Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

ị

sc/.CÃS l
by ^0

.I

Ọb

PHẠM CAO NGHIÊN

NGHIÊN cứu XÂY DựNG CÔNG THỨC THUỐC
NHỎ MẮT NATRI DICLOFENAC 0,1%

LUẬN VÃN THẠC s ĩ

Dược HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào ch ế thuốc
M ã sô'

: 607301

Người hướng dẫn khoa học:

TS. HOÀNG NGọ C HÙNG

H à nôi - 2004


MỜ^QcÌMƠQtL

Q'm'ớe hêíf tồi xin tmụ. iẢ tầng, lùêí ơn

SÂ U

»Ác tâi

'SỗeĩiưựỊ, Qíựĩùa 'Tôùntị. - tà

nụu'ò'i thầụ. đã tận tình hưổng. dẫn oà giúp, đs^ tòi tmnạ. iuòt quá trình nqhiên
eứu oà hởàtt thành luậtL eăn.
^ồi xin ehản thành eảm đn Q'hS^. QtỊÂiụỉtt

Mình đa giúfL hướng, dẫn iủ'

dung, ỊthầễL mêm iê'i u'u hứăMtìílíle 5.0.
Qớ/ eũnạ jdn ạủi tồi toàn thê eáa thầụ, eẽ ạìáờ ỉtOiHỊ lĩẠ mên

ehi'f (Ban qìám

hỉiu, Qlạhìên eứu ừà ^hồttọ. 3ỉiểm nạhiỀtn ^ n g, ty, ©ể phần n)ượa phẩm 'Jôà nội^ Gũí
nựhiêfh oyưđe. phẩnt Q'H)2 lồnạ. hiẻí đtt oề ãjư quan, tâttL gJúfi đ& tmng, quá trình
học tậfi ữà thựa hiên luận ũăn.

M ột lần nữa tòi xin trăn tm nạ eảm tín tà ì eả những, iự qiuft, đ s quý, Ì%
ÓJUnàụl

^ h a m ©a& Q lạhlĩti


CÁC TỪ VIẾT TẮT

C1

Công thức

CTBĐ

Công thức ban đầu

Nad

Natri diclofenac

Na EDTA

Dinatri edetat

PG

Propylen glycol

PE

Polyetylen

rrrr

Thuỷ tinh trung tính

COXH

Chống oxy hoá

ĐK

Điều kiên


MỤC LỤC

Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

2

1.1.

Đại cương về thuốc nhỏ mắt

2

1.1.1.

Khái niệm

2

1.1.2.

Thành phần của thuốc nhỏ mắt

2

1.2.

Các yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ
mắt

6

1.2.1.

Công thức chế phẩm

6

1.2.2.

Kỹ thuật bào chế

9

1.2.3.

Bao bì đựng thuốc

10

1.2.4.

Điều kiện bảo quản

10

1.3.

Sinh khả dụng và một sô biện pháp làm tăng sinh khả dụng
của thuốc nhỏ mắt

10

1.3.1.

Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

10

1.3.2.

Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

12

Vài nét về diclofenac

16

1.4.1.

Công thức cấu tạo

16

1.4.2.

Tính chất

16

1.4.3.

Dược lực học

17

1.4.4.

Dược động học

18

1.4.5.

Qiỉ định, liều lượng, cách dùng

18

1.4.6.

Chống chỉ định

19

1.4.7.

Một số dạng thuốc nhỏ mắt có natri diclofenac đang lưu hành trên

1.4.

thị trường

19


1.4.8.
1.5.

Phương pháp đinh lượng natri diclofenac
Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong thiết

kê công thức thuốc

CHƯƠNG 2:

20

20

NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG T Ệ N , NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN c ú u

23

2.1.

Nguyên liệu

23

2.2.

Phương tiện nghiên cứu

23

2.3.

Nội dung nghiên cứu

23

2.4.

Phương pháp nghiên cứu

24

2.4.1.

Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Natri diclofenac 0,1%

24

2.4.2.

Phương pháp định lượng natri diclofenac bằng sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC)

2.4.3.

Phương pháp đánh giá độ ổn định của chế phẩm thuốc nhỏ mắt
natri diclofenac 0,1%

2.4.4.

26

27

Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của hệ đệm, nồng độ đệm, chất

sát khuẩn và chất chống oxy hoá đến độ ổn định của dung dịch
thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%

2.4.5.

28

Phương pháp thiết kế thí nghiệm nghiên cứu ảnh hưởng của pH, tỷ
lệ chất chống oxy hoá, tỷ lệ propylen glycol và bao bì tới độ ổn
đmh của dung dịch nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%

29

2.4.6.

Tối ưu hoá công thức

30

2.4.7.

Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm

30

KẾT QUẢ NGHIÊN cúu VÀ BÀN LUẬN

31

CHƯƠNG 3:

3.1.

Nghiên cứu sơ bộ ảnh hưởng của hệ đệm, nồng độ đệm, chất
sát khuẩn và chất chống oxy hoá đến độ ổn định của dung dịch

3.1.1.

thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%

31

Anh hưởng của hệ đệm và nồng độ đệm

31


3.1.2.

Anh hưởng của chất sát khuẩn

34

3.1.3.

Ảnh hưcmg của chất chống oxy hoá

36

3.2.

Thiết kê và bô trí thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng của pH, tỷ lệ
chất chống oxy hoá, tỷ lệ propylen glycol và bao bì tói độ ổn
định của dung dịch thuốc nhỏ mát natri diclofenac 0,1%

40

3.2.1.

Thiết kế và bố trí thí nghiệm

40

3.2.2.

Anh hưởng của pH

42

3.2.3.

Ảnh hưcmg của tỷ lệ chất chống oxy hoá

44

3.2.4.

Ảnh hưỏng của tỷ lệ propylen glycol

47

3.2.5.

Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc

49

3.3.

Tối ưu hoá công thức chê phẩm

51

3.4.

Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm

57

3.5.

Bàn luận vê kết quả nghiên cứu

60

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
TÀI LIÊU THAM KHẢO

66

ĐẶT VÂN ĐỂ
Ngày nay, cùng với sự phát triển của kinh tế xã hội, các loại hình bệnh tật
cũng xuất hiện ngày càng nhiều và phức tạp hơn gây nhiều khó khăn cho điều trị,
trong đó bao gồm cả các bệnh về mắt. Trên thị trường, thuốc nhãn khoa có rất
nhiều dạng bào chế với thành phần dược chất đa dạng, trong đó thuốc nhỏ mắt
chiếm khoảng trên 70% các chế phẩm.
ở nước ta, các thuốc nhỏ mắt được sản xuất ở quy mô công nghiệp chủ yếu
là các chế phẩm thuốc kháng khuẩn và chống viêm vód sự kết hợp của một kháng
sinh như cloramphenicol, neomycin, polymycin.... với hoạt chất kháng viêm là
dexamethason dưới các tên biệt dược như Polydexa, Neodexa, Qodexa,
Levodexa.... được bán tự do trên thị trưòíig. Bệnh nhân tự mua và sử dụng thuốc
nhỏ mắt có chứa dexamethason vói nhiều tác dụng không mong muốn rất nguy
hiểm cho mắt, có thể dẫn tới mù loà (theo quy chế các thuốc nhỏ mắt này phải bán
theo đơn thầy thuốc). Mặt khác trong chuyên khoa mắt cũng rất cần các loại thuốc
nhỏ mắt chống viêm non-steroid. Do vậy, việc nghiên cứu các thuốc nhỏ mắt với
hoạt chất kháng viêm loại non-steroid như diclofenac, indomethacin.... với ít tác
dụng không mong muốn là rất cần thiết.
Trên cơ sở thực tiễn đã nêu, chúng tôi chọn đề tài ''Nghiên cứu xây dựng
công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%'' làm đề tài luận văn tốt nghiệp
thạc sĩ dược học khoá VII (2002-2004).
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu đề xuất được công thức thuốc nhỏ mắt
natri diclofenac 0,1% đảm bảo hiệu lực điều ù-ị và độ ổn định để có thể đưa vào
sản xuất. Nội dung của đề tài bao gồm:
1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố chủ yếu như hệ đệm, pH, chất sát
khuẩn, chất chống oxy hoá, tỷ lệ dung môi propylen glycol và bao bì tới độ
ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1 %
2.

Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%

3.

Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về thuốc nhỏ mắt

1.1.1. Khái niệm
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng vô khuẩn, có thể là dung dịch hoặc
hỗn dịch, chứa một hay nhiều dược chất, được pha chế và đóng gói thích họfp để
nhỏ vào túi kết mạc với mục đích điều trị hay chẩn đoán các bệnh ở mắt. Thuốc
nhỏ mắt cũng có thể được bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha vód chất
lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng [1], [15], [43].
1.1.2. Thành phần của thuốc nhỏ mắt
Thông thường một chế phẩm thuốc nhỏ mắt bao gồm bốn thành phần
chính: dược chất, dung môi, các chất phụ và bao bì đựng thuốc [15], [38].
1.12.1. Dược chất
Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt rất phong phú và đa dạng, có thể
chia thành các nhóm hoạt chất như: thuốc điều trị nhiễm khuẩn, thuốc chống viêm
tại chỗ, thuốc gây tê bề mặt, thuốc điều trị bệnh glaucom, thuốc co hoặc giãn đồng
tử, các vitamin, thuốc dùng để chẩn đoán... [15], [17], [37], [38].
Trong nhóm thuốc chống viêm tại chỗ, ngưòi ta thường sử dụng dược chất
là các corticosteroid có hoạt lực khác nhau như dexamethason, prednisolon hay
hydrocortison. Thưcrtig hay dùng phối hợp một corticosteroid với một kháng sinh.
Các tác dụng phụ hay gặp phải do corticosteroid gây ra như: Tăng nhãn áp, giãn

đồng tử, viêm màng mạch, sa mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiễm
khuẩn thứ phát. Ngoài ra, còn dùng các dược chất chống viêm không steroid như
natri diclofenac... [5], [15^.
1.1.2.2. Dung môi
Dung môi dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước cất. Nước cất để
pha thuốc nhỏ mắt phải là nước cất vô khuẩn và phải đạt các tiêu chuẩn quy định


của Dược điển. Dầu thực vật cũng được dùng làm dung môi để pha thuốc nhỏ mắt.
Dầu dùng làm dung môi phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng và phải không gây
kích ứng đối với mắt. Trong số các dầu thực vật, dầu thầu dầu là tốt nhất để pha
thuốc nhỏ mắt do bản thân dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt [1], [15].
1.1.23. Các chất phụ
Bên canh các dược chất có tác dụng điều tiỊ, người ta có thể thêm các chất
phụ vào trong công thức thuốc nhỏ mắt để tăng tính ổn định và tác dụng điều trị
của dung dịch thuốc, bao gồm;
•

Các chất sát khuẩn

Mặc dù thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn và nước mắt có chứa
men lysozym có tác dụng kháng khuẩn nhẹ, nhưng thuốc nhỏ mắt đã được mở ra
phải dùng nhiều lần mới hết một đơn vị đóng gói nên nguy cơ thuốc bị tái nhiễm
khuẩn từ môi trường bên ngoài sau mỗi lần mở ra dùng là rất cao. Để giữ cho
thuốc luôn vô khuẩn, trong thành phần của thuốc nhỏ mắt bao giờ cũng có thêm
một hay nhiều chất sát khuẩn ở nồng độ thích họp (trừ trường hợp có chống chỉ
định). Chất sát khuẩn có sẵn trong thuốc có tác dụng tiêu diệt ngay các vi cơ thể
ngẫu nhiên rơi vào thuốc. Ngoài ra, không nên dùng những lọ thuốc sau khi đã mở
nắp quá một tuần kể từ lần mở nắp đầu tiên vì lượng chất sát khuẩn có trong lọ
thuốc là giới hạn. Các chất sát khuẩn thường được dùng trong thuốc nhỏ mắt là

benzalkonium clorid, các hợp chất thuỷ ngân hữu cơ, clorobutanol, alcol phenyl
etylic, clohexidin acetat, các paraben... [1], [21], [38], [43].
•

Các chất chống oxy hoá

Một số dược chất dùng để pha thuốc nhỏ mắt là những chất dễ bị oxy hoá,
đặc biệt khi được pha thành dung dịch. Để bảo vệ dược chất, trong thành phần của
các thuốc nhỏ mắt này thường có thêm các chất chống oxy hoá như: natri sulfit,
natri bisulfit, natri metabisulfit, natri thiosuưat... Các chất này được dùng một
mình hoặc phối hợp với chất hiệp đồng chống oxy hoá như dinatri EDTA để tăng
tác dụng chống oxy hoá. Dinatri EDTA có tác dụng khoá các ion kim loại hoá trị 2 •


4

hay 3 dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác của các ion này đối với quá
trình oxy hoá dược chất. Đồng thời dinatri EDTA còn có tác dụng làm tăng tính
sát khuẩn của benzalkonium clorid, clohexidin acetat, polymycin B sulfat [15].
•

Các chất điều chỉnh p H

Các chất điều chỉnh pH được thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt nhằm đáp
ứng một hoặc nhiều mục đích như: Giữ cho dược chất có độ ổn định cao nhất, tăng
độ tan của một số dược chất ít tan, làm giảm kích ứng đối vód mắt tránh hiện tượng
rửa trôi liều thuốc, tăng khả năng hấp ửiu của dược chất qua màng giác mạc và
tăng tác dụng diệt khuẩn của chất sát khuẩn, Trong thực tế, rất khó có thể đạt được
tất cả các mục tiêu trên, nên sự lựa chọn pH của một dung dịch thuốc nhỏ mắt cần
ưu tiên trước hết là độ tan, độ ổn định của dược chất trong chế phẩm rồi đến sinh

khả dụng của thuốc.
Một số dung dịch và hệ đệm thường dùng để điều chỉnh pH thuốc nhỏ mắt
là dung dịch acid boric 1,9% (kl/tt), hệ đệm borat, hệ đệm phosphat, hệ đệm
acetat, hệ đệm citrat... [15], [26].
•

Các chất đẳng trương thuốc nhỏ mắt

Chất đẳng trương được thêm vào thuốc nhỏ mắt vói mục đích tạo ra áp suất
thẩm thấu của thuốc nhỏ mắt bằng vód áp suất thẩm thấu của dịch nước mắt để
thuốc không gây kích ứng mắt, không gây phản xạ tăng tiết nước mắt làm rửa trôi
liều thuốc. Đã có nhiều Dược điển chấp nhận việc dùng các dung dịch đẳng trương
như là một dung môi để pha thuốc nhỏ mắt. Do thực tế hàm lượng dược chất trong
thuốc nhỏ mắt thưcmg rất thấp nên khi hoà tan dược chất vào một dung môi đẳng
trương thì chế phẩm thuốc nhỏ mắt thu được chỉ hơi ưu trương so vói dịch nước
mắt, do đó không gây khó chịu cho mắt. Trong trưèmg hợp nhất thiết phải pha một
chế phẩm thuốc nhỏ mắt hay dung dịch rửa mắt đẳng trương với dịch nước mắt, thì
khi xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt phải tính được lượng chất cần thêm vào để
đẳng tnrofng hoá thuốc nhỏ mắt đó.


Các chất thưòfng được dùng để đẳng trưong các dung dịch thuốc nhỏ mắt là
natri clorid, kali clorid, các muối dùng trong dung dịch đệm, dextrose, glucose,
manitol. Khi lựa chọn cẩn lưu ý là chất dùng để đẳng trương hoá phải không gây
tương kỵ với các chất khác có trong chế phẩm [15], [38].
•

Các chất làm tăng độ nhớt

Qiất tăng độ nhớt được thêm vào thuốc nhỏ mắt vói mục đích làm tăng thòi

gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc mắt, làm giảm tốc độ rút thuốc khỏi mắt
theo đường mũi lệ, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Một số chất làm tăng
độ nhớt của thuốc nhỏ mắt hay dùng như methylcellulose, hydroxypropyl methyl
cellulose, alcol polyvinic, dextran, PVP... Đối vód một số dung dịch thuốc nhỏ mắt
có dược chất dễ bị thuỷ phân, người ta có thể dùng propylen glycol hoặc PEG 300
vód nồng độ chiếm tói 30% lượng dung môi để ổn định dược chất, đồng tìiời làm
tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt đem lại hiệu quả điều trị tốt mà không có biểu
hiện kích ứng mắt. Cần chú ý là thuốc nhỏ mắt có thêm các chất làm tăng độ nhớt
vód lượng lớn sẽ rất khó lọc qua màng lọc, làm kéo dài thời gian và giảm hiệu suất
lọc. Ngoài ra, cần nghiên cứu lựa chọn chất làm tăng độ nhớt một cách cẩn thận để
tránh xảy ra tương kỵ [15], [37].
•

Các chất hoạt động bề mặt

Chất hoạt động bề mặt được sử dụng trong công thức thuốc nhỏ mắt vói
mục đích tăng độ tan của các dược chất ít tan, làm chất gây thấm khi pha hỗn dịch
nhỏ mắt. Các chất hoạt động bề mặt có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt nên có
tác dụng làm cho thuốc phân tán nhanh vào màng nước mắt, giúp thuốc tiếp xúc
tốt hơn với giác mạc và kết mạc, làm tăng tính thấm của màng giác mạc và làm
cho thuốc được hấp thu tốt hon.
Tuy nhiên, các chất hoạt động bề mặt đều có độc tứih nhất định đối với mắt
như: có thể gây kích ứng mắt, chảy nước mắt và gây tổn thương giác mạc. Độc
tính của các chất hoạt động bề mặt xếp theo thứ tự: anion > cation > không ion
hoá. Ngoài ra, các chất hoạt động bề mặt còn có thể tương tác với chất sát khuẩn


có ừong thành phần của thuốc và làm giảm hiệu lực của chất sát khuẩn. Vì vậy,
các chất hoạt động bề mặt được sử dụng hạn chế trong thuốc nhỏ mắt và chỉ nên
dùng với nồng độ thấp nhất đủ để thực hiện chức năng mong muốn. Các chất hoạt

động bề mặt hay dùng: benzalkonium clorid, benzethonium clorid và các chất diện
hoạt không ion hoá như tween 20, tween 80. Benzalkonium clorid vừa có tính chất
hoạt động bề mặt, vừa có tác dụng sát khuẩn [15], [38].
1.1.2.4. Bao bi đựng thuốc nhỏ mắt
Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt là một thành phần của chế phẩm thuốc nhỏ mắt
hoàn chỉnh, có vai trò rất quan trọng và ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng thuốc.
Các thành phần của thuốc và bao bì có thể tương tác với nhau, gây ra các biến đổi
của thuốc, có thể ảnh hưởng tới hiệu lực và độ an toàn khi sử dụng thuốc. Do đó,
các loại bao bì đựng thuốc nhỏ mắt (thuỷ tinh, chất dẻo hay cao su) nhất thiết phải
được kiểm tra chất lượng và phải đạt yêu cầu của Dược điển quy định.
Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt bao giờ cũng phải có bộ phận nhỏ giọt và
thường được chế tạo gắn liền với phần nắp lọ thuốc để tạo ra những giọt thuốc có
dung tích tìir 30-50 |J.1 theo tiêu chuẩn. Bao bì phải được xử lý và tiệt trùng trước khi
đóng gói thuốc [1], [15], [21], [43],
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm)
được bảo quản trong điều kiện xác định vẫn giữ được những đặc tính vốn có về vật
lý, hoá học, vi sinh, đặc tính trị liệu và độc dược học trong những giới hạn quy
định. Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào các yếu tố: công
thức, kỹ thuật bào chế, bao bì và điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng...)
[3], [10], [20], [22].
1.2.1. Công thức chế phẩm
1.2.1.1. Ảnh hưởng của dược chất
Độ ổn định của thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào các tính chất vật lý, hoá học
vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm đối với ánh sáng, nhiệt độ, độ


7

ẩm, khả năng tham gia vào các phản ứng hoá học như phản ứng oxy hoá khử... Ví

dụ ciprofloxacin rất nhạy cảm với ánh sáng và có độ tan, độ ổn định cao nhất trong
dung dịch có pH < 4,5 [6], [15], [33], [38].
Độ tinh khiết của dược chất cũng có ảnh hưởng đến độ ổn đinh của thuốc
nhỏ mắt. Nếu dược chất không tinh khiết, các tạp chất sẽ tương kỵ với các thành
phần khác của thuốc làm giảm độ ổn định của thuốc nhỏ mắt. Vì vậy yêu cầu dược
chất phải có độ tinh khiết cao về lý, hoá, sinh, nếu có thể thì đạt được các yêu cầu
như dược chất dùng để pha thuốc tiêm [15], [38].
Mỗi dược chất lại có thể tồn tại dưód các dạng như dạng acid, base, este,
dạng kết tinh, vô định hình, các muối khác nhau... có độ tan và độ bền vững hoá lý
khác nhau. Ví dụ, dạng base tan tốt trong môi trường acid, dạng este dễ thuỷ phân
trong môi trường kiềm.... vì vậy để có được một công thức thuốc nhỏ mắt có độ ổn
định tốt nên chọn dạng dược chất vừa đảm bảo độ tan vừa đảm bảo bền vững với
các yếu tố về kỹ thuật bào chế và điều kiện bảo quản [15], [38].
1.2.1.2. Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi pha chế thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng rất lón đến độ tan và độ ổn
định của dược chất. Ví dụ dung môi nước hoà tan tốt benzalkonium clorid nhưng ít
hoà tan các paraben. Đối với các dược chất ít tan, ngưòd ta có thể sử dụng hỗn họp
dung môi đổng tan để làm tăng độ tan. Nếu dung môi không tinh khiết, không
đảm bảo độ vô khuẩn đều có ảnh hưỏng đến độ ổn đinh về mặt lý hoá và sinh học
của chế phẩm. Ngoài ra, dung môi nước và kiềm là điều kiện tốt để thúc đẩy phản
ứng thuỷ phân xảy ra đối với dược chất dễ bị thuỷ phân, có thể thêm dung môi
đổng tan với nước để hạn chế quá trình này [15], [28], [33], [38], [39].
1.2.13. Ảnh hưởng của các chất phụ
•

Chất điều chỉnh p H

pH ảnh hưởng rất lớn đến độ tan và độ ổn định của dược chất trong dung
dịch thuốc nhỏ mắt [15], [25], [27], [37], [38].

8

Mỗi dược chất chỉ tan tốt trong một khoảng pH nhất định. Hơn nữa pH là
tác nhân xúc tác các phản ứng phân huỷ thuốc (phản ứng thuỷ phân, phản ứng oxy
hoá, phản ứng racemic hoá...) nên mỗi dược chất chỉ ổn định trong một giód hạn
pH nào đó. Như vậy cần điều chỉnh pH về giá trị mà tại đó dược chất ổn định và
tan được ở mức nồng độ đảm bảo đủ gây tác dụng điều trị, ví dụ dung dịch
acetazolamid ổn định tốt ở pH < 5,0 [15], [27], [37].
pH cũng có ảnh hưởng tới các thành phần khác trong thuốc nhỏ mắt, ví dụ
clorobutanol có tác dụng sát khuẩn tốt nhất ở pH < 5,0 nhưng benzalkonium clorid
bị giảm hiệu lực sát khuẩn khi pH < 5 [15], [28;.
Trong quá trinh bảo quản, dược chất bị phân huỷ, đồng thòi các thành phần
của bao bì thuỷ tinh hoặc chất dẻo nhả vào thuốc làm cho pH thay đổi. Để khắc
phục hiện tượng này cần sử dụng các hệ đệm để duy trì pH mà tại đó thuốc ổn
định. Bên cạnh đó, để hạn chế kích ứng mắt, ngưòd ta phải sử dụng nồng độ đệm
tối thiểu mà vẫn đảm bảo được độ ổn định của chế phẩm. Mỗi loại hệ đệm có khả
năng đệm tốt ở pH xác định, ví dụ hệ đệm acetat ở pH = 4,6, dihydrophosphat ở
pH = 7,21. Hơn nữa từng hộ đệm cũng có ảnh hưởng đến độ ổn định của dược
chất, do đó cần lựa chọn hệ đệm thích hợp để đảm bảo độ ổn định của thuốc [15],
[32], [37], [38].
•

Chất chống oxy hoá

Khi pha chế dưới dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt, tốc độ oxy hoá của các
dược chất dễ bị oxy hoá diễn ra càng mạnh. Để hạn chế hiện tưọfng này, ngưòd ta
thường thêm chất chống oxy hoá phù họp VÓ4 pH đã chọn. Ví dụ dinatri edetat
thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng khoá các ion kim loại hoá trị 2 hay
3 dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác của các ion này đối vód quá

trình oxy hoá dược chất. Ngoài ra dinatri edetat còn làm tăng tác dụng của các chất
sát khuẩn như benzalkonium clorid, clohexidin acetat, polymycin B sulfat ... [15
[28].


•

Các chất khác

Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt như các chất sát khuẩn, chất
diện hoạt, chất làm tăng độ nhót, chất đẳng trương... cũng ảnh hưởng đến độ ổn
định của thuốc. Các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung
dịch thuốc nhỏ mắt trong quá ừình bảo quản và sử dụng. Oiất hoạt động bề mặt và
chất làm tăng độ nhớt làm tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan. Tuy
nhiên việc phối họfp các chất này trong công thức thuốc nếu không họp lý có thể
gây ra tương tác giữa các thành phần của thuốc, làm giảm độ ổn đinh của chế
phẩm [15], [25], [37], [38].
1.2.2. Kỹ thuật bào chế
Yếu tố kỹ thuật bào chế ảnh hưcmg đến độ ổn định của thuốc như: trình tự,
thời gian pha chế, cách thức pha chế (pha chế km hay hở, có khí trơ hay không),
nhiệt độ và thòd gian tiệt khuẩn. Ví dụ: Trong công thức

thuốc nhỏ mắt

cloramphenicol 0,4%, độ tan trong nước của cloramphenicol là 1/400 và lượng
dung môi dùng trong công thức không đủ để hoà tan hết cloramphenicol. Natri
borat có khả năng làm tăng độ tan của dược chất nhưng dung dịch natri borat có
pH kiềm (pH = 8,9), ở pH này cloramphenicol bị phân huỷ và mất hoạt tính rất
nhanh. Tuy nhiên hệ đệm boric borat trong công thức tạo ra pH vừa đủ
(pH 6,8 - 7,2) để cloramphenicol hoà tan hoàn toàn và ổn đinh trong dung dịch. Do

đó khi pha chế, ngưòd ta phải pha hệ đệm boric borat trước, sau đó mód hoà tan
doramphenicol [15].
Một yêu cầu rất quan ừọng với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn. Thực tế chỉ có
một số ít dược chất trong dung môi nước thông thường ổn định ở điều kiện tiệt
trùng ở 121°c trong 20 - 30 phút. Do vậy thuốc nhỏ mắt thường được sản xuất và
lọc vô khuẩn vào bao bì đã được tiệt khuẩn cùng với chất sát khuẩn ữong thành
phần thuốc để đảm bảo thuốc ổn định về mặt sinh học trong suốt quá trình bảo
quản [15], [38].


10

1.2.3. Yếu tô bao bì đựng thuốc
Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lưọng thuốc, vì
có thể xảy ra tương tác giữa các thành phần có trong thuốc vói các thành phần nhả
ra từ bao bì trong quá trình bảo quản. Mỗi loại bao bì đều có nhược điểm riêng. Ví
dụ: thuỷ tinh nhả kiềm và ion kim loại vào dung dịch, các chất dẻo dễ thấm ẩm,
thấm oxy và khí carbonic từ không khí... Do đó cẩn lựa chọn bao bì thích hợp để
thuốc có độ ổn định cao nhất [15], [25], [37].
Hơn nữa ngưòd ta còn chế tạo các loại bao bì đặc biệt để có thể đảm bảo độ
ổn định của ửiuốc, ví dụ epinephrin là một dược chất rất nhạy cảm với ánh sáng,
ngưòi ta phải sử dụng bao bì là nhựa PE tỷ trọng thấp có tráng titan dioxid ở mặt
ngoài và được đựng trong hộp carton để tránh ánh sáng làm tăng độ ổn định của
dung dịch thuốc nhỏ mắt này [38].
1.2.4. Điều kiện bảo quản
Các điều kiện bảo quản thuốc nhỏ mắt như; nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng... đều
ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Nhiệt độ thúc đẩy quá trình phân huỷ với
hầu hết các dược chất. Đối với các dược chất nhạy cảm với ánh sáng, sự tiêp xúc
vód ánh sáng có thể gây ra các phản ứng quang hoá làm giảm độ ổn định của
thuốc. Do vậy cần phải căn cứ vào từng chế phẩm cụ thể mà quy định điều kiện

bảo quản thích họp, đảm bảo được tuổi thọ của thuốc [15], [21], [38], [43].
1.3. Sinh khả dụng và một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc
nhỏ mắt
1.3.1. Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mát
Nói chung sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt thường rất thấp và ước tính chỉ
đạt từ 1% tới 3%. Nguyên nhân chính làm cho mắt có sinh khả dụng thấp là do các
cơ chế bảo vệ rất phức tạp của mắt, bản chất cấu tạo của các lớp mô của giác mạc
và một phần do sự hấp thu thuốc qua kết mạc. Bên cạnh đó, cũng giống như các
dạng thuốc khác, sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt còn chịu ảnh hưởng của nhiều
yếu tố như: đặc tính lý hoá của bản thân dược chất, mức độ đẳng trưofng với dịch


11

nước mắt, pH của chế phẩm, nồng độ dược chất... [15], [25], [26], [34], [36], [37],
[40].
Ó mắt ngưòi bình thưòng, dịch nước mắt tiết ra liên tục từ tuyến nước mắt
với tốc độ lịil trong một phút, tạo ra một màng nước mắt bao phủ toàn bộ bề mặt
của giác mạc và kết mạc. Màng nước mắt này có tác dụng bảo vệ mắt chống
nhiễm khuẩn và giữ cho mắt không bị khô. Nước mắt được chứa ở túi cùng kết
mạc khoảng 20

|Lil -

30 )il, dịch nước mắt thừa được rút vào túi nước mắt qua các

ống tiểu quản nhờ áp suất âm ở túi nước mắt. Khi chớp mắt, túi nước mắt bị ép,
nước mắt được bơm vào ống mũi lệ và đổ vào khoang miệng, khoảng 2 |il mỗi lần
chớp, tốc độ thay dịch nước mắt là 16% mỗi phút, chính cơ chế này làm giảm
đáng kể sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt [16], [37].

Nước mắt là một dịch trong suốt có pH khoảng 7,4 chứa các chất điện giải
nên nước mắt có khả năng đệm nhất định. Dịch nước mắt có chứa gần 0,7%
protein như albumin, globulin và lysozym nên có thể xảy ra liên kết protein - dược
chất, làm giảm sự hấp thu dược chất vào trong các niêm mạc mắt vì chỉ có dược
chất ở dạng tự do mới được hấp thu [16].
Khi nhỏ một giọt thuốc vào vùng trước giác mạc, phần thừa ngoài sức chứa
của mắt sẽ trào ra má, phần còn lại được tháo vào ống mũi lệ và quá trình này tiếp
diễn cho đến khi thể tích dịch nước mắt trở lại bình thường làm cho liều thuốc đã
nhỏ bị mất đi đáng kể. Hơn nữa khi thể tích nước mắt đã trở lại bình thường tíiì sự
tiết nước mắt vẫn tiếp diễn, nước mắt tiết ra tiếp tục pha loãng lượng thuốc còn lại
làm giảm gradient nồng độ dược chất, từ đó giảm tốc độ và mức độ khuyếch tán
dược chất qua giác mạc [37].
Tác động của hệ thống nước mắt càng bất lọi khi thuốc nhỏ mắt có pH khác
xa 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lưọfng đệm cao, vượt quá khả năng
tự điều chỉnh của nước mắt, thuốc sẽ gây kích ứng mạnh ở mắt, mắt phải phản xạ
lại bằng cách tăng tiết nước mắt. Nước mắt tiết ra càng nhiều, nồng độ dược chất
càng bị pha loãng, quá trình khuyếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm do


12

gradient nồng độ giảm. Nước mắt tiết ra càng nhiều, liều thuốc đã nhỏ càng bị rửa
trôi nhanh chóng, thòi gian tiếp xúc của thuốc vód niêm mạc mắt càng ngắn, dược
chất càng ít được hấp thu. Dược chất có thể thấm vào các tổ chức bên trong của
mắt chủ yếu qua giác mạc, ngoài ra thuốc cũng có thể được hấp thu qua kết mạc
và củng mạc [15].
Giác mạc là hàng rào chính gây trở ngại cho sự hấp thu dược chất từ thuốc
nhỏ mắt. Giác mạc được cấu tạo bởi ba lớp mô khác nhau, ngoài cùng là lóp biểu
mô rồi đến lớp đệm và trong cùng là lóp nội mô. Lóp biểu mô và nội mô có hàm
lượng lipid cao (thân lipid) nên các dược chất dễ tan ừong lipid, dược chất ở dạng

không ion hoá, có hệ số phân bố dầu nước cao từ 10 đến 100 sẽ dễ dàng thấm qua
hai lóp mô này. Ngược lại lóp biểu mô và nội mô là hàng rào ngăn cản sự thấm
của các dược chất thân nước và dược chất ở dạng ion hoá. Lớp đệm nằm giữa lóp
biểu mô và nội mô có hàm lượng nước rất cao nên chỉ các dược chất thân nước hay
dược chất ở dạng ion hoá mới dễ dàng khuyếch tán qua lóp đệm. Như vậy chỉ có
các dược chất vừa thân nước vừa thân lipid và có mức độ ion hoá vừa phải là có
khả năng hoà tan trong cả hai pha dầu và nước mói dễ dàng thấm qua hàng rào
lipid và hàng rào của các lớp mô giác mạc [16].
Kết mạc có rất nhiều mạch máu và bản thân kết mạc là màng có tứứi thấim
tốt với nhiều dược chất, tuy nhiên sự thấm dược chất từ vùng ùước giác mạc vào
các phần bên trong của mắt qua đường kết mạc là không đáng kể so với đường
giác mạc. Dược chất được hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu, có
thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn. Vì thế hấp thu thuốc qua kết mạc
được xem như là một yếu tố làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt đối vói
dược chất cần thẩm sâu vào các tổ chức bên trong giác mạc, trừ trường hợp đích
tác dụng của thuốc chính là kết mạc [16 .
1.3.2. Một sô biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt
Hiện nay các nhà bào chế tập trung nghiên cứu theo hai hướng nghiên cứu
chính để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt là kéo dài thời gian lưu thuốc


13

ở vùng trước giác mạc hoặc làm tăng tứứi thấm của giác mạc đối với dược chất
[15], [37].
13.2.1. Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc
Nếu giọt thuốc nhỏ vào mắt được lưu giữ lâu hơn ở vùng trước giác mạc,
nghĩa là thòd gian dược chất tiếp xúc với giác mạc tăng lên, lượng dược chất được
hấp thu sẽ lớn hofn và làm tăng sinh khả dụng [37].
Có nhiều cách để làm tăng thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc;

•

Thêm các polym e làm tăng độ nhớt của dung dịch thuốc nhỏ mắt

Thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt các polyme tan trong nước để làm tăng
độ nhớt của thuốc nhỏ mắt. Độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trở sự rút
dịch thuốc đã nhỏ qua ống mũi lệ, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đổng thòi
thuốc cũng khó bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt [15], [25], [37], [38].
Các chất làm tăng độ nhớt thường được sử dụng như methyl cellulose,
hydroxypropyl methyl cellulose, alcol polyvinic, dextran ... với các nồng độ thích
hợp. Độ nhót tối ưu đối với thuốc nhỏ mắt trong khoảng 12 đến 15 centipoise
(cps). Nếu thuốc nhỏ mắt có độ nhớt quá cao, mắt sẽ có phản xạ tăng tiết nước
mắt, tăng chóp mắt để thiết lập lại độ nhớt bình thường của dịch nước mắt và sẽ
gây tác dụng ngược lại [15], [38].
•

Bào c h ế dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt

Dược chất frong hỗn dịch nhỏ mắt được phân tán trong môi trường phân tán
dưới dạng các tiểu phân có kích thước < 50 |im. Do đó khi nhỏ vào mắt, các tiểu
phân sẽ khó bị rửa ừôi bởi quá trình động học của nước mắt. Thêm vào đó, dược
chất sẽ được hấp thu qua giác mạc hoặc kết mạc từ phần dung dịch bão hoà bao
quanh các tiểu phân chất rắn, nên các tiểu phân hoạt chất rắn nằm trước vùng giác
mạc có tác dụng như một kho dự trữ và bổ sung dung dịch bão hoà để quá ừình
khuếch tán xảy ra liên tục. Vì vậy hỗn dịch nhỏ mắt thường có sinh khả dụng cao
hơn và tác dụng kéo dài hơn so với dung dịch thuốc nhỏ mắt có cùng nồng độ


14

dược chất. Tất nhiên tốc độ hoà tan dược chất tìir các tiểu phân vào dịch nước mắt
nhất thiết phải nhanh hofn tốc độ thải trừ dược chất từ mắt [37].
•

Bào c h ế dạng thuốc m ỡ tra mắt

Dược chất trong thuốc mỡ tra mắt có thể hoà tan trong hỗn họp tá dược
(thuốc mỡ kiểu dung dịch) hoặc được phân tán trong hỗn hợp tá dược vód kích
thước tiểu phân < 75|im (thuốc mỡ kiểu hỗn dịch). So với thuốc nhỏ mắt, sinh khả
dụng của dược chất từ dạng thuốc mỡ tra mắt thường vượt trội hơn do thời gian
tiếp xúc của thuốc với niêm mạc mắt kéo dài, khó bị pha loãng bởi nước mắt,
không bị loại trừ theo ống mũi lệ, thuốc được giải phóng từ từ do tác động của mỗi
lần chớp mắt. Tuy nhiên, dạng thuốc mỡ tra mắt có nhược điểm làm mò mắt tạm
thời mỗi khi tra thuốc, nên thường phải dùng vào ban đêm trước khi đi ngủ [16].
•

Hạn c h ế gây kích ứng mắt

Khi nhỏ thuốc vào mắt, thuốc có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt
tạo ra phản xạ tăng tiết nước mắt và rửa trôi thuốc. Nguyên nhân có thể do đặc tính
của bản thân dược chất hoặc do thuốc có áp suất thẩm thấu và pH khác biệt quá
lóii so với chỉ số sinh lý bình thưòfng của dịch nước mắt. Nên điều chỉnh pH của
thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính, lý tưcmg nhất là bằng pH
của dịch nước mắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến độ tan hay độ ổn định của
dược chất trong thuốc nhỏ mắt. Trường họp cần dùng hệ đệm để điều chỉnh và giữ
cho pH của thuốc nhỏ mắt ổn định thì chỉ nên dùng hệ đệm có dung lượng đệm
thấp, có như thế dịch nước mắt mới có thổ trung hoà được pH của thuốc một cách
nhanh chóng sau khi nhỏ thuốc. Đối với thuốc nhỏ mắt, dung lượng đệm thường từ
0,01 đến 0,1 là đủ với nồng độ muối và acid đệm từ 0,05M đến 0,5M [15], [32],
[37].

Ngoại ừừ một số thuốc nhỏ mắt cần ưu trưoiig để làm tăng hấp thu và cung
cấp nồng độ dược chất đủ lón để có hiệu quả tức thì, còn phần lón các thuốc nhỏ
mắt đều được điều chmh đẳng trương với dịch nước mắt để hạn chế tới mức thấp
nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ thuốc [15], [25], [37].


15

•

Sử dụng các chất kết dính sinh học

Một biện pháp mói làm tăng sinh khả dụng là việc sử dụng những chất kết
dính sinh học như các polyme có khả năng gắn vód lóp áo nhầy bao phủ bề mặt
giác mạc và kết mạc, kéo dài thời gian lưu của thuốc [40].
Các polyme thường được sử dụng làm chất kết dính sinh học như:
hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (dạng không ion hoá);
chitosan, dextran (các polycation), carboxymethyl cellulose (các polyanion), một
số dẫn chất của acid polyaciylie (PAA) như carbopol và polycarbophil [30], [40].
13.2.2. Làm táng tính thấm của giác mạc đối với dược chất
Có thể nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt bằng cách sử dụng các
chất làm tăng khả năng thấm của tế bào biểu mô giác mạc đối với dược chất hoặc
các chất làm nód lỏng vùng liên kết chặt chẽ của lớp biểu mô giác mạc. Các chất
được nghiên cứu như: chất tạo phức chelat, chất hoạt động bề mặt, các acid mật và
muối mật, các acid béo như acid caprylic ... [40].
Các chất hoạt động bề mặt được thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt sẽ tác
động lên biểu mô giác mạc làm thay đổi tứứi nguyên vẹn của hàng rào lipid của
biểu mô giác mạc, giúp cho các phân tử dược chất dễ dàng khuyếch tán qua biểu
mô giác mạc. Đồng thòi các chất diện hoạt còn có tác dụng làm giảm sức căng bề
mặt giúp thuốc phân tán mạnh hofn vào màng nước mắt, tiếp xúc tốt hơn vói giác

mạc, kết mạc, do đó dược chất được hấp thu tốt hơn [15 .
Đối vód một số dược chất có khả năng ion hoá như muối của các acid yếu
hay base yếu khi hoà tan thành dung dịch thuốc, các dược chất này vừa có thể tồn
tại dưới dạng ion hoá (dạng muối) vừa có thể tồn tại dưód dạng không ion hoá
(dạng acid hay base tự do). Dạng không ion hoá của dược chất dễ tan trong lipid,
do đó dễ thấm qua biểu mô giác mạc nên được hấp thu tốt hơn so với dạng ion
hoá. Mức độ ion hoá phụ thuộc vào pKa của dược chất và pH của dung dịch thuốc.
Qiính vì vậy, ở một mức độ nào đó, các nhà bào chế có thể tác động để làm tăng
tính thấm của các phân tử dược chất với biểu mô giác mạc bằng cách điều chỉnh


16

pH của dung dịch thuốc đến một giá trị thích họp mà tại pH đó dược chất có mức
độ ion hoá đủ để hoà tan hoàn toàn ừong nước, đổng thòd dễ dàng thấm qua màng
giác mạc.
Ví dụ: Pilocarpin là dược chất có tính base yếu pKa = 7,07. Qua nghiên cứu
ta thấy khi nhỏ mắt dung dịch pilocarpin pH = 6,5 cho hiệu lực điều trị cao hơn khi
nhỏ dung dịch pH = 5,0, là vì ở pH = 6,5 tỷ lệ pilocarpin không ion hoá là 22%,
còn ở pH = 5,0 tỷ lệ pilocarpin ion hoá chỉ có 1%. Một nghiên cứu khác cũng cho
thấy khi tăng pH của dung dịch pilocarpin từ 5,0 lên 8,6 thì lượng pUocarpin trong
tiền phòng tăng lên 2-3 lần [15], [37].
1.4. Vài nét vê diclofenac
1.4.1. Công thức cấu tạo
Dạng muối natri có công thức sau [21]:
XOONa

Ci4H|0Ơ2NNaO2

RU: 318,1

Tên khoa học: Mono natri-2-(2,6- dicloroanilino) phenylacetat
1.4.2. Tính chất
Tinh thể hay bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong
methanol và ethanol 96°, hơi tan trong nước và trong acid acetic băng, thực tế
không tan trong ether [ 1].
Dễ tan trong propylen glycol, dung dịch thuốc tiêm natri diclofenac 2,5%
pha trong hỗn họp dung môi nước-propylen glycol càng ổn định khi tỷ lệ propylen
glycol càng cao [18].
Độ tan của natri diclofenac trong nước thay đổi theo pH của môi trưòtig hoà
tan (bảng 1.1), nhiệt độ và dung môi [24], [41].


17

Bảng 1.1: Độ tan của naíri diclofenac ti'ong nước
pH

Độ tan [mg/ml]

1,2-3,0

<0,004

4,0

0,021

5,0

0,086

6,0

0,59

7,0

1,87

7,5

1,69

Nhiệt độ nóng chảy; 283°c - 285°c, pK, 4,0 [25].
Hệ số phân bố dầu nước: 13,4 (n - octanol - đệm phosphat pH 7,2) [23].
Dung dịch natri diclofenac trong methanol có hấp thụ tử ngoại cực đại ở
bước sóng 283 nm [33].
Cấu tạo hoá học: do có nhóm phenyl acetat natri và nhóm amin bậc 2 nên
natri diclofenac rất dễ bị thuỷ phân và dễ bị oxy hoá.
Ngoài muối natri, còn sử dụng muối kali và diethylamin diclofenac ừong
thành phần các chế phẩm thuốc viên, emulgel [29].
1.4.3. Dược lực học [2], [5], [8], [44]
Natri diclofenac là chất non-steroid có tác dụng kháng viêm và giảm đau.
Cơ chế tác dụng của natri diclofenac đã được chứng minh qua thực nghiệm là ức
chế tổng hợp Prostaglandin, chất đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của
phản ứng viêm và đau. Dung dịch thuốc nhỏ mắt có natri diclofenac dùng trước
phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể đục có tác dụng ngăn chặn sự co đồng tử khi phẫu
thuật và có tác dụng kháng viêm sau phẫu thuật. Tại ổ viêm, trong quá trình thực
bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysozom làm tăng thêm quá

trình viêm, các thuốc chống viêm không steroid ngăn cản sự giải phóng các enzym
gây viêm do đó có tác dụng ức chế quá trình viêm. Ngoài ra có thể do một số cơ
chế khác như: huỷ fibrin, ức chế sự di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng^J<ịíaag^-r>>
nguyên kháng thể.


18

Khi được dùng trước phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể đục, thuốc nhỏ mắt natri
diclofenac ngăn chặn sự co đồng tử xảy ra trong lúc phẫu thuật, đổng thời cũng có
tác dụng kháng viêm khi được dùng sau phẫu thuật hoặc chấh thưoíng mắt hoặc
các tình trạng viêm không do nhiễm trùng khác của mắt.
Khi nhỏ mắt, liều dùng hiệu quả mỗi ngày chỉ vào khoảng 0,25 - 0,5 mg
(Igiọt X 3 - 5 lần/ngày) và liều này bằng 1% liều Voltaren dùng cho bệnh nhân
thấp khóp.
1.4.4. Dược động học [2], [5], [35]
Natri diclofenac dùng theo đưòíig uống hay đặt trực tràng được hấp thu
nhanh và gần như hoàn toàn. Các dạng thuốc dùng theo đưòfng hấp thu qua da có
mức độ hấp thu chỉ đạt khoảng 6% so với khi uống một liều tương ứng. Tiêm bắp
với liều 75mg diclofenac, nồng độ tối đa trong huyết tưoỉng trung bình là 2,5|ig/ml
sau khi tiêm khoảng 20 phút. Thuốc được phân bố nhiều ở hoạt dịch, thời gian bán
huỷ từ 3 - 6 giờ, liên kết protein huyết tưofng cao: 99,7%. Khi uống, thuốc bị
chuyển hoá qua gan lần đầu cao, chỉ có 50-60% liều thuốc đã dùng vào hệ tuần
hoàn ở dạng không biến đổi.
Đối với dạng dung dịch nhỏ mắt, thực nghiêm trên thỏ khoẻ manh cho thấy
natri diclofenac đạt nồng độ tối đa trong giác mạc và kết mạc vào thời điểm 30
phút sau khi nhỏ. Thuốc được thải trừ nhanh và hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 6 giờ.
ớ người, khả năng ngấm vào tiền phòng của natri diclofenac đã được xác nhận.
Không phát hiện thấy diclofenac trong huyết thanh người sau khi nhỏ dung dịch
naù-i diclofenac 0,1% vào mắt [5].

1.4.5. Chỉ định, liều lượng, cách dùng [2], [5], [8], [14]
Diclofenac được dùng điều trị lâu dài trong viêm đa khóp dạng thấp, viêm
khớp xương, viêm đốt sống cứng khớp. Người lớn uống 75-150 mg/ngày hoặc đặt
1 viên đạn lOOmg/tối. Trẻ em: uống 1-3 mg/kg thể trọng mỗi ngày, chia làm 2-3
lần. Dạng thuốc tiêm được dùng trong các trường hợp bệnh cấp tính như: Đau dây


19

thần kinh hông cấp, thấp khớp cấp, cơn đau quặn sỏi thận, sỏi mật. Tiêm một lần
75mg/ngày trong 2 ngày, sau đó điều trị duy trì bằng dạng thuốc uống.
Thuốc nhỏ mắt chứa natri diclofenac có các tác dụng sau:
-

Ngăn chặn sự co đổng tử trong phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể đục

-

Tình trạng viêm sau phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể đục và các can thiệp phẫu
thuật khác.

-

Các tình trạng viêm không do nhiễm trùng của phần trước mắt, tình trạng
viêm sau chấn thương xuyên thủng và không xuyên thủng (kết hợp với điều
trị kháng sinh tại chỗ).

•

Liều lượng và cách dùng:

ơ iư a có nghiên cứu cụ thể về việc dùng dạng thuốc nhỏ mắt ở ừ-ẻ em, liều
dùng cho ngưòd lớn như sau:
+ Trước phẫu thuật trong vòng 3 giờ: nhỏ mắt 5 lần, mỗi lẩn 1 giọt.
+ Sau phẫu ửiuật: ngay sau phẫu thuật, nhỏ 1 giọt, lặp lại 3 lần: sau đó nhỏ
3 - 5 lần mỗi ngày cho đến khi đạt hiệu quả điều trị.
+ Các chỉ định khác: nhỏ 1 giọt, 4-5 lần mỗi ngày, tuỳ thuộc độ nặng nhẹ.
Qiỉ cân nhắc việc điều trị lâu dài khi đã đánh giá kỹ chỉ định và khám mắt
cẩn thận. Nói chung, không nên dùng thuốc lâu hơn vài tuần.
1.4.6. Chống chỉ định [2], [5], [14]
Bệnh nhân mẫn cảm với natri diclofenac, loét dạ dày - tá tràng tiến triển,
suy gan, thận nặng, hen hoặc dị ứng với các dẫn chất của acid salicylic. Không
dùng phối họp với thuốc chống đông dạng uống, heparin, các suưamid hạ đường
huyết, muối lithi và ticlopidin.
1.4.7. Một số dạng thuốc nhỏ mắt có natìi diclofenac đang lưu hành trên thị
trường [5], [II]
Qiủ yếu là thuốc của các hãng dược phẩm nước ngoài như:
-

O iế phẩm chỉ có Diclofenac: O iế phẩm Naclof của hãng Ciba Vision và
Profenac của hãng Protec India.