Nghiên cứu và đánh giá khả dụng sinh học của viên nén propranolol giải phóng kéo dài trên thỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

MA THỊ Hồ NG NGA

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ KHẢ DỤNG SINH HỌC
m

m

CỦA VIÊN NÉN PROPRANOLOL GlẢl PHÓNG
KÉO DÀI TRÊN THỎ

LUẬN VÃN THẠC

sĩ Dược HỌC

Chuyên ngành

: Kiểm nghiệm thuốc - Độc chất

Mã số

: 60 73 15

Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Trần Tử An

2. Ths. Nguyễn Thị Kiều Anh

HÀ NỘI - 2005


Lời cảm ơn

Sau thời gian thực hiện và hoàn thành luận văn của mình, tôi xin bày
tỏ sự biết ơn sâu sắc và chân thành tới PGS.TS Trần T ử A n, người hướng
dẫn tôi, người đã giúp tôi nhiều trong việc thực hiện luận văn. Tôi xin chân
thành cám ơn Ths. Nguyễn Thị Kiều Anh đã hướng dẫn tận tình cho tôi
trong những bước đi ban đầu. Tôi cũng xin cám ơn các Thầy Cô và các cán
bộ trong Bộ môn Hoá phân tích - độc chất đã giúp đỡ tôi và tạo mọi điều
kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến nhà trường và các
phòng chức năng đã giúp đỡ tôi có thể hoàn thành luận văn đúng thời hạn.

Hà nội, ngày 28 tháng 12 năm 2005
Học viên

Ma Thị Hồng Nga


MỤC LỤC

Chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỂ

1

TỔNG QUAN

3

Đại cương về khả dụng sinh học

3

1. 1. 1.

Định nghĩa khả dụng sinh học

3

1.1.2 .

Khả dụng sinh học của thuốc viên nén

4

1.1.3.

Khả dụng sinh học của thuốc GPKD

5

1.1.4.

Thuốc viên giải phóng kéo dài.

9

CHƯƠNG 1:

1.1.

1.2.

Đại cương vê Propranolol.

11

1.2 . 1.

Đặc điểm hóa lý của propranolol

11

1.2 .2 .

Tính chất dược lý và dược động học

12

1.2.3.

Chỉ định

13

1.2.4.

Chống chí định

13

1.2.5.

Liều lượng, cách dùng

13

1.2.6.

Tương tác thuốc

15

1.2.7.

Dạng chế phẩm

16

1. 2 . 8 .

Các phương pháp định lượng Propranolol.

17

ĐIỂU KIỆN THỤC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u

21

Điều kiện thực nghiệm

21

2 . 1. 1.

Nguyên liệu

21

2 . 1. 2 .

Đối tượng thử

21

2.1.3.

Thiết bị

22

CHƯƠNG 2:

2.1.


2.2.

Phương pháp nghiên cứu

22

2.2.1.

Thử nghiệm trên động vật

22

2.2.2.

Thử nghiệm trên bệnh nhân

23

2.2.3.

Định lượng Propranol trong huyết tương

24

2.2.4.

Thẩm định phương pháp phân tích định lượng Propranolol

trong huyết tương.

2.3.
CHƯƠNG 3:

3.1.

Phân tích số liệu thực nghiệm

27

KÊT QUẢ THỤC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN

29

Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
propranolol trong huyết tương

3.1.1.

29

Thẩm định phương pháp định lượng propranolol trong
huyết tương

3.2.

29

Xây dựng phương pháp định lượng propranolol trong

huyết tương

3.1.2,

25

33

Đánh giá khả năng hấp thu in vivo trên thỏ

42

3.2.1.

Định lượng

42

3.2.2.

Độ đồng đều hàm lượng

42

3.2.3.

Đánh giá khả năng hấp thu in vivo viên propranolol GPKD
160 mg và viên Avlocardyl® 160 mg LP trên thỏ

3.2.4.

So sánh khả dụng sinh học in vivo của viên propranolol
GPKD 160mg và viên Avlocardyl® 160 mg LP trên thỏ

3.3.

3.4.1.

47

Thăm dò đánh giá nồng độ propranolol trong huyết
tương bệnh nhân sau khi uống viên Inderal 40 mg

3.4.

43

Bàn luận

49
50

Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
propranolol trong huyết tương

51


3.4.2.

Về đánh giá khá dụng sinh học in vivo viên propranolol
GPKD 160 mg và viên Avlocardyl® 160 mg LP trên thỏ

3.4.3.

56

Đánh giá khả năng hấp thu propranolol trên bệnh nhân

58

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

59

1.

Kết luận

59

2.

Đề xuất

60

TÀI LIỆU THAM KHẢO

61

CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (Area Under
Curve)
Nồng độ dược chất cực đại trong máu

DAD

Detector mảng diod ( Diod arrays detector)

EDTA

Acid etylendiamintetracetic

FDA

Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài

GTTB

Giá trị trung bình

HLGTN

Hàm lượng ghi trên nhãn

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High

Performance Liquid

Chromatography)
LOQ

Giới hạn định lượng (Limit of quantification)

MeCN

Acetonitril

MeOH

Methanol

NTN

Người tình nguyện

PA

Tinh kiết phân tích ( Pure analysis)

PRO

Propranolol

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối ( Relative Standard Deviation)

s

Diện tích pic

SD

Độ lệch chuẩn ( Standard Deviation)

t 1/2

Thời gian bán thải của thuốc (Half - life)
Thời gian thuốc đạt cực đại trong máu

USP 24

Dược điển Mỹ 24 (The United States of Pharmacopoiea)


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Bảng

Nội dung

Trang

1

1 1

Thành phần muối mật của một số loài động vật

8

2

12

Dạng chế phẩm của Propranolol

15

3

13

Một số điều kiện định lượng PRO trong mẫu thứ

19

sinh học bằng phương pháp HPLC
4

2.4

Nguyên vật liệu - Nguồn gốc - Tiêu chuẩn

21

5

3 .5

Hiệu suất chiết propranolol trong huyết tương

32

6

3.6

Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống HPLC

33

7

3 .7

Kết quả xác định LOQ (n=3)

35

8

3.8

Kết quả biểu thị sự phụ thuộc giữa diện tích pic và

36

nồng độ propranolol
9

3 9

Xác định độ tìm lại (n=6)

38

10

3.10

Kết quả xác định độ chính xác của phương pháp

39

11

3.11

Kết quả theo dõi sự ổn định của propranolol trong

41

huyết tương người trong thời gian phân tích (n=3)
12

3.12

Kết quả xác định hàm lượng của các chế phẩm thử

42

13

3.13

K-ết quả xác định độ đồng đều hàm lượng của các

43

chế phẩm thử
14

3.14

Nồng độ propranolol (|ig/ml) trong huyết tương thỏ
sau khi uống viên propranolol lóOmg GPKD

44


15

3.15 Nồng độ propranolol (|ig/ml) trong huyết tương thỏ

45

sau khi uống viên Avlocardyl® lóOmg LP
16

3.16 Các thông số dược động học của viên propranolol

46

160 mg GPKD trên thỏ
17

3.17 Các thông số dược động học của viên Avlocardyl®

47

160mg LP
18

3.18 Kết quả đánh giá thống kê test F đối với hai chê

4S

phẩm trên thỏ
19

3.19 Kết quả thống kê so sánh khả năng hấp thu hai chê

49

phẩm trên thỏ
20

3.20 Nồng độ propranolol (ng/ml) trong huyết tưí^rng
bệnh nhân sau khi uống viên Inderal 40mg 1 giờ

50


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ổ THỊ

STT

Hình

Nội dung

Trang

1

1.1

Cách tính AUC theo phương pháp thực nghiệm

4

2

12

Sơ đồ giải phóng hoạt chất của viên nén theo

5

John G. Wagner
3

23

Sơ đồ chiết propranolol trong huyết tương

24

4

3.4

Sắc ký đồ của propranolol (A) và phổ hấp thụ

30

u v của pic propranolol trên sắc đồ (B)
5

3 .5

Sắc ký đồ của propranolol trong MeOH-nước

32

(35: 65)
6

3.6

Sắc ký đồ (A) huyết tương trắng thêm

34

propranolol chuẩn, (B) huyết tương trắng
7

3 7

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa diện tích pic

37

và nồng độ propranolol (A: thỏ, B: người)
8

3.8

Biểu đổ xác định độ chính xác của phương pháp

40

9

3 .9

Đường cong dược động học thử nghiệm trên thỏ

45

(sau uống 1 viên nén propranolol lóOmg
GPKD)
10

3.10

Nồng độ Avlocardyl trong huyết tương thỏ theo
thời gian sau uống Avlocardyl® 160 mg LP

4 f)


ĐẶT VẤN ĐỂ
•

Trong các bệnh tim mạch, bệnh tăng huyết áp đang là mối đe dọa ngày

càng lớn đối với sức khoẻ người dân ở tất cả các nước. Nó là nguyên nhân
hàng đầu gây ra tình trạng bệnh tật và tử vong trên thế giới [23] . Trong điều
trị loại bệnh này, thuốc đóng một vai trò quan trọng và được sử dụng thường
xuyên.
Propranolol là thuốc dùng điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực, nhồi
máu cơ tim, đau nửa đầu, run vô căn, hẹp động mạch chủ phì đại dưới van,
tăng năng giáp, tăng tĩnh mạch cửa [4], [25]. ở Việt Nam, trên thị trường đã
có các dạng bào chế: viên nang giải phóng chậm, viên nén, dung dịch, thuốc
tiêm. Hiện tại, trường Đại học Dược Hà Nội đang nghiên cứu bào chế dạng
viên propranolol 160 mg giải phóng kéo dài.
Nghiên cứu dạng bào chế mới thuốc giải phóng kéo dài, đang là một
hướng đi của công nghiệp dược Việt Nam. Bên cạnh quy trình sản xuất, việc
đánh giá chất lượng thuốc giải phóng kéo dài được đặc biệt quan tâm. Những
năm gần đây, trong các tiêu chí kiểm nghiệm đánh giá chất lượng thuốc thì
khả dụng sinh học được coi là một chỉ tiêu quan trọng nhằm mục đích lượng
giá hiệu quả điều trị.
Xuất phát từ ý tưỏfng đó, chúng tôi đã đặt vấn đề '"Nghiên cứu đánh giá
khả dụng sinh học của viên nén propranolol 160 mg giải phóng kéo dài
trên thỏ*’ do Trường Đại học Dược sản xuất nhằm mục tiêu:
-

Xây dựng được qui trình kỹ thuật phù hợp để định lượng propranolo

trong huyết tương có tính chọn lọc, độ đúng, độ chính xác, giới hạn định
lượng, đảm bảo cho kết quả tin cậy.


-

Đánh giá được khả dụng sinh học của viên nén propranolol 16

giải phóng kéo dài trên thỏ với một số thông số dược động học

Q

a

x

tm a x -

Chúng tôi hy vọng rằng, kết quả nghiên cứu thu được về khả dụng sinh
học trên thỏ của chế phẩm, giúp cho nhà sản xuất có định hướng trong nghiên
cứu bào chế cũng như xây dựng được mô hình đánh giá khả dụng sinh học
của chế phẩm nghiên cứu trên người, nhằm sớm đưa sản phẩm vào thực tế
điều tri nước ta.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về khả dụng sinh học
Để đánh giá được chính xác chất lượng của thuốc, người ta phải nghiên
cứu sự giải phóng của dược chất ra khỏi dạng thuốc, sự hấp thu dược chất khi
vào cơ thể, tức là nghiên cứu khả dụng sinh học của thuốc.
1.1.1. Định nghĩa khả dụng sinh học.
Khả dụng sinh học là mức độ và tốc độ hấp thu của hoạt chất từ dạng
bào ch ế của nó vào đại tuần hoàn [31].
- Mức độ hấp thu được phản ánh bằng đường cong dược động học của
nồng độ dạng hoạt tính của thuốc trong huyết tương biến đổi theo thời gian
(Area Under Curve - AUC).
- Tốc độ hấp thu được đặc trưng bởi thời gian thuốc đạt cực đại

nồng độ cực đại của thuốc

( C

j „ a x )

và

đạt được trong máu.

Đại lượng AUC thường được tính theo phương pháp hình thang (minh
họa ở hình 1.1) [2], [34],

^ Ơ Q = 1 X (7 ;,,-7 ;.)X (C ,+ C „,)
^ /=0

Ằ2

Trong đó:+ Q là nồng độ hoạt chất trong huyết tương ở thời điểm Tị.
+ Q là nồng độ Propranolol đo ở thời điểm lấy mẫu cuối cùng.
+ Xz là hằng số tốc độ thải trừ được xác định bằng độ dốc của
đường thẳng biểu diễn logarit nồng độ Propranolol trong huyết
tương theo thời gian tại 4 điểm của pha thải trừ.


+ Tị/ 2 : Thời gian bán thải
T

=

1/2

H ìn h l.l. Cách tính AUC theo phương pháp thực nghiệm
Theo dõi nồng độ thuốc trong máu rất quan trọng vì giữa nồng độ thuốc
trong máu và hiệu lực điều trị có liên quan chặt chẽ với nhau. Ta phải biết
được nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo thuốc nằm trong khoảng phát huy
hiệu lực điều trị và dưới mức độc nhằm chỉ định liều dùng và tần suất sử dụng
thuốc hợp lý.
1.1.2. Khả dụng sinh học của thuốc viên nén [5]
Thuốc viên nén là dạng thuốc chiếm tỷ lệ lớn trong số các thuốc dùng
theo đường uống. Khi được đưa vào cơ thể, nó trải qua các giai đoạn giải
phóng, hòa tan, hấp thu và được biểu diễn theo sơ đồ hình 1.2:


Viên nén

Tan rã(2)

Phân rã( 1)

Hạt hay khối kết tụ

Tiểu phân mịn

Hoạt chất dưới dạng dung dịch
(in vivo hay in vitro)
Hấp thu(4)
(in vivo)

Hoạt chất trong máu

trong các chất lưu khác
và các mô

Hình 1.2 : Sơ đồ giải phóng hoạt chất của viên nén theo John G. Wagner
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưỏfng tới khả dụng sinh học của viên nén như:
đặc tính lý hóa của dược chất, tá dược, kỹ thuật bào chế và các yếu tố sinh lý,
bệnh lý của cá thể dùng. Muốn làm tăng khả dụng sinh học của thuốc viên
nén, ta phải chú ý tới những yếu tố ảnh hưcmg trên [11].
1.1.3. Khả dụng sinh học của thuốc GPKD
1.1.3.1. Khả dụng sình học in vitro [5], [40].
Việc đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên nén GPKD
in vivo có thể được tiến hành thông qua đánh giá khả năng giải phóng dược
chất in vitro, tức là chọn một môi trường giải phóng và một số các điều kiện
tương đối giống cơ thể người để thử nghiệm.
Đánh giá in vitro thưòỉng được thực hiện với trắc nghiệm hòa tan. Người
ta việc sử dụng máy đo độ hòa tan (giỏ quay, cánh khuấy) để tiến hành đo tốc


độ hòa tan dược chất trong viên thuốc trong môi trường thích hợp. Việc đánh
giá sự giải phóng dược chất sẽ tin cậy hơn nếu chế phẩm thử được so sánh với
một sản phẩm có uy tín trên thị trường.
Trường hợp thị trường chưa có sản phẩm để đối chiếu, có thể dùng tiêu
chuẩn chung của thuốc GPKD để đánh giá.
1.13.2. Khả dụng sinh học in vivo.
Việc đánh giá khả dụng sinh học in vivo của thuốc GPKD có thể thực
hiện trên súc vật hoặc trên người tình nguyện [31], [40].
Nếu thử in vivo bằng cách xác định sự biến thiên nồng độ dược chất hoặc
chuyển hóa trong máu, huyết tương, huyết thanh, hoặc các dịch sinh học thích
họp khác theo thời gian, người ta dùng các thông số sau để đánh giá khả dụng
sinh học in vivo khi phân tích đồ thị nồng độ máu:

- Diện tích dưới đường cong (AUC) biểu thị mức độ hấp thu dược chất
từ chế phẩm.
- Nồng độ cực đại (

)• Nồng độ cực đại thể hiện cường độ tác dụng

của thuốc. Thuốc được hấp thu càng nhiều và càng nhanh thì càng dễ đạt nồng
độ thuốc cực đại. Nồng độ này phải vượt qua nồng độ tối thiểu có tác dụng thì
thuốc mới thể hiện được đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên nếu nồng độ cực đại
vượt quá nồng độ an toàn tối đa thì thuốc dễ gây tác dụng không mong muốn.
- Thòd gian đạt nồng độ cực đại (

)• Thể hiện tốc độ hấp thu dược

chất từ dạng thuốc.
Khả dung sinh hoc trẽn súc vát [341
Trước khi đưa vào thử nghiệm trên người, phải triển khai mô hình
nghiên cứu khả dụng sinh học của thuốc trên động vật. Một trong các mục
đích dùng mô hình động vật đánh giá khả dụng sinh học của thuốc theo đường
uống là thử nghiệm khả năng hấp thu và hiệu lực của dạng bào chế mới.


7

Kết quả thử nghiêm trên động vật có thể dùng để trợ giúp việc lựa chọn
công thức thuốc dùng theo đường uống hợp lý nhất cũng như hướng dẫn thiết
kế dạng thuốc giải phóng kéo dài.
Các động vật dùng trong nghiên cứu khả dụng sinh học là động vật linh
trưởng, chó, lợn và thỏ. Trong đó, chó bec-giê và khỉ là những động vật lý
tưỏỉng cho mô hình động vật trong nghiên cứu khả dụng sinh học của thuốc.

Nhưng sử dụng những động vật này thì quá đắt, qui chế bảo vệ động vật
không cho phép, khó thao tác thực nghiệm. Mặt khác yêu cầu của nghiên cứu
khả dụng sinh học cần có số đông cá thể (12-24 cá thể) làm đồng thời do đó
khó có thể áp dụng ở nước ta.
Mô hình dùng thỏ trong thực nghiệm có nhiều lợi điểm như giá khá rẻ,
dễ nuôi, dễ thí nghiệm, nhưng sự khác nhau về giải phẫu và thể chất giữa thỏ
và người làm ứng dụng vào thực tế nghiên cứu của nó bị hạn chế. Khi đánh giá
khả dụng sinh học của thuốc dùng theo đường uống, thuốc dạng viên nén
không có sự khác nhau nhiều giữa các động vật, nhưng dạng hạt nhỏ (pellets)
thì hấp thu của thỏ rất kém. Quá trình hấp thu thức ăn cũng như thuốc dùng
qua đường uống chịu ảnh hưởng nhiều của muối mật, thành phần muối mật
của một số loài động vật hay dùng trong nghiên cứu khả dụng sinh học của
thuốc được trình bày ở bảng 1.1. Các thông số này cho thấy, thành phần muối
mật của thỏ so với người và động vật khác khác nhau không nhiều trừ lưu
lượng của nó.
Khi dùng thỏ trong nghiên cứu cần chú ý tới độ tháo rỗng của dạ dày
để tránh ảnh hưởng của thức ăn tới quá trình di chuyển và hấp thu thuốc trong
đường tiêu hóa.


Bảng 1.1. Thành phần muối mật của một số loài động vật

Lưu lượng

Na^

Ca"

Mg^

C1

HCO,

(^1 /phút/kg)
(mEq/L)

1,5-15,4

Người

132-165

4,2-5,6

1,2-4,8

1,4-3,0

96-126

17-55

141-230 4,5-11,9 3,1-13,8

2,2-5,5

31-107

14-61

95

21,2

77-99

40-63

Chó

10

Thỏ

9,4

159,6

5,3

90

148-156

3,6-6,7

115,9

175

6,3

69

49-65

10

161-223

4,4-6,8

85-110

18-54

Chuột
cống
Lợn
Guinea
Gà tây

2,7-6,7

0,3-0,7

Khả dung sinh hoc trẽn người tình nguyên
Người tình nguyện khoẻ mạnh:
-Tuổi: 1 8 -5 0 . Nếu là nữ phải kiểm tra để đảm bảo họ không mang thai

khi tham gia nghiên cứu.
- Kiểm tra sức khoẻ: Thể trạng, tiền sử bệnh tật, các phép thử lâm sàng
(huyết áp, nhịp tim,...)
- Không được hút thuốc, không uống rượu, không dùng thức ăn và đồ
uống chứa xanthin trước khi thử ít nhất 48 h và đến khi phép thử hoàn tất.
- Không được chụp X- quang trước khi thử ít nhất 2 tuần và đến khi
phép thử hoàn tất.


*Mô hình thử thuốc liều đơn
- Người thử phải nhịn 10 giờ trước và 4 giờ sau khi dùng thuốc. Uống
thuốc với 240 ml nước.
- Nước có thể được dùng ít nhất là trước và sau khi dùng thuốc 1 giờ.
- Thức ăn được tiêu chuẩn hoá và cho các cá thể thử dùng vói lượng như
nhau.
- Thời gian giữa hai lần thử thuốc phải đủ để thuốc được thải trừ hoàn
toàn khỏi cơ thể. Thời gian tối thiểu là 10 lần thời gian bán thải của thuốc .
- Nếu là đánh giá tương đương sinh học: Thử theo mô hình chéo ngẫu
nhiên (two treatments, two periods, two sequences crossover).
1.1.4.

Thuốc viên giải phóng kéo dài.

1.1.4.1. Khái niệm
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu ở phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
Thuốc GPKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho
người bệnh so với các dạng thuốc qui ước [5].

Hiện nay có nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc GPKD như:
- Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained - release,prolonged - release,
extended - release).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled - release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (Progammed - release).


10

1.1.42. ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài [5].
- ưu điểm .
+ Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị.
+ Giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu dẫn đến giảm tác dụng
phụ, tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, dễ đạt được sự tuân thủ của
người bệnh, dễ đảm bảo chế độ điều trị.
+ Nâng cao khả dụng sinh học của thuốc do thuốc được hấp thu đều
đặn, triệt để hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối
ưu nên có thể giảm tổng liều, tăng hiệu quả điều trị.
- Nhược điểm
+ Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu.
+ Thuốc GPKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể mỗi khi có hiện
tượng ngộ độc.
+ Thuốc GPKD dùng theo đường uống đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao nên
nếu có thay đổi sinh học của cơ thể hay sai sót trong qúa trình bào chế sẽ dẫn
đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
+ Chỉ có ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc GPKD.
1.1.43. Một s ố hệ giải phóng kéo dài
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán như:
+ Hệ màng bao khuếch tán

+ Hệ cốt trơ khuếch tán
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan:
+ Hệ màng bao hòa tan


11

+ Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.2. Đại cương về Propranolol.
1.2.1. Đặc điểm hóa lý của propranolol [37].
*Cấu trúc hóa học của propranolol
- Công thức
OH
0

C H 3— C H — CH 2

^NHCsHy

-

Công thức phân tử: CigHjiNOj.

-

Phân tử lượng: 259.

-

Tên khoa học: l-iospropylamino-3(l-Naphthyl-loxy)propan-2-ol.

-

Phân loại: Propranolol là thuốc chẹn p - adrenergic không chọn lọc.

*Tính chất hóa lý [4],[9], [37].
- Propranolol kết tinh từ cyclohexan có nhiệt độ nóng chảy

96°c.

- Propranolol.HCl: Kết tinh từ n-propanol là bột kết tinh trắng, hoặc trắng
ngà, không mùi. Tan trong nước, alcol, thực tế không tan trong ether, benzen,
ethyl acetat. Nóng chảy 163°C-164°C.


12

1.2.2. Tính chất dược lý và dược động học.
* Hấp thu
Propranolol được hấp thu gần hoàn toàn ở đường tiêu hoá. Sau khi uống
30 phút, đã xuất hiện trong huyết tương và sau 60-90 phút đạt nồng độ tối đa
[4].
khoảng l-2h, Ti/2 khoảng 3-6h,
bào chế ( ví dụ:

tuỳ theo hàm lượng và dạng

khoảng từ 33-143ng/ml, sau khi uống Iviên nén 80mg)

[26].
* Phân bố
- Propranolol được phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể kể cả phổi,
gan, thận, tim. Thuốc dễ dàng đi qua hàng rào máu não, nhau thai và trong
sữa mẹ.
- Trên 90% propranolol liên kết với protein huyết tương,
* Thải trừ
- Propranolol chuyển hoá gần hoàn toàn ở gan, có ít nhất

8

chất chuyển

hoá được tìm thấy trong nước tiểu. Chỉ 1-4% liều được thải qua phân dưới
dạng không chuyển hoá và dạng chuyển hoá. ở người bệnh suy thận nặng, có
sự tăng đào thải bù trừ qua phân.
- Propranolol được thải trừ rò ràng không đáng kể bằng thẩm tách.
* Tác dụng dược lý
Các thuốc chẹn p - adrenergic ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền
thần kinh giao cảm bằng cơ chế cạnh tranh ở các vị trí gắn thụ thể ị3.
Propranolol không có hoạt tính kích thích thần kinh giao cảm nội tại.
Các yếu tố góp phần vào chống tăng huyết áp của propranolol là giảm
cung lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ


13

trung tâm vận mạch ở não đi ra.
Tác dụng trong điều trị cơn đau thắt ngực là làm giảm nhu cầu sử dụng

oxy của cơ tim do ngăn cản tác dụng tăng tần số tim của catecholamin, giảm
huyết áp tâm thu, giảm mức độ co của cơ tim và giảm lưu lượng máu qua
động mạch vành.
Với liều lớn hơn liều để chẹn |3 - adrenergic, thuốc có tác dụng giống
như quinidin, có tính ổn định màng và gây tê để điều trị các chứng loạn nhịp.
Propranolol còn có tác dụng làm giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu
do tác động lên thụ thể p - adrenergic của mạch não. Trong bệnh cường giáp,
làm tăng nồng độ T3, không ảnh hưởng đến T4.
Cơ chế chống run của propranolol chưa được xác định rõ, có thể là do
tác động lên thụ thể P2 hoặc thần kinh trung ương. Propranolol có hiệu quả tốt
trong run sinh lý và run vô căn.
Tác dụng chẹn p gây co thắt phế quản do tác dụng ngăn cản giãn mạch
của p - adrenergic, cần thận trọng với bệnh nhân hen phế quản.
1.2.3. Chỉ định.
Tăng huyết áp, đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành, loạn nhịp,
nhồi máu cơ tim, đau nửa đầu, giật rung vô căn [3], [4], [26].
1.2.4. Chống chỉ định.
Dị ứng với propranolol hay tiền sử di căn dị ứng, sốc tim do hội chứng
Raynaud, hen phế quản, suy tim xung huyết [4], [26].
1.2.5. Liều lượng, cách dùng .
Đường uống
-

Tăng huyết áp: Liều dùng phải dựa trên đáp ứng của mỗi cơ thể. Khởi

đầu 20-40mg/lần. Dùng một mình hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu.


14

Tăng dần liều cách nhau từ 3-7 ngày cho đến khi huyết áp ổn định ở mức
độ yêu cầu. Thông thường có hiệu quả khi dùng 160- 240 mg/ngày, có trường
hợp lên tới 640 mg/ ngày. Thời gian để đạt được đáp ứng từ vài ngày đến vài
tuần[4], [26].
Liều duy trì 120 - 240 mg/ngày
- Đau thắt ngực: 80-320mg/ ngày chia làm 2 hoặc 3, 4 lần/ngày. Nên
phối hợp với nitroglycerin.
Nếu cho ngừng điều trị, phải giảm liều từ từ trong vài tuần.
- Loại nhịp: 10 - 30mg/ lần, 3-4 lần/ngày uống trước khi ăn và trước ngủ.
-

Nhồi máu

cơ tim: 180-240mg/ngày chia làm nhiều lần

-

Đề phòng

nhồi máu tái phát và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim

cấp; uống 80mg / lần, 2 lần/ngày hoặc 3 lần/ngày
- Đau nửa đầu: Phải dò liều theo từng người bệnh.
+ Khởi đầu 80 mg/ ngày chia làm nhiều lần
+ Liều hiệu quả thường là 160 - 240 mg/ ngày
- Run vô căn: Phải dò liều theo từng người bệnh
+ Khởi đầu 40 mg/ lần, 2 lần/ ngày
+ Thường đạt hiệu quả tốt với liều 120 mg/ ngày
Đôi khi phải dùng tới 240 - 320 mg /ngày
-

Hẹp động

mạch chủ phì đại dưới van; 20-40 mg/ lần X 3^ lần/ngày,

trước khi ăn và đi ngủ
- u tế bào ưa crom
+ Trước phẫu thuật 60 mg/ ngày chia nhiều lần, dùng 3 ngày trước phẫu
thuật, phối hợp với thuốc chẹn a- adrenegic.
+ Với khối u không mổ được: Điều trị hỗ trợ dài ngày 30mg/ngày, chia


15

làm nhiều lần.
- Tăng năng giáp: 1 0 -4 0 mg/ lần, 3 - 41ần/ ngày
- Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: 40 mg/ lần, 2 lần/ ngày
•

Với trẻ em : Chống tăng huyết áp bắt đầu 1,0 mg/ kg/ ngày

-Thông thường 2 - 4 mg/ kg/ ngày/ 2 lần
Không dùng liều cao hơn 16 mg/ kg/ ngày. Nếu ngừng thuốc phải giảm
liều từ từ trong vòng 7 - 1 4 ngày.
Đường tiêm tĩnh mach
Liều dùng 0,5 - 3 mg, nếu cần thiết tiêm thêm liều thứ 2 sau 2 phút,
dùng các liều bổ sung tiếp theo với khoảng cách ít nhất là 4 giờ cho tới khi đạt
được đáp ứng mong muốn.
1.2.6. Tương tác thuốc [4], [26].
- Cần điều chỉnh liều khi dùng phối hợp với các thuốc sau: Amiodaron,

cimetidin, diltiazem, verapamil, adrenalin, phenyl propanolamin, fluvoxamin,
quinidin.
Thuốc

chống

loạn

nhịp

loạil,clomidin,

clorpromazin

lidocain,

nicardipin, prazosin, Rifampicin, aminophylin
- Phải thận trọng khi dùng các thuốc Adrenergic, do thuốc có thể gây
nhịp chậm, co thắt và tăng huyết áp trầm trọng.
- Phối hợp Propranolol với thuốc giảm catecholamin như reserpin cần
phải theo dõi chặt chẽ vì gây nên hạ huyết áp, chậm nhịp tim, chóng mặt, ngất
hoặc hạ huyết áp tư thế.
- Thận trọng dùng thuốc chẹn beta cùng với thuốc kênh calci đặc biệt
với Verapamil tiêm tĩnh mạch.
- Dùng đồng thời propranolol và haloperidol dễ gây hạ huyết áp và
ngừng tim.


16

1.2.7. Dạng ch ế phẩm [4].
Một số dạng chế phẩm Propranolol có trên thị trường được trình bày ở
bảng 1.2.
Bảng 1.2. Dạng chế phẩm của Propranolol
Dang bào
chê
Viên nang
tác dụng
kéo dài

Viên nén

Dung dịch

Viên nén
phối hợp

Tên biệt dược/ H ãng sản xuất
- Half-Inderal LA, Inderal LA/ Astra
Zeneca
- Bedranol SR/ APS, Lagap
- HalfBetaProgane, BetaPrograne/
Tillomed
- Avlocardyl/ Zeneca Pharma
- Lopranol LA/ Opus
- Propranolol/ Alpharma, APS,
Hillcross
- Inderal/ Astra Zeneca
- Propranolol hydroclorid Solution/
Roxane

- Syprol/ Rosemont
- Inderal/ Astra Zeneca
- Propranolol hydroclorid injection/
Solopark
- Inderide 40:25 và 80:25/ WyethAyerst

- Inderitic, Inderex/ Astra Zeneca
Viên nang
phối họp
- Inderide LA 80:50, 120:50, 160:50/
Wyeth- Ay erst

H àm lưựiig

60,80,120,160 mg

10,20,40,60,80,120,160
mg
20 mg/ 5ml, 40 mg/ 5ml
80 mg/ 5ml, 5 mg/ 5ml,
10 mg/ 5ml, 50 mg/ 5ml
1 mg/ ml

Propranolol
hydroclorid/
Hydrochlorothiazid
40 mg:25 mg
80 mg:25 mg
Propranolol
hydroclorid/

Dedroflumethiazid
80 mg: 25 mg
160 mg: 5 mg
Propranolol
hydroclorid/
Hydrochlorothiazid
80 mg: 50 mg
120 mg: 50 mg
160 mg: 50 mg