phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện phụ sản hà nội

LỜI CẢM ƠN!
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được sự hướng dẫn tận tình của các thầy cô giáo Trường Đại Học
Dược Hà Nội, sự giúp đỡ của Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội và gia đình, bạn bè.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
- PGS.TS Hồng Thị Kim Huyền – Chủ nhiệm Bộ môn Dược lâm sàng,
Trường Đại học Dược Hà Nội.
- Ths.BS Tô Minh Hương – Phó Giám Đốc, Trưởng Khoa Hỗ Trợ Sinh
Sản Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.
Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Đào Tạo sau đại học,
ThS Phan Quỳnh Lan và các thầy cô trong bộ môn Dược Lâm Sàng Trường
Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến cho tôi thực
hiện luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Khoa Dược, các Bác sĩ và
cán bộ khoa Hỗ Trợ Sinh Sản Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội đã tạo điều kiện cho
tôi trong quá trình thu thập số liệu và nghiên cứu để hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất cả người thân trong gia đình,
bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 11 năm 2009
Phạm Thị Hằng
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH, BẢNG
PHỤ LỤC
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
FSH Hormon kích thích nang noãn
(Follicle stimulating Hormon)
FSHr Hormon kich thích nang noãn tái tổ hợp

(Recombinant Follicle stimulating Hormon)
GnRH Hormon giải phóng Gonadotropin
(Gonadotropin Releasing Hormon)
GnRHa Chất tương tự giải phóng Gonadotropin
(Gonadotropin Releasing Hormon agonis)
GnRHanta Chất đối kháng giải phóng Gonadotropin
(Gonadotropin Releasing Hormon anta agonis).
hCG human Chorionic Gonadotropin
ICSI Bơm tinh trùng vào bào tương trứng
(Intracytoplasmic Sperm Injection)
IUI Bơm tinh trung vào buồng tử cung
(Intra Unterine Insermination)
IVF Thụ tinh trong ống nghiệm
(In Vitro Fertilization)
LH Hormon hoàng thể hoá
(Lutenezing Hormon)
BTDN Buồng trứng đa nang
BMI Chỉ số khối lượng cơ thể
(Body mass index)
CC Clomifen citrat
CRNN Chưa rõ nguyên nhân
CK Chu kỳ
CKCP Chu kỳ chuyển phôi
E2 Estradiol
KTBT Kích thích buồng trứng
LNMTC Lạc nội mạc tử cung
NP Nguyên phát
PSTƯ Phụ Sản Trung Ương
QKBT Quá kích buồng trứng
TP Thứ phát

TVTC Tắc vòi tử cung
TLS Thai lâm sàng
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1 Sơ đồ phác đồ dài KTBT với GnRHa 29
Hình 2.2 Sơ đồ phác đồ ngắn KTBT với GnRHa 29
DANH MỤC CÁC BẢNG
Hình 2.1 Sơ đồ phác đồ dài KTBT với GnRHa 29
Hình 2.2 Sơ đồ phác đồ ngắn KTBT với GnRHa 29
ĐẶT VẤN ĐỀ
Những nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ các cặp vợ chồng vô sinh đang
có khuynh hướng tăng dần. Vô sinh ở các cặp vợ chồng trong tuổi sinh sản
trên Thế Giới là 14% - 20%, ở Việt Nam theo thống kê dân số năm 1980 tỉ lệ
vô sinh là 7 – 10%, nhưng đến nay tỉ lệ này đã tăng cao hơn rất nhiều. theo
thống kê của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, trên thế giới có khoảng 60 – 80 triệu
cặp vợ chồng trong tuổi sinh đẻ có vấn đề về hiếm muộn [1].
Cùng với sự tiến bộ của khoa học, nhiều phương pháp hỗ trợ sinh sản ra
đời đã mang lại khả năng sinh con cho nhiều gia đình hiếm muộn. Trong đó
kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm ( IVF) đánh dấu bước tiến bộ vượt bậc
trong y học. Năm 1966, lần đầu tiên một bác sĩ người Mỹ và nhà khoa học
R.G.Ewards người Anh công bố trường hợp lấy được trứng người qua phẫu
thuật nội soi thành công. Năm 1978, bé gái Louise Brouwn chào đời ở Anh,
em bộ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật IVF - một hiện tượng toàn cầu,
đánh dấu bước đầu cho sự phát triển của IVF trên người. Từ đó đến nay kỹ
thuật IVF đã được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước. Hiện nay trên thế giới có
khoảng 500.000 chu kỳ IVF được thực hiện mỗi năm và có hơn 100.000 em
bé chào đời từ kỹ thuật này mỗi năm. Tổng số em bé IVF ra đời trên thế giới
đến nay đã đạt con số hơn 1,1 triệu và đang ngày càng tăng nhanh.
Đối với ngành y tế nước ta, khoảng một thập kỷ trước, hiếm muộn – vô
sinh cũn là một vấn đề khoa học mới mẻ. Nhưng chỉ trong vòng vài năm trở lại
đây, điều trị vô sinh đã trở thành vấn đề gây được chú ý trong ngành cũng như

toàn xã hội và đã đạt được những thành công đáng kể ngay từ bước đầu. Ngày
30/4/1998 cặp song sinh IVF đầu tiên của Việt Nam ra đời ở bệnh viện Phụ Sản
Từ Dũ. Hiện nay kỹ thuật IVF đã được nhân rộng ra nhiều nơi như bệnh viện Phụ
Sản Trung ương, Phụ Sản Hà Nội, bệnh viện Hải Phòng, bệnh viện Thanh Hóa…
1
Sự tiến bộ trong lĩnh vực dược phẩm với sự ra đời của FSH tái tổ hợp,
GnRHa, gần đây là GnRHanta đã mang lại hiệu quả, an toàn và thuận lợi cho
cả bác sĩ lẫn bệnh nhân trong các phác đồ kích thích buồng trứng – giai đoạn
đầu tiên của quá trình IVF.
Tháng 6 năm 2006 Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội chính thức đưa kỹ thuật
IVF vào điều trị vô sinh, mặc dù mới thành lập nhưng đến nay viện đã có
được những kết quả đáng mừng, hơn 30 em bé đã chào đời từ phương pháp
IVF của bệnh viện.
IVF là một kỹ thuật còn tương đối mới mẻ và phức tạp, việc sử dụng
thuốc cũng như lựa chon phác đồ điều trị cho phù hợp với từng đối tượng
bệnh nhân là rất quan trọng, quyết định sự thành công của một chu kỳ IVF.
Nhưng cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của
phương pháp IVF tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội. Vì vậy, để góp phần đánh
giá việc sử dụng thuốc, cũng như các phác đồ kích thích buồng trứng được
lựa chọn trong điều trị và kết quả thực hiện phương pháp IVF của viện, chúng
tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong
điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện
Phụ sản Hà Nội”.
Mục tiêu của nghiên cứu là:
1. Phân tích một số đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng
thuốc của các phác đồ KTBT được sử dụng.
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của
từng phác đồ đã sử dụng.
2
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1 Vô sinh
Sự thụ thai tự nhiên là quá trình tinh trùng bơi lên buồng tử cung gặp và
xâm nhập vào noãn được phóng ra từ buồng trứng kết quả là tạo ra một hợp tử
46 nhiễm sắc thể.
1.1.1 Định nghĩa vô sinh.
Theo WHO, tình trạng một cặp vợ chồng sau 12 tháng chung sống (đối
với người vợ dưới 35 tuổi) và 6 tháng ( đối với người vợ trên 35 tuổi) không
áp dụng biện pháp tránh thai nào mà không có con gọi là vô sinh (hiếm
muộn). Đối với trường hợp mà nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thì
việc tính đến thời gian không còn được đặt ra [11].
1.1.2 Phân loại vô sinh.
- Vụ sinh nguyên phát: xảy ra khi người phụ nữ chưa hề có thai.
- Vô sinh thứ phát: xảy ra khi người phụ nữ đã từng có thai.
- Vô sinh nam: vô sinh hoàn toàn do người chồng.
- Vô sinh nữ: vĩ sinh hoàn toàn do người vợ.
- Vô sinh không rõ nguyên nhân : khám và làm xét nghiệm thăm dò mà
không tìm được nguyên nhân nào.
1.1.3 Một số số liệu thống kê vô sinh
- Tần suất vô sinh ở các nước phát triển 15%- 20% [27].
- Ở Mỹ, tỉ lệ vô sinh trong số phụ nữ không thuộc vô sinh sau mổ là
13,3% (1965), 13,7% (1988). Năm 1990 có xấp xỉ 1 trên 3 phụ nữ Mỹ báo
cáo 12 tháng liên tục không thụ thai mặc dù không áp dụng biện pháp tránh
thai nào [29].
3
- Theo tài liệu của WHO, năm 2000 có 8 – 10% cặp vợ chồng vô sinh,
tuy nhiên tỉ lệ này thay đổi theo từng vùng khác nhau: tại Mỹ là 15% [22], ở
Pháp 18%, có nơi lên tới 40% [10], [24].
- Ở nước ta, năm 1982, tỉ lệ vô sinh chiếm 13%, trong đó vô sinh nữ
chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vụ sinh không rõ nguyên nhân 10% [9].

Theo nghiên cứu của viện BVBMTSS (nay là viện Phụ Sản Trung Ương)
trên 1000 trường hợp điều trị vô sinh từ 1993 -1997: vĩ sinh nữ chiếm 54,5%,
vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 9,9% [24].
- Khả năng sinh sản ở các cặp vợ chồng có khả năng sinh sản ở độ tuổi
dưới 30 là 20 – 30%/ tháng.
- Thời gian trung bình có thai ở độ tuổi 20 là 3-4 tháng / năm.
- Khả năng sinh sản càng giảm khi tuổi càng tăng, tuổi thụ thai tối ưu 22-26
tuổi. Khả năng sinh bắt đầu giảm sau tuổi 30, giảm nhanh hơn sau tuổi 35 [28]
Tuổi Tỉ lệ mang thai hàng tháng (%)
Dưới 30
Ở tuổi 30
31 – 35
36 – 39
Ở tuổi 40
20
10,5
9,1
6,5
5
1.1.4 Nguyên nhân vô sinh
Các nguyên nhân vô sinh thường gặp nhất ở nữ:
•Tổn thương hoặc tắc ống dẫn trứng.
•Các rối loạn hormon, dẫn đến hậu quả là các nang trứng không phát triển
ở trong buồng trứng, hoặc trứng không được giải phóng (không rụng trứng).
•Lạc nội mạc tử cung, mô của tử cung xâm lấn và gây tổn thương mô
sinh sản xung quanh.
4
•Lão hoá trứng gây thiếu hụt gen di truyền, vì thế làm giảm khả năng
mang thai.
Các nguyên nhân vô sinh nam:

•Số lượng tinh trùng thấp: thường nam giới tạo ra ít nhất 20 triệu tinh
trùng/ ml tinh dịch ( khoảng 1/6 trong 1 lần xuất tinh).
•Tinh trùng vận động kém; tinh trùng không có khả năng bơi qua cổ tử
cung để gặp trứng ở ống dẫn trứng.
•Hình dạng kém (hình thái bất thường), tinh trùng không có khả năng
thâm nhập qua lớp màng ngoài của trứng.
•Không tạo được tinh trùng (do suy tinh hoàn) hoặc hoàn toàn không có
tinh trùng (có thể do tắc).
•Khó giao hợp; có thể không xuất tinh được đến bất lực [17].
Khoảng 80% tìm được nguyên nhân vô sinh, còn lại 20% không rõ
nguyên nhân, trong đó tỉ lệ vụ sinh do nam và do nữ xấp xỉ nhau (40%), còn
20% vô sinh do cả hai vợ chồng [5].
1.2 Sinh lý của hệ sinh dục nữ
1.2.1 Chức năng của buồng trứng.
Buồng trứng có hai chức năng chính là chức năng nội tiết và chức năng
ngoại tiết
•Chức năng ngoại tiết: tạo thành trứng, sự trưởng thành của tế bào trứng trải
qua 3 giai đoạn gọi là chu kỳ buồng trứng, tương ứng với chu kỳ kinh (8 ngày ):
- Giai đoạn nang noãn: kéo dài trung bình từ ngày 1-14, đây là giai đoạn
đầu tiên nang tăng trưởng qua các giai đoạn khác nhau: nang đầu tiên → nang
thứ hai → nang hang → nang trưởng thành ( tiểu nang graff).
- Giai đoạn rụng trứng: xảy ra vào khoảng ngày 14 của chu kỳ, sự phóng
thích trứng xảy ra khi vách buồng trứng vỡ ở vị trí nang trưởng thành nhô lên.
5
- Giai đoạn hoàng thể: vào khoảng ngày 15 – 28, tế bào nang tạo thành
hoàng thể và sẽ biến mất nếu không có thụ tinh. Nếu thụ tinh xảy ra, hồng thể
vẫn phát triển và tiết hormon progesterone cần thiết cho sự làm tổ của thai.
•Chức năng nội tiết:
Buồng trứng phóng thích các hormon sinh dục chuẩn bị cơ thể người
phụ nữ để có thai vào mỗi tháng. Buồng trứng sản xuất chủ yếu estrogen gồm:

estradiol (E2), estron(E1), estriol (E3), ngoài ra còn sản xuất progesteron,
androgen [2], [18]
1.2.2 Sự điều hồ bài tiết hormon sinh dục – tuyến yên – dưới đồi.
Sự sản xuất hormon buồng trứng được điều hồ bởi các hormon khác do
vùng dưới đồi và tuyến yên tiết ra.
Ở trục dưới đồi , GnRH được tiết vào hệ thống cửa dưới đồi tuyến yên
theo nhịp, kích thích tiết Gonadotropins FSH và LH ở thuỳ trước tuyến yên
cũng theo nhịp.
Lúc bắt đầu chu kỳ, nồng độ FSH và LH tăng, kích thích sự tăng trưởng
và trưởng thành của nang, nang noãn bài tiết etrogen làm nồng độ estrogen
trong huyết tương tăng. Khi estrogen đạt đến một nồng độ đặc biệt, nó có tác
dụng phản hồi âm tính lên tuyến yên, do đó chẹn sự phóng thích FSH, LH.
Cuối giai đoạn tăng sinh hàm lượng estrogen tăng cao, có tác dụng điều hồ
ngược dương tính đối với tuyến yên làm tăng bài tiết FSH và LH , tạo đỉnh
LH vào ngày 14 của vòng kinh, đỉnh LH gây rụng trứng 36 giờ sau đó.
Sau khi rụng trứng, hoàng thể sản xuất lượng Progesteron ngày càng gia
tăng, trong khi sự tiết estrogen giảm.
Progesteron, qua tác dụng phản hồi âm tính, làm ngừng tiết FSH và LH
(tránh sự phát triển các nang noãn mới).
Khi sự tiết LH ngừng lại, hoàng thể bắt đầu thói hoá. Vào cuối chu kỳ,
mức độ estrogen và progesterone giảm sẽ kích thích sự tiết FSH và LH, và
chu kỳ mới bắt đầu [18],[25].
6
1.3 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản
Là các kỹ thuật y khoa có xu huớng làm tăng cơ may có thai ở các cặp
vợ chồng gặp khó khăn trong sinh sản, theo nguyên tắc hỗ trợ quá trình có
thai tự nhiên bằng cách :
- Chuẩn bị noãn và tinh trùng.
- Tạo điều kiện để noãn và tinh trùng gặp nhau tạo thành phôi.
- Tạo điều kiện để phôi làm tổ ở buồng tử cung.

Các biện pháp hỗ trợ sinh sản hiện có:
1.3.1 Thụ tinh nhân tạo:
Dựng tinh trùng của người chồng hay người cho, tinh trùng phải được:
o Rửa để lấy đi các chất tiết từ các tuyến khác nhau.
o Ly tâm để cô đặc tinh trùng.
o Tạo khả năng: Tinh trùng được đưa vào qui trình làm tăng thêm khả
năng thụ tinh với một tế bào trứng.
Bao gồm các kỹ thuật:
•Bơm tinh trùng vào buồng tử cung ( IUI).
•Thụ tinh trong ống nghiệm ( IVF)
•Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng ( ICSI).
1.3.2 Liệu Pháp hormon.
Sử dụng các hormon sinh sản của nam và nữ như estrogen, LH, FSH,
testosterone…trong trường hợp rối loạn hay thiếu hụt hormon.
1.3.3 Liệu pháp ngoại khoa.
Được dùng trong các trường hợp: tắc vòi trứng, tắc ống dẫn tinh hay
khiếm khuyết tử cung.
1.4 Thụ tinh trong ống nghiệm
1.4.1 Định nghĩa
Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng
7
thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống
nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [20].
1.4.2 Các chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm.
a. Vô sinh do vòi tử cung
Đây là chỉ định phổ biến nhất của IVF. Trong thời gian 1987- 1990, tại
viện sinh sản sức khỏe Jones, chỉ định IVF do TVTC chiếm 57% [41]. Tại
Bệnh viện PSTƯ (2003), chỉ định IVF do TVTC là 81,9 % [7]
b. Vô sinh do chồng

Vô sinh nam là nguyên nhân hay gặp trong chỉ định IVF.
Tại Bệnh Viện PSTƯ năm 2003 có 8,5% chỉ định IVF là do tinh trùng
yếu, tinh trùng ít, đứng thứ hai sau nguyên nhân do TVTC [7].
Tuy kỹ thuật TTTON không đòi hỏi lượng tinh trùng nhiều nhưng thường
cần ít nhất 0,5 triệu tinh trùng sống di động tốt sau lọc rửa. Gần đây, các tiến bộ
mới trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã giúp cho những nam giới rất ít tinh trùng
có cơ may làm cha: chỉ cần 01 tinh trùng để thụ tinh cho 01 noãn. Năm 1992,
Parlemon đã thực hiện thành công phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương
noãn (ICSI). Từ đó đến nay kỹ thuật ICSI không ngừng được cải thiện và áp
dụng rộng rãi. Kỹ thuật ICSI được tiến hành như một trường hợp IVF thông
thường, nhưng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ có 01 tinh trùng được tiêm vào bào
tương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [22], [23],[33].
c. Lạc nội mạc tử cung
Lạc nội mạc tử cung là sự phát triển lạc chỗ của nội mạc tử cung, bên
ngoài lòng tử cung. Trong số phụ nữ bị vô sinh có tới 30 -50 % bị lạc nội mạc
tử cung. Cơ chế là do các khối lạc nội mạc đã:
- Gây dính trong tiểu khung, do đó ngăn cản loa vòi tử cung lượm noãn,
cản trở và làm chít hẹp vòi tử cung.
8
- Gây rối loạn phóng noãn do khối lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng
phá hủy tổ chức lành buồng trứng, ảnh hưởng đến cơ chế tiết hormon của
buồng trứng.
- Cơ chế miễn dịch: do dịch trong ổ bụng ở người có lạc nội mạc tử cung
thường tăng lên vào thời kỳ nang noãn và thời kỳ chế tiết, do đó các đại thực
bào sẽ tăng lên và tác dụng tiêu bào ảnh hưởng tới tinh trùng và sự phát triển
của phôi dẫn tới vô sinh.
d. Rối loạn chức năng buồng trứng
Lý do phổ biến trong rối loạn này là buồng trứng đa nang. IVF ở những
bệnh nhân bị buồng trứng đa nang có những ưu điểm sau:
- Kiểm soát được quá trình KTBT khi phối hợp với GnRH.

- Hút tất cả các nang noãn phát triển.
- Có thể bảo quản lạnh các phôi thừa và có thể chuyển phôi trong chu kỳ
không KTBT, giảm nguy cơ quá kích buồng trứng.
e. Vô sinh không rõ nguyên nhân.
IVF có thể được cân nhắc chỉ định trong các trường hợp vô sinh không
rõ nguyên nhân. Chỉ định vô sinh không rõ nguyên nhân trong IVF tại Bệnh
Viện PSTƯ năm 2003 là 5,8 % đứng thứ 3 trong các chỉ định IVF.
f. Vô sinh do miễn dịch
Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình
sinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hay
ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi.
g. Hiến noãn và hiến phôi
Trong hiến noãn: đứa con là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của
người hiến và môi trường tử cung người vợ trong khi có thai và khi đẻ.
Chỉ định nhận noãn:
- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
9
- KTBT bằng hormon thất bại
- Mắc bệnh di truyền của phụ nữ
- Suy buồng trứng
- Chất lượng noãn kém, IVF thất bại liên tiếp
- Bệnh nhân cắt buồng trứng hoặc sau điều trị bằng tia X hay hóa trị liệu.
h. Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử
cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. IVF được thực hiện từ noãn
của người vợ và tinh trùng của chồng, người mang thai hộ được chuyển phôi,
mang thai và đẻ. Tuy nhiên ở Việt Nam, Nghị định 12 của chính phủ không
cho phép mang thai hộ [14].
1.4.3 Các bước thực hiện IVF
Giai đoạn 1: Kích thích buồng trứng

Mục đích của kích thích buồng trứng là tăng số lượng và chất lượng
nang noãn thu được ở cả hai buồng trứng trong chu kỳ làm IVF. Số noãn và
số phôi thu được nhiều hơn sẽ có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn
một phôi và có cơ hội lựa chọn nhiều phôi có chất lượng tốt, có khả năng làm
tổ cao. Hơn nữa, số phôi còn lại sau khi chuyển phôi còn để trữ lạnh có thể
cần dùng sau này (nếu lần chuyển phôi đầu không thành công) góp phần gia
tăng khả năng có thai cho bệnh nhân với một lần kích thích buồng trứng.
Ngoài ra phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp sẽ tạo điều kiện cho nội
mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [21]
Để kích thích buồng trứng, các hormon sinh dục nữ được sử dụng
(GnRH, HMG, hCG, progesteron ) để buồng trứng phát triển 7- 12 noãn một
chu kỳ. Theo dõi sự phát triển của nang thông qua siêu âm, khi đạt kích thước
sẽ chọc hút.
10
Giai đoạn 2: Thu thập tế bào trứng
Khi noãn lớn nhất đạt kích thước 17 – 20 mm, tiến hành chọc hút dưới
hướng dẫn siêu âm.
Giai đoạn 3: Thụ tinh trong ống nghiệm
Khoảng 50 000 tinh trùng được lựa chọn bằng phương pháp swim-up hoặc
kỹ thuật lọc ly tâm nồng độ, được cho vào cùng với noãn trong môi trường nuôi
cấy. Sau 16 – 20 giờ noãn và tinh trùng gặp nhau sự thụ tinh được kiểm chứng
và xác nhận bằng sự hiện diện của 2 tiền nhân. Trước khi chuyển, phôi được
đánh giá chất lượng dưới kính hiển vi, phôi được phân loại theo hai tiêu chí hình
thái: định dạng nguyên bào và phần trăm mảnh vỡ. Các phôi có hình thái tốt
nhất và giai đoạn phát triển tốt nhất sẽ được lựa chọn để chuyển phôi.
Giai đoạn 4: Chuyển phôi
Chuyển phôi vào buồng tử cung 2 – 3 ngày sau chọc hút noãn với nhiều
nhất là 3 phôi. Các phôi còn lại được trữ lạnh. Chuyển phôi thành công khi bệnh
nhân mang thai ít nhất đến quớ thứ 3 (tháng thứ 7 hoặc 8 của thai kỳ) [32]
1.5 Kích thích buồng trứng trong IVF

Tỉ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản nói chung, kỹ thuật IVF
nói riêng phụ thuộc rất nhiều yếu tố, trong đó, số lượng và chất lượng nang
noãn giữ vai trò quan trọng. Tỉ lệ thành công của chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao
hơn khi có kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, biến chứng đáng quan tâm
khi kích thích buồng trứng là quá kích buồng trứng (sự đáp ứng quá mức
của buồng trứng), dẫn đến số lượng noãn quá nhiều. Ngược lại, nếu số
lượng noãn phát triển quá ít làm giảm tỉ lệ thành công của chu kỳ điều trị.
Vì vậy, để hạn chế biến chứng mà kết quả điều trị chấp nhận được, trước
khi tiến hành KTBT cần xem xét kỹ đối tượng bệnh nhân mà lựa chọn phác
đồ kích thích phù hợp.
11
1.5.1 Các thuốc sử dụng trong phác đồ KTBT trong IVF
a. Clomiphen citrat ( CC).
CC được tổng hợp đầu tiên vào năm 1956. CC có cấu trúc tương tự
estrogen, có thể gắn với các thụ thể estrogen rất lâu, đến vài tuần. Khi vào cơ
thể CC chiếm giữ gần hết các thụ thể estrogen làm cho estrogen nội tại ít gắn
được với thụ thể trong nhân. Điều này dẫn đến các tín hiệu estrogen nội tại
không đến được hạ đồi tuyến yên, hạ đồi và tuyến yên giải phóng khỏi sự
phản hồi âm của nồng độ estrogen trong máu dẫn đến tăng tiết FSH, LH,
GnRH. Chính FSH, LH nội sinh này đóng vai trị chính trong hiệu quả KTBT
của CC.
CC được sản xuất dưới dạng viên uống 50mg [21].
b. Human Menopausal Gonadotropins (HMG).
Đến nay, HMG được chiết xuất thành công và sử dụng hơn 30 năm.
HMG được chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ sau mãn kinh, thành phần gồm
FSH và LH với hàm lượng tương đương. Cơ chế tác động của thuốc là cung
cấp một lượng Gonadotropins ngoại sinh gồm FSH và LH để làm tăng sự
phát triển của nang noãn ở cả hai buồng trứng.
HMG được sản xuất dưới dạng thuốc tiêm chứa 75 đơn vị quốc tế FSH
và 75 đơn vị quốc tế LH [21].

c. Follicle Stimulating Hormon ( FSH ) chiết xuất.
Do tác động không có lợi của nồng độ LH cao trong HMG, người ta đã
cố gắng loại bớt thành phần LH trong HMG. Trong dạng bào chế này LH đã
được loại gần như hoàn toàn khỏi HMG ( còn 1%).
FSH tinh khiết bào chế dưới dạng thuốc tiêm chứa 75 đơn vị quốc tế
FSH [21].
d. Follicle Stimulating Hormon tái tổ hợp ( FSHr).
Nước tiểu người thường chưa nhiều tạp chất , không thể loại bỏ hoàn
12
toàn trong quá trình chiết xuất. Người ta cũng lo ngại tạp nhiễm trong
nước tiểu trong quá trình thu thập, bảo quản, chiết xuất Gonadotropins.
Đồng thời để đảm bảo cung cấp nguồn FSH ổn định phục vụ cho nhu cầu
sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90s, FSH đã được tổng hợp
bằng công nghệ tái tổ hợp.
FSHr có ưu điểm: độ tinh khiết cao, an toàn hơn FSH chiết xuất, đồng
thời nhiều nghiên cứu cho thấy FSHr còn có hiệu lực sinh học cao hơn. Tổng
kết nhiều báo cáo trên Thế Giới còn cho thấy trong IVF sử dụng FSHr có tỉ
lệ thành công cao hơn sử dụng FSH chiết xuất từ nước tiểu.
FSHr được bào chế dưới dạng thuốc tiêm dưới da với liều đa dạng từ 50
đơn vị quốc tế đến 150 đơn vị quốc tế, gần đõy có loại 1200 đơn vị quốc tế.
Sử dụng FSHr để làm:
- Kích thích phát triển các nang noãn
- Tránh được LH ngoại sinh
- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh hiện tượng hoàng thể hóa sớm vì vậy
cải thiện được chất lượng noãn [1],[21].
e. Chất đồng vận của Gonadotropins Releasing Hormon (GnRHa)
GnRHa có cấu trúc là một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin, tương tự
như cấu trúc GnRH tự nhiên chỉ khác ở vị trí acid amin số 6 và số 10. Các
GnRHa có thời gian bán huỷ dài và hiệu lực sinh học mạnh hơn gấp nhiều lần
GnRH tự nhiên (lên tới 100 lần).

GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH
trong thời gian ngắn (hiện tượng Flare up). Tuy nhiên nếu dựng liên tục nó sẽ
làm giảm dần các chức năng và các thụ thể GnRH của tế bào dẫn đến giảm đáp
ứng của tế bào tuyến yên với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do vậy, khi dựng
GnRHa kéo dài kết hợp với FSH trong kích thích buồng trứng sẽ loại bớt những
tác động không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển của nang noãn [11].
13
GnRH được bào chế dưới 2 dạng: tiêm hàng ngày và dạng phóng thích
chậm 1 tháng (tiêm bắp hoặc cấy dưới da).
f. Chất đối vận Gonadotropins Releasing Hormon (GnRHanta).
Các chất đối vận GnRH có cấu trúc cũng tương tự như GnRH tự nhiên
nhưng có nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các GnRHanta cạnh tranh
với GnRH tại thụ thể làm ức chế tức thì hoạt động của tuyến yên, do đó giảm
tiết FSH, LH. Vì vậy khi tiêm GnRHanta sự tiết chế FSH, LH nội sinh bị ức
chế lập tức. Điều này giúp kiểm soát được nồng độ LH khi KTBT.
Khi phối hợp với FSH trong KTBT, GnRHanta chỉ cần được tiêm quanh
thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh.
Các chất đối vận thế hệ thứ 3 được đưa vào sử dụng trong vòng vài năm
trở lại đây với hiệu quả cao, tác dụng phụ rất thấp.
g. Human chorionic gonadotropin (hCG)
hCG là một Gonadotropin do nhau thai tiết ra, (hay do tế bào dưỡng
mạc), có cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học tương tự LH. Vì thế hCG
dựng để bắt chước đỉnh LH làm kích hoạt sự rụng trứng và phân bào giảm
nhiễm tế bào trứng – tiến trình phân chia tế bào đặc biệt trong giao tử (cho
phép chúng chuyển từ tế bào 2n nhiễm sắc thể sang giao tử chứa n nhiễm sắc
thể). hCG dễ chiết xuất, thời gian tác dụng lâu và hiệu lực tác dụng mạnh hơn
LH. hCG thường được cho vào thời điểm nang đã phát triển tốt và chuẩn bị
gây phóng noãn.
Liều thường sử dụng là 5000 hay 10.000 đơn vị quốc tế/ lần.
1.5.2 Tình hình sử dụng thuốc KTBT trong IVF trên Thế Giới.

a. Phác đồ dùng Clomiphen citrate( CC).
CC được sử dụng trong KTBT lần đầu tiên vào đầu thập niên 60, trước
khi IVF thành công. Ưu điểm của phác đồ này là giá thành thấp, tỉ lệ quá kích
buồng trứng thấp . Tuy nhiên, do nồng độ FSH tăng trong phác đồ này là FSH
14
nội sinh, do đó số lượng nang noãn thu được không nhiều, khó tiên lượng.
Ngoài ra một số tác dụng không mong muốn của thuốc làm ảnh hưởng đến
kết quả, kết quả điều trị thường thấp. Vì vậy CC ít được sử dụng đơn thuần
để KTBT trong IVF.
Hiện nay, trên Thế Giới một vài nơi vẫn còn sử dụng trong IVF với mục
đích giảm giá thành [21], [28].
b. Phác đồ dùng CC và HMG.
Phác đồ này được báo cáo thành công trong IVF đầu tiên vào năm 1981
tại Úc đây cũng là báo cáo đầu tiên trên Thế Giới về sử dụng thuốc KTBT
trong IVF. Phác đồ này vừa kết hợp tăng FSH nội sinh do CC vừa tăng FSH
ngoại sinh do tác dụng của HMG. Số lượng nang noãn có được gia tăng đáng
kể so với phác đồ dùng CC đơn thuần hay chu kỳ tự nhiên [44].
c. Phác đồ dùng HMG/ FSH.
Trong phác đồ này, lượng FSH tăng chủ yếu dựa vào nguồn ngoại sinh
của HMG. Ở đây HMG phải sử dụng nhiều hơn các phác đồ trên và cũng cho
số lượng nang noãn nhiều hơn, tỉ lệ có thai sau IVF cũng cao hơn. Phác đồ
này cũng tránh được một số tác dụng phụ bất lợi của CC.
Hai phác đồ trên tuy có thể giúp gia tăng số lượng nang noãn phát triển
và làm tăng tỉ lệ thành công, nhưng thường gặp phải vấn đề là không kiểm
soát được nồng độ LH, điều này dẫn đến hiện tượng hoàng thể hoá sớm các
nang noãn ở một tỉ lệ lớn bệnh nhân, khoảng 30 – 40% do LH tăng cao trong
khi kích thích. Trong đó có thể có khoảng 15% các chu kỳ IVF phải ngưng
không chọc hút noãn vì hiện tượng rụng trứng xảy ra sớm hơn dự định.
Hiện nay phác đồ này ít được sử dụng do không kiểm soát được đỉnh LH
sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả KTBT và tỉ lệ thành công của chu kỳ

IVF [21],[32].
15
d. Phác đồ có sử dụng GnRHa và HMG/FSH.
Vào khoảng cuối thập kỷ 80, GnRHa bắt đầu được đưa vào sử dụng để
ức chế tuyến yên nhằm tránh hiện tượng rụng trứng sớm khi KTBT.
GnRHa được sử dụng trong KTBT đã tạo một bước đột phá và làm tăng
đáng kể tỉ lệ thành công. Hai phác đồ KTBT thường được sử dụng là phác
đồ ngắn và phác đồ dài.
 Phác đồ dài sử dụng GnRHa và FSHr
- GnRHa thường sử dụng trước 14 ngày, bắt đầu từ ngày 21 của chu kỳ
kinh trước hay ngày 1 của chu kỳ kinh hiện tại.
- Định lượng LH, E2 vào ngày thứ 13 hay 14 sử dụng GnRHa, Khi LH <
5IU/ml và E2 < 50 pg/ ml, bắt đầu kích thích buồng trứng với FSHr, lúc này
liều GnRHa thường được giảm xuống còn 1 nửa, liều FSH được điều chỉnh
tuỳ thuộc bệnh nhân, sự đáp ứng của buồng trứng.
- Theo dõi siêu âm nang noãn bắt đầu vào ngày thứ 6 sau khi dựng kết
hợp FSHr và GnRHa, sau đó siêu âm được tiến hành mỗi ngày hay mỗi 2-3
ngày tuỳ theo kích thước của nang noãn.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang noãn lớn nhất đạt kích thước 17 mm
trên siêu âm. Chọc hút trứng được thực hiện khoảng 34 -36 giờ sau tiêm hCG.
Phác đồ này có ưu điểm:
- Hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng rụng trứng và hoàng thể hoá
sớm (chỉ còn 1- 2%), giảm thiểu số chu kỳ phải ngưng do rụng trứng sớm,
hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn trưởng thành.
- Phác đồ dài làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỉ lệ noãn
trưởng thành cao. Điều này giúp làm tăng số phôi có được trong một lần
KTBT.
- Ngoài ra, phác đồ này còn giúp bác sĩ chủ động trong việc lên chương
trình và sắp xếp bệnh nhân.
16

Bên cạnh đó, phác đồ dài cũng có nhược điểm là ức chế gần như hoàn
toàn tuyến yên, do đó phải tăng số lượng nội tiết ngoại sinh sử dụng để
KTBT, làm tăng giá thành điều trị . Tuy nhiên, với ưu điểm nổi trội , cho đến
nay phác đồ này vẫn được sử dụng phổ biến nhất [20],[21],[32].
 Phác đồ ngắn sử dụng GnRHa và FSHr
- Bắt đầu dựng GnRHa vào ngày thứ 2 của chu kỳ.
- Ngày thứ 3 của chu kỳ giảm liều GnRH xuống còn một nửa, bắt đầu
dựng FSHr.
- Theo dõi và tiến hành chọc hút noãn như phác đồ dài.
Trong phác đồ này đã lợi dụng “hiệu ứng băng phát” (flare up) của
GnRHa trong giai đoạn đầu dựng thuốc gây phóng thích ồ ạt FSH, LH.
Phác đồ này có ưu điểm: Do ức chế tuyến yên ít hơn nên lượng FSH
ngoại sinh sử dụng ít hơn.
Tuy nhiên, hiệu quả kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém hơn, dẫn đến tỷ
lệ rụng trứng sớm và hoàng thể hoá sớm cao hơn so với phác đồ dài. Phác đồ
này cũng cho số trứng ít hơn .
Hiện nay, phác đồ này thường sử dụng cho bệnh nhân lớn tuổi và đáp
ứng kém với KTBT [17],[21],[44].
e. Phác đồ ngắn dựng GnRH anta với FSH
GnRHanta được sử dụng phối hợp với FSHr theo cách sử dụng 1 liều
duy nhất hay đa liều.
 Cách dùng đơn liều: FSH được sử dụng từ ngày 2-3 của chu kỳ kinh
nguyệt, đến ngày 7 của chu kỳ, GnRHanta tiêm dưới da liều duy nhất 3mg.
Theo dõi sự phát triển nang noãn và sử dụng hCG khi các nang noãn đạt kích
thước trưởng thành như các phác đồ khác.
 Cách dùng đa liều: FSHr sử dụng ngày 2-3 của chu kỳ, GnRHanta
được sử dụng vào ngày 6 của chu kỳ, tiêm dưới da mỗi ngày 0,25mg, theo dõi
17
sự phát triển của nang và sử dụng hCG khi các nang noãn đạt tiêu chuẩn.
Phác đồ sử dụng GnRH anta có nhiều ưu điểm so với phác đồ dài dựng

GnRHa:
- Thời gian KTBT rút ngắn từ trung bình 4 tuần xuống còn 10 ngày.
- Số lượng đơn vị FSHr cần sử dụng ít hơn.
- Tỉ lệ quá kích buồng trứng thấp hơn.
Tuy nhiên, thời điểm bắt đầu dựng GnRHanta để tạo hiệu quả tối ưu
chưa được thống nhất [20],[32],[37].
1.5.3 Những đáp ứng bất thường trong KTBT
Biến chứng quan trọng và thường gặp nhất là hội chứng quá kích buồng
trứng, là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng với các thuốc KTBT,
chiếm khoảng 1-30% tổng số các trường hợp điều trị .
Nguy cơ quá kich buồng chứng thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hoặc
thấp cân. Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng này là hiện tượng tăng tính thấm,
làm dịch thoát vào các khoang cơ thể. Thoát dịch, cô đặc máu và hoạt hóa hệ
thống tan sợi huyết có thể dẫn đến tắc mạch do huyết khối.
Triệu chứng thường gặp: bụng đau tức, buồn nôn, nôn úi, tăng cân nhanh,
buồng trứng lớn và đau, nặng hơn có thể dẫn đến phù, tràn dịch màng phổi.
Hầu hết hội chứng quá kích buồng trứng đều phục hồi hoàn toàn và
không để lại di chứng [16],[17],[44].
1.5.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT
a. Tuổi
Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đáp
ứng của buồng trứng. Tuổi càng cao thì dự trữ buồng trứng càng giảm, do đó
đáp ứng với các thuốc KTBT càng kém.
Tuổi là yếu tố dự báo có ý nghĩa với liều FSH, số noãn thu được khi
KTBT. Tỷ lệ có thai trong IVF cũng giảm theo khi tuổi của phụ nữ tăng [35],
18
[38].
b. Chỉ số khối lượng cơ thể ( BMI )
BMI cũng có giá trị đánh giá đáp ứng của buồng trứng khi KTBT. Một
số nghiên cứu chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ làm tăng liều FSH sử dụng, tăng

ngày KTBT và thu được ít nang noãn ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG [38].
c. Nguyên nhân vô sinh
Một số nguyên nhân vô sinh ở phụ nữ ảnh hưởng đến kết quả của KTBT:
- Lạc nội mạc tử cung là một trong những nguyên nhân gây giảm đáp
ứng của buồng trứng khi KTBT.
- Hội chứng buồng trứng đa nang: là một trong những nguyên nhân
thường gặp của vô sinh do không phóng noãn với sự xuất hiện nhiều nang
nhỏ ở buồng trứng đáp ứng nhạy với FSH nên khi KTBT nguy cơ quá kích
buồng trứng rất cao.
- Tắc vòi tử cung: là chỉ định hay gặp nhất trong IVF. Kết quả đáp ứng
buồng trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng cũng được ghi nhận là khá cao trong
nhóm nguyên nhân TVTC so với các nhóm nguyên nhân khác.
d. Tiền sử phẫu thuật tiểu khung
Với những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính, làm thay đổi
giải phẫu vùng tiểu khung. Đặc biệt, các phẫu thuật ở vòi tử cung, buồng
trứng có thể làm giảm lưu lượng máu đến buồng trứng, làm mất phần tổ chức
lành của buồng trứng do đó làm giảm dự trữ buồng trứng, làm giảm chức
năng và đáp ứng kém với KTBT.
e. Các thăm dò về dự trữ buồng trứng
Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ cấp
và đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm là các thăm dò có khả năng dự đoán
được đáp ứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt được kết quả khi KTBT.
f. Liều FSH ban đầu.
19