So sánh hiệu quả điều trị và tính an toàn của ivabradin và nitrioglycerin tác dụng kéo dài trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (11.1 MB, 83 trang )
B ộ• GIÁO DỤC
& ĐÀO TẠO
•
•
BỘ Y TÉ•
TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
DƯỢC
HÀ NỘI
•
•
•
•
SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIề U TRỊ VÀ
TÍNH AN TOÀN CỦA IVABRADINE VÀ
NITROGLYCERIN TÁC DỤNG KÉO DÀI TRÊN
BỆNH NHÂN ĐAU THắ T NGựC Ổ n ĐỊNH
•
•
•
LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC
•
•
•
•
C h u y ên ngành: D ược lý - D ược Lâm Sàng
M ã s ố : 60 73 05 ____ ____ _
TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI
T H Ư V IỆ N
Ngày ...O . tháng ....ổ... năm 2ữS./..
So ĐKCB:... .ŨH.A.ÍŨ.ŨŨQ.Ì^.
N gư ời h ư ớ n g d ẫn kh o a học: 1. PGS. TS. P hạm T hắng
2. TS. Đ ào Thị Vui
H à N ội, n ăm 2011
Jltfi et'ttn títt
ỉtêí, em xin. ităe hiêt iịitì lài eánt tì'n chân thành OỈLíâu. iăc tói:
q )$ s. OfV. ^J)tưỊin £ĩhắnụ
CJcS. rOìn) ỵĨ I i Ị (Vui
M à nitữ n ụ . IK/Iiòi th iìụ . itũ tậ n tìn h hùótư ị. d u n , c h í háo- tìỉi djành. eíttì HM n i
ụiúp đõ- (ỊXiý. báu trtìnụ. SI/fit quá trình nụ/tiên cứu tìù hoàn t/tàit/i luân iưĩii fttìụ.
(Đ ềtuị. th ò i, e/TL xin. ụjỉ'i lồ i eáttv (Ut c h â n th à n h n h ấ t tfĩì 'ĩíiS . ( ìltịitụ ỉn ^drunụ.
OỈL <&. fpitati
DCltúnt hĩnh OỈL IdtML rOiiỌC - (Bênh. OÌỀH Mão UItoa Cjrutitj ùtíiiụ. (tã tạo (tiều kiên
t h u t in left DÒ u £ t ị i í t p i t ĩ ỉ t ậ n t ì n h (tê e tti t‘( í t h è h o i i n t l t ì i n l i đ ề t à i I I Í I I / .
<5«t
lo à n .
cũ n ạ
Ih è
eá a
a à /t
Ị /Ú i l ò i e á n t
th ầ ụ .
Ế'/5
h ộ
m ôn
t ín
tâ u
( D ư iic
lắ c
lụ .
lở i
x Jc S . Q lự u ụ ễ n
o à
(D ư ổ e . M â m
x Jh i M
sù m /
ie n
'3 € > ư tí*u j, c ìu u p
— ír ù ìu n ị
< Đ ại
/itìỂ
nữưtíe. 'dỗà Q lã i it í l ụ ì ú p đ ít e n i r ú t Itlù ề ií Ufa ì em f/tu 'c h iê n (tề t à i.
(ditốì ùttiạ, em xin {lành tìn/i (‘ảm sàn íắa nhất, ehăn thành nhất cho ụia
đình, mjtitfi ỉltãiL oà Íu/tí hi, là chcì thìa oĩũtạ. eltắa giúp,
ểm
có itu ’o’a fthu' ntjittf
íưl/n nay,.
'rKxHt ỮÌỀMI
QíụẨiụẪn. íJhiL Íịiíttttị
MỤC LỤC
T ran g
Đăt vấn đề......................................................................................................
•
1
Chương 1: Tổng quan
1.1.
Bệnh đau thắt ngực
1.1.1. Cơn đau thắt n g ự c ....... ......................................................................
3
Ỉ A .2. Đau thắt ngực ổn định.......................................................................
5
1.2.
Các thuốc điều trị đau thắt ngực ổn định
1.2.1. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu......................................................
12
1.2.2. Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu.................................................
12
1.2.3. Các dẫn xuất nitrat..............................................................................
13
1.2.4. Các thuốc chẹn Ị3-adrenergic..............................................................
14
1.2.5. Các thuốc chẹn kênh Ca++..................................................................
15
1.2.6. Các thuốc ức chế men chuyển...........................................................
15
1.3.
Các thuốc trong nghiên cứu
1.3.1. Ntroglycerin tác dụng kéo d à i..........................................................
16
1.3.2. Ivabradin trong điều trị đau thắt ngực ổn định...............................
19
1.4. Những nghiên cứu đã tiến hành...........................................................
24
Chương 2: Đối tượng và phưong pháp nghiên cứu
2.1.
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu........................................................................
27
2.1.2. Thuốc nghiên cứu................................................................................
27
2.2.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................
28
2.2.2. Cách lấy mẫu nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cún..........................
28
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu..........................................................................
29
2.3.
Chỉ tiêu đánh giá.................................................................................
31
2.4.
Xử lý số liệu.........................................................................................
32
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi..............................................................
33
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính......................................................
34
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo BMI...........................................................
35
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử bệnh mắc kèm..............................
35
3.1.5. Phân loại độ đau trước điều trị..........................................................
36
32.
Đánh giá hiệu quả điều trị
3.2.1. Hiệu quả điều trị về cơn đau thắt ngực............................................
38
3.2.2. Số lần dùng nitrat tác dụng ngắn.......................................................
41
3.2.3. Sự thay đổi điện tâm đồlúc nghỉ sau 4 tháng điều trị.....................
44
3.2.4. Sự cải thiện nhịp tim .........................................................................
45
3.2.5. Sự thay đổi về huyết áp.....................................................................
48
3.3. Đánh giá độ an toàn của hai thuốc
3.3.1. Các biểu hiện bất lợi trên lâm sàng...................................................
50
3.3.2. Các biểu hiện bất lợi trên chỉ sổ cận lâm sàng................................
51
Chương 4: Bàn luận
4.1. Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị.............................
53
4.2. Bàn luận về kết quả điều trị của hai nhóm bệnh nhân.....................
55
4.3. Đánh giá độ an toàn của hai thuốc......................................................
62
Ket luận và kiến nghị.......................... ........................................................
64
Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1
Phụ lục 2
DANH MỤC CÁC BẢNG
T ran g
Bảng 1.1: Phân loại mức độ đau thắt ngực theo CCS............................
7
Bảng 1.2: Các loại nitrat...........................................................................
13
B ảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi..................................................
33
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo BM I..................................................
35
Bảng 3.3: số bệnh nhân còn đau ngực sau mỗi tháng điều trị............
38
Bảng 3.4: số bệnh nhân dùng nitrat tác dụng ngắn sau mỗi tháng
điều trị..........................................................................................................
42
Bảng 3.5: Sự thay đổi điện tâm đồ lúc nghỉ............................................
44
Bảng 3.6: Biểu hiện cải thiện điện tâm đồ..............................................
45
Bảng 3.7: Các biểu hiện bất lợi trên lâm sàng........................................
50
Bảng 3.8: Các biểu hiện bất lợi trên kết quả sinh hóa m áu...................
51
DANH MỤC CÁC HÌNH
T ran g
Hình 1.1: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự cung cấp oxy và nhu cầu oxy
của cơ tim ....................................................................................................
'ìJ
Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực................................
4
Hình 1.3: Hướng dẫn điều trị đau thắt ngực ổn định của ESC.............
11
Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của nitroglycerin..........................................
16
Hình 1.5: Các kênh ion của nút xoang.....................................................
20
Hình 1.6: Vai trò của kênh f trong kiểm soát nhịp tim bằng hệ thống
tự động.........................................................................................................
21
Hình 1.7: Cơ chế hoạt động của kênh f và thuốc ivabradin..................
22
Hình 3.1: Phân bổ bệnh nhân theo giới tính............................................
34
Hình 3.2: Bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu.............................
35
Hình 3.3: Phân loại độ đau trước điều trị................................................
36
Hình 3.4: Sự thay đổi số cơn đau thắt ngực/ tuần/ bệnh nhân..............
39
Hình 3.5: Phân loại độ đau sau điều trị....................................................
40
Hình 3.6: Sự thay đổi tỷ lệ bệnh nhân đau thắt ngực.............................
42
Hình 3.7: Sự thay đổi số lần dùng nitrat tác dụng ngắn.........................
43
Hình 3.8: Sự thay đổi nhịp tim ..................................................................
46
Hình 3.9: Sự thay đổi nhịp tim của nhóm 1............................................
47
Hình 3.10: Sự thay đổi nhịp tim của nhóm 2 ..........................................
47
Hình 3.11: Sự thay đổi huyết áp tâm thu................................................
48
Hình 3.12: Sự thay đổi huyết áp tâm trương...........................................
49
ĐẶT VẤN ĐẺ
Đau thắt ngực ổn định còn được gọi là bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim mạn
tính hay suy mạch vành được William Heberden mô tả lần đầu tiên vào năm
1789 với thuật ngữ “đau thắt ngực”. Đây là bệnh thường gặp nhất ở các nước
phát triển và có xu hướng gia tăng nhanh ở các nước đang phát triển trong đó
có Việt Nam. Ở Mỹ và châu Âu, trung bình cứ 1 triệu người thì có 30.00040.000 người bị đau thắt ngực ổn định [22]. Theo thống kê của Viện Tim,
Phổi và Máu Quốc gia của Mỹ cho đến hết năm 2004, mỗi năm nước này có
thêm 500.000 trường hợp đau thắt ngực ổn định đưa số bệnh nhân mắc bệnh
này lên 9,1 triệu người [10]. Còn ở Anh, tỷ lệ đau thắt ngực cũng đáng báo
động khi 20% đàn ông và 15% phụ nữ được chẩn đoán đau thắt ngực [25],
Mặc dù các nước phát triển đã có những kế hoạch phòng chống bệnh rất tích
cực song tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành vẫn chiếm một
vị trí hàng đầu trong mô hình bệnh tật. Đối với các nước đang phát triến,
trong đó có Việt Nam, bệnh mạch vành nói chung và đau thắt ngực ổn định
nói riêng đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng, gây ảnh hưởng nghiêm
trọng đến tuổi thọ, chất lượng cuộc sống cũng như chi phí cho điều trị chăm
sóc.
Cho đến nay, các thuốc chẹn p - adrenergic, nitrat và chẹn kênh Ca++ vẫn
là những thuốc hàng đầu trong điều trị đau thắt ngực ổn định. Tuy nhiên cả
ba thuốc này đều có ảnh hưởng trên huyết động nên dùng đơn trị liệu hay phối
hợp trong điều trị thực sự có khó khăn do tác dụng không mong muốn, chống
chỉ định hay sự dung nạp thuốc... Ngoài ra việc phối họp cả ba thuốc cũng
không đem lại hiệu quả tốt hơn so với đơn trị liệu hay phối họp 2 thuốc [26],
[27], [20]. Vài năm trở lại đây, với các tiến bộ khoa học kỹ thuật, công nghệ
tiên tiến, trung tâm nghiên cứu Servier đã đưa ra nhóm thuốc mới - nhóm
1
thuốc chẹn kênh fvới hoạt chất ivabradin. Ivabradin là thuốc có tác dụng giảm
thiếu máu cục bộ đơn thuần dựa trên việc làm giảm tần số tim, không ảnh
hưởng lên huyết động và có thể dùng được cho cả bệnh nhân bị tình trạng co
thắt phế quản (hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng), vốn là một
tình trạng mà có thể gặp ở 16% bệnh nhân mạch vành và khoảng 30% bệnh
nhân tim mạch khác [15],[19]. Ivabradin hiện đã và đang được sử dụng rộng
rãi ở Châu Âu và bắt đầu sử dụng ở Việt Nam hơn 2 năm qua.
Một sổ nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả điều trị của ivabradin tương
đương với nhóm thuốc chẹn p và chẹn kênh Ca++ trên bệnh nhân đau thắt
ngực ổn định [30],[38]. Tuy nhiên cho đến nay, chúng tôi chưa thấy nghiên
cứu nào đánh giá và so sánh hiệu quả điều trị cũng như độ an toàn của
ivabradin với nitroglycerin tác dụng kéo dài - là một nitrat được sử dụng khá
nhiều trong điều trị đau thắt ngực ổn định tại các bệnh viện hiện nay.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “So sánh hiệu quả
điều trị và tính an toàn của ivabradin với nitroglycerin tác dụng kẻo dài
trên bệnh
nhãn đau thắt ngực
ổn định”
với hai mục
tiêu:
•
o •
•
•
1. So sánh hiệu quả điều trị của ivabradin và nitroglycerin tác dụng kéo
dài trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định qua các chỉ số lâm sàng và cận lâm
sàng.
2. So sánh độ an toàn của 2 thuốc trong quá trình điều trị qua theo dõi các
biến cố bất lợi gặp phải trên lâm sàng và cận lâm sàng.
2
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN
1.1.
Bệnh đau thắt ngực
1.1.1. Cơn đau thắt ngực
•
Định nghĩa
Cơn đau thắt ngực là tất cả những cơn đau tạm thời ở vùng ngực do cung
cấp không đủ oxy cho cơ tim. [2]
•
Cơ chế bệnh sinh cơn đau thắt ngực
+ Bình thường nhu cầu oxy của cơ tim được đáp ứng đầy đủ dưới tác động
của nhiều yếu tố. Các yếu tố như nhịp tim, sức co bóp cơ tim, sức căng thành
tâm thất đòi hỏi sự tiêu thụ oxy của cơ tim. Trong khi đó, oxy cho cơ tim
được cung cấp từ lưu lượng mạch vành. Lưu lượng mạch vành lại phụ thuộc
vào thời gian tâm trương, sức cản ngoại vi và lưu lượng máu trong toàn bộ hệ
tuần hoàn. (Hình 1.1)
Hình 1.1: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự cung cấp oxy và nhu cầu oxy của cơ tim
3
+ Khi cơ tim thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giữa tăng nhu cầu oxy
của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành sẽ gây ra cơn đau thắt
ngực.
Thời gian tâm trương ị I
Nhịp tỉm t _____ I
yr
Sức cản
ngoại vi t
Sức co
bóp cơ tim
Huyết áp
tâm thu t
Ạ
Lưu lưọng
máu ị
1
1
t Hoạt động của tim
ị
1y
Lưu lượng mạch vành
Nhu cầu oxy t
Cung cấp oxy ị
Đau thắt
ngực
Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh của cơn đau thắt ngực
Mạch vành không cung cấp đủ oxy cho cơ tim trong các trường hợp:
-
Các bệnh của mạch vành: xơ vữa động mạch làm hẹp tắc lòng động
mạch, co thắt mạch vành do nhiều nguyên nhân như chấn thương, huyết
khối... đã làm giảm lưu lượng mạch vành nên giảm cung cấp oxy cho cơ tim.
-
Khi làm việc tăng, gáng sức, stress gây kích thích giao cảm, làm tăng
nhịp tim, tăng nhu cầu oxy cho cơ tim trong khi mạch vành không cung cấp
đủ.
4
-
Nhiễm độc carbon oxyd, thiếu máu nặng làm giảm oxy trong máu nên
thiếu máu vào tim qua mạch vành. [2], [5]
•
Phân loại cơn đau thắt ngực:
Cơn đau thắt ngực gồm những thể sau:
-
Đau thắt ngực ổn định: hay gặp nhất do stress, do gắng sức. Chủ yếu
do hẹp động mạch vành vì xơ vữa. Các triệu chứng giảm khi nghỉ ngơi hoặc
dùng nitrat tác dụng ngắn hoặc cả 2 (dùng thuốc và nghỉ ngơi).
-
Đau thắt ngực không ổn định: Tăng cường độ, thời gian và tần số đau
thắt ngực. Các cơn xảy ra cả lúc nghỉ. Giảm đáp ứng với sự nghỉ ngơi hoặc
dùng nitrat.
-
Đau thắt ngực thể nằm (đau về đêm): cơn đau thắt ngực xảy ra lúc nằm
khi không có một gắng sức nào.
-
Đau thắt ngực Prinzmetal (đau do co thắt): động mạch vành co thắt nên
giảm lưu lượng mạch vành. Thường xảy ra cả lúc nghỉ ngơi.
- Nhồi máu cơ tim: là trường hợp đau thắt ngực đặc biệt. Khi cơ tim bị
thiếu cung cấp máu của mạch vành nặng và kéo dài (do huyết khối) gây thiếu
máu cục bộ, tổn thương và hoại tử mô. Các cơn nhồi máu cơ tim dài (> 3 0
phút) và thường không hồi phục được. [7]
Ở đây, chúng tôi sẽ đi sâu vào loại đau th ắ t ngực ổn định là bệnh mà
chúng tôi nghiên cứu.
1.1.2. Đau thắt ngực ỏn định
1.1.2.1.
.
Đặc điếm lâm sàng
Vị trí đau: Cơn đau thường ở sau xương ức và đau một vùng, đau có thể
lan lên cổ, vai, tay, hàm, thượng vị, sau lưng. Hay gặp hơn cả là hướng lan lên
vai trái rồi lan xuống mặt trong tay trái, có khi xuống tận các ngón tay 4,5.
.
Hoàn cảnh xuất hiện: cơn đau thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm
mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá. Một số trường hợp cơn
5
đau thắt ngực có thể xuất hiện về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc có khi kèm
cơn nhịp nhanh.
.
Tính chất cơn đau: hầu hết các bệnh nhân mô tả con đau thắt ngực như
thắt lại, nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá. Một số
bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hô i...
.
Thời gian đau: Cơn đau thường kéo dài khoảng vài phút, có thể dài hơn
nhưng không quá 20 phút. Những cơn đau xảy ra do xúc cảm thường kéo dài
horn đau do gắng sức. Những cơn đau chỉ kéo dài dưới 1 phút nên tìm những
nguyên nhân khác ngoài tim.[3],[4]
Đau ngực có thể do nhiều nguyên nhân khác gây ra, do đó cần xác định
khả năng đau thắt ngực do bệnh động mạch vành. Theo AHA/ACC, xác định
cơn đau thắt ngực điển hình do bệnh động mạch vành dựa trên các yếu tố sau:
-
Đau thắt ngực điển hình: bao gồm 3 yếu tố
+ Đau thắt chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình.
+ Xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm.
+ Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitrat.
- Đau thắt ngực không điển hình: chỉ gồm 2/3 yếu tố trên.
- Không phải đau thắt ngực: chỉ có 1 hoặc không có yếu tố nào
nói
trên.[4],[33].
1.1.2.2. Phân loại mức độ đau thắt ngực ổn định
Cho đến nay cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hộiTimmạch
Canada (Canadian Cardiovascular Society-CCS) được ứng dụng rộng rãi nhất
và rất thực tế.
6
Bảng 1.1: Phân loại mức độ đau thắt ngực theo CCS [33]
Đô
I
II
III
IV
Đăc điêm
Những hoạt động thê lực bình
thường không gây đau thắt
ngực
Hạn chê nhẹ hoạt động thê
lực bình thường
Chú thích
Đau thăt ngực chỉ xuât hiện khi hoạt động
thể lực rất mạnh hoặc kéo dài.
Đau thăt ngực xuât hiện khi leo cao >1
tầng gác thông thường bằng cầu thang, đi
bộ dài hơn 2 dãy nhà với tốc độ nhanh,
hoạt động sau ăn, trong thời tiết lạnh, khi
xúc cảm hoặc sau những giờ đầu sau khi
ngủ dậy
Hạn chê đáng kê hoạt động Đau thăt ngực khi đi bộ dài từ 1-2 dãy nhà,
leo 1 tầng gác với tốc độ bình thường
thể lực thông thường
trong điều kiện bình thường
Các hoạt động thê lực bình Đau thăt ngực khi làm việc nhẹ, khi găng
thường đều gây đau thắt sức nhẹ, đau lúc nghỉ.
ngực.
].1.2.3.Đặc điếm cận lâm sàng
Ngoài các triệu chứng lâm sàng, bệnh đau thắt ngực on định còn được
chấn đoán nhờ các xét nghiệm cận lâm sàng khác.
- Các xét nghiệm cơ bản: Hemoglobin, đường máu khi đói, hệ thống lipid
máu (cholesterol toàn phần, LDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol, triglycerid)
để đánh giá các yếu tố nguy cơ của bệnh và giúp cho khả năng chẩn đoán cao
hơn cũng như có thái độ điều trị phù hợp. Ngoài ra một số các xét nghiệm
khác cũng có thể cần phải làm khi nghi ngờ những nguyên nhân khác bên
ngoài gây thiếu cung cấp máu cơ tim hoặc tăng nhu cầu của cơ tim như:
cường tuyến giáp, lạm dụng ma tuý, cường giao cảm, tăng huyết áp quá mức,
nhịp tim nhanh quá hoặc chậm q u á...
- Các thăm dò không chảy máu thông thường: Điện tâm đồ lúc nghỉ, chụp
X-quang tim phổi, chụp cắt lớp vi tính.
7
+ Điện tâm đồ lúc nghỉ thường được làm cho mọi bệnh nhân có nhiều khả
năng đau thắt ngực ổn định. Đây là một thăm dò sàng lọc trong bệnh mạch
vành. Tuy nhiên có trên 60% số bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có điện tâm
đồ bình thường. Một số bệnh nhân có sóng Q (chứng tỏ có nhồi máu cơ tim
cũ), một số khác có ST chênh xuống, cứng, thẳng đuỗn. Điện tâm đồ còn giúp
phát hiện các tổn thương khác như phì đại thất trái, block nhánh, hội chứng
tiền kích thích...Đ iện tâm đồ trong cơn đau còn có thể thấy sự thay đổi sóng
T và đoạn ST (Sóng T âm và ST chênh xuống). Tuy nhiên nếu điện tâm đồ
bình thường cũng không thể loại trừ được chấn đoán có thiếu máu cơ tim cục
bộ.
+ X-quang tim phổi thẳng thường không thay đổi nhiều đối với bệnh
nhân đau thắt ngực ổn định. Nó giúp ích trong trường họp bệnh nhân có tiền
sử bị nhồi máu cơ tim hoặc suy tim. X-quang giúp đánh giá mức độ giãn (lớn)
các buồng tim, ứ trệ tuần hoàn phổi... hoặc để phân biệt các nguyên nhân
khác.
+ Chụp cắt lóp vi tính (CT scanner) có giá trị trong chẩn đoán mức độ vôi
hoá của động mạch vành.
-
Nghiệm pháp gắng sức với điện tâm đồ: là một thăm dò quan trọng
trong đau thắt ngực ổn định, giúp cho chẩn đoán xác định, tiên lượng cũng
như điều trị với độ nhạy khoảng 68% và độ đặc hiệu là 77%. Tuy nhiên không
phải bệnh nhân nào cũng có thế làm nghiệm pháp này như bệnh nhân có
chứng đi cách hồi, bệnh phổi nặng, bệnh khớp hoặc những dị tật, những bệnh
có ảnh hưởng đến khả năng thực hiện gắng sức của bệnh nhân. Điện tâm đồ
gắng sức ít có giá trị ở những bệnh nhân mà điện tâm đồ cơ bản đã có những
bất thường như dày thất trái, đang đặt máy tạo nhịp, block nhánh trái, rối loạn
dẫn truyền... Điện tâm đồ gắng sức cũng không dự đoán được mức độ hẹp
động mạch vành và không định vị chính xác được vùng cơ tim thiếu máu. Đối
8
với một số đối tượng đặc biệt như phụ nữ, phương pháp này có tỷ lệ dương
tính giả cao hơn và ở người cao tuổi thì nghiệm pháp này có tỷ lệ âm tính giả
nhiều.
-
Siêu âm tim: giúp đánh giá vùng thiếu máu cơ tim, tìm những rối loạn
vận động vùng (nếu có), giúp đánh giá chức năng tim và bệnh mắc kèm ở van
tim, màng tim, cơ tim ...
Ngoài ra còn có các thăm dò gắng sức hình ảnh như siêu âm gắng sức,
phóng xạ đồ tưới máu cơ tim, Holter điện tim, chụp động mạch vành... [4]
1.1.2.4.Điều trị
• Mục tiêu điều trị: ngăn ngừa các biến cố tim mạch cấp như nhồi máu
cơ tim hoặc đột tử, cải thiện các triệu chứng bằng cách giảm nguy cơ huyết
khối cấp tính và giảm sự phát triển của rối loạn chức năng tâm thất. [4]
• Các phương pháp điều trị
Hiện nay có 3 phương pháp điều trị cơ bản: can thiệp động mạch vành qua
da, mổ làm cầu nối chủ vành và điều trị nội khoa.
-
Phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành: vùng cơ tim bị thiếu máu sẽ được
cung cấp máu bởi một mạch máu khác vòng qua chỗ động mạch vành bị hẹp
hoặc tắc.
-
Can thiệp động mạch vành qua da: đây là phương pháp hiện đại đang
được ứng dụng điều trị hiệu quả và rộng rãi ở mước ta, không phải mô nhung
vừa làm giảm triệu chứng, vừa giải quyết được nguyên nhân là hẹp động
mạch vành. Gồm có: nong mạch vành, đặt stent có bọc thuốc hoặc không..
-
Điều trị nội khoa: điều trị bằng thuốc, được áp dụng nhiều nhất, có thể
dùng một hoặc nhiều loại thuốc kết họp với nhau. Phương pháp này làm giảm
được triệu chứng nhưng không giải quyết được nguyên nhân là hẹp lòng động
mạch vành. Một trong nhũng cơ chế của phương pháp điều trị nội khoa là
giảm nhịp tim để giảm cơn đau thắt ngực.
9
Ở bệnh nhân có bệnh mạch vành, hầu hết các đợt thiếu máu cục bộ là do
tăng nhịp tim (do sắna sức, xúc cảm...) dẫn tới mất cân bằng cung cầu oxy.
Nguyên nhân là do tăng nhịp tim làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim. Trong điều
kiện mạch vành nguyên vẹn, giãn mạch do chuyển hóa giúp tăng lưu lượng
mạch vành để đáp ứng với tăng nhu cầu oxy đủ để bù lại sự giảm lưu lượng
vành do giảm thời gian tâm trương. Tuy nhiên, trong trường hợp hẹp mạch
vành nặng, khi khả năng điều hòa của tuần hoàn vành đã quá mức để duy trì
lưu lượng vành bình thường lúc nghỉ, việc tăng thêm tần số tim (làm giảm
thêm thời gian tâm trương) sẽ làm giảm lưu lượng vành [14],[21], giảm cung
cấp oxy cho cơ tim, tăng khả năng hình thành con đau thắt ngực. Do đó, khi
thuốc làm giảm nhịp tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, đồng thời, thuốc làm
kéo dài thời gian tâm trương, làm tăng lưu lượng mạch vành, tăng cung cấp
oxy mạch vành nên làm giảm cơn đau thắt ngực. [17], [18]
Có thể hình dung rõ hơn phác đồ điều trị đau thắt ngực ổn định bằng nội
khoa theo hướng dẫn của Hiệp hội tim mạch Châu Âu (European Society of
Cardiology - ECS) qua hình 1.3 [33]
10
Điều trị đau thắt ngực ổn định bằng thuốc
Giảm com đau
ngay tức thì
Nitrat tác dụng ngắn ngậm dưới lưỡi
Aspirin 75-150mg uống/ngày
Clopidogrel
75mg uống/ngày
Chống chỉ định (VD: dị ứng với aspirin)
Mục tiêu điều trị
để cải thiện tiên
lượng
Statin
+/- chỉnh liều để đạt mức cholesterol mục tiêu
Các statin thay thế cho nhau hoặc ezetimibe
với statin liều thấp hoặc thay thế bằng một
thuốc hạ lipid khác.
-*• Không dung nạp
hoặc chống chỉ định
ứ c chế men chuyển trong bệnh mạch vành
Chẹn (3 sau nhồi máu cơ tim
Chẹn p không có nhồi máu cơ tim trước đó
Không kiểm soát được các triệu chứng sau liều tối un
Chen kênh Ca++ hoăc n itra t tác d u n s
k éo d à i hoăc ch e n If
Không dung nạp
hoặc chông chỉ định
Không kiểm soát được
các triệu chứng sau liều tối ưu
Không dung nạp
1r
Thêm chẹn kênh Ca++ hoặc nitrat tác dụng kéo dài
Mục tiêu điều
trị để giảm
triệu chứng
1r
Không kiểm soát được 'Á c triệu chứng sau liều tối ưu
Hoặc phân lóp thay
thế khác của nhóm
chẹn kênh Ca++, hoặc
nitrat tác dụng kéo dài
Kết hợp nitrat và
chẹn kênh Ca++
, ị
1r
Cân nhắc sự thích hợp cho tái tưới máu mạch
Không kiểm soát được các triệu chứng sau liều tối ưu
Hình 1.3: Hướng dẫn điều trị đau thắt ngực ổn định của ESC
1.2.
Các thuốc điều trị đau thắt ngực ổn định
1.2.1. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu
.
Aspirin: Làm giảm tỷ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim tới 33%. Liều
dùng từ 75 - 325 mg/ngày
.
Ticlopidin: viên 250mg, dùng 2 viên/ngày. Tác dụng không mong
muốn có thể gặp là hạ bạch cầu máu (3-5%), hạ tiểu cầu. cầ n phải theo dõi
công thức máu khi dùng.
.
Clopidogrel: Viên 75mg, hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn
ticlopidin, liều 75mg/ngày.
Trong trường họp có chỉ định chụp động mạch vành mà có can thiệp đặt
stent thì cần dùng phối hợp giữa một trong hai loại thuốc này với aspirin và
dùng cho bệnh nhân ít nhất trước 2 ngày can thiệp. Sau can thiệp động mạch
vành, thuốc này cùng aspirin phải được dùng thêm ít nhất 1 tháng, sau đó có
thể chỉ cần dùng aspirin. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng
dùng thêm clopidogrel kéo dài thêm 9 tháng càng cho lợi ích rõ rệt hơn.
.
Thuốc ức chế thụ thể GP Ilb/IIIa: Chỉ có dạng tiêm được chứng
minh là cải thiện tốt tỷ lệ sống và ít biến chứng ở bệnh nhân được nong động
mạch vành hoặc đặt stent.[13]
1.2.2. Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu
Các thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu được chứng minh là có khả năng
phòng ngừa cả tiên phát lẫn thứ phát bệnh động mạch vành.
•
Chỉ đinh
-
Bệnh nhân có rối loạn lipid máu mà có tiền sử đau thắt ngực hoặc nhồi
máu cơ tim
•
Bệnh nhân sau làm cầu nối động mạch vành.
Các nhóm thuốc
12
-
ứ c chế men HMG-CoA: simvastatin, atorvastatin, fluvastatin... là
những thuốc được chứng minh là rất tốt trong ngăn ngừa bệnh động mạch
vành. Thử nghiệm 4S với simvastatin cho thấy giảm rõ rệt nguy cơ bệnh động
mạch vành ở bệnh nhân được dùng thuốc so với nhóm chứng. [34]
-
Dẩn xuất fibrat: như gemfibrozil, fenofibrat, benzafibrat..
-
Nicotinic acid.
-
Các loại resin gắn acid mật: colestipol, cholestyramine.
1.2.3. Các dẫn xuất nitrat
•
Cơ chế
-
Làm giảm nhu cầu oxy cơ tim do gây giãn mạch làm giảm tiền gánh và
một phần hậu sánh của thất trái.
-
Có thể làm tăng dòng máu của động mạch vành do làm giảm áp lực cuối
tâm trương của thất trái và làm giãn động mạch vành.
-
Ngoài ra còn có một phần tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
•
Lựa chọn thuốc
Bảng 1.2: Các loại nitrat.
Tên thuốc
Đưòng dùng
Liều
Số lần/ngày
Nitroglycerin
Viên ngậm dưới lưỡi
Dạng xịt
Viên giải phóng chậm
Mỡ bôi
Miếng dán
Dạng tiêm truyền TM
0,15-0,6 mg
0,4 mg
2.5 - 9,0 mg
1,25-5 cm
2.5 - 15 mg
5-400mg/phút
Theo nhu cầu
Theo nhu cầu
Mỗi 6-12 giờ
Mỗi 4-8 giờ
Mỗi 24 giờ
Truyền liên tục
Isosorbide
dinitrate
Viên ngậm dưới lưỡi
Viên nhai
Viên uống
Viên chậm
2,5 - 10 mg
5 -1 0 mg
10 - 40 mg
40 - 80 mg
Mỗi 2 - 3 giờ
Mỗi 2 - 3 giờ
Mỗi 6 giờ
Mỗi 8 - 12 giờ
Viên ngậm dưới lưỡi
Viên chậm
10 - 40 mg
60 mg
Mỗi 12 giờ
Mỗi 24 giờ
Isosorbid - 5mononitrate
13
Erythrityl
tetranitrate
5 - 10 mg
10 mg
Viên ngậm
Viên uông
Theo nhu cầu
Môi 8 giờ
1.2.4. Các thuốc chẹn Ị3 - adrenergic
Thuốc chẹn ị3 được sử dụng như thuốc hàng đầu trong điều trị suy vành
(nếu không có chống chỉ định). Nó đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử
vong và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định.
•
Co’ chế
-
Chẹn Ị31 làm giảm nhịp tim, giảm sức co cơ tim và làm giảm nhu cầu
oxy cơ tim. Nó cũng làm giảm sức căng lên thành thất trái nên làm dòng máu
từ thượng tâm mạc tưới đến nội tâm mạc nhiều hơn, giúp cung cấp máu cho
cơ tim tốt hơn. Do đó thuốc làm giảm số lượng cũng như mức độ nặng của
cơn đau thắt ngực.
- Riêng các thuốc có chẹn P2 có thế gây co mạch vành, nên không dùng ở
bệnh nhân đau thắt ngực. [23]
• Tác dụng không mong muốn
-
Giảm sức co bóp cơ tim, nhịp tim chậm hơn, block dẫn truyền.
Hen suyễn (loại chẹn Ị3-adrenergic không chọn lọc trên tim)
Hội chứng Raynaud.
Rối loạn tiêu hoá.
Tăng triglycerid và giảm HDL-C.
Giảm huỷ glycogen gan và ức chế tiết glucagon nên làm nặng thêm
cơn hạ glucose máu ở bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường. [7]
•
Chống chỉ định
-
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
-
Nhịp chậm, các block nhĩ-thất.
-
Suy tim nặng.
14
•
-
Bệnh mạch máu ngoại vi.
-
Đái tháo đường, rối loạn lipid máu là những chống chỉ định tương đối.
Các loai thuốc
-
Chọn lọc Ị31: metoprolol, atenolol, acebutolol, betaxolol...
-
Không chọn lọc (chẹn cả p i và (32): propranolol, nadolol, timolol,...
-
Chẹn cả [3 và a: labetalol, carvedilol
1.2.5. Các thuốc chẹn kênh C a^
•
C ơ chế: Các thuốc chẹn kênh Ca++ không cho dòng Ca++ vào các tế bào cơ
trơn mạch máu và vào tế bào cơ tim nên làm giãn mạch vành, giúp tăng lun
lượng mạch vành, tăng cung cấp máu cho cơ tim. Đồng thời, các thuốc này
còn làm giảm sức co bóp cơ tim, giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim. Từ
đó, các thuốc chẹn kênh Ca++ làm giảm cơn đau thắt ngực.
•
Các nhóm thuốc
-
D ihydropyridin (nifedipin, amlordipin, felodipin, isradipin): ít tác
dụng lên động mạch vành. Nifedipin và amlordipin có thể dùng trong một số
trường hợp, đặc biệt khi có tăng huyết áp và có yếu tố co thắt kèm theo.
- Benzothiazepin (diltiazem). Không dùng ở bệnh nhân có giảm chức
năng co bóp thất trái, nhịp chậm.
- Phenylalkylam in (verapamil). Có thể làm giảm chức năng co bóp thất
trái và làm chậm nhịp tim. Không dùng thuốc này ở bệnh nhân suy tim.
• Tác dụng không mong muốn
- Hạ huyết áp, bừng mặt, chóng mặt, đau đầu...
-
Gây giảm sức co bóp cơ tim, nhịp chậm, nên thuốc được coi là chổng
chỉ định ở bệnh nhân có suy tim hoặc nhịp chậm.
1.2.6. Các thuốc ức chế men chuyển:
15
Chỉ nên dùng ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định sau nhồi máu cơ
tim có rối loạn chức năng thất trái hoặc bệnh nhân có tăng huyết áp kèm theo.
Nên khởi đầu bằng liều thấp để tránh tụt huyết áp và suy thận.
1.3. Các thuốc trong nghiên cứu
1.3.1.Nitroglycerin tác dụng kéo dài
1.3.1.1.
-
Chế phẩm
Nitromint 2,6 mg: viên nén màu trắng hoặc trắng hơi vàng, chứa 2,6mg
nitroglycerin/viên.
-
0_
T ênhoáhoc:
0^N+'°
/N t
cr o
X)
Y
1,3-Dỉnitrooxypropan-2-yl nitrate
o
I
Propane-l,2,3-triyl trinitrate
o
1.3.1.2. Dược lý và cơ chê tác dụng
O"
Nitroglycerin là một nitrat hữu cơ, khi vào trong cơ thế được chuyến hoá
thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion - s - reductase và cystein. NO kết
hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R-SNO), chất này hoạt hóa guanylat
cyclase
để
chuyển guanosin
triphosphat (GTP) thành
guanosin-^S’
monophosphat vòng (cGMP). cGMP làm cho myosin trong các sợi cơ thành
mạch không được hoạt hoá, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn
mạch.
Nitroglycerin
-► n o 2
i
NO
Guanylat cyclase
—► Guanylat cyclase hoạt hoá
GTP ----- *------ » cGMP
Myosin-LC-P 04
i
* Myosin-LC
Ị
Giãn mạch
Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của nitroglycerin
16
Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn các động
mạch và tiểu động mạch. Giãn hệ tĩnh mạch làm ứ đọng máu ở ngoại vi và
trong phủ tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp
lực trong các buồng tim. Giãn nhẹ các tiểu động mạch dẫn đến giảm sức cản
ngoại vi và áp lực thất trái trong thời gian tâm thu, hậu quả là làm giảm nhu
cầu oxy trong cơ tim (giảm hậu gánh). Trong đau thắt ngực ổn định, tiền
gánh và hậu gánh giảm sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim,
cung và cầu về oxy của cơ tim được cân bằng sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt
ngực. Thuốc làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, dùng lâu dài có
tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát
triển tuần hoàn bàng hệ.
Liều cao làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều
nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp
cơ tim.
Các nitrat nói chung còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. phòng chống
huyết khối, giảm nguy cơ tắc mạch, hạn chế thiếu máu cục bộ cơ tim, làm
giảm khả năng xuất hiện cơn đau thắt ngực. [1], [8]
13.1.3.
Chỉ định
- Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.
- Ngoài ra còn dùng để điều trị suy tim xung huyết (phối hợp với các
thuốc khác).
1.3.1.4.
TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI
T H Ư VIỆN
Chống chỉ định
Ngày
tháng
năm 20M .
SỐĐKCB L . c u M . c m M E Z
-
Huyết áp thấp, truỵ tim mạch
-
Thiếu máu nặng
-
Tăng áp lực nội sọ do chấn thương đầu hoặc xuất huyết não
-
Nhồi máu cơ tim thất phải.
-
Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại
17
tắc
nghẽn.
-
Viêm màng ngoài tim co thắt.
-
Dị ứng với các nitrat hữu cơ
-
Glaucom góc đóng
1.3.1.5.
-
Tác dụng không mong muốn
Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các
mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp; giãn các mạch
trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đâu.
-
Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng
thuốc cho những người bệnh có huyết áp thấp, người cao tuổi.
-
Có thể có nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hoá. Với liều cao hơn
liều điều trị, có thể có methemoglobin máu do thuốc oxy hoá Fe++ của huyết
cầu tố thành Fe+++ làm cho huyết cầu tố không vận chuyển được oxy.
-
Thường gặp (ADR > 1/100): Đau đầu (50%), chóng mặt, tim đập
nhanh, hạ huyết áp, mặt đỏ ửng, viêm da dị ứng.
-
ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100): Buồn nôn
-
Hiếm gặp (ADR< 1/1000): Ngất, tím tái, methemoglobin huyết, mất vị
giác. [1]
1.3.1.6.
-
Liều dùng và cách dùng
Điều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi 1 viên nitroglycerin
0,5mg (thường 0,3-0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn
đau, tối đa không quá 3 lần. Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt
0,4 mg, xịt 1-2 lần vào dưới lưỡi, ngậm miệng, không hít. Trong ngày có thể
dùng lại nhiều lần nếu cơn đau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ
huyết áp.
-
Phòng cơn đau thắt ngực: Dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5
mg, 2 viên/ ngày, liều dùng do thầy thuốc chỉ định. [1], [8]
18
1.3.1.7. Tương tác thuốc
-
Dùng rượu đồng thời với nitroglycerin có thể gây nên hạ huyết áp
nghiêm trọng.
-
Những thuốc chổng tăng huyết áp, giãn mạch, lợi tiểu đều có thể làm
tăng tác dụng hạ huyết áp do nitroglycerin gây nên, đặc biệt ở người cao tuổi.
1.3.2. Ivabradin trong điều trị đau thắt ngực ổn định
1.3.2.1.
Chế phẩm
- Procoralan 5mg và 7,5 mg: viên nén bao film, chứa 5 và 7,5 mg
ivabradin/ viên
—N
- Tên hoá học:
3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-l, 3,5-trien- 7-yl]
methyl}(methyl)amino)propyl7-7,8-dimethoxy
-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-2-one
1.3.2.2.
-
Dược động học:
Hấp thu: Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh và gần hoàn
toàn, nồng độ trong máu đạt đỉnh sau khoảng 1 giờ. Sinh khả dụng của viên
nén bao film khoảng 40% do bị chuyển hoá qua gan lần đầu.
- Phân bố: Thể tích phân bố trung bình khoảng 1,41/kg. Tỷ lệ liên kết với
protein huyết tương khoảng 70%. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái cân
bằng trung bình là lOng/ml.
-
Chuyển hoá: Ivabradin bị chuyển hoá mạnh tại gan nhờ cytochrom
CYP3A4. Chất chuyển hoá có hoạt tính chủ yếu là dẫn chất N-dimethyl,
chiếm 40% số phân tử gốc. Nhiều nghiên cứu tương tác đã cho thấy ivabradin
không làm ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrom CYP3A4. Ngược lại, các
thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4
ivabradin trong huyết tương.
19
có thể làm thay đổi nồng độ của
