Khảo sát và đánh giá việc sử dụng thuốc kháng petrovirus trong điều trị bệnh nhân nhiễm HIVAIDS tại bệnh viện y học lâm sàng các bệnh nhiệt đơi bệnh viện bạch mai hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
'h o^5*

NGUYỄN THỊ KIM YÊN

KHẢO SÁT VÀ ĐÁNH GIÁ VIỆC s ử DỤNG
THUỐC KHÁNG RETROVIRUS TRONG
ĐIỂU TRỊ BỆNH NHÂN NHIễ M HIV/AIDS
TẠI VIỆN Y HỌC LÂM SÀNG CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI - HÀ NỘI

LUẬN VÃN THẠC s ĩ

Dược HỌC

Chuyên ngành : Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 60.73.05

Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS Nguyễn Đức Hiền
Ch Hi+

<24. é n
HÀ NỘI - 2005

L èữ c ả m

0ĨĨ

T ổ i x in b ầ y t ỏ lò n g b iế t
-

~vs. 'Hoang Z7i/ Kim -Huyền — ổZhủ nhiệm bộ môn TDược l a w
Sàng, ~ưrường Đại học Dược 'Hà J\]ội

- V^ỔẬS. 7^5?. /Nguyên Đức -Hiền - \/iện irưỏng \/iẠn J / ■Học J~cim Sàng
các bệnh nhiệt đài.
L -à

Aa i

n g ư ờ i t h à y đ ã t r ự c n ế p hưcýng d â n ; g i ú p đ ỡ t ô i f ậ n tìn h Ỷ ro n g q u á

trình thực hiện luận văn nắỵ.
Tối xin chân il^ắnh cảm ơn:
- Ban giám hiệu, T^hòng đào tạo sau đại họC/ Độ môn Dược ]~âm

ng

và các fhày cô giáo trường đại học Dược JHà J\lội đã dạy do và giúp
đỡ fồi irong suôị những năm tháng học táp và thực hiẠn đ ề tài.
- Bác sỵ J\Jguỵên ~Ưiê'n I-âm và
nhân viển V/ẹAi

các Bác sỹy J / Ỷáy các cán bộ cồng

■Học: 1-âm Sầng các bệnh nhiệt đổi - Bệnh viện Bạch

J\Aai.
Đã nhiẬt fmh giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
ổZuồì cùng tôi xin bầỵ tỏ lòng biếi ơn của ;tôi với gìa đình/ người thân/
bạn bẻ và đống nghiệp đã luôn động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập và thực hiện đ ề tài.

'Ha yVộ/ỳ ngày 20 tháng 11 năm 2005

Nguyễn Thị Kim Yến


NHŨNG CHỮ VIẾT TẮT
AD R

Adverse D rug R eaction (Tác dụng không m ong m uốn)

ADN

A cid desoxyribonucleic

AIDS

A cquired Im m unodeficiency Syndrom e
(Hội chứng suy giảm m iễn dịch m ắc phải)

ALT

APC

A lanin am inotransferase
A ntigen Presenting Cells (tế bào trình diện kháng nguyên)

AR N

A cid ribonucleic

A RV

A ntiR etrovirus (kháng R etrovirus)

AST

A spartat am inotransferase

CDC

The Center for D isease Control
(Trung tâm kiểm soát bệnh tật, H oa Kỳ)

CTM

Công thức m áu

CTQG

Chương trình Quốc gia

ELISA

Enzym e - Linked Im m unosorbent A ssay
(K ĩ thuật gắn m en)

FDA

Food and Drug A dm inistration
(Cơ quan quản lý dược và thực phẩm , H oa Kỳ)

HIV

H um an Im m unodeficiency Virus
(V irus gây suy giảm m iễn dịch ở người)

N ef

N egative factor gene (gen điều hoà chậm )

N R TI

N ucleoside reverse transcriptase-Thuốc ức ch ế m en sao
ngược nucleoside


N N RTI

N on-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-T huốc ức chế
sao chép ngược non-nucleoside

NTCH

N hiễm trùng cơ hội

PCR

Polym erase Chain R eaction
(Phản ứng tổng hợp chuỗi polym erase)

PI

Protease inhibitor - Thuốc ức chế m en

protease

Rev

R egulation gene (gen điều hoà)

RT

R everse Transcriptase (Enzym phiên m ã ngược)

SIV

Sim ian Im m unodeficiency Virus
(V irus gây suy giảm m iễn dịch ở khỉ)

Tat

T ransactivation gene (Gen điều hoà nhanh)

TCD4

T ế bào lym pho T m ang thụ cảm CD4

UN AIDS

The U nited N ation on HIV /A ID S
(Cơ quan liên hợp quốc về HIV /A ID S)

W HO

W orld H ealth O rganization (Tổ chức y tế th ế giới)

YHLS

Y học lâm sàng


MỤC LỤC
Danh mục những chữ viết tắt
D anh m ục các bảng
D anh m ục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN 1
1.1

T rang
1

TỔNG QUAN

3

Tình hình dịch bệnh HIV/AIDS hiện nay

3

1.2

Các vấn đề về HIV/AIDS

5

1.3

Các vấn đề liên quan đến thuốc Anti Retrovirus

13

1.4

Điều trị HIV/AIDS

19

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

26

2.1

Đối tượng nghiên cứu

26

2.2

Phương pháp nghiên cứu

27

2.3

Xử lý số liệu

28

KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

29

3.1

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

29

3.2

Kết quả khảo sát viêc sử dung thuốc ARV trong điều
trị HIV/AIDS

33

3.3

Nhận xét về hướng; dẫn và giám sát điều trị

38

3.4

Các ADR gặp phải trong quá trình điều trị thuốc ARV

40

3.5

Đánh giá về đáp ứng lâm sàng và miễn dịch

43

BÀN LUẬN

48

4.1

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

48

4.2

K ết quá khảo sát về thuốc A R V và phác đồ điều trị

50

4.3

Hướng dẫn và giám sát điều trị

52

4.4

Các ADR của thuốc ARV

54

4.5

Đánh giá về đáp ứng lâm sàng và miễn dịch

56

PHẦN 2

PHẨN 3

PHẨN 4

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC

59


DANH MỤC CÁC BẢNG
T rang

1.1

Tên bảng
Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS cho người lớn và vị thành
viên

1.2

Thuốc ức c h ế m en sao chép ngược tương tự N ucleoside

1.3

Các thuốc ức chế men sao chép mã ngược không tương tự
Nucleoside

16

1.4

Các thuốc ức chế Protease

17

1.5

Danh mục thuốc ARV sản xuất trong nước

19

1.6

Chỉ định điều trị thuốc ARV

20

1.7

Khuyên cáo về lựa chọn thuốc điều trị ARV của WHO

21

1.8

Phác đồ điều trị theo hướng dẫn của Bộ y tế

22

1.9

Các biểu hiện thất bại điều trị

22

2.1

Thuốc ARV dùng trong mẫu nghiên cứu

26

3.1

Phân độ tuổi, giới của bệnh nhàn trong mẫu nghiên cứu

29

3.2

Đặc điểm về trình độ học vấn

31

3.3

Đặc điểm về đường lây truyền

32

3.4

Thời gian điều trị

33

3.5

Phân loại các thuốc theo cơ chế tác dụng

34

3.6

Các thuốc ARV và giá tiền

34

3.7

Các phác đổ điều trị và chỉ định

36

3.8

Tỷ lệ bệnh nhân điều trị theo các phác đổ

37

3.9

Giá thành điều trị cho từng phác đồ

37

3.10

Hướng dẫn điều trị tại bệnh viện

38

3.11
3.12

Giám sát điều trị tại gia đình
Tỷ lệ không tuân thủ điều trị của bệnh nhân HIV/AIDS

39
40

3.13

Các ADR nhẹ và vừa, cách xử lý

41

3.14
3.15

Các ADR nặng gặp khi điều trị bằng thuốc ARV và cách
xử lý
Kết quả theo dõi xét nghiệm cận lâm sàng

3.16

Các biểu hiện lâm sàng

44

3.17

Chỉ số CD4 trung bình qua các đợt điều trị

45

3.18

Tỷ lệ tăng CD4 sau điều trị thuốc ARV

46

STT

12-13
14-15

42
43

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ổ TH Ị
STT

Tên hình vẽ, đồ thị

Trang

1.1

Luỹ tích nhiễm HIV qua các năm

5

1.2

Sơ đồ cấu tạo của virus HIV- 1

5

1.3

Sơ đồ quá trình nhân lên của virus

9

3.1

Tỷ lệ nhiễm HIV theo giới tính

30

3.2

Độ tuổi mẫu nghiên cứu

30

3.3

Trình độ học vấn của mẫu nghiến cứu

31

3.4

Đường lây truyền

32

3.5

Diễn biến tăng CD4 trung bình qua các năm điều trị

46

3.6

Tỷ lệ tăng CD4 trong điều trị thuốc ARV

47


ĐẶT VẤN ĐỂ
Theo báo cáo của UNAIDS (Tổ chức liên hiệp quốc về HIV/AIDS) xu
hướng nhiễm HIV tác động sâu sắc đến tỉ lệ tử vong của trẻ sơ sinh, trẻ em,
phụ nữ có thai, tuổi thọ và tăng trưởng kinh tế trong thời gian tới. Các tác
động chưa từng có ở mức độ vĩ mô này sẽ xuất hiện đồng thcd với nỗi khổ của
từng cá nhân và gia đình.
Đứng trước sự lan tràn bệnh dịch thế kỷ, con người không ngừng nỗ lực
nghiên cứu về đặc điểm bệnh lý HIV/AIDS và đã thu được nhiều kết quả khả
quan trong điều trị. Cho đến nay đã có gần 20 chất kháng Retrovirus được
dùng điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS cùng nhiều phác đồ được áp dụng
trong lâm sàng. Bên cạnh đó sự ra đời của nhiều kỹ thuật xét nghiệm ngày
càng tiện lợi hơn giúp cho việc chuẩn đoán nhanh, tiên lượng bệnh, đánh giá
hiệu quả của các phác đồ... nên cũng cải thiện rất nhiều cho quá trình điều trị.
Tuy nhiên những thách thức về sự kháng thuốc, tác dụng phụ, thuốc điều trị
duy trì, hiệu quả điều trị và vaccin phòng chống HIV...vẫn còn là một thách
thức với ngành y tế.
Ở Việt Nam do điều kiện kinh tế còn khó khăn, phương tiện xét nghiệm
còn thiếu, giá thuốc kháng Retrovirus lại quá cao nên việc sử dụng các thuốc
kháng Retrovirus còn rất hạn chế. Tuy nhiên vói sự giúp đỡ của các tổ chức
Quốc tế, phạm vi bệnh nhân được hưởng quyền lọi điều trị bằng thuốc kháng
Retrovirus ngày càng mở rộng.
Viện Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới là viện đầu ngành truyền nhiễm,
đã và đang triển khai các hoạt động chăm sóc và điều trị cho các bệnh nhân
HIV/AIDS - Trong đó có hoạt động điều trị bằng thuốc kháng Retrovừus.
Hướng tới mục tiêu sử dụng thuốc ngày càng an toàn và hiệu quả, đặc

biệt với điều trị thuốc kháng Retrovirus là điều trị kéo dài suốt cuộc đời,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Khảo sát và đánh giá việc sử dụng
thuốc kháng Retrovirus trong điều trị bệnh nhân nhiễm HĨV/AIDS tại Viện
Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới - Bệnh viện Bạch Mai - Hà Nội” nhằm
các mục tiêu sau:
1. Khảo sát về thuốc và cách sử dụng thuốc trong điều trị cho bệnh nhân
HIV/AIDS trong Chương trình Quốc gia.
2. Nhận xét về việc hướng dẫn và giám sát điều trị cho bệnh nhân.
3. Đánh giá về tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình điều
trị.
4. Đánh giá về đáp ứng lâm sàng - miễn dịch của việc điều trị thuốc
kháng Retrovirus cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS.
Từ những mục tiêu trên, chúng tôi đề xuất một số khuyến cáo vói bệnh
viện nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bằng thuốc kháng Retrovirus cho bệnh
nhân HIV/AIDS.


PHẦN 1

TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH DỊCH BỆNH HIV/AIDS HIỆN NAY
1.1.1. Tình hình trên thế giới
Theo ƯNAIDS &WHO tính đến cuối năm 2003 trên thế giới có khoảng
46 triệu người nhiễm HIV/AIDS đang còn sống, 5,8 triệu người mới nhiễm
trong năm và 3,5 triệu người tử vong do AIDS trong năm.
Tổng số người nhiễm HIV/AIDS khoảng 46 triệu.
Trong đó: Ngưòi lớn (15-49 tuổi) khoảng 43 triệu.
Trẻ em dưới 15 tuổi khoảng 2,9 triệu.
Số người nhiễm mới năm 2003 khoảng 5,8 triệu.

Trong đó: Người lớn (15-49 tuỔi)khoảng 4,8 triệu.
Trẻ em dưới 15 tuổi khoảng 0,7 triệu.
Số người chết do AIDS năm 2003 khoảng 3,0 triệu (2,5-3,5 triệu)
Trong đó: Người lớn (15-49 tuổi) khoảng 2,5 triệu (2,1-2,9 triệu)
Trẻ em dưới 15 tuổi khoảng 0,5 triệu (0,42-0,58 triệu)
Số người tử vong do AIDS kể từ đầu đại dịch khoảng 25 triệu.
Châu Phi cận Sahara có tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS cao nhất thế giới và tiếp theo là
Châu Á Thái bình dương. Cứ mỗi ngày trên thế giói có thêm 14.000 người mới
nhiễm HIV, trong đó có 2.000 trường hợp là trẻ em, tính trung bình mỗi phút
có thêm 10 người bị nhiễm HIV và 95% các trường hợp này ở các nước đang
phát triển [55]
1.1.2. Tình hình tại Việt Nam
❖ Theo báo cáo của Bộ Y tế với Uỷ ban Quốc gia phòng, chống AIDS về tình
hình nhiễm HIV/AIDS trong toàn quốc từ ngày 01 tháng 6 năm 2005 đến
ngày 30 tháng 6 năm 2005 như sau [8]:


4
Số trường hợp nhiễm HIV báo cáo trong tháng :
Số bệnh nhân AIDS báo cáo trong tháng:
Số bệnh nhân AIDS tử vong báo cáo trong tháng:

1.192
233
84

Số trường hợp nhiễm HIV báo cáo trong năm:

6.324

Số bệnh nhân AIDS báo cáo trong năm:

1.344

Số bệnh nhân AIDS tử vong báo cáo trong năm:

651

Tích luỹ số trường hợp nhiễm HIV trên toàn quốc: 96.704
Tích luỹ số bệnh nhân AIDS:
Tích luỹ số bệnh nhân AIDS tử vong:

15.772
9.049

♦> Đặc điểm dịch tễ học HIV/AIDS tại Việt Nam
Nghiên cứu về dịch tễ HIV/AIDS tại Việt Nam cho thấy sự phát triển
của dịch bệnh có những đặc điểm sau [5], [6], [23], [25], [35]
- Dịch HIV/AIDS tiếp tục có chiều hướng gia tăng
- Hình thái lây nhiễm chủ HIV/AIDS yếu qua đường tiêm chích ma
tuý (khoảng 60%)
- Đối tượng HIV có xu hướng “trẻ hoá” ngày càng rõ rệt
- Lây nhiễm HIV qua quan hệ tình dục có xu hướng gia tăng và dao
động
- Dịch HIV/AIDS đã có dấu hiệu lây lan ra cộng đồng
- Đối tượng nhiễm HIV/AIDS ở Việt Nam đa dạng, có ở mọi địa
phương, diễn biến phức tạp.
Số người nhiễm HIV qua các năm được thể hiện qua hình 3.1

5

<»704

KXXXX)-!
9(MKX)

1000- 1........................................14440..........
>000-!...................................8654........o'i'S
'32540
5773
8

: 0 i — ::õ
[ »i:v
| I—
• f'

i a iĩ l đ ti l 3 ĩi l Mẫi ị A s| 1 |tB |ìW | W

£ l ;

■i t

^VVVVV”\^\^V,'#fV’Ví''' ể ’- fl r f
r
Nguồn sô liệu: Cục phòng chống HIV/AIDSViệt Nam

Hình ỉ.ỉ- Luỹ tích nhiêm H N qua các năm [8]
1.2. CÁC VẤN ĐỀ VỀ HIV/AIDS:

1.2.1. Cấu trúc của virus
HIV-1 và HIV-2 có hình dạng và thành phần tương tự như nhau, chúng
đều là hình cầu, đường kính từ 80-120 nm. Virus hoàn chỉnh có cấu trúc gồm
3 lớp:
HIV binding via
cell surface receptors

gp120

CD4
receptor

CD4 ly m p h o cy te

Hình 1.2- Sơ đồ cấu tạo của virus H N -Ỉ


❖ Lớp vỏ ngoài (vỏ peplon): Là một màng lipid kép, bên ngoài có khoảng 72
gai nhú lên, các gai này là các phân tử glycoprotein có trọng lượng phân tử
160 kd (gp 160). Mỗi gai cao 9-10 nm được gọi là glycoprotein màng ngoài,
có trọng lượng phân tử 120 kd (gd 120) gắn vào màng lipid nhờ một chân dài
7-8 nm gọi là glycoprotein xuyên màng có trọng lượng phân tử 41 kd (gp 41).
❖ Lớp vỏ trong (vỏ capsid): Gồm hai lớp protein
• Lớp vỏ ngoài hình cầu, gồm các protein có trọng lượng phân tử 17 kd
(gp 17) với HIV-1 và 18 kd (gp 18) với HIV-2.
• Lớp trong hình trụ, gồm các protein có trọng lượng phân tử 24 kd (gp
24).
❖ Lõi: Những thành phần ở bên trong của lớp capsid, bao gồm
• Genome: gồm hai chuỗi ARN giống hệt nhau và đều có khả năng sao
chép, chúng mã hoá các chuỗi polypeptid là các protein cấu trúc và một số

protein khác cần thiết cho quá trình nhân lên của virus, mỗi sợi chứa 3 gen cấu
trúc chính:
• Gag (Grup specific antigen) mã hoá các kháng nguyên đặc hiệu ở lớp
vỏ capsid của virus.
• Pol (Polymerase) mã hoá cho các enagen RT (Reverse transciptase:
enzym sao mã ngược), protease và IN (Integrase).
• Env (Envelop) mã hoá cho các glycoprotein lớp vỏ peplon của virus.
Ngoài ra còn có một số gen phụ để điều hoà quá trình sao chép như:
Nef: gen điều hoà chậm.
Tat: gen điều hoà nhanh.
Rev gen điều hoà và các LTR (Long terminal repeat): là những
đoạn lặp lại ở cuối chuỗi lồng ghép ở hai đầu của ARN.
❖ Các enzym: Gồm protease (PR), Reverse transciptase (RT), Rnase H,
Integrase (IN). Chúng đều được tách ra từ Gag-Pol poly protein trong quá
trình tạo hình của virus và có đặc điểm, vai trò như sau:


7

• Protease: Enzym này là một dimer, mỗi monomer gồm 99 acid amin
và dạng hoạt động ở HIV-1 và HIV-2 đều là p l6 có nhiệm vụ tách các
polyprotein được mã hoá bởi gen Gag và Pol thành các phân tử hoạt động.
• Reverse transcirptase (RT)ỈRNase H: RT tác dụng như một ARNdependent ADN polymerase đồng thời như một RNase H, nó có nhiệm vụ
tổng hợp ADN từ ARN của virus (enzym này được phát hiện đầu tiên ở
Retrovirus). Dạng hoạt động của RT ở 2 týp virus đều là p 5 1/66. Tác dụng
RNase H của RT không những giúp thoái hoá nửa ARN ở những chuỗi lai
ARN/ADN để không che lấp khuôn tổng hợp ADN virus mà còn tạo ra các
tiền nucleotid cần thiết cho quá trình sao chép ngược.
• Inteqrase hay Endonuclease (IN): Enzym này đảm nhiệm sự tích họp
ADN của virus vào ADN của tế bào vật chủ, dạng hoạt động ở HIV-1 là p31

còn ở HIV-2 là p34.
♦> Sức đề khán ẹ của HỈV:
•

Do có lớp vỏ ngoài là lipid nên H IV dễ dàng bị phá huỷ bởi các yếu

tố vật lý, hoá học.
• HIV trong dung dịch mất tác dụng ở 56°

c trong 30 phút, dạng đông

khô ở 68° c sau 2 giờ.
• HIV nhanh chóng bị bất hoạt trong vòng 3 - 5 phút khi tiếp xúc với:
Hypoclorid, Hydrogen, Peroxyd, cồn 70°; pH =l hoặc pH=13 có
thể làm bất hoạt HIV.
Tuy nhiên HIV không bị tiêu diệt bởi tia cực tím, tia y và có thể sống
được 3 ngày trong máu bệnh nhân để ngoài trời [22], [45], [50]

1.2.2. Quá trình nhân lên của virus gồm những bước sau
1.2.3. *t* Bước 1: Tiếp cận và xâm nhập
Nhờ các phân tử gpl20 ở lớp vỏ ngoài mà virus có thể gắn vào bề mặt
các tế bào có chứa phân tử CD4 có trên bề mặt các tế bào lympho T, tế bào
mono, đại thực bào và trên tế bào tua ở hạch lympho. Hầu hết các virus lúc


8
đầu chỉ có thể xâm nhập vào các lympho CD4, sau đó mới đến các tế bào
mono, đại thực bào và được gọi là các virus hướng T.Còn các virus có thể
xâm nhập vào tế bào mono và đại thực bào ngay từ đầu được gọi là các virus
hướng M. Các virus hướng M thường chỉ thấy ở giai đoạn đầu, còn virus

hướng T tồn tại trong suốt quá trình gây bệnh.
❖ Bước 2: Hình thành ADN virus
ARN genome của virus được giải phóng ra ngoài hạt virus trước khi
hình thành ADN bổ sung nhờ enzym sao mã ngược.
❖ Bước 3: Tích hợp ADN của virus vào ADN của tế bào chủ
Nhờ có enzyme Integrase nên sau khi AND virus hình thành sẽ được
tích hợp vào AND vật chủ, lúc này genome của HIV trở thành một bộ phận
genome của tế bào chủ nên nó né tránh được các cơ chế tiêu diệt của cơ thể
cũng như tác dụng của thuốc.
❖ Bước 4: Tổng hợp các thành phần của virus
Những gen của virus đã được tích hợp có thể sẽ không hoạt động
(Provirus) hoặc được sao mã thành ARN genome hay ARNmđể sau đó được
dịch mã và tổng hợp thành các protein của virus.
❖ Bước 5: Nảy chồi và tạo hạt virus mói.
Cuối cùng Protein virus được tách ra nhờ Enzym Protease và lắp ráp
thành những hạt virus mới, những hạt virus này sau khi giải phóng sẽ xâm
nhập vào các tế bào khác.
Quá trình nhân lên của virus được minh hoạ theo hình 1.3:


9

ADN de la
cellule hõte

Transcriptase

inverse
I

MAAAAAFjyiftnAA

iW u V Jii1J w IV jươ,

fWJwSiiwin.. ifl

Transcription

2 copies d'ARNI

ADN viral
intẽgré à I'ADN
de la cellule hdte

Tích hợp vào genom TB chủ

Processing

Noyau « rtk .la ii» j

ARNm của virus
ARN genom của virus

Translation
ProtẺines
vĩrales

H ình 1.3- Sơ đồ quá trình nhân lổn của virus
Mức độ sinh sản phụ thuộc vào chủng loại virus, loại tế bào đích và gen
điều hoà sự nhân lên của virus. N hững tế bào lym pho TCD4+ đã bị HIV xâm

nhiễm có T 1/2 vào khoảng 1,6 ngày còn các hạt virus trong huyết tương có T 1/2
vào khoảng 0,24 ngày. K hoảng thời gian từ khi hạt virus được giải phóng ra
huyết tương đến khi nó xâm nhiễm vào tế bào khác và thực hiện quá trình sao
m ã tạo nên những hạt virus mới là 2,6 ngày, có đến 10,3 tỷ hạt virus được sản
sinh trong m ột ngày. Thông qua số lượng A R N của virus có trong một ml
huyết tương người ta có thể ước tính được số lượng virus để tiên lượng bệnh và
đánh giá hiệu quả của liệu pháp điều trị [48], [49]

1.2.3. Những rối loạn do HIV gây ra
V irus HIV xâm nhập vào cơ thể gây ra những rối loạn sau:
♦♦♦ Rối loạn miễn dịch t ế bào
Giảm số lượng tế bào lym pho T toàn phần. Đặc biệt là giảm số lượng và


10
chức năng của tế bào TCD4+, tỷ lệ TCD4+/TCD8+ giảm là nét đặc trưng của
suy giảm miễn dịch trong nhiễm HIV/AIDS.
Bình thường:

TCD4+ là 500-1.400 tế bào/mm3 máu.
TCD8+ là 180-865 tế bào/mm3 máu.
Tỷ lệ TCD4+/TCD8+ là 1,1-3,5.

Ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS có khi tỷ lệ này giảm xuống < 1.
Rối loạn miễn dịch dịch thể
Giảm số lượng và rối loạn chức năng của lympho B bởi sự thiếu hụt của
TCD4+, IL-2 cùng các yếu tố phát triển khác của lympho B. Các rối loạn này
bao gồm:
• Xuất hiện các sự kháng thể chống tiểu cầu, chống bạch cầu, chống lympho.
• Kháng thể kháng HIV được tạo ra nhưng không thực hiện được vai trò bảo

vệ mà thậm chí còn tham gia vào quá trình sinh bệnh như hình thành các phức
hợp miễn dịch tuần hoàn, giảm bổ thể.
• Giảm hoặc mất khả năng tạo kháng thể đáp ứng các kháng nguyên mới.
♦♦♦Rối loạn chức năng của đại thực bào và monocyte
• Giảm chức năng trình diện kháng nguyên.
• Giảm chức năng sản xuất IL-1 của đại thực bào dẫn đến giảm yếu tố kích
thích sinh tế bào máu và các tế bào miễn dịch.
• Giảm tính hoá ứng động và khả năng bám dính của bạch cầu.
• Làm tổn thương các cơ quan tạo lympho
• Suy giảm tuỷ xương: Giảm toàn bộ hoặc từng dòng hồng cầu, bạch cầu hạt,
tiểu cầu và lympho.
• Xuất hiện bệnh lý hệ thống hạch lympho vói 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn sưng hạch: Tăng sản và phì đại các trung tâm mầm của
hạch lympho nên hạch to ở nhiều vị trí.
+ Giai đoạn teo hạch: Do các trung tâm của lympho T và lympho B teo


11

đi (trừ một số trường hợp ung thư hoá hệ thống hạch làm cho hạch vẫn tiếp tục
to ra).
Tất cả các rối loạn trên làm suy giảm hệ miễn dịch dẫn đến và gây ra:
Nhiễm trùng cơ hội, phát triển khối u và ung thư [1], [19], [46]
1.2.4. Các giai đoạn của nhiễm HIV/AIDS và các giai đoạn lâm sàng
1.2.4.1. Các giai đoạn của nhiễm HIV/AIDS
Một bệnh nhân bị nhiễm HIV nếu không được điều trị bằng thuốc Anti
Retrovirus thì thời gian từ lúc lây nhiễm đến lúc tử vong trung bình là 10 năm,
quá trình này được chia thành các giai đoạn sau [16], [17], [27], [48]
*1* Nhiễm HIV cấp:
Sau khi nhiễm 2-4 tuần thì bệnh nhân có biểu hiện hội chứng giống với

biểu hiện lâm sàng của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân. Sốt 38-39° c , vã mồ hôi,
mệt mỏi tăng dần, nhức, đau cơ khớp, viêm hầu họng là các triệu chứng
thường gặp. Ngoài ra có thể sưng hạch cổ, nách, lách to, phát ban dạng sởi,
sẩn ngứa trên da, tăng bạch cầu lympho, tăng Transaminase máu và có thể
phát hiện kháng nguyên gp 24 trong huyết tương và dịch não tuỷ.
Sau đó khoảng 8-12 tuần xuất hiện kháng thể đặc hiệu là có thể chấn
đoán HIV bằng các test huyết thanh.
♦> Nhiễm HIV không triệu chứng:
Người nhiễm HIV không có biểu hiện lâm sàng trong một khoảng thời
gian 2-8 năm. v ề miễn dịch: CD4 giảm dần (60 tế bào/mm7năm). Nguy cơ
chuyển sang giai đoạn AIDS tăng theo thời gian.
- Các yếu tố tiên lượng xấu có thể là:
• Về lâm sàng: Có các biểu hiện toàn thân, biểu hiện ở da và mạch máu.
• Về sinh học: Số lượng CD4 lúc đầu thấp hoặc hạ đột ngột.
*1* Nhiễm H N có triệu cỉìứìii>:
-

T rên lâm sàng: N gười bệnh xuất hiện các nhiễm trùng cơ hội, bệnh khối u.

Biểu hiện hội chứng suy mòn và các hội chứng thần kinh.


12
- Thời gian này kéo dài trung bình từ 1-5 năm.
- Về sinh học: Số lượng tế bào CD4 giảm mạnh nhất trong khoảng thời gian
1,5-2 năm trước khi chuyển sang giai đoạn AIDS.
AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
Biểu hiện triệu chứng bệnh trầm trọng: Bệnh nhiễm trùng cơ hội, rối
loạn thần kinh, suy kiệt, gầy mòn (Các bệnh tương ứng với lâm sàng loại c,
lượng CD4 < 200 hay tỷ lệ tế bào CD4 < 14% so với tổng số tế bào lympho,

thời gian sống trung bình ở giai đoạn này là 3-7 năm).
♦♦♦AIDS giai đoạn cuối:
Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng về khả năng miễn dịch của bệnh nhân đã
quá suy giảm số lượng tế bào CD4 thường dưới 50 tế bào/ml máu.
1.2.4.2. Các giai đoạn lâm sàng [9]
Các giai đoạn lâm sàng được ghi ở bảng 1.1
Bảng 1.1- Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS cho người lớn và vị thành niên [9]
Giai đoạn
Giai đoạn I

Giai đoạn II

Giai đoạn ni

Triệu chứng
- Không có triệu chứng
- Bệnh lý hạch lympho toàn thân dai dẳng
- Hoạt động mức độ 1: Không có triệu chứng, hoạt động bình thường
- Sút cân dưới 10% trọng lượng cơ thể
- Biểu hiện nhẹ tại da và niêm mạc (viêm tiết bã nhờn, nấm họng, loét
miệng tái diễn, viêm góc miệng)
- Zona trong vòng 5 năm gần đây
- Nhiễm trùng đường hô hấp trên tái diễn
- Và hoặc hoạt động mức độ 2: Có biểu hiện triệu chứng nhưng vẫn hoạt
động bình thường
- Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể
- Tiêu chảy mãn tính không rõ nguyên nhân trên 1 tháng
- Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân trên 1 tháng
- Nhiễm nấm Candida ở miệng
- Bạch sản dang lông ở miệng

- Lao phổi trong vòng 1 năm gần đây
- Nhiễm vi khuẩn nặng (viêm phổi, viêm cơ mủ)
- Và hoặc hoạt động ở mức độ 3: Nằm liệt giường dưới 59% số ngày trong
tháng trước đó


13
Bảng 1.1- Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS cho người lớn và vị thành niên [9]
Giai đoạn

Triệu chứng

Giai đoạn rv

- Hội chứng suy mòn do HTV (sụt cân > 10% trọng lượng cơ thể, cộng với
tiêu chảy mạn tính không rõ nguyên nhân > 1 tháng, hoặc mệt mỏi và
sốt không rõ nguyên nhân trên 1 tháng)
- Viêm phổi do Pneumocystis jữoveci
- Bệnh do Cryptosporidia có tiêu chảy
- Bệnh do Toxoplasma ở não
- Nhiễm nấm Cryptococus ngoài phổi
- Bệnh do Cytomegalovirus ở cơ quan khác ngoài gan, lách hoặc hạch
- Nhiễm virus Herpes simplex da và niêm mạc trên 1 tháng hoặc ở nội
tạng
- Viêm não chất trắng đa ổ tiến triển
- Bệnh nấm lưu hành ở địa phương có biểu hiện lan toả toàn thân
-Bệnh nấm Candida thực quản, khí quản, phế quản hoặc phổi
- Nhiễm các Mycobacteria không phải lao lan toả toàn thân
- Nhiễm khuẩn huyết Salmonella không phải thương hàn
- Lao ngoài phổi

- u lympho
- Sarcoma Kaposi
- Bệnh não do HIV (biểu hiện trên lâm sàng rối loạn khả năng tri thức
và/hoặc rối loạn chức năng vận động ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng
ngày, tiến triển trong vài tuần hoặc vài tháng mà không có bệnh lý
khác
- Và/hoặc hoạt động mức độ 4: Nằm liệt giường trên 50% số ngày trong
tháng trước đó.

1.3. CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐEN t h u ố c

a n t i r e t r o v ir u s

1.3.1. Đại cương về nhóm thuốc
Hiện nay người ta chưa biết lúc nào là lúc tốt nhất để bắt đầu điều trị bằng
các thuốc Anti Retrovirus. Tuy nhiên người ta thấy nhờ điều trị bằng thuốc Anti
Retrovirus có thể kéo dài cuộc sống của người bệnh có số lượng tế bào CD4 dưới
500 tế bào/mm3hoặc có số lượng virus lớn hơn 10.000 virus/ml [15].
Dựa vào chu trình tăng sinh của HIV cũng như cơ chế tác dụng của từng
loại thuốc, người ta chia các thuốc chống HIV làm 3 nhóm sau:


14

1.3.1.1. Thuốc ức ch ế men sao chép ngược
Đây là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trong các năm qua, các
thuốc này ngăn cản sự hình thành ADN bổ sung từ ARN virus nhờ enzym sao
chép ngược nên hạn chế được sự nhân lên của virus. Thuốc này có tác dụng
chủ yếu trên nhiễm virus cấp nhưng ít có tác dụng với virus mãn. Nhóm này
gồm ba phân nhóm chính [38], [41], [53]

❖ Nhóm ức c h ế men sao chép mỡ ngược tương tự nucìeosid (nucleoside
reverse transcriptase inhibitors - NKTIs):
Các thuốc ức chế men sao chép ngược có cấu trúc gần giống các
nucleoside, nhưng ở vị trí 3 của phần đường không có nhóm -OH nên khi vào
cơ thể chúng sẽ tranh chấp và chiếm chỗ của các nucleoside trong chuỗi acid
nucleic đang tổng họ'p. Vì không có nhóm -OH tự do ở vị trí số 3, nên chúng
khoá không cho các nucleoside tiếp theo gắn vào nữa, do đó quá trình tổng
hợp acid nucleic của virus sẽ bị dừng lại. Để kháng lại các thuốc này HIV đã
biến dị các codon ở nơi tác động của thuốc. Các đột biến hay gặp nhất là:
Codon số 215, 41, 70 cho Zidovudin, số 184 cho Lamivudin.
Bảnq 1.2 - Thuốc ức ch ế men sao chép ngược rương tự Nucleoside
Z id o v u d in e

D id a n o s in e

Z a lc ita b in e

S ta v u d in e

L a m iv u d in e

A b a c a v ir

(A Z T )

(D D I)

(d d C )

(d 4 T )

(3 T C )

(Z ia g e n )

B iệt dư ợc

R e tro v ir

V id e x

H iv id

Z e rit

E p iv ir

I5 9 2 U 8 9

H ãng
c u n g c ấp

G SP

BM S

BMS

G SK

G SK

T ên gốc

D ạ n g b ào Viên nén 100;
chế
300 mg

H o ffm a n L a
R oche

Viên nang 15;
V iên nén 25; 50; Viên nén
0,375; 0,75 mg 20; 30; 40 mg
100; 150 mg

Viéĩi nón 150

Viên nén

mg; Kêt hợp với 300 mg

Lọ IV 10 mg/ml; Gói bột 100;

AZT 300 mg là

Kết hợp 3TC 150 167; 250 mg

Combi vir

mg như
Com hi vi r
L iều
khuyến
cáo

200 mg X 3 lần/

150 m u X 2 lần/

Trên 60 kg: 200

0,75 mg X

Trên 60 kg: 40

ngàv hoặc 300

mg X 2 lần/ngàv

3 Iđn/ngày

mg X 2 lần/ngày Iigàv hoặc với

mg X 2 lần/ngày

hoặc 300-400

(hoặc với 3TC 1 m g/ngày
viên X 2 lần/ngày Dưới 60 kg: 12 ĩ

mg X 2 lần /ngày

Dưới 60 kg: 30

A Z T như

mg X 2 lần/ngày Combivir: 1 vicn
Bệnh lý thần

2 hin/nyày

kinh: 2 0 m g X

Diiới 50 kg:

2 lần/ngày

2 m g/kg,\2 lần/
I1ÍÙ1V

300 mg X
21ần/ngày


15
Bảng 1.2 - Thuốc ức chế men sao chép ngược tương tự Nucleoside [15], [53]
Tên gốc
Biệt dược

Zidovudine

(AZT)

Didanosine
(DDI)

Zalcitabine
(ddC)

Stavudine
(d4T)

Lamivudine
(3TQ

Abacavữ
(Ziagen)

Retrovữ

Videx

Hivid

Zerit

Epivừ

I592U89

Viên nén

40%
Bột 30%

85%

86%

86%

>95%

1,6 giờ

1,2 giờ

1 giờ

3-6 giờ

0,9-1,7 giờ

25-40 giờ

3 giờ

3,5 giờ

12 giờ

20%

20%

30-40%

10%

Sinh khả
60%
dụng đường
uống
Bán thải
1,1 giờ
huyết thanh
Bán thải nội
3 giờ
bào
Thâm nhập
thần kinh %
60%
huyết thanh
Chuyển hoá, Chuyển hoá
thành AZTđào thải
glucuronid
(GAZT)
GAZT đào
thải qua thận
Độc tính
Úc chế tuỷ
chủ yếu

xương: thiếu
máu hoăc/và
giảm bạch cầu
trung tính
Rối loạn cảm
giác: khổng
dung nạp tiêu
hoá, nhức đầu,
mất ngủ, suy
nhược
Đột biến
41*, 67, 70*,
gây kháng
210,215*,
thuốc
219
(codon)

Đào thải qua
thận 50%

Đào thải qua
thận 70%

Đào thải qua
thận 50%

Bệnh lý thần Bệnh lý thần
Viêm tuỵ,
bệnh lý thần kinh ngoại vi, kinh ngoại vi

kinh ngoại vi, viêm miệng
buồn nôn, ỉa
chảy

65, 69, 74,
184

65, 69, 74,
75,184

41,50, 70, 75

Đào thải qua
thận không
thay đổi

Độc tính tối
thiểu

65,184*

Tốt
Chuyển hoá
acid
glucuronid
carboxylic
Đào thải qua
thận
Tăng mẫn
cảm (2-5%),

sốt, buồn
nôn, nôn,
khó chịu,
ban dạng
sởi, có thể
nguy kịch
khi uống lần
sau

65*, 74*,
115*

* Đột biến được coi là có ý nghĩa lâm sàng nhất

Ngoài ra còn có Emtricitabine (ETC, Coviracil của hãng Triangle
Pharm) và dạng kết hợp: Combivừ (GSK) kết hợp Lamivudine và Zidovuine;
Trivir (GSK) kết hợp giữa Zidovudin, Lamivudine và Abacavừ [37]
Hiện nay có Tenofoir disproxil fumarat (Vữead) mới được FDA chấp


16
thuận sử dụng trên lâm sàng để kết hợp với các thuốc khác trong phác đồ đa
hoá trị liệu, ADR là: Chóng mặt, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi. Nhưng có ưu điểm
dùng 1 lần/ngày vào bữa ăn, khi dùng cùng DDI phải uống trước DDI 2 giờ
hoặc sau 1 giờ.
❖ Nhóm ức chế các men sao chép ngược không tương tự Nucleosid
(nonnucleoside reverse transcriptase inhi-bitors-NNKTIs):
Đây là những chất tổng hợp hoá học rất khác biệt, có tác dụng ngăn cản
của enzym sao chép ngược thông qua sự gắn kết vào vị trí hoạt động của
enzym và làm thay đổi cấu trúc của vị trí ấy, chú ý đây là nhóm thuốc không

có tác dụng trên HIV-2. Để kháng lại tác dụng của thuốc HIV cũng biến dị
các codon ở noi tác dụng của thuốc, codon 181 cho Nevirapine.
Bảng 1.3 - Các thuốc ức chế men sao chép mã ngược không tương tự
Nucleoside [15], [53]
Tên gốc
Biệt dược
Hãng cung cấp

Nevữapine
Viramun
Boerhingger Inglheim

Delavirdine
Rescriptor
Pharmacia & Upjohn

Dạng bào chế

Viên nén 200 mg, hỗn
dịch uống 50 mg/5 ml
>90%
25-30 giờ
Chuyển hoá: Cyt p450
Đào thải qua nước tiểu
(<5% còn hoạt tính),
10% qua phân
Kích thích Cyt p450
làm 4- nồng độ thuốc
phối hợp

400 mg X 3 lần/ngày

Sinh khả dụng
Bán thải huyết thanh
Chuyển hoá,
đào thải

Tương tác thuốc

Độc tính chủ yếu

Ban (15-30%), hội
chứng Steven Johnson,
viêm gan

Efavirenz
Sustiva (DMP-266)
DuPont
Pharmaceutical
600 mg/hàng ngày

85%
5,8 giờ
Chuyển hoá: Cyt p450
Đào thải qua nước tiểu
51% (<5% còn hoạt
tính), 44% qua phân

50-60%
40-52 gìơ

Chuyển hoá: Cyt p450

Úc chế Cyt P450
làm t nồng độ thuốc
phối hợp

Úc chế Cyt p450
làm t nồng độ thuốc
phối hợp

Phát ban, nhức đầu

Choáng váng,rối loạn
tâm thần nhẹ, uống

trước khi ngủ. Ban ít
gặp và không nặng,


17

1.3.1.2. Nhóm ức chê protease (protease inhibitors - Pis):
Bảng 1.4 - Cổtc thuốc ức chếProtease
Tên gốc

...

Biệt dược
Hãng Cling
cấp

Dạng bào
chế

Indinavirr

Ritonavir

Saquinavir

Nelfinavir

Crixivan

Norvir

Invirase

Viracept

Merck

Abbott

Viên nang
200-400 mg

Hoffman
LaRoche

Agouton

Viên nang 100 mg,

Viên nang 200

Viên nén 250

600 mg/7,5 ml d/d

mg

mg, 50 mg/g
bột uống

uống
Liều thường
dùng

800 mg mỗi
giờ

600 mg X 2

600 mg X 3

750 mg X 3

lần/ngày

lần/ngày

lần/ngày

Sinh khả
dụng

65% lúc đói
hoặc ăn nhẹ
không mỡ
Nhiệt độ
phòng

70-90% (uống với

4% vào bữa ăn

20-80% (với

Bảo quản
Thời gian
bán thải
huyết thanh
Thâm nhập
hệ thần kinh
Chuyển hoá

ADR

thức ăn)

thức ăn)
Tủ lạnh,nhiệt độ

Nhiệt độ phòng

Nhiệt độ phòng

phòng được 12 giờ

1,5-2 giờ

3-5 giờ

1-2 giờ

3,5-5 giờ

Trung bình

Kém

Kém

Trung bình

Chuyển hoá
qua Cyt.P4W
3A
Không dung
nạp tiêu hoá

(10-15%); sỏi
thận; độc tính
với thận (510%);

Chuyền hoá qua

Chuyển hoá qua

Chuyển hoá

Cyt.1V-,, 3A, 2D, 2C

Cyt.P4S(1 3A

qua Cyt.P4Sn 3A

Không dung nạp

Không dung nạp

ỉa chảy 10-30%

tiêu hoá (20-40%);

tiêu hoá 10-

dị cảm quanh

20%; nhức đầu;

miệng và đầu chi

tăng

(10%); mất vị giác

transaminase

10%; thực nghiệm
tăng triglyceride

60%, transaminase
10-15%, tăng CPK
Codon đột

10*, 20, 24,

10, 20, 36*, 46*,

10, 36, 48*, 54,

30*, 36, 46, 63,

biến kết hợp

46*,5463*,

54*, 63, 71, 82*,

63, 71, 82, 84,

71, 77, 88, 90

với kháng

7182*,84*,90

84*,90

90*


18

Enzym protease cần thiết cho quá trình phân tách polyprotein gag-pol
thành các enzym của virus. Enzym này cắt thuận lợi nhất ở vị trí giữa
phenylalanine và proline nên các thuốc ức chế protease đều chứa một cấu trúc
tương tự chuỗi phenylalamine-proline ở vị trí 167-168 của gag-pol polyprotein
để chúng hoạt động như chất ức chế cạnh tranh với enzym protease từ đó ngăn
chặn quá trình hoàn chỉnh hạt virus. Sự kháng thuốc là do đột biến đồng thời
nhiều vị trí trên gen protease và cũng có thể do đột biến làm thay đổi vị trí
tách của polyprotein gag-pol.
Ngoài các thuốc trên còn có Lopinavir (Ritonavir, RTV, Kaletra, ABT378 của hãng Abbott Labs); Amprenavir (Agenerase, VX-478, 141 W94 của
GSK).
FDA mới cho phép dùng Reyataz (Atazanavir sulfat) là chất ức chế
protease được dùng phối hợp với các thuốc kháng virus khác với 1 lần duy
nhất trong bữa ăn để giảm số lần uống thuốc trong ngày [13]
Hiện nay còn có Tipranavir (PNU-140690) đang ỏ' giai đoạn cuối của
thử nghiệm lâm sàng [15], [53]
1.3.1.3. Thuốc ức ch ế sự hợp nhất của virus vào màng tế bào (Fusion

inhibitor)
Trên bề mặt tế bào có các gpl20 và gp41 để giúp virus xâm nhập qua
màng tế bào có CD4, bằng cách ức chế một trong hai glucoprotein này các
chất Fusion inhibitor sẽ làm chậm quá trình nhân lên của virus.
T-20 (Fuzeon, Enfuvirtide): Là một peptid gồm 36 acid amin là một
Fusion inhibitor ức chế hoạt động của gp41 đang được thử nghiệm lâm sàng
và được sử dụng cho những bệnh nhân có biểu hiện kháng với những loại
thuốc đã biết. T-20 được dùng kết họp với một hoặc hai thuốc Anti Retrovirus
khác đang được hy vọng là liệu pháp chống lại sự kháng thuốc, giúp ngăn
chặn hoàn toàn sự nhân lên của virus, tuy nhiên virus vãn có thể kháng lại T20 nhờ biến dị gp41. T-20 bản chất là protein nên được dùng theo đường tiêm,

>