Đánh giá khả năng giải phóng dược chất và độ ổn định của viên nang cloramphenicol sản xuất trong nước

BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

DS. Đặng Văn Hồi

ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG Dược CHẤT VÀ
ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG CLORAMPHENICOL

SẢN XUẤT TRONG N ư ớc.
Chuyên ngành

: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

Mã số

:

030201.

LUẬN VĂN TỐT N G H Ệ P THẠC SỸ D ư ợ c HỌC

Cán bộ hưóng dẫn:
TS. Hoàng Ngọc Hùng.
TS. Võ Xuân Minh.

' " v\

HÀ NỘI - 1999

ệệ
i

rỹ.
t


LỜI CÁM ƠN

Trước hết cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ƠII sâu sắc tới TS. Võ Xuân
Minh và TS. Hồng Ngọc Hùng đã tận tình hướng dẫn trong suốt q trình
nghiên cứu.
Tơi xin chân thành cá.m ơn các thầy giáo, cô giáo và các kỹ thuật viên, Bộ
môn Bào chế và Bộ môn Công nghiệp dược, Trường Đại học Dược Hà Nội đã
giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q tiìiih thực hiện đề tài.
Nhân dịp này tôi xin gửi lời cám ơn tới các thầy, cơ và các cán bộ Phịng
đào tạo sau đại học, thư viện, tài vụ và Phòng giáo tài đã giành cho tôi sự giúp đỡ
trong thời gian học tập và làm luận án.

Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 1999.
Đặng Văn Hoài.


CÁC C H Ữ V IẾ T TẮT.

BP

Bristish phaiTnacopoeia.

Cloram

Cloramphenicol.

DĐVN

Dược điển Việt Nam.

Dd

Dung dịch.

ĐLC

Độ lệch chuẩn

Gel

Gelatin.

KTTP

Kích thước tiểu phân.

Mg/talc

Hỗn hợp Magnesi stearat: Talcum tỷ lệ 1:9.

PVP

Polyvinyl pyrolidon.

SKD

Sinh khả dụng.

SKS

Số kiểm soát.

Tb

Tinh bột.

TCDD

Tiêu chuẩn dược dụng.

tRNA

Ribonucleic acid transfer,

ƯDP

ưridin diphosphat.

USP

United states phaiTnacopoeia.

uv

Ultra violet spectrometry.

WHO

World health organization.


MỤC LỤC
PHẨN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ.................................................................................................1
PHẦN 2: TỔNG QUAN................................................................................................ 2
2.1. Sơ lược về cloramphenicol:............................................................................ 2
2.2. Độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế....................................................... 8
2.3. Nang thuốc..........................................................................................................9
2.4. Độ ổn định của thuốc........................... ......................................................... 15
PHẦN 3: ĐỔI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN c ứ u ...23

3.1. Nghiên cứu độ hoà tan của nang cloram phenicol.................................23
3.2. Đánh giá độ ổn định.......................................................................................25
3.3 Thiết kế công thức..........................................................................................26
PHẦN 4: KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM.....................................................................27
4.1. Xây clụTig đường chuẩn định lượng cloram phenicol............................ 27
4.1.1. Trong môi trường nước............................................................................ 27
4.1.2. Trong môi trường HCl 0,1 N ..................................................................28
4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và inôi trường đo đến độ hấp thụ
quang của cloraniphenicol...................................................................................30
4.3. Kháo sát độ hoà tan........................................................................................31
4.3.1. Khảo sát độ hoà tan

viên nang của cơ sở A ............................... 32

4.3.2. Khảo sát độ hoà tan

viên nang của cơ sở B................................ 33

4.3.3. Khảo sát độ hoà tan

dược chất từ nang của xí nghiệp c .......... 36

4.3.4. Độ hoà tan nang cloramphenicol của cơ sở D .....................................37


4.4. Nghiên cứu độ ổn định của viên nang cloram phenicol........................42
4.4.1. Bảo quản ở nhiệt độ 6 0 ° c ........................................................................ 42
4.4.2. Bảo quản ở nhiệt độ 5 0 ° c ....................................................................... 44
4.4.3. Bảo quản ở nhiệt độ 4 0 ° c ........................................................................ 45
4.5. So bộ nghiên cứu công thức đóng nang....................................................46
4.5.1. Khảo sát ảnh hưởng của dược chất đến độ hoà tan của nang............. 47
4.5.2. khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến độ hồ tan của nang................. 48
452.1.Ảnìì hưỏng của tá dượcdíìììi ổến độ Ììồ tan.................................................50
452.2.

Ảnỉì hiởìg của tá dược Ù-ỮĨI cìiảy tói dộ ìic)à tan nang cìoranipììenicol..52

45.2.3. Ảnỉi Ììưỏng của tâ dược độn.........................................................................53
45.2.4. Ảnỉi Ììiúìg của tâ dược gây tỉìấni.................................................................55
4.5.3. Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp sản xuất đến độ hoà tan . ...57
PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ Ý KlẾN ĐỂ XUẤT.............................................................. 60

TÀI LIÊU THAM KHẢO.............................................................................................. 62


PHẦN 1: ĐẶ T VẤN ĐỂ

Hoà nhập với sự phát triển của đất nước, ngành dược cũng có nhiều thay
đổi đáp ứng ngày càng tốt hơn nhu cầu sử dụng thuốc của nhân dân. Các xí
nghiệp sản xuất thuốc cả ở Trung ưong và địa phương đã mạnh dạn đầu tư
máy móc, thiết bị, nhiều dây chuyền sản xuất thuốc cùng với công nghệ mới
đã được đưa vào sản xuất. Một số cơ sở đã được công nhận đạt tiêu chuẩn
GMP.
Thuốc sản xuất trong nước tăng lìhanh về số lượng, chủng loại, mẫu mã
được cải tiến đẹp. Tuy nhiên còn tồn tại những vấn đề cần khắc phục mà trước
hết là chất lượng thuốc. Thuốc phải ổn định chất lượng, đảm bảo an toàn và
hiệu lực điều trị kể từ khi sản xuất đến khi hết hạn dùng.
Hiện tại trên thế giới đánh giá chất lượng thuốc không chỉ dừng ở các
chỉ tiêu lý hố mà cịn đánh giá về SKD (in vitro và in vivo). Trắc nghiệm hoà
tan được xem là chỉ tiêu chất lượng của các loại viên nén và nang thuốc chứa
dược chất. ít tan, là cơng cụ đánh giá đầu ra của thiết kế dạng thuốc xây dimg
công thức bào chế.
ở việt Nam, gần đây ngành dược đã quan tâm nghiên cứii về độ ổn định
và độ hồ tan của thuốc. Tuy nhiên chưa có quy định chính thức, cũng như các
hưófng dẫn cụ thể về hai chỉ tiêu này.
Nhằm góp phần nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, chúng
tôi tiến hành đề tài: ''Đánh giá kììả năng giải phóng dược chất và độ ổn định
của viên nang cìorarììpheiúcol sẩn xuất trong tìước", với những mục tiêu cụ
thể sau:
-Khảo sát khả năng giải phóng dược chất từ viên nang cloramphenicol
sản xuất trong nước.
-Đánh giá độ ổn định của nang.

-Tim một vài công thức nang thuốc có khả năng giải phóng dược chất
tốt nhất.

1


PHẦN 2: T Ổ N G QUAN

2.1. Sơ lược về cloramphenicol:
- Công thức phân tử ; C i|H |2Cl2N20-P hân t lng

: 323,1.

- Cụng thc cu to ;
ã

9^
t

Ơt

O2 N < ^ ) — (Ị:— Ọ— CH2OH
^

NHCOCHCI2

- Tên khoa học ; 2,2 dicloro-N-[(aR,pR)-p hydroxy-a hydroxy methyl
- 4 nitro phenetyl] -acetamid. [6’
2.1.1. Nguồn gốc.

Là một kháng sinh có hoạt phổ rộng, được phát hiện đồng thời bởi hai
nhóm nghiên cứu (Mỹ) vào năm 1947. Khoảng hai năm sau (1949) cấu tmc
hoá học phân tử cloramphenicol được phân tích và tổng hợp tồn phần. Hiện
nay kháng sinh này được sản xuất bằng tổng hợp hố học thay vì ni cấy vi
sinh.
2.1.2. Lv hố tính.

Cloramphenicol tồn tại ở dạng bột kết tinh nhỏ hay tinh thể hình kim
nhỏ dẹt và dài, có màu trắng hay hơi xám, hoặc trắng có ánh vàng, khơng mùi
,vị đắng mạnh. Khó tan trong nưóc (Ig tan trong 400ml nước ở 20°C) tan tốt
trong methanol, ethanol, dễ tan trong propylen glycol và dung dịch polyetylen
glycol 10% trong nước, tan tốt trong ethyl acetat, aceton hơi tan trong ethe,
ethe dầu hoả, clorofoini, benzen. [3],[6],[22]
pH của dung dịch bão hoà từ 4,5 - 7,5, khá ổn định trong mơi trường
trung tính hoặc acid vừa, bị phân huỷ nhanh trong môi trường kiềm. Nhiệt độ
nóng chảy từ 149-153°c. Năng suất quay cực thay đổi tuỳ theo dung môi ;


[a ]°

= +19,5 °(dung dịch 5% trong ethanol)
= - 25 ° (dung dịch 5% trong ethyl acetat).

Hấp thụ ánh sáng u v : Tuỳ thuộc dung môi mà thay đổi đỉnh và cường
độ hấp thụ (bảng 1). [3]
Bang : 1: Đỉnh và cường độ hấp thụ tia u v của dung dịch cloramphenicol
trong một số dung môi.
pi»õ

Dung môi

Ằ,(max)

Nước

278

298

9625

NaOH 0,1 N

276

200

6440

H2SO4 0,1N

278

284

9173

Icm

£

2.1.3, Đặc điểm hoá học.

Clorampheiiicol được xem là hợp chất thiên nhiên đầu tiên được tìm
thấy có chứa một nhóm nitro hoặc một dẫn chất của acid dicloro acetic.
Cloramphenicol có hai carbon bất đối nên có 4 đồng phân quang học, chỉ có
dạng cấu trúc D(-) threo (tương đương với carbon thiên nhiên) mới có tác
dụng kháng khuẩn.[22]
^ Đ ặ c trung cho các thành phần hoá học của cloram phenicol
-Nitrophenyl : Sau khi khử hoá bằng hỗn hợp Zn/H"^ để tạo nhóm
amin thơm 1, tạo muối diazoni với acid nitrơ HNO2 (hỗn hợp NaN0 2 và acid
vô cơ) ngưng tụ với p-naphtol tao màu đỏ của phẩm màu nitơ .
-Các nguyên tử clo hĩai cơ trong cloramphenicol không tạo tủa trực
tiếp với AgNO,. Nhưng sau khi đun nóng với KOH/ethanol clo giải phóng
dạng ion c r dịch thu được sau khi amid hoá bằng acid nitric HNO3 sẽ cho
tủa trắng AgCl với AgNOj’tua này tan trong amoniac.
-Nhóm ancol 1 ; (-CH2OH) cho khá năng tạo este với acid tạo ra các
tiền thuốc (prodmg).


+Cloramphenicol palmitat khơng tan trong nước do đó ít đắng thường
dùng chế dạng hỗn dịch dùng cho trẻ em. Cloramphenicol palmitat khơng hấp
thu qua đường tiêu hố, chỉ được hấp thu khi bị thiiỷ phân giải phóng trở lại
cloramphenicol.
+Este với bán acid succinic - cloramphenicol sodium SLiccinat tan tốt
trong nước, dùng pha thuốc tiêm, khi vào cơ thể giải phóng trở lại
cloramphenicol.
^ P h â n hiiỷ.
Cloramphenicol phân huỷ ồ pH <7 chủ yếu bằng phản úiìg thuỷ phân
nhóm chức amid.

° 2 N ^ 0

ỌH

H

Ị
t

ỉ
(

ỌH

O2N-

- ọ ---- (:^-CH20H
k

N- -C- -CHC^
H

------ Ị—

Ẻ

0

ụ

^

NH2

+ CI2CHCOOH

Sự có mặt của acid, base và hệ đệm acid base, xúc tác cho phản ứng
phân huỷ. Song sự có mặt của ion 0 H ‘ đẩy nhanh tốc độ phân huỷ
cloramphenicol hơn là sự có mặt của ion

.[22]

^ C á c phưong pháp định lưọiig.
-Phương pháp nitrit.
-Phương pháp xác định clo.
-Phương pháp đo độ hấp thụ u v .[3 ], [6 ]
2,1.4. Dược động học.
^ H ấ p thu :
Cloramphenicol được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, SKD khoảng
90%, đạt mức đáng kể trống huyết thanh sau 30 phút. Nồng độ đỉnh trong
máu từ 10-15 )_ig/ml, đạt được sau khi uống Ig khoảng 2 giờ và duy trì nồng
độ điều trị khoảng 6-8 giờ. [17],[19].

4


^P hân b ố :
Cloramphenicol tan mạiih trong lipid, dễ phân phối vào tổ chức và dịch
cơ thể (dịch não tuỷ, não, hoạt dịch, dịch màng phổi, dịch cổ trướng, dịch kính
và thuỷ d ịch). Qua được hàng rào thần kinh trung ương, thuốc vào dễ trong cột

sống. Tập trung mạnh ở vùng dịch mạc treo ruột nên khi uống có tác dụng
chọn lọc trên bệnh thương hàn và phó thương hàn. Liên kết với protein khoảng
60% (albumin). Thể tích phân bố khoảng 0,57 ]/kg.[2], [20], [22].
C huyển hoá:
85 - 95% chuyển hoá sinh học tại gan, khi bị tổn thương chức năng gan,
thận phải giảm liều, tuân theo nồng độ xác định được trong huyết tương. [22]
^ Thải t r ừ :
Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 90% dưới dạng liên hợp, khoảng 10%
dưới dạng cịn hoạt tính, thải qua sữa, qua rau thai. [2],[13]
^ K h á n g thuốc:
Do xúc tác của acetyl transferase làm mất tác dụng của thuốc qua phản
ứng acetyl hố thơng qua plasmid.
p. aeruginosa, Proteus, Klebsiella kháng do cơ chế không phải enzym
mà do khơng để thuốc thím qua màng. [2]
^ Tương tác thuốc:
-

Cloramphenicol kéo dài

và làm tăng nồng độ trong huyết thanh

của barbitiirat, phenytoin, tolbiitamid, dicoumarol, tromexan...do ức chế
chuyển hoá những thuốc này ở microsom gan.
-Ngược

lại

phenobarbital,

phenytoin,

rifampicin

gây

cảm

ứng

Cytocrom.p 450 nên làm giảm nồng độ cloramphenicol trong máu.[2]
2.1.5. Cơ chế tác dụng [2].
Gắn có phục hồi vào tiểu phần 50S của riboxom 70S ngăn cản sự nối
của đuôi chứa amino-acid của aminoacyl tRNA vào vị trí nhận của riboxom.
Do đó cơ chất aminoacid khơng tương tác được với peptidyl tranferase, không
tạo được cầu nối peptid.


Cloramphenicol kìm khuẩn nhưng có thể diệt được một số vi khuẩn
màng não gây bệnh (H- influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococus
pneumoniae ) với nồng độ điều trị.
ở người và động vật cũng có riboxom 70S tưong tự Iihư ở tế bào vi
khuẩn, điều này lý giải cloramphenicol gây ra nhiều tác dụng phụ ở người, vì
ức chế sự tổng họp protein ở cơ thể người (suy tuỷ, hội chứng grey). Phổ tác
dụng rộng trên phần lớn vi khuẩn Gram(-) và Gram(+), rickettsia, khơng tác
dụng trên mycobarterÌLim, đặc biệt tác dụng trên thương hàn và phó thương
hàn.
2.1.6. Chỉ định :
- Thương hàn (dùng xen kẽ với ampicillin, amocillin, co-trimoxazol).
- Viêm màng não do H-meningitidis hoặc s.pneumoniae (Kể cả loại
kháng penicillin).

- Viêm màng não do H- influenzae.
- Nhiễm khuẩn ở thần kinh trung ương do vi khuẩn kỵ khí (dùng xen
kẽ với penicillin G, metronidazol).
- Nhiễm khuẩn kỵ khí khác (B.fragilis, Clostridia).
- Nhiễm Rickettsia, dùng thay tetracyclin khi chống chỉ định
tetracycliii.
- Nhiễm khuẩn gây melioidosis nặng (dùng cùng tetracyclin.)
- Nhiễm Brucella, bệnh Tularemia, hoại thư sinh hơi (dùng xen kẽ với
streptomycin).
- Nhiễm khuẩn ở mắt và tai.
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp gây ra do các vi khuẩn đcã kháng các
kháng sinh khác. [2],[20]
2.1.7. Tác dụng khơng mong muốn và chống chí định.
+ Trên hệ tạo máu : găy suy tiiỷ có hai loại :

6


-Thiếu máu có hoặc khơng giảm tiểu cầu, bạch cầu, giảm hồng cầu lưới,
tăng hàm lượng sắt trong huyết thanh, ngừng trưởng thành các tiền chất của
hồng cầu. Dạng suy tiiỷ này là chung, phụ thuộc vào liều lượng hoặc người
suy gan, phục hồi sau 1-3 tuần ngừng dùng thuốc. Gay độc do ức chế tổng họp
protein ở ty thể người bệnh.
-Thiếu máu bất sản, nguy hiểm, không phụ thuộc vào liều lượng có thể
gặp sau khi ngừng thuốc hàng tháng. Đặc điểm là giảm huyết cầu toàn thể ở
ngoại biên. Giảm sản hoặc bất sản tuỷ, tiên lượng xấu. Cơ chế có lẽ là do gốc
nitrobenzen của cloramphenicol và chất chuyển hố của nó có thể gây độc cho
tuỷ, khơng phục hồi ở người có di truyền. Thiamphenicol có gốc methyl
sulfon thay gốc nitro nên không gây thiếu máu bất sản.
+ Hội chímg Grey, xảy ra khi nồng độ cloramphenicol cao trong máu,

ức chế sự chuyển electron ở trong cơ thể người bệnh, ở gan, cơ tim, cơ xương.
Dấu hiệu là nơn, nhịp thở nhanh, căng bụng, tím xanh, phân xanh, ngủ lịm,
tiến tới tmỵ mạch và tử vong. Dễ xảy ra ở trẻ nhỏ hơn hai tuần tuổi, đặc biệt là
trẻ đẻ non. Nguyên nhân do thiếu hoạt tính ƯDP glucLironyl transferase. Có
thể gặp ở cả trẻ lớn tuổi, ở người lớn khi dùng liều quá cao kèm theo suy gan.
+ Trên thần kinh : Dùng dài ngày, cloramphenicol gây viêm giây thần
kinh thị giác, viêm giây thần kinh ngoại biên, nói lãn, mê sảng.
+ Tiêu hố : Buồn nơn, nơn, viêm lưỡi, vị khó chịu, viêm miệng, đi
lỏng.
+ Quá mẫn : Ban, mày đay, phù mạch, phản vệ. [2],[13]
^ Chống ch ỉ đinh:
Chống chỉ định với người suy gan, thận, trẻ em dưới sáu tháng, phụ nữ
có thai hoặc cho con bú, người có tiền sử thiểu năng tuỷ sống.
Nói chung chỉ nên dùng cloramphenicol trong trường họp rất cần thiết
, khi nhiễm khuẩn nặng mà dùng các kháng sinh khác khơng có tác dụng.

7


Hiện nay đã tổng hợp được thiamphenicol, dung nạp tốt hơn, không
gây suy tuỷ bất sản. Việc phát hiện ra và đưa vào sử dụng các kháng sinh và
hoá trị liệu như cephalosporin, metronidazol... có ửiể ửiay ửiếcloramphenicol.[20]
2.1.8. Liều dùng, dạng bào chê và bảo quan.
- Liều bình thường ;
Người lớn : 0,25-0,50g/lần;l-3g/24giờ.
Trẻ em : Không dùng cho trẻ dưới sáu tháng, trẻ lớn hơn sáu
tháng dùng 0,05g/kg/24 giờ.[3]
- Dạng bào chế : cloramphenicol được dùng với nhiều dạng bào chế,
viên nén , viên nang, dung dịch thuốc, thuốc mỡ, thuốc bột.
- Bảo quản : Để nơi khô mát tránh ánh sáng.

2.2. Độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế.
2.2.1. Khái niệm.
Từ nhữiig năm 50, người ta đã bắt đầu nhận thấy có những thuốc tuy đạt
yêu cầu về độ rã, nhưng không gây được tác dụng điều trị, đặc biệt với các
thuốc chứa dược chất ít tan.
Cùng vói sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều công trình nghiên cứu
một cách có hệ thống đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tốc độ hoà
tan và tác dụng sinh học của thuốc. Chính điều này đã mở ra tầm nhìn và triển
vọng mới cho ngành bào chế. Trắc nghiệm hoà tan giúp cho việc thiết kế các
dạng thuốc có tác dụng lâm sàng mong muốn.
Trắc nghiệm hoà tan là phép thử xác định khả năng hoà tan giải phóng
của dược chất, từ một dạng bào chế (chủ yếu là các chế phẩm thuốc rắn dùng
qua đường uống), bằng những thiết bị và điều kiện thử nghiêm ngặt, được mô
phỏng phù hợp với điều kiện cơ thể. Người ta đã chứng minh được sự tương
đổng giữa độ hoà tan và SKD. Các thiết bị và điều kiện thử độ hoà tan cũng
được qui định nhằm đạt được mục đích này.

8


Hiện nay độ hoà tan được xem là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá
chất lượng của thuốc. Dược điển Mỹ 23 đã qui định thử độ hoà tan cho phần
lớn viên nén và nang thuốc chứa dược chất ít tan. [10]
2.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hồ tan.
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào
chế:
- Dược chất.
- Tá dược.
-

thiiât bàp chế.

- Chế độ bảo quản.
Phần này sẽ đươcjnnh bày kỹ hơn trong tổng quan vé SKD nanp cứng.
2.3. Nang thuốc.
Từ nang thuốc (Capsules) bắt nguồn từ chữ la tinh (capsLila) có nghĩa là
hộp nhỏ. Nang thuốc được phát minh bởi hai người pháp Mother và Dublane.
Cả hai người đều được cấp bằng sáng chế vào năm 1834. Nang cứng gồm hai
mảnh vỏ lổng khít vào nhau, được phát minh bởi James Murdock vào năm
1848.
2.3.1. ưu điểm và nhược điểm của nang cứng.
Hiện nay nang cứng trở nên thông dụng do những tru điểm nổi bật của
nó.
- Hình thức đẹp, dễ uống, che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất.
- Dễ sản xuất ở quy mô lớn.
- Nang thuốc có tính SKD cao và khá ổn định do vỏ nang dễ rã ra trong
đirờng tiêu hoá để giải phóng dược chất, ít phải sử dụng tá dược, tiểu phân
dược chất chưa bị nén nên bề mặt tiếp xúc với mơi trường lớn dễ hồ tan hơn.
- Nang thuốc đựng được nhiều loại dược chất kể cả dược chất tương kỵ.
- Các dạng bào chế giải phóng hoạt chất kéo dài, giải phóng theo
chương trình tỏ ra phù hợp khi trình bày dưới dạng nang cứng. Tuy nhiên nang

9


cứng cũng có một số nhược điểm: Dễ bị giả mạo, khơng phù hợp với một số
dược chất hồ tan nhanh, do gây kích ứng đường tiêu hố. [10],[13],[22]
2.3.2. Sán xuất nang cứng [19].
2.3.2.1. Sản xuất vỏ nang.

Thành phần chíiih của vỏ nang là gelatin một sản phẩm thiiỷ phân của
collagen có trong da và xương của động vât. Ngồi ra trong thành phần của vỏ
nang cịn có thêm các c h ấ t : Nhuộm màu, độn, hoá dẻo và chất bảo quản.
Phương pháp sản xuất vỏ nang hiện nay được áp dụng rộng rãi là
phương pháp nhúng khuôn, một phương pháp khác ít được sử dụng hơn là
phương pháp quay ly tâm. Thực ra sản xuất vỏ nang hiện nay khơng phải là
cơng việc của ngành dược, nó được cung cấp bởi một số công ty như: Eli Lilly
and company, Indianapolis, IN; Capsugel, Greenwood, ....[19]
Dung tích của tCnig cỡ nang được các nhà sản xuất vỏ nang công bố, có
8 loại vỏ nang dung tích khác nhau được ký hiệu từ loại nang số 000 đến 5
được ghi trên bảng 2. [1]
Hảng :2 : Các loại cỡ nang.
Số nang

000

00

0

I

2

3

4

5

Dungtích

1,37

0,95

0,67

0,47

0,37

0,27

0,20

0,13

(ml )

2.3.2.2. Đóng nang -Thiết k ế cơng thức đóng nang.
Hiện nay có nhiều loại máy đóng nang tự động hoặc bán tự động cho
phép đóng nang với cơng suất lớn. Nhiệm vụ chính của kỹ thuật bào chế là
thiết kế cơng thức đóng nang, đây cũng là yếu tố chính quyết định chất lượng
nang thuốc.
-

Cơng thức đóng nang phải được thiết kế trên cơ sở :
Đạt tính SKD và độ ổn định cao; Đòi hỏi chúng ta phải hiểu rõ đặc

tính lý hóa, sinh học của dược chất, tính chất của tá dược, các tương tác có thể

10


xảy ra giữa dược chất với dược chất, dược chất với tá dược, và tương tác giữa
vỏ nang với các thành phần của công thức.
- Đổng đều về khối lượng và hàm lượng, do đó khối bột (hạt) đem đóng
nang phải đạt độ trơn chảy tốt và giữ được sự đổng nhất trong suốt q trình
đóng nang.
- Đóng đúng khối lượng dược chất, ngoài việc giải quyết tốt chỉ tiêu về
độ trơn chảy và độ đồng nhất của khối bột còn phải lựa chọn cỡ nang và lượng
tá dược phối họp để đóng đúng hàm lượng mong muốn.
Trong q trình thiết kế công thức hai chỉ tiêu luôn được quan tâm là:
- Độ trơn chảy của khối bột.
- Thể tích và tỉ trọng biểu kiến của khối bột (hạt). [1],[19]
Việc thiết kế cơng thức này cịn phụ thuộc vào loại máy sử dụng để
đóng nang. Cần phải điều chỉnh các chỉ tiêu phù họp với loại máy được sử
dụng. Điều này chỉ có thể thực hiện được trên cơ sở thực tế tại mỗi đơn vị sản
xuất.
2.3.3. Quá trình giải phóng, hồ tan dược chất và các yếu tố liên quan. [10]

2 3 3 .\.G ia i đoạn mở vỏ nang.
Nói chung vỏ nang dễ rã trong dịch vị, khoảng từ 2-3 phút. Ngay sau
khi vào dạ dày vỏ nang thấm dịch vị, gelatin trương nở, và nứt hai đầu vỏ nang
trirớc.
Sự rã của vỏ nang phụ thuộc vào:
- Cỡ nang, nang càng lófn thì thời gian rã càng dài, nhưng sự khác nhau
này khơng có ý nghĩa lắm.
- Khả năng tương tác giữa vỏ nang và các thành phần khác của nang có

thể xảy ra, làm cứng vỏ nang và kéo dài thời gian rã (aspyrin) .
- Vỏ nang bảo quản lâu ngày bị già hoá, thời gian rã kéo dài, vỏ bao
chống ẩm, chống giả mạo có xu hướng kéo dài thời gian rã.
2.3.3.2. Giai doạn thấm líốt và kliuyếch tán của dược chất.

11


Đây là giai đoạn quyết định đến tốc độ giải phóng và hồ tan dược
chất của nang thuốc phụ thuộc vào các yếu tố sau;
*

Dược chất ; Dược chất thân nuớc, dễ tan trong nước thì giai đoạn

thấm ướt và hồ tan dược chất xảy ra nhanh chóng, khơng phụ thuộc nhiều
vào các yếu tố khác. Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước thì ta cần quan
tâm đến :
V - Kích thirớc tiểu phân ;
Theo phương trình Noyes-Withney, tốc độ hoà tan của dược chất phụ
thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân dược chất và môi trường hồ tan.
Thường thì tốc độ hồ tan tăng khi kích thước tiểu phân giảm, điều này rất có
ý nghĩa với các dược chất ít tan. Người ta đã phát hiện nhiều dược chất có tốc
độ hấp thu phụ thuộc vào kích thước tiểu phân như: Cloramphenicol,
tetracyclin, sulfathiazol...
Với cloramphenicol người ta thấy rằng khi kích thước tiểu phân giảm
ừ 800 [,im xuống 200 |.im thì tốc độ hồ tan tăng, nhưng khi nghiền mịn hơn
nữa thì tốc độ hấp thu vẫn khơng thay đổi. Làm giảm kích thước tiểu phân
được áp dụng trong bào chế để làm tăng tốc độ hoà tan. Tuy nhiên cẩn phải
ưu ý rằng các tiểu phân đirợc nghiền quá mịn có xu hướng kết vón trở lại, dễ
Ịiút ẩm và ảnh hưởng đến độ trơn chảy. [ 10]

- Các trạng thái của dược c h ấ t :
Dạng vơ định hình dễ hồ tan hơn dạng kết tinh, dạng khan hoà tan
nhanh hơn dạng ngậm nước, dạng kết tinh khác nhau cho độ hoà tan khác
nhau. Trong quá trình bào chế, bằng việc thay đổi các thao tác kỹ thuật, điều
kiện, phương pháp bào chế có thể làm cho dược chất chuyển từ dạng này sang
dạng khác, có thể làm tăng độ tan theo cách này.
-

Bủn chất hoá học của dược c h ấ t .
Độ tan của dược chất có Ihể được cái thiện bằng cách thay đổi bản

chất hoá học của dược chất như tạo muối, este dễ tan. Khi vào cơ thể giải
phóng trở lại dạng ban đầu.

12


- Hệ phân tán rắn.
Các dược chất ít tan khi điều chế dưới dạng hệ phân tán rắn, độ tan
được cải thiện đáng kể.
V

Với cloramphenicol khi tạo hệ phân tán rắn với ure tốc độ tan của nó

tăng lên 4 lần. [20].
^ Độ xốp của khối bột.
Bột đóng vào nang có một độ xốp nhất định, yếu tố này làm ảnh hưởng
đến q trình thấm dịch vị, giải phóng dược chất. Độ xốp của khối bột quá
nhỏ hoặc quá lớn đều làm chậm quá trình thấm ướt và khuếch tán của dược
chất từ nang thuốc. Độ xốp ảnh hưởng bởi hình dạng và kích thước của tiểu

phân và cịn bị ảnh hưởng bởi kiểu máy đóng nang. Các máy đóng nang rung
lắc nhiều hay nén bột vào nang bằng áp suất thì có độ xốp giảm.
^ Các tá dược đưa vào cơng thức đóng nang.
+ Tá dược pha lỗng: Thường dùng với các dược chất có tác dụng
mạnh, liều nhỏ. Nên chọn tá dược pha lỗng có khả năng trơn chảy tốt để hạn
chế sai số khối lượng của nang. Với các dược chất tan được ta chọn tá dược
độn không tan, để dễ kéo nước vào khối bột và không ảnh hưởng đến độ tan
của dược chất. Với dược chất ít tan ta chọn tá dược độn tan được, có thể làm
tăng độ tan của dược chất vì sau khi hoà tan chúng để lại các khe hở, làm tăng
bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường.
Với cloramphenicol người ta thấy đến một giới hạn nhất định, nếu
lượng lactose trong cơng thức tăng lên, thì tốc độ hoà tan của dược chất lại
giảm. Điều này được lý giải là do lactose hoà tan trước bão hoà dung mơi làm
giảm khá năng hồ tan tiếp theo của cloramphenicol [10]. Tá dược pha lỗng
cũng có thể tạo phức bề mặt tạm thời giữa tá dược với dược chất làm giảm khả
năng hồ tan. [8]

•

+ Tá dược làm tăng sự chảy.
Để đảm báo sự đồng đều về khối lượng cho nang thuốc ngồi việc tác
động vào hình dạng và kích thước của tiểu phân để cải thiện độ trơn chảy. Khi

13

ị


xây dựng công thức ta phải sử dụng các tá dược làm tăng sự trơn chảy của
khối bột giúp cho khối bột được phân phối đều vào nang, thường sử dụng hai

nhóm :
- Các chất chống ma sát liên tiểu phăn ; Do kích thước tiểu pMn nhỏ và
độ bám dính tốt, chúng làm trơn bề mặt bột hay hạt làm giảm hiện tượng kết
dính tiểu phân, làm cho bột dễ chảy (tinh bột, aerosil...)
- Các chất chống dính; Làm giảm ma sát giữa tiểu phân và thành phễu,
làm cho bột dễ chảy. Thường dùng các chất như : Magnesi stearat, talc...tỉ lệ
2-3% so với lưọng bột (hạt). Điều đáng quan tăm ở đây là phần lớn các chất
này đều sơ nước, nên dễ làm cho cả khối bột trở nên sơ nước và khó thấm, làm
kéo dài q trình hocà tan dược chất. Do đó sử dụng tá dược này vói một lượng
tối thiểu có thể chấp nhận được. Khi cán nên dùng các chất dễ thấm như tinh
bột, natribenzoat và có thể sử dụng các chất diện hoạt, gây thấm nước cho
khối bột như natri lauryl SLilfat, tween tỉ lệ từ 0,1 - 0,5% so với khối bột.
Quá trình giải phóng hồ tan dược chất từ nang thuốc có thể được tóm
tắt theo sơ đổ 1. [ 10]
Nhơng

ú tố ảnh hưởng

Kiểu gelatin

Mở hai đầu nang

Tương tác ruột vỏ
Lão hố vỏ
Khối bốt trong ống gẽĩì 1

Độ xốp (kích thước tiểu phân,
hình dạng tiểu phân)
Độ thấm, mơi trường hồ tan.
Bản chất dược chất, tá dược.

14


- Cách trộn, đóng nang.

,

Khối nhão ----- ► Khuếch tán bơt

Hồ tan dươc chất
Sơ đổ ; 1; Q trình hồ tan giải phóng dược chất từ viên nhộng (nang cúng)
2.4. Độ ổn định của thuốc.
2.4.1. Khái niệm về độ ổn định.
Một yêu cầu đối với tất cả các chế phẩm thuốc là tíiih an tồn và hiệu
lực điều trị. Thuốc được coi là ổn định khi còn đạt tất cả các chỉ tiêu về chất
lượng: v ề vật lý, hoá học, hố lý, vi sinh, độc tính, sinh dược học đặc biệt là
hiệu lực điều trị.
Độ ổn định của thuốc (tuổi thọ); Là thời gian mà thuốc còn giữ được
các chỉ tiêu chất lượng, kể từ khi sản xuất cho đến khi thuốc khơng đạt các chỉ
tiêu đó nữa, trong điều kiện bảo quản nhất định. Từ kết quả nghiên cứu về độ
ổn định của thuốc nhà sản xuất qui định điều kiện bảo quản, hạn dùng của
thuốc và phải chịu trách nhiệm về những qui định này. [5]
Trên thực tế hạn dùng của thuốc, phải bằng hay dài hơn hạn dùng đã
được Bộ y tế qui định chi tiết cho từng thuốc và phải ngắn hơn tuổi thọ thực
tế mà nhà sản xuất nghiên cứii theo dõi. Qui chế đăng ký thuốc của Bộ y tế
Việt Nam ban hành ncăm 1966 qui định về tuổi thọ của thuốc như sau.
- Đối với thuốc sản xuất trong nưóc :
Khơng được dưới 30 tháng với nguyên liệu làm thuốc, 24 tháng đối
với thuốc tân dược, nguyên liệu có nguồn gốc thực vật sinh học.

Không được dưới 12 tháng đối với thuốc tân dược dìing ngồi, các
thuốc y học cổ truyền.
- Đối với thuốc nhập khẩu;

15


Không được dưới 36 tháng đối với nguyên liệu dùng làm thuốc, 24
tháng đối với thành phẩm thuốc tân dược.
Không được dưới 18 tháng đối với thuốc tân dược dùng ngoài và các
thuốc y học cổ truyền.
2.4.2. Các kiểu phân hiiỷ, biến đổi làm giam chất lượng thuốc.
Thuốc cũng như mọi sản phẩm khác đều chịu số phận chung là bị phân
huỷ, giảm cấp theo thời gian. Có nhiều kiểu phân huỷ, biến đổi làm thay đổi
thuộc tính của thuốc.

‘Ỹ’Biến đổi về vật lý.
- Thay đổi dạng kết tinh.
- Bay hơi dung mơi hoặc hút ẩm.
- Thay đổi tính chất cơ lý của dạng bào chế.

Biến đổi ìiố học.
- Q trình thuỷ phân.
- Phản ứng oxy hố.
- Phán ứng quang phồn huỷ.
- Racemic hoá.
- Tạo phức hocặc xảy ra các tương kị giữa các thành phán của thuốc.
‘Ỹ’ Biến dổi vi sinh vật
- Nhiễm khuẩn.
- Nhiễm nấm mốc.

‘Ỷ’ Biến đổi về sinh học.

■

- Biến đổi về độc tính : Làm tăng độc tính.
- Biến đổi về sinh khả dụng : Kéo dài thời gian rã, hồ tan dược chất.
Ta có thể gặp tất cá các dạng biến đổi trong một chế phẩm thuốc và sự
biến đổi này có thể là tác nhân khơi mào cho các biến đổi tiếp theo.
2.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn (tịnh của thuốc.

16


Độ ổn định của thuốc, chịu nhiều yếu tố tác động, mức độ ảnh lurởng của
tìnig yếu tố lên mỗi thuốc là khác nhau. Nhung ta có tìiể phân thành 3 nlìóm yếu tố
chính.

‘Ỷ’ Yếu tố nội tại của thuốc bao gồm.
+ Nguyên liệu: Dược chất và tá dược đều có ảnh hưởng đến độ ổn định
của thuốc, cần chíi ý đến độ tinh khiết, kỹ thuột sản xuất, sự tương tác giữa
các thành phần trong công thức.
+ Kỹ thuột bào chế :
- Thiết kế công thức.
- Phương pháp sản xuất.
- Máy móc, thiết bị, nhà xưởng, điều kiện vệ sinh.

‘ỷ’Yếu tố bao bì.
Bao bì có tác động rất lớn đến độ ổn định của thuốc, bởi vì sử dụng
bao bì tốt, ngăn cản được các yếu tố ngoại cảnh xftm nhập vào dạng thuốc.
Khi chất lượng bao bì kém' thì chính nó cũng có thể đưa thêm tạp chất vào chế

phẩm làm cho thuốc khơng ổn định. Ngồi ra bao bì cịn có tác dụng trình
bày, tạo cho sản phẩm có hình thức đẹp phục vụ cho mục đích thương mại.

‘ỷ’Yếu tố ngoại cảnh.
Gồm tất cả các yếu tố thuộc về môi trường như ; Nhiệt độ, độ ẩm, ánh
sáng, khơng khí, bụi tạp, vi sinh vật ... Một yếu tố cCing rít quan trọng đó là
thời gian.
Khi nghiên cứu nhằm kéo dài tuổi thọ của thuốc chúng ta khó có thể
đề cập hết được các yếu tố ảnh hưỏfng. Tuy nhiên chúng ta có thể xem xét để
ngăn chặn những yếu tố có mức độ ảnh hưởng lớn tới sự ổn định của thuốc.
[5],[16]
2.4.4. Các phưoTig pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
Có nhiều cách để phân loại các plurơng pháp nghiên cứu độ ổn định
của thuốc. Cách phủn loại thường được sử dụiTg-là-dựa trên thời gian nghiên
cứu, gồm hai phương pháp:

17


- Phương pháp cấp tốc.
- Phương pháp lủii dài.
+ Phương pháp lâu dài ; Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn
định của thuốc, sau quá trình bcảo quản, ở điều kiện dự kiến sẽ ghi trên nhãn
thuốc và sẽ được thực hiện trong quá trình báo quản phăn phối thuốc.
Theo hướng dẫn của WHO - 1996, qui định các điều kiện cho phương
pháp thử lâu dài.
- Điều kiện bảo quản giống như điều kiện bảo quản dự kiến.
- Thời gian bảo quản tối thiểu : Tuỳ thuộc vào mục đích nghiên cứii mà
thời gian bảo quản khác nhau. Trong giai đoạn nghiên cứu phát triển và bổ
sung hồ sơ đăng ký thuốc thì thời hạn nghiên cứu là 1 năm. [15]

Do thực tế điều kiện khí hậu ở Việt Nam rất bất lợi cho sự ổn định của
thuốc, vì vậy nghiên cứii độ ổn định của thuốc bằng phương pháp lâu dài có ý
nghĩa rất lớn.
V

Phương pháp cấp tốc. [16],[19],[26]

Là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc bằng cách tăng tốc
độ phân huỷ, biến đổi của thuốc (Dược chất hay chế phẩm) trong điều kiện
bảo quán bất thường với mục đích xác định các chí số động học, dự đoán
nhanh tuổi thọ của thuốc và điều kiện bảo quản.
Phương pháp cấp tốc là mộl phẩn của chương trình nghiên cứu tuổi thọ
của thuốc được thiết lộp một cách có hệ thống.
Các yếu tố tác động nhằm đẩy nhanh tốc độ phân huỷ, biến đổi CLÌa
thuốc trong phương pháp cấp tốc có thể là : Nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, độ
pH...Trong quá trình thực hiện đề tài này chúng tôi quan tâm nhiều đến
phương pháp “ Lão hoá cấp tốc". Là phương pháp cấp tốc sử dụng nhiệt độ để
làm tăng nhanh quá trình phân hiiỷ, biến đổi của thuốc, nhằm rút ngắn thời
gian theo dõi, sớm loại bỏ nhĩrng công thức bào chế không phù hợp. Bằng
phương pháp lão hố cấp tốc có thể xác định được : Tuổi thọ gán đúng CLÌa

IH


thuốc khi bảo quản ở nhiệt độ thường và tìm ra nhiệt độ thích hợp để có tuổi
thọ của thuốc theo mong muốn.
Phương pháp “ Lão hố cấp tốc" chí có thể đánh giá được tuổi thọ của
thuốc một cách gán đúng và chỉ đánh giá được một số chỉ tiêu, chủ yếu là
đánh giá sự thay đổi hàm lượng dirợc chất. Kết quả chính xác chỉ có thể xác
địiih bằng phương pháp lâu dài.

2.4.5.

M ột số quy định và cách tính kết qiuí tuổi thọ của thuốc theo

phưưng pháp “ lão hố cấp tốc”.
2.4.S.3. Phương trình Arrhenius.

d\nK
d!

E
RT-

.
Từ đó ta có

A',,
K,, = ^2,303 ( ị7; - Ty; )
Trong đó K, K|.|, K|^ là hằng số tốc độ phản ứng , tương ứng với các
nhiệt độ T, T|, T2.
Đồ thị biểu diễn ỉgK với 1/T là đường thẳng. Bằng thực nghiệm ta tìm
được K ở các nhiệt độ khác nhau, từ K và T ta tính được E.
Từ đồ thị thực nghiệm lgK~I/T ta tìm được giá trị K tương ứng với Tq
(Nhiệt độ báo quản ở nhiệt độ thường). Từ đó ta tính được thời gian t qua biểu
thức liên ứng bậc nhất. Theo phương trình động học của phản ứng bậc nhất,
đại diện cho phdn lớn các phản ứng phăn luiỷ thuốc
2,303
í

,

. Ig

a

^ a-x

Trong đó t là thời gian để lưọiig thuốc ban đầu (a) giảm đi một lượng (x).
Nếu x = 10%.a thì K = 0,105/t.
Các kết quả tính tốn theo phương trình Arrhenius có độ chính xác cao
hơn nguyên lí Van - Hoff hoặc đề nghị của Kennon. [5]
2.4.5.2. N guyên lí Van - H off.

19


Cho phép tính tuổi thọ gần đúng của thuốc khi bảo quảnở nhiệt độ
thường (C ) từ tuổi thọ thực nghiệm (Ctn ) theo công thức.
c = Ctn . A '^"’

Trong đó :
A là hệ số nhiệt tốc độ phản ứng thường được chấp nhận A=2.
At = (Nhiệt độ thực nghiệm) - (Nhiệt độ bảo quản).

^

Khoảng thời gian cần thiết để kiểm tra lại các chỉ tiêu phụ thuộc^vào
nhiệt độ bảo quản thực nghiệm. Với A = 2 thời gian để kiểm tra lại các chỉ
tiêu được qui định ở bảng 3.

Hảng :3:

Khoáng thời gian cán thiết kiểm tm lại các chỉ tiêu tương ứng với

nhiệt độ thực nghiệm áp dụng.
T tn(°C)

30

40

50

60

70

80

90

At (°C)

10

20

30

40

50

60

70

Định kỳ kiểm tra các

92

46

23

1 1

6

69

34

chỉ tiêu

ngày

ngày

ngày

ngày

ngày

giò

giờ

-

Nhiệt độ bảo quản thích họp (Tth), để bảo qn thuốc có tuổi thọ

mong muốn ( Cmm ) được tính theo cơng thức:
10

2.4.5.3. Đê nghị của K ennon L.
Kennon đưa ra tư liệu tính thời gian tối đa và tối thiểu để dự đoán tuổi
thọ của thuốc, ở các nhiệt độ khác nhau. Keiinon chọn năng lượng hoạt hố
trong phương trình Arrhenius.
Năng lượng hoạt liố E có thể chA'p nhận ở hai giá trị thấp nhất là
lOkcal/mol và cao nhất là 20kcal/mol. Để hàm lượng thuốc bị phân huỷ còn
lại 90% hàm lượng ban đáu, tác giả đã đưa ra thời gian tối đa và tối thiểu để
dự đoán tuổi thọ thuốc có hạn dùng hai năm ở các nhiệt độ khác nhau (bảng 4).

20