Nghiên cứu bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

B ộ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
DƯỢC
HÀ NỘI
«
•
•
•

CAO THỊ THU HƯƠNG
■

NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN PHÂN TÁN
SỦI BỌT CLORPHENIRAMIN

LUẬN
VĂN THẠC
SỸ D ư ợ
■
■
ả c HỌC
■
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và Bào chế
MÃ SỔ: 60.73.01

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Văn Long

TRƯỜNG ĐH DƯỢC HẰ NỘĨ

T H Ư V IỆ N
Ngày

tháng

...k ? ..

năm 2 0 .4 ^

So DKCB:...... Ú rj..M .Qữũ.SắA

HÀ NỘI 2010


MỜ3 @ẢJtl ƠQl

Luận văn này được thực hiện và hoàn thành tại bộ môn Bào chế - Trưòng
đại học Dược Hà Nội trong thời gian từ tháng 3/2010 đến tháng 10/2010.
Trong thời gian thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dân tận tình
của các thầy cô giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành đến PGS. TS Nguyễn
Văn Long, người thầy đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết hướng dẫn
nghiên cứu, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thây cô giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn
Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn
thành luận văn.
Tôi cũng xỉn cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thế
các thầy cô giáo trong trưòng và bạn bè đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi

cũng như truyền đạt các kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu tại trường.

Hà Nội, tháng 10 năm 2010
Học viên
Cao Thị Thu H ương


MỤC LỤC
Trang

ĐẶT VẤN Đề

1

Chương 1. Tổ NG QUAN

2

1.1. Vài nét về clorpheniramin maleat

2

1.1.1. Công thức cấu tạo và danh pháp

2

1.1.2. Tính chất lý hoá và độ ổn định

2

1.1.3. Phương pháp định lượng

2

1.1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng bào che giải phóng nhanh của
clorpheniramin

2

1.2. Phương pháp bào chế và đánh giá viên hòa tan nhanh

4

1.2.1. Dược chất trong viên hòa tan nhanh

4

1.2.2. Phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh

6

1.2.3. Tính chất của viên hòa tan nhanh

18

1.2.4. Đánh giá viên hòa tan nhanh

18

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHư ơ NG PHÁP NGHIÊN c ứ u

21

2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị

21

2.1.1. Nguyên vật liệu

21

2.1.2. Thiết bị

22

2.2. Nội dung nghiên cứu

22

2.3. Phương pháp nghiên cứu

22

2.3.1. Bào chế viên phân tán bọt clorpheniramin maleat

22

2.3.2. Theo dối độ ổn định của mẫu viên bào chế

28

2.3.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng

29

Chương 3. Kế T QUẢ NGHIÊN c ứ u

30

3.1. Kết quả khảo sát các điều kiện định lượng bằng phương pháp đo độ
hấp thụ tử ngoại

30

3.1.1. Phố hấp thụ của dung dịch clorpheniramin maleat

30


3.1.2. Xác định khoảng nồng độ tuyến tính của dung dịch clorpheniramin
maleat tại bước sóng cực đại

30

3.2. Kết quả khảo sát các điều kiện định lưọ'ng bằng phương pháp
HPLC

31

3.2.1. Phổ hấp thụ của dung dịch clorpheniramin maleat

31

3.2.2. Xác định khoảng tuyến tính giữa diện tích pic và nồng độ

32

3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức
đến tốc độ giải phóng clorpheniramin ra khỏi viên

32

3.3.1. Ảnh hưởng của tá dược sủi bọt

33

3.3.2. Ảnh hưởng của tá dược siêu rã

37

3.3.3. Ảnh hưởng của sự phối hợp các acid

44

3.3.4. Ảnh hưởng của tá dược độn

46

3.3.5. Ảnh hưởng của tá dược trơn

47

3.3.6. Ảnh hưởng của tá dược dính

50

3.4. Kết quả khảo sát ảnh hương của các yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải
phóng clorpheniramin ra khỏi viên

52

3.4.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ sấy

52

3.4.2. Ảnh hưởng của phương pháp tạo hạt

53

3.5. Bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin

54

3.5.1. Công thức bào chế

54

3.5.2. Quy trình bào chế

55

3.5.3. Đánh giá chất lượng sản phẩm

55

3.6. So’ bộ đánh giá độ ổn định của viên

56

3.6.1. Hình thức viên

56

3.6.2. Độ rã và độ cứng

56

3.6.3. Lượng C 0 2 giải phóng

57

3.6.4. Hàm lượng dược chất và độ đồng đều hàm lượng

58

3.6.5. Độ hoà tan

58

Chương 4: BÀN LUẬN

59

4.1. về công thức bào chế

59

4.2. về quy trình bào chế

61

4.3. về độ ổn định

63

KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ

64


DANH MỤC
CÁC KÝ HIỆU,
•
• 7 CHỮ VIẾT TẮT
CCS

Croscarmelose sodium (Natri croscarmelose)

CP

Crospovidon

CPM

Clorpheniramin maleat

CTPT

Công thức phân tử

DĐ V N IV

Dược điên Việt Nam IV

HPLC

High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng
hiệu năng cao)

KLPT

Khôi lượng phân tử

NLS

Natri lauryl sulfat

PEG 6000

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

SSG

Sodium starch glycolate (Natri starch glycolat)

TD

Tá dược

TDSR

Tá dược siêu rã

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điên Mỹ)

Vđ

Vừa đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang

Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong thực nghiệm ........................................................ 21
Bảng 3.1: Mật độ quang của dung dịch clorpheniramin............................................ 31
Bảng 3.2: Kết quả khảo sát độ tuyến tín h .................................................................... 32
Bảng 3.3: Công thức viên với tá dược acid, kiềm khác n h a u ....................................34
Bảng 3.4: Công thức viên với các tỷ lệ acid, kiềm khác n h a u ................................. 36
Bảng 3.5: Công thức viên sử dụng tá dược rã n g o à i................................................. 38
Bảng 3.6: Độ hoà tan của CPM trong viên nén dùng tá dược rã ngoài.....................39
Bảng 3.7: Công thức viên sử dụng tá dược rã tro n g ...................................................40
Bảng 3.8: Độ hoà tan của CPM trong viên nén dùng tá dược rã trong......................41
Bảng 3.9: Công thức viên sử dụng tá dược rã trong, rã n g o à i....................................42
Bảng 3.10: Độ hoà tan của CPM trong viên nén kết hợp tá dược rã trong
và rã ngoài...................................................................................................... 43
Bảng 3.10: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác n h a u .............................48
Bảng 3.11: Công thức viên kết hợp các acid................................................................. 45
Bảng 3.12: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác nhau.............................. 47
Bảng 3.13: Độ hoà tan của CPM trong viên sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác nhau..47
Bảng 3.14: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau..............................48
Bảng 3.15: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược dính khác n h a u .............................51
Bảng 3.16: Công thức viên bào chế bằng hai phương p h á p ....................................... 54
Bảng 3.17: Công thức viên phân tán sủi bọt clorpheniram in..................................... 55
Bảng 3.18: Đánh giá chất lượng viên phân tán sủi bọt clorpheniram in.................... 56
Bảng 3.19: Hàm lượng CPM sau 1 tháng ở hai điều kiện bảo quản...........................58


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ
•

7

•

Trang
H ình 2.1. Sơ đồ các dụng cụ định lượng C 0 2 giải phóng........................................... 24
H ình 3.1: Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong dung dịch HC1 0,0IN ..................30
H ình 3.2: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng đ ộ ....................31
H ình 3.3: Phổ hấp thụ của clorpheniramin trong pha đ ộ n g .......................................31
H ình 3.4: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng đ ộ ......................32
H ình 3.5: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên dùng các acid, kiềm
khác n h a u .......................................................................................................35
H ình 3.6: Biểu đồ so sánh độ rã của viên CPM trong công thức viên dùng
acid và kiềm khác n h a u ................................................................................35
H ình 3.7: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên nén sử dụng tỷ lệ acid, kiềm
khác n h a u .......................................................................................................36
Hình 3.8: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM sử dụng tỷ lệ acid, kiềm
khác n h a u .......................................................................................................37
Hình 3.9: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
sử dụng tá dược rã n g o à i............................................................................. 39
Hình 3.10: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
dùng tá dược rã tro n g .................................................................................... 41
H ình 3.11: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
kết hợp tá dược rã trong và rã n g o à i......................................................... 44
Hình 3.12: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên nén kết hợp các a c id ...................... 45
Hình 3.13: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
kết hợp các a c id ............................................................................................46
Hình 3.14: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
sử dụng tỷ lệ tá dược độn khác n h a u .........................................................48
H ình 3.15: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sử dụng tá dược trơn
khác n h a u ...................................................................................................... 49
Hình 3.16: Biếu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên

sử dụng tá dược trơn khác n h a u .................................................................50
Hình 3.17: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sử dụng các tỷ lệ tá dược
dính khác n h a u ............................................................................................. 51
H ình 3.18: Đồ thị hoà tan của CPM trong viên sấy ở nhiệt độ khác n h a u ...............52
H ình 3.19: Biểu đồ so sánh độ rã của viên nén CPM trong công thức viên
sấy ở nhiệt độ khác n h a u .............................................................................53
Hình 3.20: Biểu đồ so sánh độ rã của viên phân tán sủi bọt CPM sau 1 tháng
ở hai điều kiện bảo quản.............................................................................. 57
Hình 3.21: Biểu đồ so sánh lực gây vỡ viên phân tán sủi bọt CPM sau 1 tháng
ở hai điều kiện bảo q u ả n ............................................................................. 57
Hình 3.22: Biểu đồ so sánh lượng C 0 2 giải phóng sau 1 tháng ở hai
điều kiện bảo q u ả n ....................................................................................... 58


ĐẶT VẤN ĐÈ
N gày nay, xu hướng bào chế các dạng thuốc rắn rã nhanh, hoà tan nhanh
đã được nghiên cứu và phát triển rộng rãi trên thế giới và trong nước với
nhiều dạng thuốc như viên nén rã nhanh, viên hoà tan nhanh trong dịch tiêu
hoá, viên sủi bọt, viên nén phân tán nhanh trong m iệ n g ... T rong đó, viên sủi
bọt rất thích họp cho những bệnh nhân khó nuốt viên nén (phần lớn gặp ở
người già và trẻ em) và làm giảm kích ứng niêm mạc đối với m ột số dược
chất. M ặt khác, chúng còn làm tăng sinh khả dụng cho m ột số viên nén do
dược chất được giải phóng, hoà tan sẵn trước khi uống.
C lorpheniram in là m ột kháng histam in được sử dụng nhiều trong điều trị
với nhiều dạng bào chế khác nhau, trong khoá luận tốt nghiệp trước đây,
chúng tôi đã bào chế viên nén clorpheniram in rã nhanh ít đắng. Với m ong
m uốn phát triển thêm m ột dạng bào chế khác của dược chất cũng như phát
huy ưu điểm của viên sủi bọt (thích hợp cho những bệnh nhân khó nuốt viên
nén, tăng sinh khả dụng do thuốc được hòa tan sẵn trước khi uống với lượng

nước khá lớn nên đi qua dạ dày nhanh và khí C 0 2 tạo ra làm tăng nhu động
ruột nên làm tăng khả năng hấp thụ thuốc), chúng tôi thực hiện đề tài:
“N ghiên cứu bào ch ế viên p h ân tán sủ i bọ t clorpheniram in” với các m ục
tiếu sau: X ây dựng công thức và quy trình bào chế viên phân tán sủi bọt
clorpheniram in ở quy m ô phòng thí nghiệm.

1


Chưong 1. TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VÈ CLORPHENIRAMIN MALEAT
1.1.1. Công thức cấu tạo và danh pháp

Tên khoa học: 2-[p-cloro-a-[2-(dimethylamino) ethyl] benzyl] pyriđin maleat.
Hoặc: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyriđyl) propyldimethylamin hydromaleat.
CTPT:

C 16 H 19 C 1 N 2 . C 4 H 4 0 4 ,

KLPT: 390,87 [47],

1.1.2. Tính chất lý hoá và độ ổn định
Clorpheniramin maleat (CPM) là dẫn chất của propylamin, dạng bột kết tinh
trắng, không mùi. Tan trong nước (1/4) và dung dịch nước có pH 4 - 5, tan trong
ethanol (1/10), cloroform (1/10), tan ít trong ether và benzen. Có tính chất của nhân
thơm, tính chất của nhóm amin (tính base yếu) [2],
CPM khá bền vững về mặt hóa học, ít bị phân hủy trong nước, trong dung dịch
đệm pH 2, 4, 6, 8. Tương tác hoá học có thể xảy ra giữa dung dịch chứa CPM với
một số dược chất khác như: calci clorid, kanamycin sulfat, natri pentobarbital [3], [4].
Nhiệt độ nóng chảy: 130 - 135°c. Góc quay cực từ -0,10°đến + 0,10° [17].

1.1.3. Phưong pháp định lượng
Định lượng trong môi trường khan: Hòa tan clorpheniramin trong acid acetic
khan, định lượng bang acid pecloric 0,1N, chỉ thị tím tinh thế [3].
Ngoài ra có thế định lượng bằng đo độ hấp thụ ở bước sóng 264nm, phương
pháp HPLC [6], [29J.
1.1.4. Một số công trình nghiên cứu dạng bào chế giải phóng nhanh của
clorphenỉramin
Hiện nay trên thị trường dược phẩm đã lưu hành một số chế phẩm tác dụng kéo dài
chứa clorphcniramỉn với nhiều dạng bào chế khác nhau (viên nang, viên nén, viên nén

2


bao phim...). Tuy nhiên, công trình nghiên cứu dạng bào chế giải phóng nhanh của
clorpheniramin vẫn còn hạn chế. Clorpheniramin thường được phối họp với các dược
chất

khác

như

paracetamol,

pseudoephedrin,

phenylephrin,

phenylpropalamin,

dextromethophan trong các chế phẩm đa thành phần [4].

Swamy và cộng sự nghiên cứu bào chế viên pheniramin maleat phân tán nhanh
bằng phương pháp sủi bọt. Hỗn hợp natri bicarbonat và acid tartric phối hợp với một tá
dược siêu rã (pregelatinized starch, natri starch glycolat (SSG), natri croscarmelose
(CCS) hoặc crospovidon (CP)). Viên được bào chế bằng phương pháp nén trực tiếp.
Kết quả cho thấy, viên chứa CP (4% ), natri bicarbonat (12%) và acid tartric (12%) cho
thời gian phân tán dược chất thấp nhất (1700/0= 1,65 phút) [43],
Shishu và cộng sự nghiên cứu hạn chế vị đắng của clorpheniramin trong viên rã
nhanh bằng cách sử dụng Eudragit E-100 để tạo hạt CPM- Eudragit. Sau đó thêm tá
dược (cellulose vi tinh thể (MCC), SSG, manitol, menthol...) để bào chế viên bằng
phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, với tỷ lệ SSG:MCC là 1:4 đã hạn chế vị
đắng của CPM, viên rã trong miệng trong khoảng 30 giây và hơn 80% dược chất
giải phóng sau 30 phút trong môi trường pH 1,2 [40].
Kháng histamin clorpheniramin được bào chế dưới dạng gel làm giảm triệu chứng
dị ứng và ngứa ở da. Dược chất được tạo thành gel với các carbomer khác nhau
(Carbopol 934, 940, 941, 2984, 980 và 981) và được đánh giá tốc độ giải phóng dược
chất qua màng cellulose. Kết quả cho thấy công thức chứa 1% carbopol 941 có tỷ lệ
giải phóng dược chất là cao nhất [46].
Trong khóa luận tốt nghiệp trước đây, chúng tôi đã bào chế viên nén clorpheniramin
rã nhanh bằng cách sử dụng TDSR. Kết quả cho thấy công thức viên sử dụng 2 loại
TDSR (SSG 2,5% và CCS 2,5%) với tỷ lệ rã trong và rã ngoài là 9:1 có thời gian rã
ngắn (60 giây) và tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn (85% dược chất hoà tan sau
2,5 phút) so với các mẫu sử dụng một loại TDSR. Viên được hạn chế vị đắng bằng
cách dùng Eudragit E100 trộn với CPM/ethanol ở tỷ lệ CPM: Eudragit là 1: 0,5 phù
họp để bào chế viên dễ dàng, có tốc độ hòa tan cao so với các tỷ lệ 1:1 và 1:1,5.
Đe cải thiện sinh khả dụng, một nghiên cứu bào chế gel CPM dùng đường mũi

3


bằng cách sử dụng các polyme (natri carboxymethyl cellulose (NaCMC),

hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)). Kết quả cho thấy, công thức chứa
NaCMC 3% và công thức chứa carbopol 934 0,5% cho kết quả tốt nhất về độ ổn
định, khả năng thấm và giải phóng dược chất. So sánh với dung dịch đối chứng cho
thấy, gel có thời gian lưu trú trong khoang mũi lâu hơn, do đó hấp thụ tốt hơn. So
với viên Allergyl trên thị trường cho thấy Cmax tăng và Tmax ngắn hơn, AUC cao
hơn nên sinh khả dụng được cải thiện [41].
1.2. PHƯƠNG PHÁP BÀO CHÉ VÀ ĐÁNH GIÁ VIÊN HÒA TAN NHANH
Hiện nay, vấn đề bào chế viên hoà tan nhanh hay viên rã nhanh được nghiên cứu
với nhiều giải pháp nhằm tăng độ tan và tốc độ hoà tan dược chất hoặc làm tăng tốc
độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên. Viên hòa tan nhanh có những thuận lợi
hơn so với các viên thông thường như:
- Dễ dàng thực hiện cho những bệnh nhân từ chối nuốt viên thuốc như người già
và trẻ em, người bị bệnh thần kinh, người tàn tật hay người khône muốn hợp tác.
- Thuận lợi trong việc quản lý và dùng liều chính xác hơn so với dùng chất lỏng.
- Không cần lượng nước đế nuốt liều thuốc nên thuận tiện cho bệnh nhân, những
người đang đi đường và không có nước.
- Tạo cảm giác trong miệng tốt hơn, đặc biệt đối với dược chất có vị đắng.
- Dược chất được hòa tan nhanh và hấp thu nhanh, do đó nâng cao sinh khả dụng
của thuốc. Một số dược chất được hấp thu ngay trong miệng, trong họng hay thực
quản khi nước bọt đi qua để xuống dạ dày nên tương đương sinh học trong trường
hợp này tăng.
- Sự hấp thu trước dạ dày của viên hòa tan nhanh đã cải thiện tương đương sinh
học và là nguyên nhân để giảm liều, tăng tác dụng điều trị cũng như làm giảm tác
dụng không mong muốn [36].
1.2.1. Dược chất trong viên hòa tan nhanh
a. Lựa chọn dược chất
❖ Đặc tính lý tưởng của dược chất cho viên hoà tan nhanh:
• Vị không đắng

4

• Liều dùng thấp hơn 20mg
• Khối lượng phân tử nhỏ
• Ổn định trong nước và nước bọt
• Có khả năng khuếch tán hoặc phân chia vào các biểu mô tốt
• Có khả năng thấm tốt
❖ Đặc tính không phù hợp của dược chất cho viên hoà tan nhanh:
• Thời gian bán thải ngắn, đòi hỏi phải dùng thuốc thường xuyên
• Vị rất đắng hoặc có vị khác thường không thể chấp nhận được
• Đòi hỏi giải phóng có kiếm soát hoặc kéo dài [18], [50],
b. Các dược chất có triển vọng cho viên hoà tan nlianli
- Dược chất có tác dụng giảm đau và kháng viêm: ibuprofen, indomethacin,
ketoprofen, piroxicam...
- Thuốc trừ giun sán: albendazol, ivermectin, mebendazol, praziquantel, pyrantel
embonat...
- Chất chống loạn nhịp tim: Amiodaron HC1, quinidin sulphat...
- Chất kháng khuẩn: ciprofloxacin H C Ị clarithromycin, cloxacillin, doxycyclin,
erythromycin,

imipenem,

rifampicin,

spiramycin,

sulphacetamid,

tetracyclin,

trimethoprim...
- Chất chống đông: dicoumarol, dipyridamoỊ nicoumalon, phenindion.
- Chống đái tháo đường: glibenclamid, gliclazid, glipizid, tolbutamiđ.
- Chống động kinh: carbamazepin, clonazepam, phenobarbiton, phenytoin...
- Chất chống nấm: butoconazol, fluconazol, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol...
- Chất chống bệnh gút: allopurinol, probenecid, sulphinpyrazon.
- Chất chống tăng huyết áp: am lodipin, carvedilol, dilitazem , felodipin,
nicardipin, nifedipin...
- Chống sốt rét: cloroquin, halofantrin, mefloquin, pyrimethamin...
- Chất chống đau nửa đầu: dihydroergotamin, sumatriptan.
- Các corticosteroid: betam ethason, dexam ethason, m ethylprednisolon,
triam cinolon...

5


- Các thuốc lợi tiểu: clorothiazid, frusemid...
- Các enzym: Tất cả các enzym
- Chất chống parkinson: bromocriptin, lysurid.
- Dược chất dùng cho dạ dày-ruột: bisacodyl, cimetidin, domperidon, famotidin,
loperamid, omeprazol, ranitidin...
- Histamin H l, kháng histamin H I: astemizol, cinnarizin, dimenhydrinat,
clorpheniramin, loratadin, m eclozin ...
- Chất điều hòa lipid: clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, probucol.
- Gây lê tại chỗ: lidocain.
- Các chất dinh dưỡng: betacaroten, vitamin (A, B2, D, E, K).
- Thuốc giảm đau opioid: codein, dextropropyoxyphen, methadon, morphin.
- Một số vaccin uống, protein, peptid... [36].
1.2.2. Phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh
a. Các kỹ thuật kinh điển

♦> Phương pháp đông khô
Đông khô là quá trình mà nước bị thăng hoa từ sản phẩm sau khi làm đông ở
nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ ơtecti của dung dịch, dung môi được loại trực tiếp từ pha
rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm cho ra sản phẩm khô xốp, có diện tích bề
mặt cao, háo nước, hòa tan nhanh, tăng hấp thu và dược chất ít bị phân hủy [37].
Do các ưu điểm trên nên kỹ thuật đông khô đã được nghiên cứu và ứng dụng để
sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, viên nén hoà tan nhanh. Một số dược chất trong
dạng viên nén được bào chế từ bột đông khô: spironolacton, pluroglucinol,
nicergolin, ketoprofen, hydroclorothiazid...
Việc sử dụng phương pháp đông khô hiện nay còn hạn chế vì chi phí cao cho trang
thiết bị và quy trình, tốn nhiều thời gian. Hơn nữa, sản phẩm kém bền trong các bao bì
thông thường nên cần điều kiện đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe. [5], [36].
Ahmed và các cộng sự đã phát triển viên ketoprofen hoà tan nhanh trong miệng
bằng kỹ thuật đông khô. Viên đông khô bào chế bằng cách phân tán dược chất trong
một dung dịch chất mang có độ tan cao gồm gelatin, glycin và sorbitol. Ket quả cho

6


thấy, độ tan và tốc độ hoà tan dược chất được cải thiện hơn [18].
Laitinen và các cộng sự nghiên cứu cải thiện độ hoà tan của perphenazin (PPZ)
bằng phương pháp đông khô hỗn dịch PPZ/polyme (PVP K30 và PEG 8000 ) với tỷ
lệ 5/1, 1/5 và 1/20. Các tác giả cho rằng, do sự hình thành muối PPZ dihydroclorid
và sự liên kết hydro giữa PPZ - polyme, PPZ được phân tán dưới dạng tiểu phân
làm tăng độ hoà tan của PPZ, đặc biệt ở tỷ lệ 1/5 PPZ/PEG, PPZ hoà tan hoàn toàn
trong khoảng 1 phút [24].
Ahmed và cộng sự bào chế bánh đông khô từ nhũ tương dầu/nước chứa
griseofulvin. Nhũ tương gồm dung dịch gelatin 2% và triglycerid hoặc dầu vừng. Kết
quả cho thấy tốc độ hấp thu của griseoíìilvin đông khô nhanh hơn so với viên đối
chứng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn đáng kể (gấp 3 lần),

c maxrút ngắn lại 4h, diện tích dưới đường cong cao hơn viên đối chứng 85% [12].
Cũng bằng phương pháp đông khô, Puvis và cộng sự nghiên cứu viên rã nhanh với
dược chất nghèo tính thấm. Dược chất phân tán vào tá dược và làm đông lạnh, sau đó
đông khô thành dạng bột khô. Các chất diện hoạt như natri dodecyl sulfat và tá dược
kiềm như diethanolamin, trometamin được phối hợp vào công thức đã làm tăng độ
tan của dược chất. Kết quả cho thấy viên chứa 25% đến 33% tá dược kiềm làm tăng
độ ổn định và tạo ra các dược chất có cấu trúc nano đã làm tăng độ hoà tan [48].
Một công trình nghiên cứu gần đây về viên rã nhanh đông khô không sử dụng
các sacarid và polyol mà sử dụng acid amin. Các tác giả khảo sát 12 acid amin
(alanin, arginin, threonin, glycin, cystein, serin, histidin, lysin, valin, asparagin,
glutamin và prolin) ở các nồng độ khác nhau. Kết quả cho thấy, các acid amin phù
hợp với phương pháp đông khô, trừ prolin. Khả năng kết tinh của alanin, cystein,
glycin và serin ở nồng độ cao đã làm tăng độ ổn định của dược chất, cải thiện tính
chất cơ học của viên nhưng chỉ có nồng độ tối ưu mới làm tăng tốc độ hoà tan dược
chất. Hơn nữa, thời gian thấm ướt của các acid amin và độ xốp của viên là hai yếu
tố kiểm soát quá trình hòa tan dược chất trong viên [11 ].
❖ Phương pháp đồ khuôn
Viên được sản xuất bằng phương pháp đổ khuôn là dạng phân tán rắn. Dược chất

7


được hòa tan hoàn toàn trong chất mang bằng phương pháp đun chảy. Thời gian rã,
tốc độ hòa tan dược chất và cảm giác ở miệng sẽ phụ thuộc vào kiếu phân tán hay
hòa tan của dược chất.
Viên được bào chế từ các thành phần hòa tan bằng cách nén một hỗn hợp bột
làm ẩm trước với dung môi (thường là nước hay ethanol) vào khuôn để tạo thành
khối ẩm. Dung môi được loại bằng cách bay hơi ở áp suất thường (không làm khô
chân không) và tạo ra sản phẩm có cấu trúc xốp làm tăng độ hoà tan dược chất,

thích hợp với các dược chất phải dùng liều cao. Tuy nhiên, những viên nén này có
độ bền cơ học thấp, dễ bị mòn, vỡ và quy trình sản xuất tốn kém [34], [37].
Makino và cộng sự dùng kỹ thuật đổ khuôn bào chế viên chứa dược chất, tinh
bột và đường, sau đó làm ẩm với lượng nước phù hợp. Khối ẩm được đùn nén và
làm khô cho các viên xốp hơn nên cải thiện độ hòa tan dược chất [36],
Ohno và cộng sự bào chế viên chứa dược chất, erythritol và manitol, tá dược siêu
rã (natri croscarmelose hoặc crospoviđon) bằng phương pháp đổ khuôn. Kết quả
cho thấy, viên có độ cứng từ 3-10 kP, rã nhanh trong miệng (từ 6-30 giây). Độ hoà
tan dược chất được cải thiện rõ rệt [25].
❖ Phương pháp thăng hoa
Để bào chế viên nén xốp hoà tan nhanh mà vẫn đảm bảo độ bền cơ học như độ
cứng, độ mài mòn..., người ta đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật thăng hoa. Trong
phương pháp này, tá dược thăng hoa được phối hợp vào viên. Khi tá dược thăng hoa
hóa hơi sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên và làm cho viên rã nhanh.
Tá dược thăng hoa là các thành phần rắn trơ, bay hơi nhanh như : urê, urethan,
amoni carbonat, amoni bicarbonat, hexamethylen tetramin, camphor, acid benzoic,
anhydrid phtalic, naphtalen... Ngoài ra, các dung môi cyclohexan, benzen, cũng
được sử dụng làm tác nhân tạo xốp [37], [33].
Một phương pháp bào chế viên hòa tan nhanh dùng nước như là nguyên liệu tạo
lỗ xốp được mô tả bởi Makino và cộng sự. Viên chứa manitol và camphor được bào
chế bằng kỹ thuật thăng hoa. Viên rã khoảng 1 0 - 2 0 giây [18]. Koizumi và cộng sự
đã phát triển phương pháp mới bào chế viên nén hòa tan nhanh trong nước bọt có

8


tính xốp cao dùng manitol với camphor là tá dược thăng hoa [18], [36].
Zade và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén tizanidin hòa tan nhanh bằng hai
phương pháp: phương pháp dập viên gồm có hạt Eudragit E100 dùng che dấu vị
đắng của dược chất cùng với 3 nhóm tá dược siêu rã (TDSR): natri starch glycolat

(SSG), natri croscarmelose (CCS), crospovidon (CP) và phương pháp thăng hoa
gồm hạt Eudragit E100 và camphor làm tá dược thăng hoa. Kết quả cho thấy, viên
chứa 5% CP có thời gian rã trong miệng là 22 giây, thời gian rã in vitro nhanh nhất
(10,33 giây) và 100,57% dược chất hoà tan sau 20 phút. Đối với viên chứa 30%
camphor có 100,15% dược chất hoà tan trong 25 phút và rã nhanh hơn (1,31 phút)
so với viên chứa 10% và 20% camphor nhưng vẫn chậm hơn viên chứa TDSR. Điều
đó chứng tỏ sử dụng TDSR làm viên rã và giải phóng dược chất tốt hơn so với
phương pháp thăng hoa [54].
Patel và cộng sự đã chế tạo viên etoricoxib bằng phương pháp tạo hạt ướt có
chứa menthol và TDSR (lựa chọn một trong ba nhóm TDSR). Công thức viên chứa
2% TDSR rã trong và 2% rã ngoài, dung dịch 10% PVP/ethanol làm tá dược dính.
Ket quả cho thấy, tất cả các mẫu viên đều có độ bở tăng lên và thời gian rã giảm đi
khi sử dụng menthol, đặc biệt khi dùng 10% menthol thì viên có thời gian rã ngắn
nhất (34 giây). Mầu viên sử dụng lOmg menthol và lOmg TDSR có tốc độ hòa tan
tốt hơn mẫu viên trên thị trường (trên 90% trong 30 phút) [28],
Subramanian và cộng sự nghiên cứu viên phân tán cetirizin để cải thiện độ hoà
tan và sinh khả dụng. Các hạt dược chất được bào chế bằng phương pháp thăng hoa,
sử dụng cetirizin, camphor và manitol ở các tỷ lệ 1:1:1; 1:1:3 và 1:1:6. Sau đó nén
Ihành viên bằng phương pháp nén trực tiếp. Kết quá cho thấy, độ cứng và độ bở của
tất cả viên bào chế đều nằm trong giới hạn tiêu chuẩn của viên phân tán. Viên bào
chế theo công thức CZ2 (tỷ lệ 1:1:3) có thời gian rã nhanh hơn và độ hoà tan in
vitro là 100% trong 11 phút [42].
Pawar và các cộng sự đã cải thiện độ tan của aceclofenac bằng phương pháp lắng
đọng dung môi: dược chất được hòa tan trong dung môi (methanol) tạo thành dung
dịch, cho lactose phân tán trong dung dịch dược chất. Bốc hơi dung môi ở nhiệt độ

9


phòng, sấy chân không để tạo hạt dược chất. Sau đó bào chế viên bằng phương pháp

thăng hoa, sử dụng camphor và SSG. Kết quả cho thấy, dược chất được hấp thụ lên
lactose và trạng thái xốp tự nhiên của viên đã cải thiện khả năng hoà tan. Tất cả các
mẫu viên đều có thời gian phân tán in vitro ít hơn 40 giây. Công thức F4 (SSG 4,7%,
camphor 8,3%) cho thấy 99% dược chất giải phóng trong 35 phút so với công thức
F 1 (SSG 2,3%, camphor 5,0%) có 84% được giải phóng trong 40 phút [51 ].
❖ Phương pháp phun sấy
Nguyên lý chung của phương pháp phun sấy là dược chất có độ tan kém, được
hòa tan vào dung môi thích họp. Sau đó phun vào máy phun sấy, dung môi được
bốc hơi ngay và thu được bột khô, xốp, có cấu trúc siêu mịn ở dạng vô định hình.
Do đó cải thiện tính thấm và diện tích bề mặt của dược chất. Tuy nhiên, nhược điểm
của phương pháp này là giá thành cao, độ bền cơ học thấp, độ bở cao.
Một số tác giả bào chế viên nén bằng phương pháp phun sấy cho thấy viên từ bột
phun sấy gồm các gelatin thuỷ phân và không thuỷ phân, manitol, tá dược siêu rã
(natri starch glycolat hoặc natri croscarmelose), acid citric và natri bicarbonat đã
làm tăng độ tan và độ rã của viên (thời gian rã trong nước khoảng 20 giây) [37J.
Pokharkar và cộng sự nghiên cứu cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của
carvedilol trong viên hoà tan trong miệng bằng phương pháp phun sấy để tạo phức
họp gồm 3 thành phần carvedilol, Ị3-cyclodextrin và acid citric với tỷ lệ mol 1:2:2.
Ket quả cho thấy tính tan của carvedilol tăng gấp 110 lần và 100% dược chất giải
phóng trong 5 phút [30].
Okuda và cộng sự đã nghiên cứu một công thức mới cho viên rã theo đường
miệng vừa có độ cứng cao, vừa tan rã nhanh bằng phương pháp phun sấy. Các hạt
rã nhanh được bào chế bằng cách phun sấy một sacarid (như trihalose, manitol hay
đường lactose) với một hỗn dịch của tinh bột theo phương pháp tạo hạt tầng sôi.
Các tá dược rã như crospovidon (CP), acid silicic khan hoặc tinh bột hydroxypropyl
cũng được thêm vào hỗn dịch. Do đó, viên chứa các hạt rã nhanh này có độ cứng
tăng do sự biến dạng của chất dẻo giảm và tăng sự liên kết giữa các hạt. Nghiên cứu
cho thấy, mẫu viên chứa các hạt gồm manitol được phun sấy với hỗn dịch tinh bột

10

và CP (tỷ lệ 2:5:1) cho thời gian tan rã nhanh và độ cứng cao hơn cả [52j.
❖ Phương pháp (lập thẳng
Là phương pháp dễ nhất để bào chế viên với trang thiết bị, tá dược thông dụng...
Khả năng rã và hòa tan của viên dập thẳng phụ thuộc vào việc dùng riêng lẻ hay
phối hợp tá dược rã, tá dược hòa tan trong nước và tác nhân sủi bọt. Các viên to và
cứng có thời gian rã lâu hơn, do đó các sản phẩm với đặc tính rã tối ưu thường liên
quan tới kích thước nhỏ, độ bở cao và độ cứng thấp.
Tá dược rã đóng vai trò chính trong quá trình rã và hòa tan của viên hòa tan
nhanh. Đe đảm bảo độ hòa lan cao, việc lựa chọn loại và tỷ lệ tá dược rã rất quan
trọng. Các thành phần khác như các tá dược tan trong nước hoặc tác nhân sủi bọt
cũng cải thiện độ hòa tan và độ rã viên. Nhưng hạn chế chính của việc sử dụng tá
dược sủi bọt là tính hút ẩm cao của chúng [18], [36].
Takuma và cộng sự nghiên cứu bào chế viên rã nhanh furosemid bằng phương
pháp dập thẳng sử dụng este sucrose acid stearic là tá dược cải thiện độ rã. Các tác
giả chế tạo bột đông khô furosemid với este sucrose acid stearic, dung môi là
ethanol. Kết quả nghiên cứu cho thấy, viên cứng hơn (30N) và thời gian rã ngắn
hơn (20 giây) so với viên đối chứng (gồm furosemid, cellulose vi tinh thể,
croscarmelose, xylitol) [45].
• Sử dung tá dươc siêu rã
Tá dược siêu rã (TDSR) được dùng với tỷ lệ rất thấp trong thành phần viên nén
nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. Việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ của TDSR cũng hạn
chế được sự ảnh hưởng tới độ trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên.
Bee và cộng sự đánh giá hiệu quả từng loại TDSR (CP, CCS và SSG) đến tốc
độ hoà tan dược chat cation có độ tan kém trong viên dập thẳng. Kết quả cho thấy,
không có sự khác nhau đáng kể về thời gian rã khi tỷ lệ TDSR là 2%. Với CP (đặc
biệt là CP type B) có độ hoà tan nhanh hơn các TDSR khác. Các tác giả cho rằng,
CP là dạng không ion nên sự tương tác ion giữa nó và dược chất cation không thể
xảy ra. Ngược lại, CCS và SSG đều là anion, chúng có khả năng tương tác với dược

chat cation nên làm chậm sự hoà tan dược chất [15 |.

11


Trong một nghiên cứu bào chế viên haloperidol tan chảy trong miệng bằng
phương pháp dập thẳng của Jha và cộng sự cho thấy, tất cả các viên đều có thời gian
rã dưới 30 giây. Khi tăng lượng CP từ lOmg lên 20mg, thời gian rã của viên giảm
xuống (24,62 giây so với 28,45 giây). Tốc độ giải phóng dược chất được cải thiện
đáng kể, tất cả các viên giải phóng trên 88% trong 12 phút, đặc biệt viên chứa 20mg
CP giải phóng trên 98% so với mẫu trên thị trường là 65,42%. Không có sự thay đối
nào về thời gian rã và khả năng hoà tan của các mẫu viên sau 2 tháng bảo quản [22],
Goel Honey và cộng sự nghiên cứu bào chế viên ondansetron phân tán nhanh
bằng phương pháp nén trực tiếp dùng glycin và chitosan là tá dược rã. Ket quả cho
thấy hỗn hợp glycin và chitosan làm giảm thời gian rã, thời gian thấm ướt của viên.
Công thức viên chứa chitosan (5,5%) và glycin (43,3%) có thời gian rã trong miệng
29 giây so với 40 giây của viên dùng CCS hoặc CP ở cùng lực nén 4,5kg [19].
Chất nhầy được đưa vào các dạng bào chế với vai trò khác nhau (tá dược dính,
rã, tạo nhũ tương, duy trì sự giải phóng dược chất...) tuỳ vào tỷ lệ trong công thức
viên, Shirsand và cộng sự nghiên cứu khả năng cải thiện độ rã của chất nhầy
plantago ovata và so sánh với CP trong viên rã nhanh proclorperazin. Tỷ lệ TDSR
trong viên từ 2-8%, cellulose vi tinh thể từ 20-60%, bào chế bằng phương pháp dập
thẳng. Kết quả cho thấy, plantago ovata có khả năng cải thiện độ rã tương đương,
thậm chí tốt hơn so với CP [39].
Abed và cộng sự nghiên cứu tối ưu hoá công thức viên phân tán diazepam bằng
hai phương pháp (hạt ướt và nén trực tiếp) sử dụng TDSR (Ac-Di-Sol, SSG và CP)
và tác nhân thăng hoa (camphor và amoni bicarbonat (AB)) ở các tỷ lệ khác nhau.
Kết quả cho thấy, tất cả các công thức đều đạt độ bền cơ học, trừ công thức F5
(chứa camphor) và công thức F9 (nén trực tiếp). Công thức tối ưu F7 (10% CP và
20% AB, sử dụng phương pháp tạo hạt ưót) có thời gian rã ngắn nhất, khả năng hoà

tan tốt và ổn định [9],
Jagdale và các cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR (SSG, CP, CCS, chất
đồng trùng hợp methacrylic với benzen divinyl (Dosh)) đến thời gian rã, độ cứng
của viên famotidin. Ket quả cho thấy, khi độ cứng tăng thì thời gian rã tăng ở tất cả

12


tỷ lệ TDSR. Khi phối hợp các TDSR, thời gian rã không giảm so với khi dùng riêng
lẻ. Tỷ lệ TDSR tăng làm giảm thời gian rã nhưng khác nhau đổi với từng loại
TDSR. Do đó, CP ở tỷ lệ 4% có thời gian rã thấp nhất (30 giây) và khi phối hợp CP
với Dosh không làm giảm thời gian rã [21].
Để cải thiện độ tan của zidovudin, Rao và cộng sự nghiên cứu bào chế viên hòa
tan nhanh sử dụng natri carboxy methyl cellulose (SCMC), crospovidon (CP) và Ị3cyclodextrin (P-cyd) ở các tỷ lệ khác nhau bàng phương pháp nén trực tiếp. Kết quả
cho thấy, công thức 10 (phối hợp P-cyd và CP) có tốc độ giải phóng dược chất
nhanh hơn so với các công thức khác: sau 18 phút có 98,5% dược chất giải phóng
so với công thức F1 (sử dụng SCMC) là 67,3%, công thức F4 (sử dụng P-cyd) là
81,5% và viên thị trường là 42,3% [31].
Aburahma và các cộng sự nghiên cứu bào chế viên rã nhanh nhiều đơn vị để thay
đổi giải phóng của lornoxicam. Viên bào chế bằng cách nén trực tiếp các hạt giải
phóng duy trì (hạt chitosan-alginat được bao bởi Eudragit RS (chứa calci-alginat,
chitosan-alginat, lomoxicam)) với các thành phần giải phóng nhanh (gồm các hạt
đông khô của lornoxicam với các tá dược rã (PVP K30, Avicel pH 102, Ac-Di-Sol)).
Kết quả cho thấy, dược chất phân tán đều giữa các hạt giải phóng duy trì và các thành
phần giải phóng nhanh. Dược chất giải phóng nhanh lúc đầu trong dạ dày để nhanh
chóng giảm bớt các triệu chứng đau, sau đó tiếp tục trong ruột (8 giờ) để duy trì kéo
dài tác dụng giảm đau [ 10].
• Sử dung hê sủi bot
Viên sủi bọt là một trong những dạng viên pha dung dịch hay hỗn dịch đe uống
hay dùng ngoài. Viên sủi bọt chửa tá dược sủi bọt, nhóm tá dược này cũng là nhóm

tá dược rã của viên, làm cho viên rã nhanh trong vài phút. Tá dược sủi bọt gồm
thành phần acid (acid hữu cơ, anhydric, muối acid) và một muối kiềm (natri
hydrocarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali hydrocarbonat, natri glycin
carbonat). Trong môi trường nước, các thành phần này tham gia phản ứng hóa học,
giải phóng C 0 2, phá vỡ cấu trúc của viên.
So với viên nén thông thường, viên sủi bọt có một số ưu điểm sau:

13


- Dùng thích hợp cho những người khó nuốt viên nén (trẻ em, người cao tuối...)
và khi viên nén có khối lượng lớn.
- Giảm kích ứng niêm mạc cho một số dược chất (dược chất được pha loãng
trước khi uống).
- Tăng sinh khả dụng khi uống viên nén, do dược chất được giải phóng, hòa tan
sẵn trước khi uống với lượng nước khá lớn nên đi qua dạ dày nhanh. Hơn nữa, C 0 2
tạo ra có tác dụng che dấu mùi vị không thích hợp của dược chất và làm tăng nhu
độns ruột, do đó làm tăng hấp thụ thuốc.
Tuy nhiên, viên sủi bọt cũng có một số hạn chế sau:
- Viên sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ, viên phải được bào chế
trong điều kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải <40%, nhiệt độ khoảng
25°C) và bảo quản kỹ.
- Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên viên sủi bọt không dùng được cho
người kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận. Trong một số trường hợp, viên sủi bọt
gây kiềm hoá máu, làm thay đổi hấp thu một số dược chất dùng kèm, do đó nên
dùng thận trọng [ 1].
Hiện nay, trên thị trường có nhiều viên sủi bọt chứa các dược chất thuộc nhóm
hạ sốt, giảm đau, thuốc bổ, hỗn hợp vitamin và khoáng chất... Ngoài ra, hệ sủi bọt
còn sử dụng cho viên rã nhanh trong miệng.
Để hạn chế nhược điểm của hệ sủi bọt, một nghiên cứu gần đây về viên nén

paracetamol giải phóng nhanh chỉ sử dụng tá dược kiềm (natri bicarbonat) thay
cho hỗn hợp acid - kiềm. Khi vào đường tiêu hoá, viên lấy ngay dịch vị làm tác
nhân gây sủi để phá vỡ cấu trúc viên. Kết quả thử hoà tan trong môi trường acid
cho thấy, sau 3 phút có 90% dược chất giải phóng so với viên Pananol ActiFast
đối chứng là 46% [8].
Jacob và cộng sự nghiên cứu cải thiện độ on định viên sủi bọt bằng cách bao phủ tá
dược acid với polyethylen glycol có điểm chảy thấp (PEG 1000) và trộn với cồn-đường
(manitol) để bao phủ tá dược kiềm. PEG 1000 không cản trở phản ứng acid-kiềm và
làm giảm tính hút ẩm của hệ sủi bọt. Một phương pháp khác là bao tá dược acid hoặc

14


kiềm, sau đó bao viên cốt (chứa tá dược sủi bọt) bằng lớp bảo vệ cồn đường. Kỹ thuật
này che dấu được vị đặc biệt khi phối hợp tá dược sủi bọt với các thành phần khác. Kết
quả cho thấy viên sủi bọt rã nhanh elibenclamid cho cảm giác dễ chịu trong miệng và
ổn định, sinh khả dụng tăng, không đòi hỏi kỹ thuật và trang thiết bị phức tạp hay điều
kiện môi trường nghiêm ngặt, giảm chi phí sản xuất [20].
Nagendrakumar và cộng sự bào chế viên hoà tan nhanh fexofenadin bằng
phương pháp sủi bọt sử dụng tá dược siêu rã (crospovidon (CP), natri croscarmelose
(CCS), natri starch glycolat (SSG)), natri carbonat và acid citric khan. Ket quả cho
thấy, công thức viên chứa CP (8%), natri carbonat (24%) và acid citric khan (18%)
có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất (t50% là 4 phút so với 15 phút của viên
đối chứng) [27].
Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh prochlorperazin bằng phương pháp
sủi bọt, Shirsand và cộng sự sử dụng natri bicarbonat, acid citric khan và TDSR (CP,
CCS) từ 2-10%. Kết quả cho thấy, viên chứa CP (10%), natri bicarbonat (20%) và
acid citric (15% ) có tốc độ hoà tan nhanh nhất (t50% là 6 phút so với viên trên thị
trường là 17,4 phút) [38].
Mohapatra và cộng sự cải thiện khả năng chịu nén kém và độ ổn định viên

metformin bằng phương pháp hạt ướt dùng ethanol tuyệt đối như là tá dược dính và
tá dược sủi bọt (gồm acid citric, acid tartric, natri bicarbonat). Natri bicarbonat được
xử lý (sấy ở 120°C/30 phút) để tạo lớp vỏ khô natri carbonat bao lớp bicarbonat bên
trong, làm thụ động bề mặt nên ngăn cản phản ứng sủi bọt khi có hơi ẩm, tạo sự ổn
định cho viên. Nghiên cứu cũng cho thấy, khi tỷ lệ acid citric:acid tartric là 1:2, viên
ổn định nhất và acid citric không bị ảnh hưởng bởi môi trường [26].
Belgamwar và cộng sự nghiên cứu viên giải phóng duy trì liên tục bằng phương
pháp sủi bọt để cải thiện khả năng nổi, trương nở và bám dính của viên. Các tác giả
phối hợp polyme làm chậm quá trình giải phóng là hydroxypropylmethyl cellulose
(HPMC K15M) và tá dược trương nở để viên giải phóng liên tục trong 12 giờ. Kết
quả cho thấy, giải phóng in vitro theo phương trình động học Higuchi và khả năng
trương nở tăng khi tăng nồng độ CP, tạo điều kiện để dược chất giải phóng từ viên.

15


Nghiên cứu sử dụng tá dược sủi bọt mới (citroglycin và natri glycin carbonat) đã
cho thời gian nối như mong muốn [16].
Tadros nghiên cứu cải thiện khả năng nổi, trương phồng và bám dính của viên
ciprofloxacin bằng cách sử dụng HPMC KỈ5M , natri alginat, phối hợp với natri
bicarbonat (N aH C 03) hoặc calci carbonat (C aC 03) để sinh khí. Kết quả cho thấy,
viên chứa HPMC K15M (21,42%), natri alginat (7,14%) và N aH C 03 (20%) (công
thức F7) hoặc CaCC>3 (20%) (công thức F10) có khả năng nổi trong dạ dày tốt nhất,
quá trình giải phóng dược chất duy trì liên tục. Công thức F 10 có độ ổn định tốt hơn
và thời gian lưu trung bình trong dạ dày là 5,5 giờ [44],
b. Các phương pháp mới
❖ Kỹ thuật WOWTab
Kỹ thuật WOWTab dùng thay thế các phương pháp bào chế viên rã nhanh
thông thường. Trong kỹ thuật này, dược chất phổi hợp với một sacarid có khả
năng đùn thấp, sau đó tạo hạt với một sacarid có khả năng đùn cao và nén thành

viên. Sacarid có khả năng đùn thấp hoà tan nhanh hơn, còn sacarid có khả năng
đùn cao thì liên kết tốt hơn. Do đó, viên “WOWTab” cứng và ổn định hơn các
viên rã nhanh thông thường [32], [50],
♦> Kỹ thuật OraSolv và DuraSolv
Kỹ thuật này được coi là tốt nhất để tạo các tiểu phân dược chất rã nhanh và
được che dấu vị. Viên “OraSolv” bào chế bằng cách phân tán dược chất vào hỗn
hợp polyme-tá dược (thường sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) để
cải thiện độ rã), sau đó sấy khô và dập viên với lực nén thấp. Kỹ thuật DuraSolv bào
chế tương tự OraSolv nhưng dùng lực khi dập viên, do đó viên có độ bền cơ học
cao hơn. Cả hai kỹ thuật đều sử dụng crospovidon (CP) như là một tá dược siêu rã
và là chất mang dược chất. Cơ chế rã của CP là do hoạt động mao dẫn hơn là khả
năng trương nở của nó [32], [50].

*1* Kỹ thuật Zydis
Là kỹ thuật đông khô dựa trên một quá trình đơn giản. Dược chất được phân
tán trong hồn dịch gelatin và tá dược, sau đó đông khô. Trong thời gian đông

16