Đánh giá tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ có clozapin trong điều trị tâm thần phân liệt thể di chứng

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

B ộ Y TÉ

Dược HÀ NỘI

PHAN THỊ THU TRANG
■

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIề U TRỊ VÀ
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUố N CỦA
PHÁC Đồ CÓ CLOZAPIN TRONG ĐIề U TRỊ
TÂM THẦN PHÂN LIỆT THể DI CHứ NG
•

)

LUẬN VĂN THẠC SỸ Dược HỌC
■

■

■

■

D Ư Ợ C L Ý - D Ư Ợ C LÂ M SÀ N G
M ã số: 60 - 73 - 05

N gười hướng dẫn khoa học: Ts. Nguyễn Hữu Chiến

Ths. Phạm Thuý Vân

[th ư ờ n g đ h d ư ợ c h à n ộ i ị

T H Ư VIỆN

J.O. ỉhỏng
số WCB:
Ngày

HÀ NỘI 2010

“năm 20A

l


MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Chú giải các ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ
Đặt vấn đ ề ....................................................................................................... 1
Chương I. Tổng quan..................................................................................... 3
1.1. Bệnh tâm thần phân liệt thể di chứng................................................... 3
1.1.1. Vài nét khái quát về bệnh tâm thần phân liệt.................................3
1.1.1.1. Chẩn đoán tâm thần phân liệt.....................................................3
1.1.1.2. Các thể lâm sàng..........................................................................4

ỈA .2. Chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng................................................4
1.1.2.1. Chẩn đoán xác định.....................................................................4
1.1.2.2. Chẩn đoán phân biệt................................................................... 5
1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh TTPL thể di chứng......................5
1.1.3.1. Biểu hiện chung............................................................................. 5
1.1.3.2. Các triệu chứng nổi b ậ t................................................................ 6
1.1.3.3. Các triệu chứng khác.....................................................................8
1.1.4. Điều tr ị...............................................................................................8
1.2. Clozapin...................................................................................................10
1.2.1. Đặc điểm chung................................................................................. 10
1.2.2. Dược lý và cơ chế tác dụng:............................................................. 10
1.2.3. Dược động học:...................................................................................11
1.2.4. Chống chỉ định và thận trọng............................................................ 12
1.2.5. Tương tác thuốc..................................................................................13
1.2.6. Tác dụng không mong m uốn............................................................ 14
1.2.7. Liều dùng:...........................................................................................15


1.2.8. Một số nghiên cứu về Clozapin trên thế giới.................................... 16
Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu....................................... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................. 22
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu............................................................. 23
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.......................................................................27
Chương III. Kết quả nghiên cứu......................................................................30
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân ............................................................... 30
3.1.1. Đặc điểm giới tính của nhóm nghiên cứu......................................... 30

3.1.2. Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu....................................................30
3.1.3. Tuổi khởi phát bệnh............................................................................. 31
3.1.4. Thời gian mang bệnh.......................................................................... 31
3.1.5. Số lần nhập viện.................................................................................. 32
3.1.6. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................... 33
3.2. Đặc điểm về thuốc được đùng điều t r ị ....................................................34
3.2.1. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo phác đồ thuốc..................................... 34
3.2.2. Liều khởi đầu của clozapin................................................................ 35
3.2.3. Liều trung bình của clozapin.............................................................. 35
3.3. Kết quả điều tr ị..........................................................................................36
3.3.1. Tác dụng điều trị trên bệnh nhân dùng clozapin phối h ọ p ..............37
3.3.2. Tác dụng điều trị trên bệnh nhân dùng clozapin đơn độc................ 38
3.3.2.1. Hiệu quả điều trị đánh giá trên thang điểm BPRS......................38
3.3.2.2. Các đáp ứng lâm sàng theo mức giảm điểm BPRS.................... 39
3.3.2.3. Đánh giá hiệu quả cải thiện lâm sàng toàn bộ trên thang CGI..42
3.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc..................................................43
3.4.1. Tác dụng trên huyết học...................................................................... 43


3.4.2. Tác dụng trên chức năng gan.............................................................44
3.4.3. Tác dụng gây tăng glucose huyết.......................................................45
3.4.4. Tác dụng trên cân nặng...................................................................... 45
3.4.5. Các tác dụng không mong muốn khác..............................................46
Chương IV. Bàn luận.......................................................................................48
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..................................................... 48
4.1.1. Tuổi và giới tính của bệnh nhân........................................................ 48
4.1.2. Tuổi khởi phát bệnh, thời gian mang bệnh và số lần nhập viện.... 48
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng......................................................................... 50
4.2. Thuốc điều trị............................................................................................ 51
4.2.1. Các phác đồ điều tr ị............................................................................51

4.2.2. Liều dùng của Clozapin.....................................................................52
4.3. Kết quả điều trị đánh giá trên thang điểm BPRS và CGI......................54
4.3.1. Kết quả trên nhóm bệnh nhân dùng phác đồ phối họp................... 54
4.3.2. Kết quả trên nhóm bệnh nhân dùng clozapin đơn đ ộ c ................... 54
4.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc.................................................57
4.4.1. Tác dụng trên huyết học.....................................................................57
4.4.2. Nhận xét về chỉ số enzyme gan......................................................... 58
4.4.3.Tác dụng trên đường huyết................................................................ 58
4.4.4.

Nhận xét về thay đổi trọng lượng cơ th ể .................................... 59

4.4.5. Các tác dụng không mong muốn khác.............................................60
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGH Ị........................................................................62
1. Kết luận........................................................................................................ 62
* Tác dụng điều tr ị........................................................................................62
* Tác dụng không mong m uốn....................................................................62
2. Kiến n g h ị..................................................................................................... 63
Tài liệu tham khảo
Phụ lục


CHÚ GIẢI CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

5-HT

5- hydroxy tryptamine

ATK:

An thần kinh

AUC

Diện tích dưới đường cong

BMI

Body mass index - Chỉ số trọng lượng cơ thể

BPRS

Brief Psychiatric Rating Scale - Thang tâm thần ngắn

CGI

Clinical Global Impression - Thang đánh giá cải thiện lâm sàng toàn bộ

CYP

Cytochrom

DSM-IV

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Prevision

FGA

The first-generation Antipsychotic: Thuốc an thần kinh thế hệ I

ICD-10

International Classification of Diseases, tenth revision - 1992

NICE

National Institute for Health and Clinical Excellence

PANSS

The Positive and Negative Syndrome Scale

PET

Positron Emission Tomography

SGA

The Second-generation Antipsychotic: Thuốc an thần kinh thế hệ II

IMMP

Intensive Medicines Monitoring Programme

TCYTTG

TÔ chức y te the giới

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TTPL

Tâm thần phân liệt

■»

r
w
-1 A

1

r

r

, A ,1

r

A

• r •


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 2.1. Thang đánh giá CGI.

Bảng 2.2. Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân.
Bảng 3.1. Đặc điểm về giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Bảng 3.2. Đặc điểm phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Bảng 3.3. Đặc điểm về tuổi khởi phát bệnh của nhóm bệnh nhân.
Bảng 3.4. Thời gian mang bệnh của nhóm nghiên cứu.
Bảng 3.5 Số lần nhập viện của nhóm nghiên cứu.
Bảng 3.6. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng trên nhóm nghiên cứu
Bảng 3.7. Liều khởi đầu của Clozapin trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.8. Liều trung bình của Clozapin trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.9. Đáp ứng lâm sàng theo mức độ giảm điểm BPRS trên bệnh nhân
dùng phác đồ phối họp.
Bảng 3.10. Đánh giá cải thiện lâm sàng theo thang CGItrên bệnh nhân dùng
phác đồ phối hợp.
Bảng 3.11. Điểm thang BPRS thay đổi theo thời gian điều trị
Bảng 3.12. Đáp ứng lâm sàng trên thang BPRS, thang dương tính và thang âm tính
Bảng 3.13. Đánh giá sự cải thiện lâm sàng trên thang CGI.
Bảng 3.14. Mức độ thay đổi sổ lượng bạch cầu theo thời gian
Bảng 3.15. Mức độ thay đổi nồng độ enzym gan trước và sau điều trị.
Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân tăng đường huyết trước và sau điều trị.
Bảng 3.17. Mức độ thay đổi trọng lượng cơ thể trước và sau điều trị
Bảng 3.18. Các tác dụng không mong muốn khác


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 2.1. Quy trình nghiên cứu.
Hĩnh 3.1: Các phác đồ điều trị TTPL di chứng có Clozapin
Hình 3.2: Thay đổi liều trung bình của Clozapin theo thời gian điều trị
Hình 3.3. Đáp ứng lâm sàng trên thang BPRS, thang dương tính và thang âm
tính theo thời gian

Hình 3.4: Tỷ lệ bệnh nhân theo phần trăm mức giảm điểm thang BPRS sau 8
tuần điều trị
Hình 3.5. Cải thiện lâm sàng trên thang CGI theo thời gian


ĐẶT VẤN ĐỀ
•

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một trong những bệnh loạn thần nặng khá
phổ biến ở nước ta cũng như trên thế giới. Theo các số liệu thống kê của Tổ
chức Y tế thế giới, số bệnh nhân tâm thần phân liệt chiếm 0,6 -1,5 % dân số
[5]. Theo R.Breen (2001), tỉ lệ mới mắc của bệnh TTPL là từ 1,1 7/10.000 dân. Theo H.I. Kaplan và B.J. Sadok là 2,5 - 5/10.000 dân [47]. Ở
Việt Nam, theo báo cáo của chương trình quốc gia năm 2002 về điều tra cơ
bản từ 61 tỉnh thành trong cả nước, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,31% dân số (trung bình 0,47%) [2]. Trong đó TTPL thể di chứng là một trong
những thể có tiên lượng nặng, TCYTTG công bố tỷ lệ TTPL thể di chứng
thay đổi từ 0% (tại Matxcơva, Đài bắc) đến 6,18% (tại Washington). Trong số
những bệnh nhân TTPL ở Việt Nam, có khoảng 7,5 % bệnh nhân TTPL ở xã
Tự nhiên, 2,56% ở xã Tiên Kiên và ở Bình thuận có khoảng 17,32% bệnh
nhân TTPL là thể di chứng [12] [13]. Do nó được cấu thành chủ yếu bởi các
triệu chứng âm tính khó hồi phục, các bệnh nhân thể di chứng dễ dẫn đến tan
rã nhân cách, sa sút trí tuệ, mất sức lao động, không còn khả năng tự chăm
sóc bản thân và khi đó trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [2] [55].
Với sự kiện clozapin ra đời đã dẫn đến sự lạc quan mới trong điều trị tâm
thần phân liệt, và sự phát triển của thuốc ATK thế hệ mới, các ATK không
điển hình, mang lại phác đồ điều trị với tác dụng phụ ít hơn và hiệu quả hơn so
với các thuốc ATK ban đầu. Tác dụng điều trị nổi bật của clozapin trên những
bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với các thuốc ATK khác, cả điển
hình và không điển hình, đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu. Thêm vào
đó, với việc bằng sáng chế clozapin hết hạn trong năm 2007 đã giảm đi gánh
nặng kinh tế, là một trong những cản trở trong việc sử dụng, clozapin được lựa

chọn nhiều hơn trong điều trị. Trong điều trị TTPL thể di chứng, việc cải thiện


các triệu chứng âm tính là vô cùng quan trọng nên clozapin là lựa chọn hàng
đầu, được coi là nguyên tắc vàng điều trị thể di chứng ở Thái Lan [32]. Theo
Lydia A. Chwastiak và Cenk Tek ĐH Y khoa Yale, nhận xét “Clozapin là
thuốc ATK thế hệ II duy nhất làm tăng hiệu quả trên bệnh nhân TTPL kháng
trị”[50]. Tuy nhiên trong lịch sử (1975), clozapin đã từng bị thu hồi bởi một
trong những tác dụng phụ nguy hiểm và đôi khi gây tử vong là mất bạch cầu
hạt, và chỉ được giới thiệu lại vào cuối những năm 1980 kèm theo hướng dẫn
kiểm soát chặt chẽ số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị [55][60].
Bệnh viện Tâm thần Trung Ương I là bệnh viện điều trị TTPL hàng đầu,
clozapin được sử dụng với số lượng lớn, nhưng việc kiểm soát huyết học vẫn
là vấn đề khó khăn với điều kiện kinh tế hiện tại cũng như sự chống đối từ
bệnh nhân, vấn đề được đặt ra ở đây là tỷ lệ giữa lợi ích và nguy cơ khi sử
dụng clozapin trên cơ địa người Việt Nam có khác biệt so với thế giới hay
không. Hiện tại ở Việt Nam, chưa có nhiều những nghiên cứu đánh giá
clozapin trên bệnh nhân TTPL thể di chứng, chính vì vậy chúng tôi đã bước
đầu tiếp cận vấn đề này với đề tài “Đảnh giá tác dụng điều trị và tác dụng
không mong muốn của phác đồ có Clozapin trong điều trị tâm thần phân
liệt thể di chứng” nhằm đạt các mục tiêu sau:
1. Đảnh giá tác dụng điều trị của các phác đồ có Clozapin trên bệnh
nhân tâm thần phân liệt thể di chứng.
2. Đảnh giá một sổ tác dụng không mong muốn của Clozapin.


CHƯƠNG I. TỒNG QUAN
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT THẺ DI CHỨNG.
1.1.1. Vài nét khái quát về bệnh tâm thần phân liệt
Các mô tả đầu tiên về bệnh tâm thần phân liệt xuất hiện vào năm 1809 từ

Philippe Pinel ở Pháp và John Haslam tại Anh. Đen năm 1908, thuật ngữ "tâm
thần phân liệt” được giáo sư Eugene Bleuler đề xuất và được giữ đến ngày nay.
Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần nặng, căn nguyên hiện nay chưa được
làm rõ, bệnh tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu
sắc, tức là làm cho họ tách dần ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu vào thế giới
nội tâm (thế giới tự kỷ), cảm xúc ngày càng khô lạnh, cùn mòn, tư duy nghèo
nàn, năng lực học tập và làm việc ngày một sút kém, hành vi tác phong trở nên
kỳ dị khó hiểu, một số bệnh nhân có thể trở thành mất trí [1][8][56].
1.1.1.1. Chẩn đoán tăm thần phân liệt
Hiện nay có hai tiêu chuẩn chẩn đoán hay được áp dụng: ICD-10 của Tổ
chức Y tế thế giới và DSM-IV của Hội tâm thần học Mỹ. Chúng tôi xin giới
thiệu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của TCYTTG hiện đang được áp dụng
ở Việt Nam [16][33][67] dựa vào 9 nhóm triệu chứng lâm sàng (phụ lục 1):
- ít nhất phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thường phải hai triệu
chúng hay nhiều hơn nữa) thuộc vào nhóm một trong các triệu chứng liệt kê
từ (a) đến (d) hoặc có ít nhất là hai trong nhóm các triệu chứng liệt kê từ (e)
đến (h). Các triệu chứng trên phải tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời
gian một tháng hay lâu hơn.
- Không chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay
hưng cảm, tổn thương thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma tuý.


1.1.1.2.

Cảc thể lâm sàng

Theo TCYTTG bệnh tâm thần phân liệt bao gồm rất nhiều thể khác nhau [3] [28].
- TTPL thể hoang tưởng (Paranoid) F20.0
- TTPL thể thanh xuân F20.1
- TTPL thể căng trương lực F20.2

- TTPL thể không biệt định F20.3
- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt F20.4
- TTPL thể di chứng F20.5
- TTPL thể đơn thuần F20.6
1.1.2. Chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng
1.1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng theo TCYTTG phải dựa vào các tiêu
chuẩn sau [3]:
a - Những triệu chứng phân liệt “âm tính” nổi bật lên, tức là: sự chậm
chạp tâm lý vận động, hoạt động kém, cảm xúc cùn mòn, tính bị động và
thiếu sáng kiến, ngôn ngữ nghèo nàn về nội dung, nghèo nàn trong giao tiếp
không dùng lời như biểu hiện nét mặt, tiếp xúc bằng mắt, âm điệu lời nói và
tư thế, kém chăm sóc cá nhân và kém hoạt động xã hội.
b —Trong quá khứ chắc chắn có ít nhất một giai đoạn loạn thần rõ rệt,
đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL.
c - Một thời kỳ ít nhất một năm trong đó cường độ và tần số các triệu
chứng phong phú như hoang tưởng và ảo giác chỉ còn tối thiểu hoặc giảm nhẹ
về cơ bản và hội chứng “âm tính” của TTPL vẫn tồn tại.
d - Không có ừạng thái mất trí hay bệnh lý thực tổn nào khác; không có
trầm cảm mãn tính hay trạng thái lưu viện đủ để giải thích các tật chứng âm tính.


- Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL thể di chứng theo D S M -IV [S3].
TTPL thể di chứng (Residual type - 295.60) được áp dụng khi có đủ hai
tiêu chuẩn sau:
a- Không có sự hiện diện một cách rõ rệt các hoang tưởng, ảo giác, ngôn
ngữ hỗn loạn, hành vi hỗn loạn hay căng trương lực.
b- v ẫn tiếp tục có bằng chứng về sự rối loạn bệnh lý như có các triệu
chứng âm tính hoặc ít nhất có hai trong số các triệu chứng đã nêu ở tiêu chuẩn
(a) dưới dạng không rõ rệt (như những niềm tin kỳ quặc hay các trải nghiệm

tri giác bất thường).
Như vậy cả ICD-10 và DSM-IV đều nhấn mạnh vai trò của các triệu
chứng âm tính trong chẩn đoán TTPL thể di chứng.
1.1.2.2. Chẩn đoản phân biệt
TTPL di chứng cần được chẩn đoán phân biệt các rối loạn bệnh lý sau:
- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt.
- TTPL thể đơn thuần.
- Rối loạn phân liệt cảm xúc loại trầm cảm.
- Trạng thái lưu viện, đặc biệt là trạng thái giảm hay mất vận động do sử
dụng an thần kinh kéo dài.
- Mất trí hay các bệnh lý thực tổn khác.
1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh TTPL thể di chứng
1.1.3.1. Biểu hiện chung
“Cảm nhận ban đầu” khi tiếp xúc với bệnh nhân TTPL đặc biệt là TTPL
thể di chứng - đó là cảm giác thất bại trong giao tiếp. Người bệnh thường thể
hiện một thái độ thờ ơ, lạnh nhạt và ít chú ý đến việc trả lời các câu hỏi của


thầy thuốc làm cho cuộc phỏng vấn nhanh chóng trở nên tẻ nhạt và đôi khi
không thể tiếp tục thực hiện được [11][19].
Bệnh nhân TTPL thể di chứng thường có dáng vẻ bên ngoài kém gọn
gàng. Họ tỏ ra ít quan tâm và không mấy hứng thú với các hoạt động xã hội
và nhanh chóng đi đến cách ly với xã hội. Người bệnh có thể tạo dựng được
mối quan hệ tình cảm với những người khác nhưng họ không thể diễn đạt đầy
đủ những ý nghĩ, cảm xúc của mình để người khác có thể hiểu và thông cảm.
Điều đó làm cho những người xung quanh dễ trở nên thiếu thiện cảm đối với
người bệnh và càng làm cho người bệnh cô lập với gia đình, cộng đồng và xã
hội [19].
1.1.3.2. Các triệu chứng nổi bật
Theo ICD-10 và nhiều tác giả, các triệu chứng nổi bật trong TTPL thể di

chứng biểu hiện chủ yếu ở rối loạn cảm xúc (cảm xúc cùn mòn), rối loạn tư duy
(ngôn ngữ nghèo nàn), rối loạn hoạt động có ý chí (thiếu ý chí, kém chăm sóc cá
nhân và hoạt động xã hội,...), rối loạn hoạt động bản năng và rối loạn sự chú ỷ.
- Các rối loạn cảm xúc:
+ Cảm xúc cùn mòn: là một trong các nhóm triệu chứng âm tính quan
trọng nhất, là triệu chứng hay gặp và được đặc trưng bởi nét mặt cứng nhắc,
bẩt động, vô cảm, ánh mắt nghèo nàn, vô hồn, giảm sút ngôn ngữ... trong đó
giao tiếp bằng mắt nghèo nàn hay gặp nhất với 79,6% [9].
+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái phản ứng cảm xúc không tương
ứng với yếu tố kích thích. Bệnh nhân thiểu khả năng biểu lộ cảm xúc của bản
thân để người khác có thể hiểu được. Theo Kaplan H.I. và Sacdoc B.J. [47],
trạng thái cảm xúc này là do sự mất tính thống nhất giữa các biểu hiện cảm
xúc với nội dung tư duy gây cảm xúc trái ngược.


Cảm xúc cùn mòn và không thích họp ở bệnh nhân TTPL thể di chứng
thường gặp mức độ nặng [22].
- Các rối loạn tư duy:
Rối loạn tư duy trong TTPL thể di chứng chủ yếu là các rối loạn hình thức
tư duy âm tính được biểu hiện bằng tình trạng ngôn ngữ nghèo nàn như sau:
+ Ngôn ngữ nghèo nàn về lượng và nội dung: giảm vốn từ, lượng từ khi
giao tiếp, giảm sút các ý tưởng diễn đạt, nội dung sơ sài, đơn điệu, đôi khi vô
nghĩa. Theo Andreasen [24], 39 - 40% bệnh nhân có triệu chứng này và theo
Tô Xuân Lân thì 89,8% BN ở mức độ nặng.
+ Tư duy chậm chạp: bệnh nhân phải suy nghĩ lâu mới trả lời câu hỏi. Biểu hiện
này chiếm khoảng 23% BN [24] và thường gặp ở mức độ nhẹ và vừa (61,2% BN)[9].
+ Tư duy ngắt quãng: dòng suy nghĩ của bệnh nhân bị cắt đứt, đang nói
chuyện bệnh nhân dừng không nói, một lúc sau mới nói tiếp nhưng chuyển
sang chủ đề khác. Khoảng 15% bệnh nhân có triệu chứng này [24] và cũng
thường gặp ở mức độ nhẹ và vừa với 65,3% BN[9].

- Rối loạn hoạt động có ỷ chỉ:
+ Thiếu ý chí (avolition): Theo DSM - IV, thiếu ý chí là một trong 3 triệu
chứng âm tính đặc trưng trong chẩn đoán TTPL thể di chứng. Theo Tô Xuân
Lân, 95,9% bệnh nhân lười nhác và thụ động, thiếu sáng kiến ở mức độ nặng.
+ Kém chăm sóc bản thân và kém hoạt động xã hội: ăn mặc lôi thôi, phải
nhắc nhở hàng ngày, một sổ có cách ăn mặc kỳ dị, giảm hoạt động công việc
và xã hội hay gặp ở mức độ nặng 73,5% BN[9].
+ Cách ly xã hội: bệnh nhân có xu hướng thu rút vào những hoạt động tự kỷ
bên trong của riêng mình, hoàn toàn xa lánh và tách rời khỏi thế giới hiện thực,
lệch lạc trong định hướng về thực tại và hành vi thích ứng, nhân cách bị biến đổi
nhiều, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống của bệnh nhân, gia đình và
cộng đồng. Trong đó ngại tiếp xúc với bạn bè gặp 91,8% BN ở mức độ nặng [9].


+ Các rối loạn vận động: các rối loạn vận động hay gặp trong TTPL thể di
chứng là giảm hay mất vận động, hoạt động chậm chạp, giảm các động tác tự phát
- Các rối loạn hoạt động bản năng [17]:
+ Rối loạn giấc ngủ: rối loạn nhịp sinh học thức - ngủ, thường ngủ nhiều.
+ Rối loạn ăn uống: ăn nhiều, ăn vô độ, có khi ăn bẩn, ăn thức ăn sống.
+ Rối loạn bản năng tình dục: có thể gặp giải tỏa bản năng tình dục biểu
hiện bằng các hiện tượng loạn dục như thủ dâm, loạn dục với súc vật,...
1.1.3.3. Các triệu chứng khác
- Các rối loạn tri giác: chủ yếu là các ảo giác, trong TTPL thể di chứng
ảo giác ít gặp hơn và nếu có cũng không điển hình. Ảo thanh là ảo giác hay
gặp nhất (38,8% BN) [10].
- Rối loạn nội dung tư duy: Hoang tưởng hay gặp nhất là hoang tưởng liên
hệ (55,1% BN) và hoang tưởng bị truy hại (53,1% BN)[9]. Hoang tưởng, ảo
giác trong TTPL thể di chứng là loại hoang tưởng, ảo giác dai dẳng, kém đáp
ứng với thuốc và thường được coi là kháng thuốc [20].
- Các rối ỉoạn cảm xúc : mất quan tâm thích thú, trầm cảm và trạng thái

hưng phấn. Tỷ lệ mất quan tâm thích thú ở bệnh nhân TTPL thể di chứng
nhiều hơn hẳn so với các bệnh nhân TTPL cấp tính.
- Rỗi loạn hoạt động có ỷ chí: kích động, căng trương lực ít gặp ở bệnh
nhân TTPL thể di chứng.
1.1.4. Điều trị
Điều trị bệnh tâm thần phân liệt cho đến nay vẫn là điều trị triệu chứng
và phục hồi chức năng vì cơ chế bệnh sinh của bệnh chưa được xác định rõ.
Do có sự kết họp giữa các nhân tố sinh học và môi trường trong cơ ché bệnh
sinh nên phải kết hợp nhiều liệu pháp điều trị khác nhau như: liệu pháp hoá


dược, liệu pháp tâm lý, liệu pháp phục hồi chức năng, trong đó liệu pháp hoá
dược là liệu pháp thông dụng nhất, có hiệu quả nhất trong điều trị các trạng
thái loạn thần cấp và chống lại khuynh hướng mạn tính, tái phát của bệnh và
cần được áp dụng sớm cho bệnh nhân [5] [15] [17].
Theo Hướng dẫn điều trị TTPL của Hiệp hội tâm thần Mỹ, hiện nay chưa
có phác đồ điều trị cho từng thể TTPL cụ thể. Việc lựa chọn thuốc ATK
thường dựa trên tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân (bao gồm mức độ đáp ứng,
thông tin về tác dụng phụ), triệu chứng bệnh, phương pháp điều trị phối hợp,
và mong muốn của bệnh nhân. Tuy nhiên, không thể dự đoán đáp ứng lâm
sàng hay nguy cơ tác dụng phụ một thuốc so với thuốc khác. Do vậy, thử
nghiệm thăm dò thuốc ATK trước khi điều trị là giải pháp tối ưu - thử nghiệm
ban đầu trong 2 - 4 tuần để xác định xem bệnh nhân sẽ có bất kỳ đáp ứng nào,
và triệu chứng có thể tiếp tục cải thiện cho đến 6 tháng hay không. Các chiến
lược điều trị phối hợp thuốc còn hạn chế, và chưa có sự đồng nhất quan điểm
về vấn đề này [22] [54].
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai được coi là lựa chọn hàng đầu
cho bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính của tâm thần phân liệt, chủ yếu là do
giảm nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp và rối loạn vận động. Vì hiệu quả vượt
trội, clozapin cần được xem xét điều trị cho bệnh nhân không đáp ứng với

thuốc ATK hoặc có ý tưởng hoặc hành vi tự sát, và là lựa chọn cho bệnh nhân
có triệu chứng di chứng và nghiêm trọng.
Hướng dẫn điều trị NICE (2002) đưa ra rằng nên điều trị sớm và mở
rộng điều trị bằng clozapin trên bệnh nhân TTPL. Theo Rob

w

Kerwin &

Anusha Bolonna, những bệnh nhân không đáp ứng với clozapin sau 6 tháng
điều trị thì phải chấp nhận kiên trì điều trị với clozapin hoặc dùng phác đồ
điều trị phối hợp hoặc sốc điện [61].


1.2. CLOZAPIN
Được sản xuất vào năm 1959 bởi Sandoz, clozapin là thuốc an thần kinh
đầu tiên được xác định là không có tác dụng phụ trên hệ vận động - là nguyên
mẫu của các thuốc ATK thế hệ mới (SGA), những thuốc có ít hoặc không có
tác dụng phụ trên hệ vận động trong khi vẫn giảm các triệu chứng tâm thần.
1.2.1. Đặc điểm chung
- Cấu trúc hoả học:

C18H19C1N4
- Tên khoa học: 8-chloro-l l-(4-íneđiy]-l--piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e][l,4] diazepine.
- Dạng thuốc: viên nén 25mg, 1OOmg.
Ống tiêm 2ml chứa 50mg Clozapin.
1.2.2. Dược lý và cơ chế tác dụng:
Clozapin là một thuốc ATK thế hệ hai có tác dụng đối kháng tại nhiều
receptor, bao gồm dopamin (D1? D2, D3, D4, D5), serotonin (5-HT1A, 5-HT2A,
5-HT2c, 5HT3), muscarinic (Ml, M2, M3, M4, M5), 1 - và 2-adrenergic, và

histamin (Hi).
Clozapin có tác dụng ưu tiên trên hệ Dopamin ở trung não hơn ở thể vân,
có ái lực với receptor Di và D4 cao hơn so với receptor D2. Theo Johannes T
và cộng sự, ái lực với receptor Di dao động từ 55% với clozapin đến 12% với
quetiapin (clozapin > olanzapin > risperidon > quetiapin) và ái lực với

- 10-


receptor D2 dao động từ 81% với risperidon đến 30% với quetiapin
(risperidon > olanzapin > clozapin > quetiapin). Cũng theo tác giả này, cơ sở
dược lý clozapin ít gây hội chứng ngoại tháp có thể được giải thích bởi sự đối
kháng kết hợp vào receptor 5 -HT2A và receptor D 2 hoặc phân ly nhanh chóng
của clozapin từ receptor D2. Do vậy clozapin có tác dụng điều trị loạn thần
nhưng ít hoặc không có triệu chứng ngoại tháp [42][53].
Các hoạt động thái quá của dopamin trong nhân accumbens có liên quan
đến các triệu chứng dương tính, và dopamin kém hoạt động trong vỏ não thuỳ
trán có liên quan với các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt. Clozapin
có ái lực cao với receptor 5-HT2A (5- hydroxytryptamine 2A) ở vỏ não thuỳ
trán nên có tác dụng tốt với các triệu chứng âm tính [34][56].
Clozapin đối kháng receptor a 1-adrenergic nhưng ít hơn receptor a 2, gây
an thần và giảm huyết áp.
1.2.3. Dược động học:
+ Hấp thu: Clozapin được hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hoá
(90 - 95%), nhưng sinh khả dụng đường uống chỉ 60% đến 70% do chuyển
hoá qua gan lần đầu. Thực phẩm không ảnh hưởng đến sinh khả dụng nên có
thể uống khi đói hay trong bữa ăn. Sau một liều 100 mg, đạt được nồng độ
đỉnh trung bình trong huyết tương là 319 ng/mL (từ: 102-771 ng/mL) tại trung
bình 2,5 giờ (từ: 1-6 giờ). Nồng độ đáy trung bình ở trạng thái ổn định là 122
ng/mL (từ: 41-343 ng/ml).

+ Phân bố: Clozapin được phân bố rộng rãi trong cơ thể (thể tích phân bố
trung bình là 2 ± 1,21/kg) và liên kết mạnh với protein huyết tương (97%).
+ Chuyển hóa: Clozapin được chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan, thông
qua hệ thống cỵtochrom P450. Clozapin được chuyển hóa chủ yếu bởi các
enzym CYP1A2, các enzym khác như CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4 cũng
góp phần chuyển hoá clozapin. Dùng đồng thời thuốc ức chế cytochrom P450
- 11 -


(như cà phê, cimetidin, erythromycin, fluvoxamin, fluoxetin) có thể dẫn đến
tăng nồng độ clozapin; thuổc gây cảm ứng enzym (như phenytoin, nicotin) có
thể giảm nồng độ clozapin. Thử nghiệm cho thấy các chất chuyển hóa
desmethylclozapin chỉ có hoạt tính hạn chế, trong khi các dẫn xuất hydroxy hóa
và clozapin N-oxit không có hoạt tính, tuy nhiên hàm lượng chất chuyển hóa
desmethylclozapin không cao và thời gian tác động ngắn.
+ Thải trừ: Khoảng 50% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 30% qua
phân. Thời gian bán thải trung bình của clozapin là 12 giờ (phạm vi: 4-66 giờ)
sau khi đạt được trạng thái ổn định với liều 100 mg. So sánh liều duy nhất và
đa liều clozapin, cho thấy thời gian bán thải tăng lên đáng kể sau khi dùng đa
liều so với sau khi dùng đơn liều, như vậy khả năng dược động học của thuốc
phụ thuộc vào nồng độ. Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, có sự thay đổi tuyến
tính tỷ lệ AUC (diện tích dưới đường cong), nồng độ đỉnh và nồng độ tối
thiểu theo liều dùng khi thử nghiệm liều 37,5 mg, 75mg, và 150 mg.
1.2.4. Chống chỉ định và thận trọng
- Chổng chỉ định:
+ Quá mẫn với Clozapin
+ Tiền sử có giảm bạch cầu hạt (giảm toàn bộ các bạch cầu đa nhân) hoặc
mất bạch cầu hạt gây ra do thuốc hoặc các bệnh lý máu đặc trưng.
+ Các bệnh loạn thần do rượu hoặc nhiễm độc, hôn mê.
+ Các bệnh gan, thận, hoặc tim nặng.

+ Glocom góc đóng.
+ Rối loạn tiểu tiện do phì đại tuyến tiền liệt (do các tác dụng kháng
cholinergic của clozapin).
- Thận trọng lúc dùng:
+ Không dùng đồng thời clozapin với các liệu pháp có khả năng làm giảm
bạch cầu.

- 12-


+ cần đếm công thức bạch cầu trước khi bắt đầu điều trị bằng clozapin và
định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị.
• Trường hợp bị nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/mm3, hoặc
giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch
cầu. Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và/hoặc lượng bạch
cầu đa nhân trung tính ở trong khoảng 2000 và 1500/mm3, thì số bạch cầu
phải được kiểm tra ít nhất 2 lần mỗi tuần.
• Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000/mm3 và/hoặc nếu lượng
bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3, phải ngưng điều trị ngay lập tức
và ngưng vĩnh viễn. Phải đếm công thức bạch cầu mỗi ngày và theo dõi bệnh
nhân để có thể phát hiện triệu chứng giả cúm hoặc những dấu hiệu khác của
sự nhiễm trùng.
• Mặc dù đã ngưng clozapin, nếu sổ bạch cầu tuyệt đối thấp hơn
2000/mm3 và/hoặc lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 1000/mm3, phải
chuyển bệnh nhân đến bệnh viện chuyên khoa.
• Trường họp phải ngưng clozapin do giảm bạch cầu, không được dùng trở lại.
+ Ở bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc rối loạn tim mạch, thận hay gan,
liều ban đầu phải thấp hơn và tăng liều chậm hơn.
+ Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc về nguy cơ bị buồn ngủ.
+ Với phụ nữ có thai: hạn chế chỉ định kéo dài trong thời gian mang thai,

giảm liều ở gian đoạn cuối thai kỳ, theo dõi chức năng thần kinh và tiêu hoá ở
trẻ sơ sinh trong một thời gian. Không nên cho con bú trong thời gian điều trị.
1.2.5. Tương tác thuốc
+ Không dùng đồng thời với các thuốc gây giảm bạch cầu.
+ Không nên phối hợp với alcol: tăng tác dụng an thần của thuốc ATK.
+ Cần lưu ý khi phối hợp:

- 13 -


s Thuốc hạ huyết áp, thuốc ức chế men chuyển: tăng tác dụng hạ huyết
áp và gây hạ huyết áp tư thế.
•S Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương: dẫn xuất morphin, đa
số thuốc kháng histamin H], barbiturat, benzodiazepin,...
s Atropin và các thuốc có tác dụng giống atropin: phối hợp các tác dụng
ngoại ý của nhóm atropin gây bí tiểu, táo bón, khô miệng.
v' Warfarin và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương: làm thay
đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc hoặc của clozapin.
•S Cimetidin: tăng nồng độ clozapin trong huyết tương với tăng TDKMM.
■S Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrom p450: giảm nồng độ
clozapin trong huyết tương.
■S Lithium và các thuốc ATK khác: có thể làm tăng nguy cơ bị hội chứng
ác tính.
1.2.6. Tác dụng không mong muốn
+ Mất bạch cầu hạt (được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt
đối ít hơn 500/mm3) thường xuất hiện trong 18 tuần điều trị đầu tiên: khoảng
1 - 2% bệnh nhân điều trị bằng clozapin, tử vong do tai biển này là 32% [10].
+ Co giật: tỷ lệ gặp là 4,4 - 5% BN với liều > 600 mg/ngày, 3 - 4% BN
với liều 300 - 600 mg/ngày và 1 - 2% BN với liều < 300 mg/ngày. Tần số
của các cơn co giật ở BN tỷ lệ thuận với liều lượng thuốc [46] [29]. Khi gặp

tác dụng này bệnh nhân nên ngừng thuốc hay giảm liều.
+ Clozapin có liên quan đến các tác dụng tăng triglycerid máu, béo phì, và
bệnh tiểu đường, tất cả các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch. Clozapin gây tăng
cân trung bình 4,45kg sau 10 tuần điều trị, còn theo Jan Volavka và cs tăng
trung bình 4,2 kg.
+ Táo bón do tác dụng phụ kháng cholinergic (14% BN).
+ Clozapin ít hoặc không gây hội chứng ngoại tháp.

- 14-


+ Hạ huyết áp tư thế, huyết áp cao (trong nghiên cứu của Jan Volavka và
cs là 5% BN), gây tăng nhịp tim (25% BN), viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ
tim (0,015% - 0,188% BN, đôi khi đưa đến tử vong).
+ Clozapin có thể gây một số TDKMM khác như: Rối loạn chức năng gan,
biến đổi điện não đồ, giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp),
tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc ATK,
đột tử không rõ lý do, viêm thận kẽ, tắc ruột,....
1.2.7. Liều dùng:
Liều thuốc phải phù hợp cho từng bệnh nhân và đối với mỗi bệnh nhân
nên dùng liều thấp nhất mà có hiệu quả.
+ Liều ban đầu: 1/2 viên 25mg (12,5 mg)

X

2 lần trong ngày đầu tiên, rồi

tăng mỗi ngày từ 25 - 50 mg, để đạt đến liều điều trị 300 mg/ngày ở ngày thứ
14 đến ngày thứ 21. Nếu cần, liều có thể tăng từng nấc 50 - 100 mg, không
quá 1-2 lần mỗi tuần.

+ Liều trung bình: 300- 400 mg/ngày chia làm nhiều lần, không được vượt
quá liều tối đa là 900 mg/ ngày; tổng liều hàng ngày có thể chia thành các liều
không bằng nhau, liều cao nhất cho vào buổi tối. Liều trên 400 mg/ngày có
nhiều tác dụng phụ (nhất là các cơn co giật).
+ Liều duy trì: sau khi đã đạt được kết quả điều trị tốt nhất, thuốc có thể
được duy trì bằng cách giảm dần đến mức 150 - 300 mg/ngày. Khi liều duy
trì không quá 200 mg/ngày thì có thể dùng 1 lần duy nhất vào buổi tối.
+ Ngừng điều tri: giảm liều từ từ trong 1 - 2 tuần lễ. Nếu ngừng thuốc đột
ngột thì nên theo dõi sát bệnh nhân để tránh nguy cơ bùng phát trở lại các
triệu chứng rối loạn tâm thần [60].

- 15-


+ Điều trị trở lại: ở những bệnh nhân đã ngừng thuốc 2 ngày trở lên, điều
trị sẽ bắt đầu lại ở liều 12,5 mg, một đến 2 lần trong ngày đầu tiên. Sau đó
tăng liều có thể nhanh hơn so với khi mới bắt đầu điều trị bằng clozapin.
+ Chuyển từ thuốc ATK cổ điển sang dùng clozapin: ngưng từ từ thuốc
này trong vòng 1 tuần lễ, sau khi đã ngừng thuốc ít nhất 24 giờ, dùng clozapin
theo cách thức như trên.
* Quả liều:
Một số trường hợp tử vong được ghi nhận khi dùng clozapin với liều quá
2000mg. Tuy nhiên, cũng có trường họp dung nạp được với liều trên 4000mg.
+ Triệu chứng: tăng cường các tác dụng kháng cholinergic và an thần, co
giật, tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, rối loạn thị giác, lú lẫn, kích động, mê
sảng, tăng phản xạ, hôn mê, hạ huyết áp, trụy tim mạch, nhịp tim nhanh, biểu
hiện trầm trọng ở tim (loạn nhịp tim, block nhĩ thất, ngoại tâm thu), suy hô hấp.
+ Điều trị: rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi
phát hiện ngộ độc. Điều trị triệu chứng trong bệnh viện chuyên khoa trong ít
nhất 5 ngày (có thể phản ứng chậm). Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm

tra điện giải và cân bằng acid kiềm. Không dùng adrenalin và các dẫn xuất
trong điều trị hạ huyết áp (có thể gây tác dụng ngược của adrenalin).
1.2.8. Một số nghiên cứu về Clozapin trên thế giới
Clozapin đã chứng minh hiệu quả cao trong điều trị TTPL kháng thuốc
so với haloperidol và chlorpromazin trong sáu của tám công bố thử nghiệm
mù đôi ngẫu nhiên. Một phân tích gộp các kết quả của năm trong số các
nghiên cứu này, thấy rằng những bệnh nhân được điều trị clozapin có khả
năng đáp ứng các tiêu chí nhiều hơn 2,5 lần so với điều trị bằng một thuốc thế
hệ đầu (p = 0,001). Trong nghiên cứu một quần thể bệnh nhân ở Thuỵ Điển từ
năm 1974 - 1978 đưa ra: 63% bệnh nhân đáp ứng với clozapin trong đó 36%

- 16-


cải thiện vừa, 43% cải thiện rõ rệt, 39% hồi phục hoàn toàn. Ở Đức, sau theo
dõi 7,5 năm điều trị bằng clozapin tỷ lệ tái phát giảm từ 35% đến 21% hàng
năm, và 50% BN không bị tái phát trong thời gian điều trị. Theo Kane J và cs,
sau 6 tuần điều trị 30% bệnh nhân kháng thuốc đáp ứng với clozapin so với
chlorpromazin chỉ có 4% [46].
Clozapin cũng cho thấy hiệu quả trong việc giảm tần số tự sát ở bệnh
nhân: trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 2 năm trên 980 bệnh nhân
TTPL hay rối loạn tâm thần có nguy cơ tự sát cao do trước đó hoặc hiện tại đã
có hành vi tự tử. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để
nhận clozapin hoặc olanzapin. số bệnh nhân dùng clozapin tự tử (34 bệnh
nhân) ít hơn so với những bệnh nhân nhận được olanzapin (55 bệnh nhân)
(p=0,03), và giảm 24% nguy cơ tự tử [64]. Nghiên cứu tại Phần Lan từ năm
1996 đến 2006, cho thấy bệnh nhân dùng clozapin có nguy cơ tử vong, bao
gồm cả tự tử, là thấp nhất (thấp hơn 26%) so với một loạt các SGA khác, cao
nhất là quetiapin (cao hơn 41%) [44]. Từ các bằng chứng này, clozapin nên
được ưu tiên xem xét cho những bệnh nhân mà tiền sử có ý tưởng hoặc hành

vi tự sát mạn tính và dai dẳng.
Phân tích tổng quan các thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân TTPL
di chứng nhất quán chỉ ra rằng, clozapin là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân
TTPL di chứng khi so sánh với các SGA. Davis và cộng sự cho thấy tỷ lệ cải
thiện triệu chứng của clozapin (49% BN) gần gấp đôi so với các SGA:
amisulpirid (29%), risperidon (25%), olanzapin (21%) [31][68]. Tuy nhiên,
khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ, bất chấp được dùng liều thích
hợp (300-900mg/ngày) trong thời gian điều trị từ 8 tuần cho đến 6 tháng [35].
Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II của Joseph p và cs, (thử
nghiệm can thiệp trên khoảng 99/1400 bệnh nhân không đáp ứng với thuốc
SGA trong các giai đoạn trước), bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng
TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI
T H Ư VIỆN
- 17-

Ngày .J b Q . tháng
M g K .C B :.....

năm 2 0 / / /


Clozapin (n = 49) hoặc điều trị với một trong các SGA (olanzapin, n = 19;
quetiapin n = 15; hoặc risperidon n = 16). Khi so sánh, clozapin giảm tổng
điểm PANSS lớn nhất và tỷ lệ bệnh nhân ngừng thuốc thấp nhất. Việc sử dụng
clozapin được chứng minh là có hiệu quả hơn việc chuyển sang một SGA khác
ở những bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với một SGA [44] [67] [52].
Trong một nghiên cứu khác của Lewis và cs, trên 136 bệnh nhân tâm
thần phân liệt đáp ứng kém với hai hay nhiều thuốc ATK. Các bệnh nhân
được chỉ định ngẫu nhiên dùng clozapin (n = 67) hoặc một SGA (risperidon,
olanzapin, quetiapin, amisulprid) (n = 69). Sau 1 năm cho thấy, bệnh nhân

dùng clozapin có điểm PANSS giảm và chất lượng cuộc sống cải thiện. Theo
tác giả này, bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với hai hoặc nhiều
thuốc ATK nên được dùng clozapin thay vì một SGA [51]
Shiloh và cộng sự tiến hành nghiên cứu mù đôi trên 28 bệnh nhân tâm
thần phân liệt không đáp ứng hay đáp ứng một phần với SGA, hiện tại đang
điều trị liên tục với clozapin, nhận được sulpirid (600mg/ngày) hoặc giả dược.
Sau 10 tuần cho thấy, sự cải thiện đáng kể trong các triệu chứng (giảm trung
bình 42,4 và 50,4% trong điểm BPRS và SAPS) trong nhóm dùng clozapin sulpirid khi so sánh với nhóm giả dược. Kết quả này có thể được giải thích
bằng việc tăng cường chọn lọc của D2 bị tắc nghẽn bởi sulpirid [75]. Trong
một nghiên cứu tương tự của Josiassen và cs, 40 bệnh nhân không đáp ứng
hay đáp ứng một phần với clozapin đơn trị liệu được dùng một liều ổn định
clozapin kết họp với giả dược (n = 20) hoặc risperidon (6 mg/ngày, n = 20)
trong 12 tuần, cũng cho kết quả tương tự [45].
Theo Joseph p và cộng sự, 44% bệnh nhân chấp nhận clozapin sau 5
tháng điều trị, lớn hơn nhiều so với các thuốc ATK không điển hình khác
như: olanzapin 29%, quetiapin 7%, risperidon 14%. Thời gian dùng thuốc cho