Hàng rào máu - não [14]
Các thuốc thấm tốt vào dịch não tuỷ ngay cả khi không viêm là
chloraphenicol và cotrimoxazol, cephalosporin thế hệ 3. Các thuốc ít thấm
vào dịch não tuỷ kể cả khi màng não bị viêm là các aminoglycosid.
1.3.3. Thải trừ thuốc
Các thuốc thải trừ nhiều qua thận ở dạng còn hoạt tính bị ảnh hưởng
nhiều ở lứa tuổi này và sự thải trừ sẽ rất chậm trong tuần lễ đầu sau đẻ. Mức
lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh trong những ngày đầu sau đẻ thấp hơn ở trẻ lớn và
người lớn. Nếu tính theo diện tích da cơ thể thì mức lọc cầu thận ở trẻ sơ
sinh chỉ bằng 30-40% so với người lớn, và còn thấp hơn ở trẻ đẻ non dưới
34 tuần. Chức năng này được cải thiện dần dần trong suốt tuần đầu sau đẻ.
Cuối tuần lễ đầu mức lọc cầu thận tăng lên 50%, cuối tuần thứ 3 là 50-60%
và tới 6-12 tháng thì đạt bằng người lớn.
1.4. Đặc điểm dược động học và dược lực học của kháng sinh nhóm
aminoglycosid và β-lactam
Thông số dược động học và dược lực học là yếu tố quan trọng, quyết
định hiệu quả kháng khuẩn của kháng sinh.
Bảng 1.1: Phân nhóm kháng sinh theo dược động học
Thông số

Kháng sinh

Cmax/MIC và

T/MIC

AUC/MIC

AUC/MIC

β-lactam:

Aminoglycosid

Azithromycin

Penicillins

Fluoroquinolon

Clarithromycin

9


Cephalosporins

Metronidazol

Carbapenems

Tetracyclines
Vancomycin

Monobactams
Tính chất diệt - Phụ thuộc thời - Phụ thuộc nồng - Phụ thuộc thời
khuẩn

gian

độ

- Hiệu lực hậu - PAE kéo dài

gian
- PAE kéo dài

kháng sinh (PAE)
không

có

hoặc

ngắn
Mục tiêu điều Tối đa hóa thời Tối đa hóa nồng Tối ưu hóa liều
trị

gian tiếp xúc

độ

lượng thuốc

Khoảng cách liều Khoảng cách liều Khoảng
ngắn

dài

cách

liều dài

PAE: (post antibiotic effect): tác dụng hậu kháng sinh
1.4.1 Kháng sinh nhóm β-lactam
1.4.1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng kháng khuẩn
β-lactam là kháng sinh phụ thuộc thời gian. Kháng sinh phụ thuộc
thời gian phát huy tác dụng diệt khuẩn tối đa khi nồng độ thuốc duy trì ở
mức lớn hơn MIC. Đối với nhóm kháng sinh này, nồng độ thuốc cao trong
máu không làm tăng khả năng diệt khuẩn, thời gian mà nồng độ thuốc vượt
trên MIC mới là yếu tố dự đoán hiệu quả diệt khuẩn. Thời gian trên nồng độ
ức chế tối thiểu (T>MIC) và tỷ lệ AUC/MIC là 2 thông số dược động học
đặc trưng của kháng sinh nhóm β-lactam. Vì vậy với β-lactam, quan trọng
là duy trì nồng độ thuốc trong huyết thanh lớn hơn MIC. Điều này có thể
thực hiện được bằng cách tăng liều, hoặc cho thuốc nhiều lần trong ngày

10


hay tăng thời gian truyền (tiêm truyền kéo dài, tiêm truyền liên tục để đạt

tổng liều trong cả ngày).
Carbapenem cần có %T>MIC (% của thời gian nồng độ thuốc trên MIC so
với khoảng cách đưa thuốc) ngắn nhất so với các Penicillin và
Cephalosporin. 40%, 30% và 20% lần lượt là phần trăm T>MIC tối thiểu để
kháng sinh có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn của kháng sinh
nhóm Cephalosporin/Monobactam, Penicillin và Carbapenem. Trong khi
đó, để có tác dụng diệt khuẩn, phần trăm T>MIC tối thiểu đối với
Cephalosporin/Monobactam, Penicillin và Carbapenem tương ứng là 6070%, 50% và 40% [25]. Nhưng T/MIC = 100% không có nghĩa là tác dụng
diệt khuẩn đạt 100%. Tác dụng diệt khuẩn đạt 100% khi nồng độ thuốc
trong huyết thanh bằng 4-5 lần MIC.
1.4.1.2 Thông số dược động học của một số kháng sinh nhóm β-lactam ở trẻ
sơ sinh
Thông số dược động học của một số kháng sinh nhóm β-lactam đã
được nghiên cứu ở sơ sinh đủ tháng và sơ sinh thiếu tháng [28].
Cefotaxim:
Kafetzis nghiên cứu thông số dược động học của cefotaxim trên 32
bệnh nhân sơ sinh bị nhiễm khuẩn còn nhạy cảm với cefotaxim. Cefotaxim
được đưa với liều 25 mg/kg/12 giờ với sơ sinh dưới 7 ngày tuổi, 25 mg/kg/8
giờ với sơ sinh từ 7-28 ngày tuổi, trường hợp viêm màng não được đưa liều:
50 mg/kg/12 giờ với sơ sinh dưới 7 ngày tuổi, 50 mg/kg/8 giờ với sơ sinh từ
7-28 ngày tuổi. Kết quả: hệ số thanh thải Cl giảm (1,37 ml/phút/kg) và t1/2
tăng (5,7 ± 0,8 giờ) ở sơ sinh thiếu tháng dưới 7 ngày tuổi so với ở sơ sinh
đủ tháng có tuổi từ 7-28 ngày (Cl = 4,45 ml/phút/kg và t1/2 = 2,0 ± 0,5 giờ);
trong khi thể tích phân bố Vd không khác biệt nhiều giữa 2 nhóm (0,61 và

11


0,69 L/kg). Cũng theo nghiên cứu này, trường hợp sơ sinh viêm màng não
nhận liều cefotaxim 50 mg/kg x 2 lần/ngày: nồng độ thuốc trong huyết

thanh và dịch não tủy lần lượt là (38,6 ± 10,3) g/ml và (18,2 ± 7,4) g/ml.
Nồng độ kháng sinh trong dịch não tủy bằng (45 ± 0,12) % nồng độ trong
huyết thanh.
McCracken và cộng sự đã so sánh các thông số dược động học của
cefotaxim trên 2 nhóm sơ sinh: nhóm 1 có cân nặng trung bình là 1103 ±
216 gram, có số ngày tuổi là 4,0 ± 1,6 ngày; nhóm 2 có cân nặng trung bình
2561 ± 607 gram, có số ngày tuổi là 3,5 ± 1,7 ngày. Cả 2 nhóm này cùng
được đưa liều cefotaxim là 50 mg/kg/ngày. Kết quả: Vd và t1/2 tăng (0,51 ±
0,06 L/kg và 4,6 ± 1,1 giờ) ở nhóm 1 (nhóm có cân nặng thấp) so với nhóm
2 (0,44 ± 0,07 L/kg và 3,4 ± 0,9 giờ); trong khi Cl ở nhóm 1 (23
ml/phút/1,73m2) nhỏ hơn nhóm 2 (43,9 ml/phút/1,73m2) và AUC không
khác nhau giữa 2 nhóm. Như vậy, cân nặng càng cao thì hệ số thanh thải
càng lớn nhưng thể tích phân bố và thời gian bán thải càng giảm trên trẻ sơ
sinh dưới 7 ngày tuổi nhận cefotaxim.
Ceftriaxon:
McCracken theo dõi thông số dược động học của ceftriaxon trên các
nhóm trẻ sơ sinh được phân nhóm theo cân nặng và tuổi thai. Tất cả đều
được đưa liều 50 mg/kg/ngày.
Bảng 1.2: Thông số dược động học của Ceftriaxon ở trẻ sơ sinh
Ngày tuổi Cân nặng

Cl

Vd

T1/2

(ngày)

(gram)

(ml/phút)

(L/kg)

(giờ)

Thiếu tháng

3,2

1164

1,0

0,61 ± 0,02

7,7 ± 0,6

Thiếu tháng

6,7

1176

0,73

0,53 ± 0,03

8,4 ± 1,6

12


Đủ tháng

2,8

2670

1,8

0,52 ± 0,04

7,4 ± 0,5

Thiếu tháng

22,5

2112

1,6

0,50 ± 0,05

5,2 ± 0,6

Như vậy, thời gian bán thải dài nhất (từ 7,7 đến 8,4 giờ) đối với sơ sinh có
cân nặng dưới 1500 gram, trong khi thời gian bán thải ở sơ sinh cân nặng

trên 1500 gram là từ 5,2 đến 7,4 giờ; ngắn nhất ở sơ sinh 45 và 33 ngày tuổi
(tương ứng là 3,5 và 4,8 giờ). Thể tích phân bố trong khoảng 0,5 – 0,6 l/kg,
ngày tuổi càng tăng thì thể tích phân bố càng giảm.
Nồng độ các kháng sinh cephalosporin trong dịch não tủy và huyết tương ở
trẻ sơ sinh:
Nồng độ các kháng sinh trong dịch não tủy là thông số quan trọng để
xác định khả năng điều trị với viêm màng não. Nồng độ một số kháng sinh
nhóm cephalosporin trong dịch não tuỷ ở trẻ sơ sinh trong trường hợp viêm
màng não:
Bảng 1.3: Nồng độ của kháng sinh Cephalosporin trong dịch não tủy
Kháng sinh
Cefotaxim

Liều dùng
50 mg/kg
x 2 lần/ngày
75 mg/kg

Ceftriaxon

x 1 lần/ngày
50 mg/kg
x 1 lần/ngày

Cefoperazon

50 mg/kg
x 1 lần/ngày

CCSF

Chuyết thanh

CCSF/ Chuyết thanh

(mcg/ml)

(mcg/ml)

(%)

18,2 ± 7,4

38,6 ± 10,3

45 ± 12

6,5

295 ± 64

2,2

5,4

230 ± 64

2,3

5,3 ± 3,6

89 ± 58

1,4 – 31,7 %

13


Các kháng sinh nhóm cephalosporin đều vào được dịch não tủy trong
trường hợp não bị viêm. Tuy nhiên, mức độ vào dịch não tủy khác nhau
nhiều giữa các thuốc. Cefotaxim có khả năng vào dịch não tủy lớn (nồng độ
thuốc trong dịch não tủy bằng gần 50% so với nồng độ trong huyết thanh),
cao nhất trong các cephalosporin. Ceftriaxon và ceftazidim thấm vào dịch
não tủy kém nhất, hầu như không qua hàng rào máu não (ngay cả khi màng
não bị viêm). Cefoperazone có vào dịch não tủy, nhưng nồng độ dao động
nhiều.
1.4.2 Kháng sinh nhóm aminoglycosid
1.4.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng kháng khuẩn
Aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Khi nồng độ
thuốc trong máu đạt mức tối đa (Cmax) sẽ làm tăng tốc độ và mức độ diệt
khuẩn. Thông số dược động học đặc trưng cho kháng sinh phụ thuộc nồng
độ là tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh trong huyết thanh (peak, Cmax) và MIC90 của vi
khuẩn.
1.4.2.2 Thông số dược động học của một số kháng sinh aminoglycosid
Các aminoglycoside có dược động học tương tự nhau [32].
Các thông số dược động học của các aminoglycosid khác nhau theo lứa tuổi
[31]:
Bảng 1.4: Thông số dược động học của kháng sinh aminoglyocsid
Thông số

Người trưởng thành

Trẻ em

Trẻ sơ sinh

Cl

- Cr huyết thanh bình

1,31 ± 10

- < 2000g, < 1

(ml/phút/kg)

thường: 1,33 ± 0,61

(ml/phút/1,73

(ml/phút/1,73m2

- Cr huyết thanh bất

m2)

với trẻ sơ sinh)

thường: 0,53 ± 0,35

tuần tuổi: 24,6

- Clcr 100

- > 2000g, < 1

14

tuần tuổi: 22,1
- < 2000g, > 1


ml/phút/1,73m2: 1,51

tuần tuổi: 28,4

± 0,63

- > 2000g, > 1
tuần tuổi: 36,4

Vd

Bình thường: 0,15 –

(L/kg)

0,25

0,07 – 0,7

0,2 – 0,7

0,5 – 2,5

2,0 – 9,0

85 – 95%

65 – 85% trong

Trường hợp mất
nước: 0,07 – 0,15
t1/2

- Cr huyết thanh < 1,5

(giờ)

mg/dl: 0,5 – 15
- Clcr 100
ml/phút/1,73m2: 0,5 –
7,6
- Dưới 30 tuổi: 0,5 –
3 giờ
- Trên 30 tuổi: 1,5 –
15 giờ

% thải trừ qua

85 – 95%

thận

24 giờ ở liều đầu
tiên. Ở trạng thái
cân bằng: 85 –
95%

15


CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh án của bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh tại Khoa Sơ
sinh – Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội được lưu tại kho lưu trữ hồ sơ – phòng Kế
hoạch tổng hợp trong khoảng thời gian từ ngày 01/09/2010 đến 30/03/2011.
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân điều trị nội trú có chỉ định kháng sinh trên 2 ngày
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh án không có đủ thông tin cần cho khảo sát.
Bệnh nhân tử vong.
Bệnh nhân chuyển viện trong thời gian điều trị.
2.2 Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu mô tả, sử dụng kỹ thuật hồi cứu bệnh án.
2.2.1 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu
Từ danh sách bệnh nhân sử dụng kháng sinh tại Khoa Sơ sinh trong
khoảng thời gian từ 01/09/2010 đến 30/03/2011 được lưu trữ tại phòng kế

hoạch tổng hợp – bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, lọc ra tất cả các bệnh án sử
dụng kháng sinh. Dùng phương pháp chọn mẫu toàn bộ chúng tôi lựa chọn
được 134 bệnh án đạt tiêu chuẩn nghiên cứu (Phụ lục 2).
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

16


Bệnh án có sử dụng
kháng sinh
`
- Bệnh nhân tử vong
- Bệnh nhân chuyển viện
- Bệnh nhân được điều trị bằng

Loại trừ

kháng sinh trên 2 ngày.

Bệnh án đủ tiêu chuẩn

Chỉ định

Phối hợp
kháng sinh

Liều dùng,
nhịp đưa thuốc

Đường dùng,

cách dùng

Thời gian
điều trị

Hợp lý

2.2.3 Các chỉ tiêu khảo sát đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu
Các thông tin thu được từ bệnh án được tra cứu và ghi chép vào phiếu
thu thập bệnh án bao gồm các nội dung sau:
- Tuổi thai, giới tính, cân nặng.
- Phân loại nhiễm khuẩn.
2.2.4 Các chỉ tiêu khảo sát và phân tích việc sử dụng kháng sinh trong
điều trị tại khoa sơ sinh
17