so sánh hiệu quả điều trị của phác đồ raltegravir và phác đồ efavirenz khi kết hợp với tenofovir và emtricitabine trên bệnh nhân hiv đồng nhiễm viêm gan c bắt đầu điều trị arv

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đồng nhiễm HIV và HCV là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu quan
trọng. Đồng nhiễm HCV với HIV làm đẩy nhanh sự tiến triển của xơ gan và
bệnh gan giai đoạn cuối, trong một số trường hợp, làm rút ngắn thời gian dẫn
đến AIDS. Ở Việt Nam, tiêm chích ma túy là yếu tố lây nhiễm HIV chính nên
tỉ lệ đồng nhiễm HCV khá cao [10], [20], [73].
Quyết định chọn lựa phác đồ ARV bậc 1 thường không chỉ phụ thuộc
vào hiệu quả điều trị mà còn phụ thuộc vào độc tính của thuốc. Nhiễm độc
gan do ARV thường liên quan tới độc tính trực tiếp của thuốc, các bệnh lý
gan tiềm tàng hoặc có thể liên quan tới vấn đề phục hồi miễn dịch. Nguy cơ
nhiễm độc gan do thuốc HIV cũng khác nhau. Nevirapine - một thuốc dùng
phổ biến trong phác đồ bậc 1 tại Việt Nam có nguy cơ gây nhiễm độc gan độ
3 hoặc 4 tới 13,6% [3]. Vấn đề nhiễm độc gan liên quan với thuốc ARV tăng
cao hơn ở BN đồng nhiễm viêm gan C [15],[53],[64],[68]. Một nghiên cứu đã
chứng minh rằng BN nhiễm VGC có tỉ lệ ngưng điều trị ARV cao hơn do độc
tính hoặc do quyết định của thầy thuốc / bệnh nhân [52]. Ngay cả khi dùng
efavirenz, là thuốc ARV an toàn nhất đối với gan hiện nay thì tỷ lệ tỉ lệ nhiễm
độc gan ≥ mức độ 2 là 48.7% ở nhóm bệnh nhân HIV đồng nhiễm VGB hoặc
VGC [68]. Trong thử nghiệm BENCHMRK 1 và 2, kết quả tăng ALT ≥ mức
độ 2 là 27% ở nhóm bệnh nhân đồng nhiễm VGB hoặc VGC so với 8% ở
những bệnh nhân dùng raltegravir khác [35].
Raltegravir là một thuốc ức chế sự tích hợp ADN của virút HIV nên có
khả năng chống lại HIV rất mạnh [25], [34]. Số liệu từ một nghiên cứu ngẫu
nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thử nghiệm Merck 004) về so sánh tính hiệu quả,
độ an toàn và sự dung nạp của raltegravir so với efavirenz khi kết hợp với
tenofovir (TDF) và lamivudine (3TC) đã chứng minh rằng raltegravir kết hợp
1
với tenofovir và lamivudine an toàn, hiệu quả cao và tác dụng như những
phác đồ ARV bậc 1 khác [43]. Hiện nay, Bắc Mỹ và Tây Âu đã khuyến cáo
dùng raltegravir như một lựa chọn ưu tiên cho phác đồ ARV bậc 1, tuy nhiên
ở Việt Nam thì raltegravir vẫn là một thuốc mới, cần chứng minh được độ an

toàn cũng như hiệu quả điều trị đối với bệnh nhân. Do vậy cần có thêm nhiều
số liệu nghiên cứu về hiệu quả điều trị và nguy cơ nhiễm độc gan đặc biệt là
nhiễm độc gan do hội chứng viêm phục hồi miễn dịch khi dùng raltegravir
cho BN đồng nhiễm HIV/HCV, đặc biệt khi CD4 thấp [10].
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh
hiệu quả điều trị của phác đồ raltegravir và phác đồ efavirenz khi kết
hợp với tenofovir và emtricitabine trên bệnh nhân HIV đồng nhiễm viêm
gan C bắt đầu điều trị ARV” với hai mục tiêu chính sau:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ chứa raltegravir hoặc efavirenz
kết hợp với tenofovir và emtricitabine ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm
HCV bắt đầu điều trị ARV.
2. Đánh giá độ an toàn đối với gan của phác đồ có raltegravir so với phác đồ
có efavirenz ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV bắt đầu điều trị ARV.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ, diễn tiến tự nhiên và lâm sàng HIV/AIDS.
1.1.1. Dịch tễ HIV/AIDS [29], [55].
a/ Căn nguyên gây bệnh.
HIV là RNA vi rút , thuộc họ Retroviridae. HIV gồm hai typ: HIV - 1
và HIV – 2. HIV – 1 có 3 nhóm là M,O,N và là căn nguyên phổ biến nhất.
Nhóm M có 10 phân typ, được đặt tên từ A đến J. Nhóm O cũng có nhiều
phân typ. Phân typ A phân bố tại Nam Phi và Ấn độ, phân typ B,C,E phân bố
tại Đông Nam Á và Nam Á.
Hình dạng và cấu trúc HIV: HIV hình cầu, đường kính 80 – 120nm, gồm 3 lớp:
Hình 1.1: Hình dạng và cấu trúc HIV.
Vỏ ngoài: là lớp lipid kép, có 72 gai nhú, bản chất là Glycoprotein,
trọng lượng 160 kilodalton (kDA), gồm phân tử gp120 và gp41 nằm xuyên
qua lớp vỏ.
Vở trong (capside): gồm lớp hình cầu là protein trọng lượng phân tử

18 kDA và lớp trong hình trụ là protein trọng lượng phân tử 24 kDA
3
Nhân của vi rút : chứa 2 sợi RNA (mỗi sợi có 9 gen) và men sao chép ngược.
Tương tự như các retrovirus khác, gen của HIV - 1 sẽ mã hoá các protein gồm có:
– Nhóm gen cấu trúc: gồm ba gen gag, pol và env
– Nhóm gen không cấu trúc: là các gen điều hoà tat, rev, nef và các gen
khác
– HIV 1 có 3 men sao chép: bản chất enzyme để mã hoá RNA vi rút thành DNA.
Men protease để cắt các polyprotein thành các protein cấu trúc và chức năng. Men
integrase tích hợp DNA mới tạo thành vào DNA của vật chủ.
b/ Đường lây bệnh: có 3 đường lây bệnh chính.
– Lây truyền qua đường tình dục: HIV được tìm thấy trong dịch tiết
sinh dục. Các yếu tố tăng nguy cơ nhiễm HIV như bệnh STDs gây
viêm loét sinh dục, một số hành vi tăng nguy cơ nhiễm như nghiện
rượu, chích ma tuý….
– Lây truyền qua đường máu và các chế phẩm của máu: người
nghiện chích ma tuý dùng chung bơm kim tiêm là nguyên nhân hay
gặp, ngoài ra truyền máu và hiến ghép các phủ tạng nhiễm HIV có thể
lây truyền sang người tiếp nhận
– Lây truyền mẹ - con: HIV lây truyền từ người mẹ sang con trong giai
đoạn mang thai, chuyển dạ và khi cho bú.
c/ Tình hình dịch HIV/AIDS.
Dịch HIV/AIDS tuy mới xuất hiện từ đầu thập niên 80 của thế kỷ 20,
nhưng đã nhanh chóng lan rộng cả về không gian và thời gian và được Tổ
chức Y tế Thế giới xác định là một đại dịch nguy hiểm trên toàn cầu và thống
nhất gọi là bệnh do nhiễm HIV với mã số phân loại quốc tế ICD-10 là B20-
B24 [39]. Theo báo cáo của chương trình phối hợp Liên Hợp Quốc về
HIV/AIDS [71] kể từ khi bắt đầu của dịch đến năm 2009 đã có gần 60 triệu
4
người đã bị nhiễm HIV và 25 triệu người đã chết vì nguyên nhân liên quan

đến HIV. Trong năm 2008, số người sống với HIV là 33,4 triệu người, số mới
mắc là 2,7 triệu người và 2 triệu người tử vong liên quan với AIDS. Ngoài ra
có khoảng 430.000 trẻ em sinh ra đã nhiễm HIV, và 2,1 triệu trẻ em dưới 15
sống chung với HIV [37].
Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam.
Quy luật bùng phát dịch HIV/AIDS ở nước ta khá rõ ràng, đầu tiên
HIV xâm nhập vào những quần thể có hành vi nguy cơ cao rồi lan ra khắp cả
cộng đồng [7]. Theo số liệu do Cục Phòng chống HIV/AIDS công bố thì tính
đến 30/6/2012, tổng số người nhiễm HIV hiện nay là 204.019 người, số bệnh
nhân AIDS là 59.569 người và số người nhiễm HIV đã tử vong là 61.856
người. Trong số các ca nhiễm HIV được báo cáo, 78,9% ở độ tuổi từ 20-39, nam
giới chiếm 85.2% trong tổng số các trường hợp nhiễm HIV được phát hiện. Số
người trẻ nhiễm HIV ngày càng gia tăng và sự lây truyền qua đường tình dục
khác giới bắt đầu xuất hiện nhiều hơn [1].
Nhóm người nghiện chích ma túy (NCMT) có tỷ lệ nhiễm trung bình là
28,6%, nhóm phụ nữ mại dâm là 4,4%, và khác nhau theo từng địa phương.
Riêng năm 2006, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm nam đồng giới (MSM) ở Hà
Nội và TPHCM lần lượt là 9% và 5% [1]. Ở nước ta, nhiễm HIV có xu hướng
trẻ hóa, chủ yếu trong độ tuổi từ 20-29. Nam giới có tỷ lệ cao hơn nữ giới
(84,69% so với 14,86%) [1].
1.1.2. Lâm sàng và tiến triển bệnh HIV/AIDS.
Nhiễm HIV gây suy giảm miễn dịch, hậu quả cuối cùng gây tử vong là
do nhiễm trùng cơ hội (NTCH) và các bệnh lý ác tính. Thời gian trung bình từ
khi nhiễm HIV đến khi phát triển thành AIDS khoảng 10 năm. Biểu hiện bệnh
phụ thuộc vào các bệnh NTCH, biện pháp chăm sóc, dự phòng và điều trị.
5
Diễn biến tự nhiên của nhiễm HIV [2]:
Hội chứng nhiễm virus cấp: Khoảng 20 – 50% có biểu hiện lâm sàng
với các triệu chứng rất thô sơ như bệnh cảnh nhiễm các vi rút khác.
− Hội chứng nhiễm vi rút: người nhiễm có sốt nhẹ, đau đầu, mệt mỏi, hạch

sưng ở vài nơi (cổ, nách) và phát ban dạng sởi hoặc sẩn ngứa trên da.
− Xét nghiệm: Bạch cầu đơn nhân tăng, số lượng tế bào CD4 giảm, tải lượng vi
rút tăng cao trong máu và xét nghiệm phát hiện kháng thể âm tính nên nguy
cơ lây bệnh trong thời kỳ này là rất lớn.
Nhiễm HIV không triệu chứng.
Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng. Giai đoạn này kéo dài từ 5 –
10 năm tùy thuộc vào hành vi nguy cơ của người nhiễm.
6
Xét nghiệm: Số lượng tế bào CD4 vẫn còn ở mức cao, tải lượng vi rút
trong máu giảm hơn giai đoạn cấp và xét nghiệm phát hiện kháng thể trở nên
dương tính.
Bệnh HIV tiến triển (AIDS): Thời kỳ này bắt đầu xuất hiện các bệnh
nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý ác tính và các triệu chứng liên quan với HIV.
TCYTTG khuyến cáo cần dựa vào phân độ lâm sàng và xét nghiệm tế
bào CD4 để theo dõi và tiên lượng bệnh nhân.
- Về mặt lâm sàng, nhiễm HIV ở người lớn được phân thành 4 giai đoạn [2]
Bảng 1.1: Phân giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV [2]
Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng
- Không có triệu chứng
- Hạch to toàn thân dai dẳng
Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ
- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)
- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa, viêm họng).
- Zona (Herpes zoster)
- Viêm khoé miệng
- Loét miệng tái diễn
- Phát ban dát sẩn, ngứa.
- Viêm da bã nhờn
- Nhiễm nấm móng
Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)
- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng.
- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng.
- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn.
- Bạch sản dạng lông ở miệng.
- Lao phổi.
- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm đa
7
cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết).
- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng.
- Thiếu máu (Hb< 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0,5x10
9
/L), và/hoặc
giảm tiểu cầu mạn tính (< 50x10
9
/L) không rõ nguyên nhân.
Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng
- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt
kéo dài trên 1 tháng, hoặc tiêu chảy trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).
- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).
- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh
hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng).
- Nhiễm Candida thực quản (hoặc candida ở khí quản, phế quản hoặc phổi).
- Lao ngoài phổi.
- Sarcoma Kaposi
- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác.
- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương.
- Bệnh lý não do HIV.
- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não.
- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả.

- Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển.
- Tiêu chảy tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, nấm Histoplasma ngoài phổi).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B.
- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô).
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.
- Bệnh lý thận do HIV.
- Viêm cơ tim do HIV.
8
Về mặt miễn dịch, theo TCYTTG có 4 mức độ như sau: [2]
Mức độ Số tế bào CD4/mm
3

Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể > 500
Suy giảm nhẹ 350 – 499
Suy giảm tiến triển 200 – 349
Suy giảm nặng < 200
1.2. Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV [2], [9].
Thuốc kháng virus ra đời làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do HIV ở
người nhiễm. Tuy nhiên, hy vọng điều trị khỏi HIV đã bị đẩy lùi cùng với sự
hiểu biết về tế bào lympho T bị nhiễm virus tiềm tàng với T1/2 tới 60 ngày.
Sự tồn tại của các tế bào chứa virus này đã ngăn cản sự thải trừ hoàn toàn
virus khỏi cơ thể. Do vậy, cần duy trì các liệu pháp kháng virus hiệu lực cao
để ức chế virus.
1.2.1. Mục đích điều trị
- Ức chế tối đa và lâu dài sự nhân lên của virus, căn cứ vào mức phát hiện của
RNA của HIV trong huyết tương, do vậy làm giảm sự lây truyền HIV
- Phục hồi chức năng miễn dịch dựa vào sự gia tăng của tế bào T CD4 ở

người nhiễm.
- Làm giảm tần suất mắc và tử vong do nhiễm trùng cơ hội và các bệnh
liên quan đến HIV.
- Cải thiện sức khỏe, kéo dài thời gian sống cũng như chất lượng sống
của người nhiễm.
- Ngăn chặn lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm.
1.2.2. Nguyên tắc điều trị thuốc kháng retrovirus.
Gồm có 6 nguyên tắc sau:
- Điều trị kháng retrovirus là một phần trong tổng thể các biện pháp
chăm sóc và hỗ trợ về y tế, tâm lý, xã hội cho người nhiễm HIV.
- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất là 3 thuốc
9
- Điều trị thuốc kháng virus là điều trị suốt đời vì các thuốc kháng virus
chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus mà không chữa khỏi hoàn
toàn HIV.
- Yếu tố quyết định thành công của điều trị thuốc kháng virus là tuân thủ
điều trị tuyệt đối
- Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc kháng virus vẫn phải thực hiện
các biện pháp phòng lây nhiễm HIV cho người khác.
- Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc kháng virus mà có tình trạng
miễn dịch chưa hồi phục cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm
trùng cơ hội.
1.2.3. Tiêu chuẩn điều trị thuốc kháng virus
- Người nhiễm HIV có số lượng CD4 ≤ 350, không phụ thuộc vào giai
đoạn lâm sàng theo tổ chức y tế thế giới.
- Người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4, không phụ thuộc vào CD4 [3].
Ở các nước phát triển, có thể dựa và tải lượng virus HIV trong huyết
thanh và tế bào TCD4 để quyết định điều trị. Nếu CD4>350/mm3, việc điều
trị được tiến hành khi:
- Tải lượng vi-rút trong máu là 30.000 bản sao/mm3

- Hoặc CD4 giảm nhanh chóng >100 tế bào trong năm.
- Hoặc tải lượng vi- rút >30.000 bản sao/ ml nên điều trị sớm để kéo
dài thời gian sống cho bệnh nhân.
1.2.4. Các thuốc đang được sử dụng trong điều trị HIV.
Tại Việt Nam, kể từ năm 2005 đến tháng 6 năm 2012 đã có 60.935
người được điều trị thuốc ARV [1]. Căn cứ vào vị trí và cơ chế tác động đến
quá trình nhân lên của virus, các thuốc kháng virus (ART) được chia thành
các nhóm sau:
10
Nguồn: haivn.org.vn
Nhóm ức chế men sao chép ngược gốc nuleoside (NRTIs)
Men sao chép ngược giúp tạo chuỗi AND từ sợi đơn ARN của virus có sử
dụng nucleotide từ tế bào vật chủ. Thuốc có cấu trúc tương tự nucleoside (cấu
trúc cơ bản của ADN), gắn vào vị trí các nucleoside tự nhiên, làm ngăn cản sự
gắn của các nucleoside khác, do đó ngăn cản quá trình tổng hợp ADN của vi-
rút . Các loại thuốc chính gồm:
Tên viết tắt Tên chính Tên biệt dược
AZT Zidovudine Retrovir
3TC Lamivudine Epivir
d4T Stavudine Zerit
TDF Tenofovir
Hiện nay, Bộ y tế Việt Nam đã thông báo ngừng sử dụng D4T do nhiều
tác dụng phụ và khuyến cáo thay thế bằng Tenofovir.
11
Epivir vẫn là thuốc lựa chọn đầu tiên ở tất cả các phác đồ do tính an toàn cao.
Thuốc ức chế men sao chép ngược không có gốc nucleoside
(NNRTIs)
Tác động: gắn vào vị trí của men sao chép ngược thay đổi cấu hình
không gian của men sao chép ngược, làm men không hoạt động được bình
thường nên ức chế quá trình sao chép từ ARN sang ADN, làm ngăn cản sự

nhân lên của vi rút.
Các loại thuốc chính: Tên chính Biệt dược
Nevirapine Viramune
Efavirenz Sustiva
Hiện nay, cả 3 thuốc trên đều được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam. Tuy
nhiên, nevirapine gây tổn thương gan cũng như dị ứng khá cao nên không
được sử dụng cho những người có tổn thương gan.
Thuốc ức chế tổng hợp men protease (PI).
Tác động: gắn vào men protease làm ngăn cản quá trình giải phóng
protein lõi, làm virus không thể trưởng thành và lây nhiễm được.
Các loại thuốc chính:
Lopinavir / ritonavir
Boceprevir
Telaprevir
Sequinavir
Thuốc ức chế hòa màng
Enfuvvirtide là một peptid nhỏ dựa trên đuôi COOH của gp41. Nó đặc
biệt ức chế chức năng của gp41 transmembrane glycoprotein của HIV và ức
chế sự hòa hợp virus vào màng tế bào. Thuốc này hiện chưa được sử dụng tại
Việt Nam
12
Thuốc ức chế men tích hợp integrase:
Tác động: ức chế tổng hợp men integrase, do đó làm ngăn cản sự tích
hợp AND được tạo thành của virus vào bộ gen của tế bào lympho T.
Tên chính Biệt dược
Raltegravir Insentress
Năm 2007, do tính hiệu quả cũng như độ an toàn cao, raltegravir đã
được FDA công nhận và sử dụng điều trị HIV tại các nước Bắc Mỹ và Tây Âu.
Tuy nhiên, cho đến nay, raltegrvir vẫn là một thuốc hoàn toàn mới ở Việt Nam
Các phác đồ điều trị ARV đang được sử dụng ở Việt Nam [2],[3]

Phác đồ chính: Chỉ định cho tất cả các bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV
TDF + 3TC+ NVP hoặc TDF+ 3TC+ EFV,
Phác đồ thay thế:
AZT + 3TC+ NVP hoặc AZT+ 3TC+ EFV,
Chỉ sử dụng khi bệnh nhân có chống chỉ định với TDF.
Lựa chọn phác đồ bậc hai như sau:
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
TDF + 3TC+ NVP/ EFV AZT + 3TC LPV/r
hoặc
AZT + 3TC+ NVP/ EFV TDF + 3TC
Phác đồ cho người đồng nhiễm viêm gan B
TDF+ 3TC+ EFV
1.2.5. Mục tiêu điều trị.
Có 3 mục tiêu điều trị chính:
- Ức chế virus HIV trong huyết thanh bệnh nhân xuống dưới ngưỡng
phát hiện (tùy thuộc vào ngưỡng phát hiện của từng loại máy được sử dụng
làm xét nghiệm).
- Phục hồi miễn dịch của bệnh nhân, căn cứ vào số lượng tế bào T CD4
tăng lên, lý tưởng nhất là T CD4 tăng tương đương ở người bình thường,
13
- Về lâm sàng: làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do các nhiễm trùng cơ
hội cũng như do virus HIV trực tiếp gây ra,
Tuy nhiên, ở những bệnh nhân được sử dụng ARVs có số lượng tế bào
T CD4 quá thấp sẽ có nguy cơ xảy ra hội chứng viêm phục hồi miễn dịch
(IRIS- Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
1.2.6. Theo dõi điều trị ARVs.
Bệnh nhân bắt đầu điều trị ARVs nên được thăm khám thường xuyên
một đến hai tuần một lần trong tháng đầu tiên để theo dõi tác dụng phụ cũng
như củng cố tầm quan trọng của tuân thủ điều trị. Khi bệnh nhân tuân thủ điều
trị và dung nạp thuốc tốt, các triệu chứng lâm sàng được cải thiện thì khoảng

cách giữa các lần tái khám là 1 tháng.
1.2.6.1. Theo dõi sự tuân thủ điều trị.
Tuân thủ điều trị là cốt lõi của điều trị thành công. Bệnh nhân điều trị
ARV cần được theo dõi về tuân thủ điều trị.
- Kiểm tra lại những thuốc mà bệnh nhân được chỉ định dùng và cách dùng.
- Hỏi về thời gian và cách người bệnh dùng thuốc trong thực tế, số lần
người bệnh bỏ hoặc quên uống thuốc.
- Đếm số viên thuốc còn lại
1.2.6.2. Theo dõi tiến triển lâm sàng [3]
Bệnh nhân điều trị ARV cần được đánh giá đầy đủ về lâm sàng ở mỗi
lần thăm khám, bao gồm toàn trạng, các dấu hiệu sinh tồn, các tác dụng phụ
cũng như tình trạng ngộ độc thuốc, đánh giá lại giai đoạn lâm sàng, tiến triển
của nhiễm trùng cơ hội đã có, phát hiện nhiễm trùng cơ hội mới, phát hiện hội
chứng phục hồi miễn dịch, dấu hiệu thai nghén….
Bệnh nhân được đánh giá là tiến triển tốt khi có các dấu hiệu như: khỏe
hơn, tăng cân, thực hiện được các hoạt động hàng ngày, các triệu chứng lâm
14
sàng lien quan đến HIV và nhiễm trùng cơ hội được cải thiện, giảm tần suất
mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
Hội chứng phục hồi miễn dịch [3], [4], [9].
Hội chứng phục hồi miễn dịch có thể xuất hiện từ 2- 12 tuần sau khi bắt
đầu điều trị ARV, thường hay xảy ra ở những người có suy giảm miễn dich
nặng khi bắt đầu điều trị ARV (T CD4 < 50 tế bào/ ml). Biểu hiện lâm sàng
thường gặp là bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng xấu đi và xuất hiện các nhiễm
trùng cơ hội, trong khi TCD4 tăng lên. Các nhiễm trùng cơ hội gặp ở hội
chứng phục hồi miễn dịch có thể gặp là: lao, viêm gan do virus B,C, nhiễm
nấm penicillium marneffei…
Xử trí: tùy theo tình trạng bệnh nhân để đưa ra quyết định tiếp tục điều
trị ARV cùng với điều trị nhiễm trùng cơ hội và corticosteroid hay ngừng
ARV tạm thời.

1.2.6.3. Theo dõi xét nghiệm [3], [9]
Các xét nghiệm
thường quy
Trước khi bắt
đầu điều trị
Trong thời gian điều trị
4 tuần 24 tuần 48 tuần Mỗi 24
tuần
CD4 X x X X
CTM/ Hb, ALT X x X x
CTM, Hgb khi
phác đồ có AZT
X X x X x
ALT, khi phác đồ
có NVP
X X x X x
Creatinin, khi
phác đồ có TDF
X x x x
Lipid, Glucose
máu lúc đói
X Mỗi năm một lần hoặc khi người bệnh
có biểu hiện loạn dưỡng mỡ.
Đo tải lượng virus x X x
1.2.6.4. Thất bại điều trị [9]
15
Thất bại điều trị là một thuật ngữ dùng để mô tả việc không đáp ứng
với điều trị ARV của bệnh nhân trên ba phương diện lâm sàng, miễn dịch và
vi rút học. Nó liên quan đến việc các thuốc kháng vi rút không ức chế được sự
nhân lên của vi rút do kháng với một hay nhiều thuốc đang được sử dụng.

Thất bại điều trị chỉ được đánh giá sau 6 tháng điều trị ARV.
Biểu hiện của thất bại điều trị:
- Về mặt lâm sàng: bệnh nhân không tăng cân, xuất hiện các nhiễm trùng
cơ hội, bệnh lý ác tính hoặc các biến chứng của HIV
- Về miễn dịch học: bệnh nhân được chẩn đoán thất bại điều trị khi tế
bào T CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 trước khi bắt đầu
điều trị, hoặc CD4 giảm dưới 50% so với mức CD4 cao nhất đạt được,
hoặc CD4 < 100 tế bào/ ml trong 1 năm điều trị liên tục.
- Về mặt virus học: tăng nồng độ vi rút HIV trong máu, tải lượng HIV >
5000 bản sao chép/ ml trong 2 lần xét ngiệm cách nhau ít nhất 1 tháng.
1.2. Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng của HCV.
1.2.1. Dịch tễ HCV [4], [5].
a/ Căn nguyên gây bệnh. HCV thuộc họ Flaviviridae, vi rút có đường
kính 55 – 65 nm, trọng lượng phân tử 4.106 daltons. Bộ gen là một chuỗi
ARN đơn, nằm bên trong phần nucleocapsid hình đa diện. Vỏ lipid chứa các
protein E1 và E2.
b/ Đường lây truyền của viêm gan C: Chủ yếu lây truyền qua đường máu
và tỷ lệ nhiễm HCV cao hơn tới 12 lần ở nhóm người có sử dụng ma túy
đường tĩnh mạch[5].
16
1.2.2. Lâm sàng và tiến triển HCV [4].
Hình 1.2. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV
o Nhiễm vi rút HCVcấp tính
Hình 1.3. Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong HCV cấp tự giới hạn [19]
Diễn biến lâm sàng của HCV khi đồng nhiễm HIV phụ thuộc vào mức
độ suy giảm miễn dịch của HIV. Suy giảm miễn dịch làm giảm hoạt động
chống lại virus HCV, dẫn đến tải lượng HCV trong máu tăng cao , thúc đẩy
quá trình tiến triển nặng của HCV [41], [50]. Thời gian tiến triển tới suy gan
hay ung thư gan là khoảng 10-20 năm, trong khi ở bệnh nhân nhiễm HCV đơn
thuần, thời gian tiến triển đến suy gan hoặc ung thư gan tới 30 - 40 năm.

17
Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân đồng nhiễm cũng giống như các
xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HCV đơn thuần. Phát hiện kháng thể
HCV (anti-HCV) chứng tỏ có phơi nhiễm với vi rút nhưng không phân biệt
được viêm gan đã khỏi hay viêm gan C mạn tính. Viêm gan C mạn tính được
chẩn đoán bằng vi rút huyết ( HCV RNA huyết thanh). Do đó, cần định lượng
HCV RNA trong máu, ngay cả khi anti HCV âm tính, nếu có nghi ngờ về lâm
sàng hoặc suy giảm miễn dịch nặng. Tương tự như vậy, định lượng HCV RNA
được chỉ định trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp do kháng thể HCV
chỉ xuất hiện sau nhiễm vi rút từ 1-5 tháng [5].
H×nh 5: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong
VGVR C m¹n tÝnh (theo CDC, 1998) [21]
B×nh thêng
HCV RNA
TriÖu chøng +/-
1 2 3 4 5
6
1 2 3
4
0
Th¸ng N¨m
Thêi gian xuÊt hiÖn
ALT
anti-HCV
Adapted from MMWR 1998; 47(No. RR19)
Hình 1.4. Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong HCV mạn tính [19]
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV có lượng HCV trong máu cao hơn so
với bệnh nhân HCV đơn thuần (khoảng 1 log). Tuy nhiên, lượng vi rút trong
máu không có giá trị tiên lượng diễn biến của viêm gan C. Do đó, việc xét
nghiệm HCV-RNA thường xuyên là không cần thiết. Cũng cần lưu ý rằng một

số bệnh nhân có thể mất HCV RNA song song với sự tiến triển của suy giảm
miễn dịch, nhưng lại bị đợt bùng phát của viêm gan C cùng với các triệu
chứng của phục hồi miễn dịch do HAART [41].
18
Vì vậy, xét nghiệm sàng lọc trước khi bắt đầu sử dụng HAART là rất
cần thiết. Ngoài thời điểm đó, các tác giả đều thống nhất rằng bệnh nhân chỉ
cần xét nghiệm HCV RNA mỗi năm 1 lần là đủ. Có thể dự đoán đáp ứng điều
trị dựa vào tải lượng HCV: nếu lượng HCV RNA dưới 800.000 IU/ml, khả
năng thành công cao hơn khi lượng vi rút trên 800.000 IU/ml (800.000 IU/ml
tương đương 2 triệu bản sao/ml tùy loại xét nghiệm được sử dụng). Đáp ứng
điều trị còn phụ thuộc kiểu gen của vi rút , Có 6 kiểu gen của vi rút với nhiều
subtype, và chúng có đặc điểm phân bố địa lý khác nhau: kiểu gen 1 và 3 chủ yếu
ở châu Âu, kiểu gen 4 và 5 ở châu Phi và kiểu gen 6 ở châu Á. Các kiểu gen 2 và 3
có đáp ứng tốt hơn với interferon. Có khả năng nhiễm nhiều kiểu gen. Trước khi
bắt đầu điều trị nên xác định kiểu gen vi rút mà bệnh nhân nhiễm.
Đánh giá độ xơ gan là rất cần thiết để ước tính mức độ phá hủy gan.
Trong các thủ thuật không xâm nhập thì Fibroscan đang được lưu tâm đặc
biệt. Kỹ thuật đo độ đàn hồi, xác định mức độ cứng của gan và lập tương
quan với mức độ xơ hóa. Nếu không sinh thiết gan, các khuyến cáo gần đây
đều khuyên điều trị viêm gan trong trường hợp kiểu gen 2+3, hoặc kiểu gen 1
và lượng HCV trong máu thấp. Nếu có sinh thiết gan và không thấy có tổn
thương xơ rõ rệt, không nhất thiết phải điều trị ngay cho dù kiểu gen là gì. Ở
châu Âu, để đánh giá mức độ xơ của gan, bảng điểm METAVIR được dùng
nhiều nhất. Mức độ viêm gan được chia theo độ nặng của tổn thương viêm
hoại tử (A0= không có, A1= nhẹ, A3= trung bình, A4= mạnh). Điều trị được
khuyến cáo cho các độ F2-F4; có thể trì hoãn ở các độ F0+F1.
Nếu không điều trị thì cần định lượng alpha-foietin protein (AFP) và
siêu âm gan mỗi 6-12 tháng để phát hiện sớm ung thư tế bào gan (HCC). Điều
này đặc biệt quan trọng cho bệnh nhân độ xơ gan F3/F4. Do diễn biến của
viêm gan C bị đẩy nhanh khi đồng nhiễm HIV và 10-30% bệnh nhân sẽ bị

ung thư mà không xơ gan, việc sàng lọc thường quy cần được áp dụng cho
19
mọi bệnh nhân. Một số chuyên gia thậm chí còn khuyến cáo thời gian sàng
lọc ngắn hơn tuy nhiên không phải ở đâu cũng áp dụng được.
1.2.3. Điều trị viêm gan C.
Chỉ định điều trị [4]:
- Tuổi 18 tuổi trở lên, và
● HCV RNA dương tính trong huyết thanh, và
● Sinh thiết gan thấy có viêm gan mạn tính với xơ hóa đáng kể (bắc cầu
xơ hóa hoặc cao hơn), và
● Bệnh gan còn bù (tổng cộng bilirubin huyết thanh 1,5 g / dL; INR 1,5;
albumin huyết thanh 3.4, tiểu cầu đếm 75.000 mm và không có bệnh
não gan hoặc cổ trướng, và
●Hemoglobin 13 g / dL ở nam giới và và 12 g / dL đối với phụ nữ
bạch cầu trung tính 1500 / mmᶟ
● Creatinine huyết thanh 1,5 mg / dL
● Sẵn sàng để được điều trị và tuân thủ các yêu cầu điều trị, và
● Không có chống chỉ định.
Phác đồ điều trị [4]
- Điều trị tối ưu đối với nhiễm HCV mạn tính genotype 1 là sử dụng
boceprevir hoặc telaprevir kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin
- Không nên sử dụng boceprevir và telaprevir mà không có
peginterferon alfa và ribavirin dựa trên cân nặng.
Trong tương lai, các nhà khoa học đang nghiên cứu và sẽ đưa các loại
thuốc thuộc nhóm ức chế men protease, sử dụng bằng đường uống vào điều
trị viêm gan C để thay thế cho interferon.
Viramidine: là tiền thân của ribavirin với đặc điểm làm tăng sự hấp thu
thuốc vào gan và giảm sự tiếp xúc xung quanh tế bào. Viramidine chuyển hóa
thành ribavirin trong tế bào gan do men adenosine deaminase. Viramidine hạn
20

chế tối đa sự tán huyết do ribavirin. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng
Peg-interferon kết hợp viramidine cho hiệu quả tương tự như khi kết hợp
ribavirin , nhưng sự tán huyết giảm đáng kể.
BILN 2061: là chất ức chế men protease NS3 có khả năng chống lại
virus đặc biệt đã được dùng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nhóm
bệnh nhân khác nhau: bệnh nhân mới điều trị, bệnh nhân đã thất bại với điều
trị interferon, bệnh nhân diễn tiến xơ gan. Chỉ sau 48 giờ điều trị, lượng siêu
vi C giảm từ 100-1000 lần so với trước điều trị ở hầu hết bệnh nhân genotype
1. Nếu chỉ điều trị ngắn rồi dừng thì lượng vi rút tăng trở lại. Hiệu quả điều trị
phụ thuộc rất nhiều genotype của vi rút. Việc nghiên cứu nhiều hơn bị dừng
lại do độc tính cho tim được thấy ở vật nghiên cứu. Tuy nhiên nền tảng của
cuộc nghiên cứu vẫn phát triển để giúp điều trị đồng nhiễm HIV.
NM283 : Là chất ức chế men polymerase NS5b . Cuộc nghiên cứu mới
đây cho thấy sau 2 tuần điều trị lượng virus giảm từ 50-100 lần tùy theo liều
điều trị. Tuy nhiên, các thuốc này đang được thử nghiệm ở phase 2, và giá
thành rất cao nên chưa phù hợp tại Việt Nam [4],
1.2.4. Tình hình điều trị ở bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV [41], [44], [50].
Viêm gan do vi rút ngày càng gặp nhiều người nhiễm HIV, theo thời
gian có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng bao gồm cả xơ gan và ung thư gan-
nguyên nhân chính làm tăng của tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV [50],
[59]. Đồng nhiễm có thể làm tăng tính phức tạp trong điều trị. Những người
bị tổn thương gan do viêm gan mạn tính có nguy cơ nhiễm độc gan nhiều hơn
do tác động của các thuốc kháng HIV [15], [17].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tuyết Vân, từ
01/2006 cho đến 04/2007, cho thấy trong 369 trường hợp người nghiện chích
ma túy, tỷ lệ nhiễm HCV là 61,5%, nhiễm HIV là 24,6% và nhiễm HBV là
21
13,3%. Ở người nhiễm HCV, tỷ lệ nhiễm HCV ở giới nam là 93,8%, tỷ lệ đồng
nhiễm với HIV là 32% [6].
Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị được đề cập tới trong

nhiều nghiên cứu trên toàn cầu, như nghiên cứu của Lincoln .D cho thấy:
trong cơ sở dữ liệu quan sát HIV tại Úc, đồng nhiễm HBV hoặc HCV là
tương đối phổ biến ở người nhiễm HIV. Sau một thời gian theo dõi và điều trị
bằng thuốc ARV trên bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV, HBV, và HCV cho
kết quả điều trị như nhau, không thấy xuất hiện sự ảnh hưởng bởi đồng
nhiễm, trừ trường hợp đồng nhiễm HIV/HCV có số lượng tế bào TCD4 thấp
[44]. Tương tự, nghiên cứu tiến cứu của Satin .M, theo dõi và điều trị bằng
liệu pháp kháng vi rút, kết quả cho thấy trong 48 tuần đầu bệnh nhân đồng
nhiễm HCV/HIV có TCD4 tăng ít hơn so với trường hợp nhiễm HIV đơn
thuần (p = 0.05). Sau 04 năm theo dõi và điều trị kết quả nghiên cứu không có
sự khác biệt giữa đồng nhiễm HCV/HIV với HIV (trung bình TCD4 tăng 291
và 306 tế bào) [60].
1.2.5. Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV.
Các chuyên gia y tế trên thế giới khuyến cáo cần kiểm soát HIV trước
khi bắt đầu điều trị HCV. Trong thực tế, một số nghiên cứu gần đây cho thấy
người đồng nhiễm viêm gan vi rút trên HIV và bệnh HIV kiểm soát tốt với
số lượng tế bào CD4 tương đối cao có thể kéo dài thời gian sống như những
người có vi rút viêm gan đơn thuần [41], [50],[54]. Những bệnh nhân đồng
nhiễm HCV/HIV có đặc điểm lâm sàng đặc biệt, do vậy cần phát hiện viêm
gan C ở những bệnh nhân HIV có tăng ALT không rõ nguyên nhân. Bệnh
nhân đồng nhiễm HCV và HIV có nguy cơ phải ngưng điều trị vì nhiễm acid
lactic , thiếu máu , ngộ độc gan và dễ đưa đến diễn tiến nặng hay tử vong do
bệnh gan nhiều hơn là do HIV. Các tác giả nhận thấy khi điều trị viêm gan C
cho bệnh nhân HIV thì đáp ứng điều trị tốt hơn ở nhóm dùng peg-
22
interferon+ ribavirin so với nhóm dùng interferon+ ribavirin, tuy nhiên tỉ lệ
đáp ứng điều trị thấp hơn ở bệnh nhân chỉ nhiễm HCV. Nguyên nhân của
đáp ứng điều trị thấp ở nhóm bệnh nhân này do giảm liều Ribavirin hay do
tác nhân kháng thuốc cần được nghiên cứu kỹ hơn.
Hiện tại chưa có hướng dẫn quốc gia về điều trị HIV đồng nhiễm HCV

tại Việt Nam. Có rất ít bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV được điều trị thuốc
kháng HIV kết hợp với điều trị viêm gan C triệt để bằng Interferon kết hợp
Ribavirin vì giá thành quá cao và nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Do vậy, ở
Việt Nam hiện nay, quản lý HIV ở bệnh nhân HIV/HCV vẫn là quan trọng
nhất. Phác đồ bậc 1an toàn nhất được lựa chọn ở những bệnh nhân HIV có
tổn thương gan nói chung và do HCV nói riêng là TDF/3TC/EFV. Tuy nhiên,
efavirenz có rất nhiều tác dụng không mong muốn như gây trầm cảm, rối loạn
phân bố mỡ, có độc tính với gan …và không được khuyến cáo sử dụng ở phụ
nữ có thai [2], [3], [15], [41].
Những tiến bộ trong điều trị HIV đã giúp bệnh nhân kéo dài thời gian
sống, do đó có thể đủ thời gian để diễn tiến tới xơ gan, làm tăng tương đối
biến chứng do viêm gan. Ngược lại, hiện chưa thấy ảnh hưởng rõ rệt của
HCV tới diễn biến của nhiễm HIV [41],[58]. cART có thể cải thiện diễn biến
không thuận lợi của HCV ở bệnh nhân HIV, làm chậm quá trình tiến triển tới
suy gan khi chức năng miễn dịch được cải thiện, đặc biệt ở những bệnh nhân đạt
được phục hồi miễn dịch tốt, nhưng mặt khác, cART làm tăng nguy cơ nhiễm
độc gan do hoạt tính của thuốc.
Tuy nhiên, HCV có thể làm nặng thêm độc tính đối với gan của một số
phác đồ ARV, 10% bệnh nhân phải dừng ARV vì độc tính gan nặng, nguy cơ
này có liên quan đặc biệt tới các “d-nucleoside” (ddI, ddC, d4T), do vậy các
thuốc này không nên sử dụng ở những bệnh nhân đồng nhiễm. Nevirapine và
tipranavir cũng cần được dùng một cách thận trọng [2].
23
Ở một số bệnh nhân đồng nhiễm, tăng transaminase tạm thời thường
xuất hiện sau khi bắt đầu điều trị cART. Hiện tượng này tương ứng với phản
ứng viêm của HCVdo tình trạng miễn dịch được cải thiện. Tuy nhiên, theo
dõi lâu dài thấy cART cải thiện diễn biến của viêm gan C. Chỉ định điều trị
cART theo những hướng dẫn hiện hành cần được đánh giá cẩn thận ở mọi
bệnh nhân đồng nhiễm.
♦ Các nghiên cứu trên thế giới về Raltegravir

Từ năm 2006 đến nay, các nước đang phát triển đã tiến hành rất nhiều
nghiên cứu về hiệu quả, độ an toàn cũng như các tác dụng phụ của raltegravir
– thuốc ức chế integrase trong phác đồ điều trị HIV bậc 1. Raltegravir có cấu
trúc hóa học như sau:


Hình 1.5. Cấu trúc hóa học của raltegravir [74]
Cơ chế: ức chế tổng hợp men integrase, do đó làm ngăn cản sự tích hợp
AND được tạo thành của virus vào bộ gen của tế bào lympho T của vật chủ,
do vậy làm ngăn cản sự nhân lên của virus [13], [25]
24
Hình 1.6. Hội nhập của HIV-1 cDNA vào hệ gen vật chủ [35], [74]
Raltegravir (biệt dược là insentress) được trình bày dưới dạng viên nén,
bao phim, hình bầu dục màu hồng có hàm lượng 400mg, hoặc màu cam với
hàm lượng 100mg, đã được FDA công nhận sử dụng kết hợp với các thuốc
kháng vi rút khác để điều trị nhiễm trùng HIV 1 [34].

Dược động học của raltegravir [34], [49].
Ở người lớn, sau khi sử dụng raltegravir bằng đường miệng, sau 3h
thuốc sẽ đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và kéo dài 12h trong huyết
tương. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc không được thiết lập, tuy nhiên khi
25