Phân loại dược lý

Copy tu website:
By Phar. Truong Son
ANTIFUNGALS
Thuốc chống nấm
Lịch sử: Từ khi phát hiện ra penicillin nǎm 1941, các công ty dược đã
triển khai hàng chục loại kháng sinh. Tuy nhiên, chỉ trong vài nǎm qua,
các thuốc chống nấm mới, hiệu quả cao mới được sản xuất. Nystatin
và amphotericin B được đưa ra thị trường lần lượt vào các nǎm 1955
và 1957. Trong nhiều nǎm, amphotericin B vẫn là thuốc chống nấm
hiệu quả nhất để điều trị nhiễm nấm toàn thân, mặc dù rõ ràng là thuốc
có nhiều phản ứng có hại. Nystatin, một hợp chất có cấu trúc gần giống
với amphotericin B, không được dùng toàn thân do có khả nǎng gây.
Cả nystatin và amphotericin B đều không có tác dụng chống nấm
ngoài da.
Griseofulvin được đưa ra thị trường nǎm 1959. Sau đó, nhiều phiên
bản của dạng liều gốc (thí dụ: kích thước vi và siêu vi) đã được sản
xuất nhằm làm tǎng sinh khả dụng đường uống. Griseofulvin chỉ
được dùng đường uống và chỉ có tác dụng chống nấm ngoài da
(thí dụ: Epidermophyton, Microporum, Trichophyton).
Flucytosin, một hợp chất dùng đường uống chuyển thành fluorouracil,
được công bố nǎm 1971. Thuốc không được dùng đơn độc trong điều
trị nhiễm nấm vì tốc độ kháng thuốc nhanh. Cho đến khi fluconazol
được công bố, flucytosin chỉ được dùng hạn chế trên lâm sàng phối
hợp với amphotericin B để điều trị viêm màng não do cryptococcus.
Nǎm 1974, thuốc chống nấm dạng azol đầu tiên là micronazol được
đưa ra thị trường như một thuốc dùng toàn thân, mặc dù thuốc cũng có
độc tính rõ rệt. Hiện nay, micronazol chỉ được dùng trên lâm sàng làm
thuốc tại chỗ. Nǎm 1981, ketoconazol được phê chuẩn như một thuốc
uống điều trị nhiễm nấm toàn thân. Ketoconazol không hiệu quả như
amphotericin B, và khả nǎng cản trở tổng hợp testosteron của thuốc
đã khiến nó không được dùng ở liều cao.

Vào tháng 1 nǎm 1990, fluconazol được cấp phép sử dụng. Fluconazol
có một số ưu điểm hơn các thuốc azol khác: phổ tác dụng của thuốc
rộng hơn các thuốc chống nấm imidazol khác như ketoconazol,
miconazol và clotrimazol; thuốc bền hơn với chuyển hóa lượt đầu;
thuốc có thể dùng qua đường uống hoặc ngoài đường tiêu hóa mà
không có độc tính rõ rệt; và nồng độ phải cao gấp 100 lần nồng độ
ketoconazol mới ức chế tổng hợp testosteron. Ngoài ra, không giống


Copy tu website:
By Phar. Truong Son
ANTIFUNGALS
Thuốc chống nấm
Lịch sử: Từ khi phát hiện ra penicillin nǎm 1941, các công ty dược đã
triển khai hàng chục loại kháng sinh. Tuy nhiên, chỉ trong vài nǎm qua,
các thuốc chống nấm mới, hiệu quả cao mới được sản xuất. Nystatin
và amphotericin B được đưa ra thị trường lần lượt vào các nǎm 1955
và 1957. Trong nhiều nǎm, amphotericin B vẫn là thuốc chống nấm
hiệu quả nhất để điều trị nhiễm nấm toàn thân, mặc dù rõ ràng là thuốc
có nhiều phản ứng có hại. Nystatin, một hợp chất có cấu trúc gần giống
với amphotericin B, không được dùng toàn thân do có khả nǎng gây.
Cả nystatin và amphotericin B đều không có tác dụng chống nấm
ngoài da.
Griseofulvin được đưa ra thị trường nǎm 1959. Sau đó, nhiều phiên
bản của dạng liều gốc (thí dụ: kích thước vi và siêu vi) đã được sản
xuất nhằm làm tǎng sinh khả dụng đường uống. Griseofulvin chỉ
được dùng đường uống và chỉ có tác dụng chống nấm ngoài da
(thí dụ: Epidermophyton, Microporum, Trichophyton).
Flucytosin, một hợp chất dùng đường uống chuyển thành fluorouracil,
được công bố nǎm 1971. Thuốc không được dùng đơn độc trong điều

trị nhiễm nấm vì tốc độ kháng thuốc nhanh. Cho đến khi fluconazol
được công bố, flucytosin chỉ được dùng hạn chế trên lâm sàng phối
hợp với amphotericin B để điều trị viêm màng não do cryptococcus.
Nǎm 1974, thuốc chống nấm dạng azol đầu tiên là micronazol được
đưa ra thị trường như một thuốc dùng toàn thân, mặc dù thuốc cũng có
độc tính rõ rệt. Hiện nay, micronazol chỉ được dùng trên lâm sàng làm
thuốc tại chỗ. Nǎm 1981, ketoconazol được phê chuẩn như một thuốc
uống điều trị nhiễm nấm toàn thân. Ketoconazol không hiệu quả như
amphotericin B, và khả nǎng cản trở tổng hợp testosteron của thuốc
đã khiến nó không được dùng ở liều cao.
Vào tháng 1 nǎm 1990, fluconazol được cấp phép sử dụng. Fluconazol
có một số ưu điểm hơn các thuốc azol khác: phổ tác dụng của thuốc
rộng hơn các thuốc chống nấm imidazol khác như ketoconazol,
miconazol và clotrimazol; thuốc bền hơn với chuyển hóa lượt đầu;
thuốc có thể dùng qua đường uống hoặc ngoài đường tiêu hóa mà
không có độc tính rõ rệt; và nồng độ phải cao gấp 100 lần nồng độ
ketoconazol mới ức chế tổng hợp testosteron. Ngoài ra, không giống


ANTIMETABOLITES
các chất chống chuyển hóa
Lịch sử: Các chất chống chuyển hóa là một trong những nhóm thuốc chống
tân tạo lâu đời nhất và quan trọng nhất. Nǎm 1948, Farber và cộng sự đã sử
dụng thành công aminopterin điều trị bệnh bạch cầu ở trẻ em. Aminopterin là
chất tương tự methotrexat. Kể từ đó, một số hợp chất khác mô phỏng các
chất nền tự nhiên đã được triển khai. Methotrexat, một chất kháng folat, là
một trong những chất chống tân tạo toàn diện nhất. Nó có tác dụng chống lại
nhiều bệnh máu ác tính cũng như một số u rắn như ung thư vú và sarcom
xương. Methotrexat đặc biệt ở chỗ nó là thuốc chống ung thư duy nhất có
một tác nhân (calci leucovorin) làm giảm độc tính. Methotrexat cũng là thuốc

chống tân tạo duy nhất theo dõi được nồng độ trong huyết tương để giảm
thiểu độc tính.
Nhiều thuốc điều trị ung thư được phát hiện một cách tình cờ, nhưng duy
nhất flourouracil là kết quả của một nỗ lực đặc biệt nhằm tổng hợp một thuốc
có các tác dụng định trước. Flourouracil là một tiền chất được chuyển thành
deoxynucleosid floxuridin. Flourouracil hoạt động như uracil nhưng cản trở
chức nǎng của acid nucleic. Nó có hoạt phổ rộng như trong ung thư vú, ung
thư đại tràng và ung thư đầu mặt cổ. Floxuridin có tính tan cao hơn
flourouracil và cho phép giảm thể tích qua động mạch gan. Floxuridin được
dùng chủ yếu qua truyền vào động mạch gan để điều trị carcinoma đại tràng
di cǎn gan.
Cytarabin thuộc nhóm nucleosid với phần đường là arabinose. Một số
nucleosid được phân lập từ bọt biển Cryptothethya crypta, tuy nhiên,
cytarabin là thuốc duy nhất trong nhóm này hiện có trên thị trường. Nó là một
phần không thể tách rời của liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu cấp thể tủy và
thể lympho. Methotrexat và cytarabin đều đáng chú ý vì có thể dùng chúng
trong màng cứng điều trị bệnh ác tính di cǎn màng não.
Mercaptopurrin và thioguanin được dùng lần đầu tiên vào đầu những nǎm
1950. Đây là những thuốc chống chuyển hóa duy nhất có dạng uống. Thuốc
có hoạt phổ hẹp, chỉ được dùng trong liệu pháp duy trì ở bệnh nhân bị bệnh
bạch cầu cấp thể lympho.
Hydroxyurea cũng là thuốc cũ được dùng để điều trị bệnh tủy ác tính. Thuốc
được dùng để kiểm soát sự tǎng nhanh số lượng tế bào non ở bệnh nhân bị
bệnh bạch cầu tủy cấp hoặc bạch cầu tủy kinh. Hydroxyurea được dùng
trong giai đoạn mạn tính của bệnh bạch cầu tủy kinh. Hơn nữa, nó cũng là
chất nhạy cảm với tia xạ và có thể điều trị ung thư đầu cổ hoặc các bệnh ác
tính khác. Hydroxyurea được dùng trong bệnh hồng cầu hình liềm.
Cladribin, fludarabin và pentostatin là những thuốc hóa trị liệu chống chuyển

hóa tương đối mới hơn. Các thuốc này đều có hoạt tính đáng kể chống lại
những u lympho ác tính phát triển chậm. Pentostatin là thuốc đầu tiên trong
số 3 thuốc trên được cấp phép và chỉ định điều trị bệnh bạch cầu tế bào có
lông. Pentostatin là thuốc thay thế alpha interferon trong trường hợp này,
nhưng nhanh chóng bị thay thế bằng cladribin, một thuốc rất có hiệu lực điều
trị bệnh bạch cầu tế bào có lông. Fludarabin có tác dụng rõ rệt trong bệnh
bạch cầu kinh thể lympho (CLL) nhưng không có tác dụng trong bệnh bạch
cầu tế bào có lông. Phản ứng có hại của cladribin, fludarabin và pentostatin
tương tự nhau. Mercaptopurin và thioguanin là các thuốc uống hầu như chỉ
được dùng trong liệu pháp duy trì của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, trong
khi cladribin được dùng điều trị các bệnh lympho ác tính phát triển chậm như
bệnh bạch cầu tế bào có lông.
Cơ chế hoạt động: Tất cả các thuốc này đếu đặc hiệu với chu trình tế bào.
Điều này rất quan trọng vì hiệu quả và độc tính thường phụ thuộc nhiều
không chỉ vào nồng độ trong máu mà còn vào thời gian dùng. Cơ chế hoạt
động đặc trưng khác nhau giữa các thuốc, nhưng nói chung, chúng đều bắt
chước chất nền tự nhiên và cản trở hoạt động của acid nucleic.
Methotrexat gắn với dihydrofolat reductase, một enzym cần để hoạt hóa acid
folic. Tác dụng này làm giảm lượng folat khử dự trữ cần thiết để cung cấp
những mảnh 1 carbon cho quá trình tổng hợp ADN. Tế bào không ung thư
của động vật có vú có thể tránh được tác dụng phong bế enzym này bằng
leucovorin calci, một dạng folat khử có thể cung cấp các mảnh 1 carbon thiết
yếu.
Fluorouracil và floxuridin bắt chước một cách đơn giản các nucleosid tự
nhiên và tích hợp vào ADN và ARN, dẫn đến làm giảm hoạt động. Chúng
cũng có thể ức chế thymidylat synthetase - một enzym cần thiết cho tổng hợp
ADN. Tác dụng phong bế sau được tǎng lên nhờ leucovorin calci. Trong khi
leucovorin cải thiện hiệu quả của liệu pháp, nó cũng làm tǎng độc tính dạ dày
ruột như viêm niêm mạc và ỉa chảy. Cytarabin được triphosphoryl hóa thành
một chất có khả nǎng ức chế hoạt động của ADN polymerase, làm ngừng

việc kéo dài chuỗi. Tương tự như fluorouracil, cytarabin cũng có thể tích hợp
vào ADN. Hydroxyurea là chất ức chế chọn lọc ADN bằng cách gắn với
ribonucleotid reductase. Thuốc không ảnh hưởng đến tổng hợp ARN.
Các chất kháng purin như mercaptopurin và thioguanin trên thực tế có thể
hoán chuyển cho nhau. Mercaptopurin được hoạt hóa thành một nucleotid
ngǎn cản tính chất hóa sinh của purin bình thường hoặc tích hợp vào ADN.
Chuyển hóa của mercaptopurin bị allopurinol ức chế. Nếu dùng đồng thời
cần giảm liều đáng kể. Thioguanin hoạt động tương tự như mercaptopurin,
nhưng chuyển hóa không bị allopurinol ức chế.
Cladribin giống hệt fludarabin về cơ chế hoạt động nhưng hoạt phổ chống


khối u không như nhau. Cơ chế của pentostatin khác với 2 thuốc trên.
Pentostatin ức chế không hồi phục adenosin deaminase - một enzym phân
giải deoxyadenosin thành deoxyinosin. Cả 3 loại thuốc này cuối cùng đều
lafm suy yếu ribonucleotid reductase, nhưng pentostatin tác động trực tiếp,
còn cladribin và fludarabin trước tiên phải được phosphoryl hóa để thành
dạng hoạt chất.
Đặc điểm phân loại, phản ứng có hại: Các chất chống chuyển hóa có chung
một số phản ứng có hại. Tất cả đều có thể gây suy tủy ở một mức độ nào đó.
Nếu không bổ sung đủ leucovorin calci, có thể xảy ra suy tủy khi dùng
methotrexat liều cao. Dùng fluorouracil dạng viên to có thể thúc đẩy suy tủy.
Độc tính của cả fluorouracil và floxuridin thay đổi theo đường dùng. Dạng
viên to gây độc tính huyết học, tuy nhiên, để điều trị ung thư vú thường dùng
dạng viên to. Tiêm truyền liên tục dẫn đến tác dụng phụ dạ dày ruột và cách
này thường dùng trong ung thư đầu cổ. Tuy nhiên, ức chế tủy là tác dụng
phụ chiếm hàng đầu và là tác dụng mong muốn của cytarabin. Mercaptopurin
và thioguanin có thể gây ức chế tủy nhưng liều dùng thường rất thận trọng
để tránh tác dụng này. Cladribin, fludarabin và pentostatin đều có thể gây
giảm bạch cầu trung tính, lympho và tiểu cầu. Mercaptopurin và thioguanin

có thể gây suy tủy nhưng sử dụng thận trọng có thể giảm thiểu tác dụng phụ
này. ức chế tủy xương là độc tính mong muốn của hydroxyurea.
Nói chung, hầu hết các chất chống chuyển hóa đều có thể gây viêm niêm
mạc hoặc phát ban ngoài da. Phát ban ngoài da rõ lên khi tiếp xúc với ánh
nắng. Đôi khi các thuốc này cũng gây viêm gan do thuốc.
Một số độc tính chỉ gặp duy nhất ở một loại thuốc. Methotrexat liều cao có
thể gây tinh thể niệu và nôn. Fluorouracil có thể gây đau ngực do co thắt
mạch. Cytarabin liều cao gây độc tiểu não. Fludarabin gây độc tính ống thận.
Các chất chống chuyển hóa là những thuốc rất quan trọng điều trị bệnh bạch
cầu, bệnh lympho và một số khối u rắn. Kiểu hoạt động và độc tính dược học
nói chung tương tự nhau, mặc dù chúng có một số điểm khác biệt duy nhất
và quan trọng.

ANTIPROTOZOALS
chống động vật đơn bào
Đơn bào đã gây bệnh cho con người từ nhiều thế kỷ và vẫn tiếp tục đến tận ngày
nay. Những đơn bào gây bệnh như Plasmodium spp., Entamoeba histolytica,
Trypanosoma spp. và Leishmania spp. phân bố trên khắp thế giới. Tại một số
vùng ở châu Phi, châu á, Trung và Nam Mỹ, những loại sinh vật này nằm trong số
những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong.
Cuộc tranh luận về thuốc chống đơn bào đã kết thúc tốt đẹp nhờ việc phân loại
các tác nhân gây bệnh thành gây bệnh chủ yếu ở đường tiêu hóa hoặc nhiễm


ngoài đường tiêu hóa /toàn thân. Những đơn bào chủ yếu gây bệnh đường tiêu
hóa ở người gồm Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardia lambia,
Cryptosporidium, Blastocystis hominis và Dientamoeba fragilis, Isospora. Đơn bào
gây bệnh ngoài đường tiêu hóa gồm Pneumocytis carinii, Toxoplasma gondii,
Plasmodium spp., Babesia spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp.,
Acanthamoeba spp., Naegleria spp., Sarcocystis spp. và Trichomonas vaginalis.

Cùng với tỉ lệ mắc Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) đang gia tǎng,
một số bệnh đơn bào đã trở nên phổ biến hơn. Bệnh do Cryptosporidium,
Toxoplasma gondii, Isospora spp. và Pneumocytis carinii đang tǎng mức độ nặng.
Các thuốc điều trị những bệnh này gồm paromomycin, co-trimoxazole, pentamidin,
trimethoprim, dapson, atovaquon, clidamycin, primaquin, trimetrexat và
sulfadiazin.
Lịch sử
Thuốc chống sốt rét
Sốt rét là một vấn đề của nhân loại ở mọi thời đại. Thuật ngữ sốt rét (malaria) xuất
hiện từ sự liên tưởng giữa không khí có hại vùng đầm lầy (marsh) và bệnh ở
người do nhiễm ký sinh trùng sốt rét (malaria). Trong lịch sử, tài liệu đầu tiên đề
cập đến bệnh sốt rét có niên đại từ nǎm 1700 trước Công nguyên ở Trung Quốc.
Các tác phẩm của Chaucer và Shakespeare cũng như trong Iliad của Home có
nhắc đến bệnh sốt rét. Hippocrate cũng nhận thấy có sự liên quan giữa hội chứng
sốt rét và vùng đầm lầy. Tại Canađa và Hoa Kỳ, trong thế kỷ 18 và 19, sốt rét là
một bệnh dịch. Hơn 500.000 ca/nǎm được ghi nhận ở đầu thế kỷ 20. Cũng trong
thời gian này, Cơ quan Phòng chống sốt rét được thành lập và nay được mang
tên Trung tâm Phòng chống bệnh (CDC). Sốt rét là yếu tố đáng kể trong nhiều
cuộc chiến tranh lớn, thực tế, trong cuộc chiến tranh Việt Nam, số ngày binh sĩ
mất khả nǎng chiến đấu do sốt rét nhiều hơn do bị thương. Hiện nay, sốt rét vẫn là
vấn đề lớn ở các nước nhiệt đới đang phát triển và đối với những du khách tới
vùng này.
Trong số các thuốc chống sốt rét, dẫn xuất quinolin vẫn là quan trọng nhất. Quinin
là thuốc đầu tiên được tìm ra. Quinin và các alcaloid khác của cây cinchona (như
quinidin và cinchonin) được đề cập đến lần đầu tiên vào nǎm 1633. Quinin là
alcaloid chính trong vỏ cây cinchona. Loại vỏ cây này có nhiều tên: cinchona, vỏ
cây của người Peru, vỏ cây của thầy tu dòng Tên và vỏ cây của Hồng y giáo chủ.
Y vǎn lần đầu tiên đề cập đến cinchona là vào nǎm 1643, và nǎm 1677, cinchona
được thừa nhận chính thức bằng sự có mặt của nó trong Dược điển London dưới
tên "vỏ Peru". Mãi đến nǎm 1820 người ta mới tách chiết và xác định được cấu

trúc của quinin. Quinin hiện được dùng để điều trị sốt rét. Quinidin - một đồng
phân quang học của quinin chủ yếu được dùng làm thuốc chống loạn nhịp tim
nhưng cũng được dùng trong trường hợp sốt rét nặng.
Quinacrin được đưa vào điều trị sốt rét lần đầu tiên nǎm 1930. Đó là kết quả một


nghiên cứu tích cực của người Đức nhằm tổng hợp thuốc chống sốt rét. Quinacrin
không được tổng hợp tại Hoa Kỳ cho tới khi nguồn cung cấp bị cắt đứt do cuộc
xâm lược của Nhật Bản ở vùng Tây Nam Thái Bình Dương trong chiến tranh thế
giới 2. Nǎm 1943, quinacrin trở thành thuốc chính thức điều trị sốt rét. Hiện nay,
quinacrin được thay thế bằng các thuốc khác ít độc hơn.
Chloroquin và hydroxychloroquin được nghiên cứu lần đầu tiên tại Hoa Kỳ trong
chiến tranh thế giới 2, là kết quả của chương trình hợp tác mở rộng nghiên cứu
thuốc chống sốt rét nhằm tìm ra thuốc có hiệu quả hơn và ít độc hơn quinacrin.
Nǎm 1943, chloroquin là thuốc đầu tiên trong số hàng nghìn tổng hợp và thử
nghiệm hoạt tính chống sốt rét và được thấy là thuốc có triển vọng nhất. Sau
chiến tranh, người ta phát hiện ra rằng người Đức đã tổng hợp và nghiên cứu
thuốc này từ nǎm 1934. Cũng khoảng nǎm 1948, người ta thấy chloroquin cũng
có hiệu quả đIều trị bệnh amib ngoài đường tiêu hóa.
Primaquin cũng được triển khai trong chiến tranh thế giới 2. Nó là 1 trong số 3
thuốc được lựa chọn từ hàng trǎm dẫn xuất 8-aminoquinolin được thử nghiệm
hoạt tính chống sốt rét. Primaquin tỏ ra thành công nhất và được Liên Hợp Quốc
thử nghiệm dùng cho quân đội Hàn Quốc.
Mefloquin được triển khai trong chiến tranh Việt Nam trong nghiên cứu tìm kiếm
thuốc có hiệu quả chống Plasmodium falciparum đa kháng thuốc. Mefloquin được
phát hiện vì cấu trúc của nó tương tự quinin. Nhiều chất khác cũng được thử
nghiệm nhưng mefloquin đã vượt qua các thử nghiệm lâm sàng.
Các diaminopyrimidin, pyrimethamin và trimethoprim được triển khai sau khi các
nhà khoa học quan sát thấy một vài diaminopyrimidin đối kháng cạnh tranh với
acid folic và acid folinic trong Lactobacillus casei. Nghiên cứu kỹ hơn với các sinh

vật khác dẫn tới kết quả đIều trị thành công sốt rét ở động vật thí nghiệm.
Pyrimethamin được triển khai đặc thù như một thuốc chống sốt rét và có hiệu quả
cao. Mặt khác, trimethoprim được triển khai như một thuốc kháng khuẩn và sau
đó được thấy có hoạt tính chống sốt rét.
Các sulfonamid được sử dụng trên lâm sàng từ giữa những nǎm 1930. Chúng là
các thuốc đầu tiên dùng điều trị và ngǎn ngừa nhiễm khuẩn toàn thân ở người.
Hoạt tính chống sốt rét của chúng sớm được phát hiện sau khi đưa vào sử dụng
lâm sàng.
Các sulfon đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc điều trị phong. Người
ta chú ý đến các sulfon vì cấu trúc hóa học của chúng tương tự sulfonamid. Tất cả
các sulfon đều là dẫn xuất của dapson. Hiệu quả chống sốt rét của các sulfon
được chứng minh nǎm 1943 khi dapson tỏ ra có tác dụng điều trị bệnh sốt rét do
P.falciparum. Ngày nay, các sulfon được dùng chủ yếu trong phối hợp với quinin
hoặc primethamin để điều trị P.falciparum kháng chloroquin.
Các tetracyclin (tetracyclin và doxycyclin) đã được dùng phối hợp với quinin đIều
trị sốt rét cấp do P.falciparum. Hợp chất này được dùng chủ yếu tại những vùng


P.falciparum kháng pyrimethamin, sulfonamid, chloroquin và đã giảm nhạy cảm
với quinin.
Thuốc điều trị bệnh amip, giardia và trichomonas
Diloxanid furoat được sử dụng trên lâm sàng lần đầu tiên vào cuối những nǎm
1950 là kết quả thử nghiệm tác dụng diệt amip của một loạt các acetanilid thay
thế. Các este furoat có tác dụng nhất và hiện đang được dùng trong điều trị nhiễm
amip đường tiêu hóa cấp tính.
Metronidazole được triển khai là kết quả của nhiều nghiên cứu về azomycin - một
hợp chất nitroimidazole. Dựa trên cấu trúc của azomycin, metronidazole được
tổng hợp và cho thấy có tác dụng rõ rệt chống Trichomonas vaginitis và
E.histolytica. Nghiên cứu sâu hơn đã chứng tỏ được phổ hoạt tính rộng chống
đơn bào và kháng khuẩn.

Dehdroemetin lần đầu tiên được triển khai nǎm 1959 là kết quả của những nỗ lực
tổng hợp emetin - một chất diệt amip hoạt động trong mô được điều chế từ ipeca.
Từ đầu những nǎm 1960, dehydroemetin đã được sử dụng trong điều trị bệnh
amip tại những vùng có dịch. Cả dehydroemetin và emetin đều được dành để điều
trị bệnh amip ngoài đường tiêu hóa cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc
không dung nạp được metronidazole.
Paromomycin là một aminoglycosid được phân lập từ Streptomyces spp.
Paromomycin được mô tả lần đầu tiên nǎm 1959 và thuộc họ neomycin trong
nhóm aminoglycosid. Paromomycin hữu ích trong điều trị nhiễm E.histolytica
không triệu chứng và có thể có hiệu quả trong ỉa chảy do Cryptosporidium.
Lịch sử của 8-hydroxyquinolin bắt nguồn từ việc đưa chiniofon vào điều trị bệnh
amip nǎm 1921. Cả iodoquinol và clioquinol đều có cấu trúc tương tự chiniofon và
có hiệu quả diệt amip rõ rệt. Iodoquinol được dùng như thuốc diệt amip đường
uống, trong khi clioquinol được dùng làm thuốc bôi tại chỗ để kháng khuẩn và
kháng nấm.
Thuốc chống Trypanosomatidae
Trypanosomatidae là nguyên nhân bệnh ngủ châu Phi (Trypanosoma brucei
rhodesiense hay T.b. gambiense) và bệnh trypanosoma hay bệnh Chaga
(Trypanosoma cruzi) ở châu Mỹ. Thuốc được dùng điều trị những bệnh này là
eflonithin, melarsoprol, suramin và nifurtimox. 3 thuốc đầu được dùng điều trị
nhiễm T.brucei trong khi nifurtimox được dùng điều trị T.cruzi.
Eflonithin là thuốc mới nhất chống trypanosoma, được cấp phép sử dụng nǎm
1990. Thuốc rất có hiệu quả trong cả 2 giai đoạn bạch huyết và thần kinh trung
ương của bệnh ngủ châu Phi do T.b.gambiense. Eflonithin có hiệu quả thay đổi
trong nhiễm T.b.rhodesiense và được phép bán trên thị trường.
Melarsoprol được dùng trên lâm sàng nǎm 1949 để điều trị bệnh ngủ châu Phi.
Việc triển khai thuốc xuất phát từ nhu cầu về thuốc ít độc tính thay thế cho
trypasamid - một hợp chất chứa arsen là thuốc chính điều trị bệnh ngủ Gambia có

tác động đến hệ thần kinh trung ương. Về cấu trúc, melasoprol là sự kết hợp hóa
học oxid melarsen và dimercaprol (BAL). Tại Mỹ, melasoprol chỉ được bán thông
qua CDC.
Suramin được triển khai tại Đức sau khi thấy rằng các thuốc nhuộm trypan đỏ,
trypan xanh và afridol tím có hoạt tính diệt Trypanosoma. Sau vài nǎm nghiên cứu,
suramin được đưa vào dùng trên lâm sàng nǎm 1920. Suramin chỉ được bán
thông qua CDC.
Việc triển khai nifurtimox xuất phát từ quan sát thấy nitrofuran có hiệu quả trong
nhiễm Trypanosoma cruzi thực nghiệm. Nhiều dẫn xuất của nitrofuran được kiểm
tra tác dụng hóa trị liệu. Đến cuối những nǎm 1970, nifurtimox được chứng minh
có hiệu quả lâm sàng nhất trong bệnh Chaga cấp tính. Nifurtimox chỉ được bán
thông qua CDC.
Stibogluconat natri và meglumin antimonat là những hợp chất hóa trị 5 chống
Leishmania. Cả 2 thuốc đều được triển khai từ một nghiên cứu tìm những thuốc ít
độc hơn thay thế cho kali tartrat antimon (chất gây nôn tartar). Stibogluconat natri
được bán qua CDC, còn meglumin antimonat chỉ được lưu hành ở những nước
nói tiếng Pháp.
Những thuốc khác chống nhiễm đơn bào trong bệnh AIDS
Pentamidin được phép bán trên thị trường một thời gian dài trước khi phát hiện ra
bệnh AIDS. Việc triển khai pentamidin bắt nguồn từ nghiên cứu về synthalin - một
chất hạ đường huyết mạnh có hoạt tính diệt Trypanosoma rõ rệt. Từ nghiên cứu
này, nhiều chất hóa học cùng họ được tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính chống
đơn bào. Trong số đó, các amidin được chứng minh là có hoạt tính cao nhất. Khi
đã xác định được các yêu cầu cấu trúc - hoạt tính, người ta tổng hợp được
pentamidin và các diamidin khác. Pentamidin hiện là chất duy nhất được sử dụng
ở Mỹ.
Trimetrexat ban đầu được triển khai làm thuốc ức chế tủy. Nghiên cứu kỹ hơn về
trimetrexat đã chứng minh được hiệu quả của nó trong điều trị nhiễm Pneumocytis
carinii và Toxoplasma gondii. Hiện trimetrexat cùng với leucovorin được dùng làm
thuốc thay thế để điều trị viêm phổi do P. carinii ở những bệnh nhân bị suy yếu

miễn dịch.
Atovaquon là một dẫn xuất của hydroxynaphthoquinon được triển khai nhằm khắc
phục nhược điểm hấp thu kém và chuyển hóa nhanh thường thấy ở những hợp
chất thuộc nhóm này. Hydroxynaphthoquinon ban đầu được sử dụng để điều trị
sốt rét, tuy nhiên, vai trò của atovaquon trong nhiễm sốt rét vẫn chưa được xác
định. Hiện nay atovaquon được dùng điều trị viêm phổi do P. carinii ở những bệnh
nhân không dung nạp được cotrimoxazole.
Clindamycin là dẫn xuất hóa học của lincomycin - một kháng sinh được chiết xuất
lần đầu tiên nǎm 1962 từ Streptomyces lincolnensis tìm thấy trong đất gần vùng
Lincoln, Nebraska. Clindamycin có hiệu lực cao hơn, tǎng hấp thu qua đường tiêu


hóa và ít tác dụng phụ hơn so với lincomycin. Là một thuốc chống đơn bào,
clindamycin được phối hợp với nhiều chất khác dùng làm thuốc thay thế trong
điều trị nhiễm P.falciparum, Toxoplasma gondii hay P. carinii.
Cơ chế tác dụng: Các thuốc khác nhau được dùng trong điều trị nhiễm đơn bào
có cơ chế tác dụng khác nhau. Các cơ chế này bao gồm ức chế tổng hợp acid
folic, thay đổi pH trong các nang thiết yếu của đơn bào, ức chế vận chuyển điện tử
của ty lạp thể, ức chế tổng hợp protein, ức chế tổng hợp hoặc chức nǎng của
ARN và/hoặc ADN.
Những thuốc ức chế tổng hợp acid folic gồm pyrimethamin, trimethoprim,
sulfonamid, dapson và trimetrexat. Pyrimethamin, trimethoprim và trimetrexat phát
huy tác dụng bằng cách ức chế enzym dihydrofolat reductase. Còn sulfonamid và
dapson ức chế dihydropteroat synthetase - loại enzym đứng ngay trước
dihydrofolat reductase trong quá trình tổng hợp acid folic. Phối hợp pyrimethamin
hoặc trimethoprim với sulfonamid có thể tạo ra tác dụng hiệp đồng.
Trimetrexat là chất đối kháng folat mới. Không giống các chất kháng folat chống
đơn bào cổ điển như pyrimethamin và trimethoprim, các chất kháng folat mới
không cần vận chuyển tích cực vào tế bào. Trimetrexat có ái tính lipid cao và được
hấp thu thụ động và tập trung trong tế bào của đơn bào. Các sinh vật như

Pneumocytis carinii và Toxoplasma gondii dễ dàng hấp thu trimetrexat.
Erythromycin, paromomycin và tetracyclin cản trở quá trình tổng hợp protein bằng
cách gắn vào tiểu phân ribisom, gây ức chế tổng hợp protein phụ thuộc ARN.
Metronidazole lại tương tác với ADN làm mất cấu trúc xoắn và bẻ gẫy sợi của
ADN, dẫn đến ức chế tổng hợp protein.
Chloroquin, hydroxychloroquin, quinin và mefloquin được vận chuyển vào những
nang acid trong plasmodium và làm tǎng pH. pH tǎng cản trở vận chuyển phân tử
và hoạt tính phospholipase. Plasmodium trong hồng cầu đặc biệt nhạy cảm với
các thuốc này vì plasmodium tập trung chọn lọc các thuốc này. Các thuốc này có
hoạt tính chống thể vô tính trong hồng cầu của hầu hết chủng P.falciparum,
P.malariae, P.ovale hay P.vivax, nhưng không có tác dụng đến thể ngoài hồng cầu.
Chloroquin có tác dụng chữa khỏi sốt rét do P.falciparum nhạy cảm với chloroquin,
tuy nhiên, cả chloroquin và quinin chỉ có hiệu quả ức chế sốt rét do P.vivax. Chưa
rõ cơ chế diệt amip của chloroquin.
Quinacrin, primaquin, pentamidin và furazolidon đều cản trở tổng hợp hoặc chức
nǎng của ARN và/hoặc ADN của đơn bào. Chưa xác định đươc cơ chế hoạt động
chính xác của những thuốc này nhưng hình như chúng có những kiểu hoạt động
khác nhau. Các cơ chế được đề xuất là quinacrin gắn với acid nucleic hoặc ức
chế tiêu hóa hồng cầu ở plasmodium; pentamidin ức chế quá trình oxi phosphoryl
hóa và/hoặc cản trở sự hợp nhất các nucleotid và acid nucleic thành ARN và ADN;
primaquin phá vỡ chức nǎng của ty lạp thể và gắn với ADN tự nhiên. Furazolidon
phá hủy ADN của đơn bào do đó ức chế tổng hợp protein.


Eflornithin khác các thuốc chống đơn bào khác cả về cấu trúc và chức nǎng. Bằng
cách ức chế enzym ornithin decarboxylase, thuốc phá vỡ sự phát triển, biệt hóa
và sao chép của trypanosoma. Thuốc có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm T.brucei
gambiense.
Melarsoprol, giống các hợp chất arsen khác, tương tác với những nhóm sulfhydryl
có trong cả tế bào đơn bào và động vật có vú. Nhờ phản ứng mạnh và thuận

nghịch với các nhóm sulfhydryl, melarsoprol ức chế nhiều enzym khác nhau. Đặc
biệt, melarsoprol tác động trên pyruvat kinase của đơn bào khác với trên enzym
của động vật có vú.
Các thuốc chống sốt rét khác nhau tác động đến những giai đoạn khác nhau trong
vòng đời của đơn bào. Thuốc chống sốt rét quinolin chỉ tác dụng lên giai đoạn
hồng cầu của quá trình phát triển ký sinh trùng. Thuốc không có tác dụng trên giai
đoạn trong gan (các thể liệt sinh trong mô). Chất ức chế dihydrofolat reductase ức
chế sự phát triển tiền hồng cầu trong gan (dự phòng nguyên nhân) và sự phát
triển trong muỗi (tác dụng bào tử). Primaquin và tetracyclin, không như các thuốc
chống sốt rét khác, là những thuốc diệt bào tử trong mô, tuy nhiên, tetracyclin phát
huy tác dụng diệt bào tử chậm. Primaquin cũng có hoạt tính chống thể tiền hồng
cầu và ngoại hồng cầu, nhưng không có tác dụng với thể hồng cầu vô tính của
Plasmodium spp.
Atovaquon, không như các thuốc khác hiện đang được dùng điều trị PCP, không
tác dụng bằng cách đối kháng folat. Hoạt tính chống đơn bào của atovaquon có
thể do khả nǎng ức chế chọn lọc vận chuyển điện tử ở ty lạp thể. Atovaquon có
thể trực tiếp diệt Pneumocitis khác với nhiều thuốc chỉ ức chế sự phát triển của
chúng. Atovaquon có hoạt tính chống các đơn bào khác gồm các loài Plasmodium
và Toxoplasma gondii.
Vẫn chưa rõ tác dụng diệt amip của một 8-hydroxyquinolin là iodoquinol. Người ta
cho rằng các 8-hydroxyquinolin bất hoạt hệ thống enzym thiết yếu hay các protein
halogenat nhưng chưa có bằng chứng thực nghiệm.
Những nghiên cứu về cơ chế của stibogluconat natri (Pentostam (R)) chưa làm
sáng tỏ liệu tác dụng chống đơn bào là do thuốc hay do sự có mặt của chất bảo
quản trong sản phẩm cuối cùng. Pentostam (R) chứa chất bảo quản mchlorocresol ức chế các thể Leishmania có trong nuôi cấy và ở vật chủ trung gian
là ruồi cát.
Nghiên cứu trước đây cho thấy natri stibogluconat cản trở cả quá trình phân ly
gluco và oxi hóa acid béo trong glycosom của đơn bào, dẫn đến giảm sản sinh
ATP và GTP.
Đặc điểm phân loại: 6 thuốc chống đơn bào hiện chỉ được bán qua CDC gồm

suramin, melarsoprol, diloxanid furoat, dehydroemetin, nifurtimox và stibogluconat
natri (natri antimon gluconat).
Trong nhiễm T.b. gambiense hay T.b. rhodesiense, suramin là thuốc lý tưởng để


điều trị giai đoạn bạch huyết, trong khi melarsoprol là thuốc lý tưởng điều trị bệnh
giai đoạn muộn ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Suramin cũng có giá trị
dự phòng bệnh trypanosoma Rhodesia và Gambia vì thuốc có thời gian bán thải
cực dài (xấp xỉ 50 ngày). Eflornithin đang trở thành thuốc được ưa chuộng trong
giai đoạn cuối trên hệ thần kinh trung ương của nhiễm T.b. gambiense vì ít độc
hơn melarsoprol.
Stibogluconat natri hay meglumin antimon là thuốc lý tưởng điều trị bệnh do
Leishmania. Meglumin antimon là thuốc hay được dùng điều trị bệnh leishmania ở
các nước nói tiếng Pháp, trong khi stibogluconat natri được dùng ở Mỹ và các
nước khác.
Metronidazole, quinacrin và furazolidon đều có hoạt tính giống disulfiram, được chỉ
định điều trị Giardia lamblia. Không dùng 3 thuốc này cùng với rượu. Furazolidon
cũng là chất ức chế monoamin oxidase và là thuốc chống Giardia duy nhất có
dạng dịch treo.
Metronidazole được chỉ định trong nhiều bệnh đơn bào. Đây là thuốc lý tưởng
điều trị viêm tiểu-đại tràng xâm nhập do E. histolytica, viêm ruột do Giardia lamblia
và viêm âm đạo do Tichomonas vaginalis. Thuốc cũng có hiệu quả rõ rệt trong
những bệnh do vi khuẩn kị khí. Chống chỉ định dùng metronidazole cho phụ nữ có
thai 3 tháng đầu.
Trong số các kháng sinh diệt amip đường tiêu hóa, paromomycin là thuốc duy
nhất diệt amip trực tiếp. Các kháng sinh diệt amip đường tiêu hóa khác làm thay
đổi vi khuẩn chí đường ruột cần cho sự nhân lên của amip gây bệnh.
Paromomycin cũng được dùng làm thuốc thay thế điều trị nhiễm Giardia cho phụ
nữ có thai vì thuốc được hấp thu ít nhất qua đường tiêu hóa.
Phối hợp trimethoprim - sulfamethoxazole là thuốc lý tưởng điều trị hoặc dự phòng

nhiễm P.carinii. Dapson có hiệu quả ở cả dạng đơn hoặc phối hợp với
trimethoprim hoặc pyrimethamin trong dự phòng viêm phổi do P.carinii ở bệnh
nhân AIDS. Tuy nhiên, pentamidin khí dung ít tác dụng dự phòng hơn liệu pháp
toàn thân với co-trimoxazole hoặc dapson ở những bệnh nhân có tế bào CD4+
<100. Dapson phối hợp với pyrimethamin cũng có thể ngǎn không cho giai đoạn 1
của bệnh toxoplasma xảy ra ở bệnh nhân AIDS. Pyrimethamin - sulfadiazin là liệu
pháp lý tưởng điều trị nhiễm Toxoplasma gondii ở bệnh nhân AIDS.
Quinin và quinidin có tác dụng ngang nhau trong điều trị sốt rét, nhưng quinidin
gluconat là thuốc lý tưởng điều trị sốt rét do P.falciparum kháng chloroquin cần liệu
pháp ngoài đường tiêu hóa.
Chloroquin là thuốc được chọn để dự phòng và điều trị sốt rét cho phụ nữ có thai.
Thuốc cũng có tác dụng điều trị bệnh amip ngoài đường tiêu hóa, cả dùng riêng rẽ
hoặc bổ sung cho thuốc khác. Vì thuốc được hấp thu gần như hoàn toàn nên
chloroquin không có tác dụng điều trị bệnh amip đường ruột.
Hydroxychloroquin có chung tất cả các hoạt tính như chloroquin nhưng có tỉ lệ


nhiễm độc tính cho mắt thấp hơn. Hydroxychloroquin được dùng chủ yếu làm
thuốc chống viêm trong khi chloroquin được dùng làm thuốc chống đơn bào.
Các chất diaminopyrimidin chủ yếu được dùng phối hợp với sulfonamid.
Pyrimethamin isulfadoxin (Fansidar (R)) hiện là thuốc lý tưởng dự phòng sốt rét
cho du khách tới những vùng lưu hành dịch P.falciparum kháng chloroquin. Đã có
báo cáo về Fansidar (R) gây hội chứng Stevens-Johnsons.
Iodoquinol hiện chủ yếu được dùng để tiệt trừ nang trong nhiễm E.histolytica
không triệu chứng hoặc sau khi dùng metronidazole ở bệnh nhân bị bệnh xâm lấn
trong hoặc ngoài đường tiêu hóa. Iodoquinol gây teo thị và mù vĩnh viễn ở trẻ em
dùng liều cao. Thuốc có thể ảnh hưởng đến xét nghiệm chức nǎng tuyến giáp và
chống chỉ định cho bệnh nhân không dung nạp được iod.
Một số bệnh đơn bào hiếm gặp có thể điều trị bằng các thuốc hiện đang được sử
dụng trên lâm sàng: nhiễm Naegleria spp dùng amphotericin B, miconazole,

rifampin; Balantidium coli dùng tetracyclin, metronidazole, iodoquinol; Babesia spp
dùng clindamycin + quinin.
Các phản ứng có hại: So với các thuốc chống sốt rét khác, quinin có tỉ số trị liệu/
độc tính kém nhất. Tác dụng phụ của quinin (ù tai, giảm thính lực, đau đầu, bồn
chồn, buồn nôn/nôn và rối loạn thị lực nhẹ) liên quan đến liều dùng và có thể hồi
phục. Quinin cũng có hoạt tính chống tǎng trương lực cơ và tác dụng giống cura
có thể gây ức chế hô hấp ở bệnh nhân bị bệnh nhược cơ. Quinin có tác dụng trên
tim mạch tương tự quinidin, nhưng liều uống bình thường ít gây tác dụng cho
bệnh nhân không bị rối loạn chức nǎng tim. Quinin có thể làm khoảng Q-T kéo dài.
Dehydroemetin có thể thúc đẩy suy tim ở bệnh nhân có nguy cơ suy tim và có thể
gây hụt dẫn truyền và loạn nhịp tim ở bệnh nhân nhạy cảm. Dehydroemetin có thể
kéo dài đoạn QT, PR, QRS và ST (có thể phải ngừng thuốc). Dehydroemetin,
giống như emetin, gây viêm đa dây thần kinh với liệt tạm thời có thể kéo dài tới 2
tháng.
Furazolidon có thể gây tan máu ỏ người thiếu G6PD và gây phản ứng giống
disulfiram, tụt huyết áp tư thế đứng, hạ đường huyết hoặc cơn cao huyết áp. Cơn
cao huyết áp dễ xảy ra nếu ǎn những thực phẩm giàu amin trong hoặc một thời
gian ngắn sau khi dùng thuốc vì furazolidon cũng là chất ức chế MAO.
Dùng suramin dự phòng bệnh trypanosoma gây buồn nôn/nôn và giảm ý thức đi
kèm với co giật. Trị liệu suramin có thể gây phản ứng mắt gồm viêm mi mắt, viêm
kết mạc, sợ ánh sáng và chảy nước mắt. Chống chỉ định dùng suramin ở người bị
bệnh thận và bệnh gan.
Melarsoprol gây độc đáng kể cho trên 25% số bệnh nhân dùng thuốc. Bệnh não
phản ứng xảy ra do tương tác giữa melarsoprol, não bị bệnh và trypanosoma.
Ngoài ra, hiếm hơn, có thể gặp xuất huyết não gây tử vong khi dùng melarsoprol.
Do những độc tính này, thuốc chỉ được khuyên dùng sau khi điều trị suramin và
chỉ trong trường hợp đơn bào có liên quan đến hệ thần kinh trung ương.


Clindamycin cũng giống như các kháng sinh phổ rộng khác, có thể gây viêm đại

tràng giả mạc. Clindamycin là kháng sinh đầu tiên có liên quan đến bệnh này và
hiện nay là thuốc mà hầu hết các bác sĩ cho rằng gây ra tác dụng phụ nguy hiểm
này.
Primaquin, quinin, furazolidin, nifurtimox và pyrimethamin có khả nǎng gây tan
máu ở bệnh nhân thiếu G6PD. Những bệnh nhân là nam giới Trung Đông, Trung
Quốc và châu Phi nên xét nghiệm phát hiện thiếu G6PD trước khi dùng thuốc.
Tetracyclin có thể gây nhiễm Candida và nhạy cảm ánh sáng. Không dùng thuốc
khi có thai hoặc cho trẻ em dưới 8 tuổi. Doxycyclin là thuốc được khuyến nghị
dùng thay thế cho sulfadoxin - pyrimethamin để dự phòng ngắn ngày P.falciparum
đa kháng thuốc.
ANTIPSYCHOTICS
thuốc chống loạn thần
Lịch sử: Các phenothiazin có từ những nǎm 1890, khi lần đầu tiên
chúng được tổng hợp trong quá trình phát triển thuốc nhuộm anilin.
Tuy nhiên, đến tận đầu những nǎm 1950, trong quá trình thử nghiệm
tác dụng kháng histamin, người ta phát hiện thấy chlopromazin có
tác dụng điều trị loạn thần. Cuối những nǎm 1950, việc tìm ra
haloperidol được coi là một tiến bộ lớn lúc bấy giờ do tỉ lệ bị những
tác dụng kháng adrenalin và kháng acetyl cholin thấp hơn so với
chlorpromazin. Một số phenothiazin và các thuốc chống loạn thần
khác sau đó được đưa ra thị trường, cho phép nhiều bệnh nhân trước
đây phải nhập viện thì nay có thể được điều trị ngoại trú. Tuy các thuốc
này đã cải thiện đáng kể chất lượng sống của nhiều người, song chúng
cũng có những hạn chế như tác dụng phụ ngoại tháp và không đủ khả
nǎng điều trị các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt (như cùn
mòn cảm xúc, thất ngôn, hành vi chống đối xã hội).
Đến nǎm 1990, sự ra đời của clozapin đã cách mạng hóa điều trị loạn
thần. Loại thuốc chống loạn thần "không điển hình" này có đặc điểm
dược lý đặc biệt dẫn đến không có tác dụng ngoại tháp và tǎng hiệu
quả điều trị các triệu chứng âm tính và tâm thần phân liệt kháng trị liệu

so với các thuốc chống loạn thần đầu tiên. Hiệu lực điều trị loạn thần
kháng điều trị đã được chứng minh trong một nghiên cứu giới hạn,
trong đó những bệnh nhân kháng điều trị có đáp ứng 30% với clozapin
so với đáp ứng 5% ở nhóm đối chứng dùng chlorpromazin. Mặc dù kết
quả rất đáng chú ý, nhưng sau đó người ta thấy có sự liên quan giữa
clozapin với chứng mất bạch cầu hạt, khiến thuốc không được sử dụng
làm hàng đầu.


Nghiên cứu về clozapin dẫn đến việc triển khai nhiều thuốc khác với
tên gọi chất đối kháng thụ thể serotonin-dopamin. Một số thuốc "không
điển hình" được triển khai và đưa ra thị trường trong những nǎm 1990
như risperidon (1993), olanzapin (1996) và quetiapin (1997). Những
thuốc này nói chung có hiệu quả điều trị các triệu chứng âm tính hơn
so với các thuốc cổ điển, hơn nữa lại có nhiều tác dụng phụ tích cực.
Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu đối chứng đáng tin cậy chứng
minh hiệu lực ngang bằng với clozapin trong điều trị các triệu chứng
âm tính và tâm thần phân liệt kháng điều trị. Song, các thuốc chống
loạn thần không điển hình đang nhanh chóng trở thành tiêu chuẩn
trong điều trị tâm thần phân liệt và các chứng loạn thần có liên quan.
Vai trò của các thuốc chống loạn thần không điển hình trong điều trị
nhiều chứng bệnh tâm thần được nhanh chóng mở rộng, nǎm 2000
FDA phê chuẩn chỉ định mới của olanzapin điều trị hưng cảm cấp tính
do rối loạn lưỡng cực I. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy một
số thuốc không điển hình có thể cũng đóng vai trò trong điều trị rối loạn
ám ảnh cưỡng bức (OCD), tiến triển do sa sút trí tuệ, rối loạn stress
sau chấn thương (PTSD), loạn thần trong bệnh Parkinson và rối loạn
nhân cách giới hạn. Nhiều thuốc chống loạn thần mới hiện đang được
nghiên cứu gồm aripiprazol, iloperidon, sertindol và ziprasidon.
Cơ chế tác dụng: Các thuốc cổ điển như các thuốc chống loạn thần

phenothiazin, phong bế thụ thể dopamin sau synap tại hệ viền giữa
(mesolimbic) của não và tǎng thay thế dopamin bằng cách ức chế tự
thụ thể thân đuôi gai D2. Sau khoảng 12 tuần của liệu pháp kéo dài,
xảy ra ức chế khử cực đường truyền dopamin. Dẫn truyền thần kinh
dopamin giảm ở hệ viền (limbic) của não làm giảm các triệu chứng
dương tính của tâm thần phân liệt như ảo giác và hoang tưởng. ức chế
D2 không đặc hiệu ở đường nigrostriatal (bó sợi thần kinh từ chất xám
thể vân) và lồi củ phễu tương ứng có thể gây các triệu chứng ngoại
tháp (EPS) và tǎng prolactin máu. ức chế dopamin tại vùng kích hoạt
thụ thể hóa học (CTZ) có thể giải thích cho tác dụng chống nôn của
nhiều thuốc chống loạn thần. Các thuốc chống loạn thần cổ điển ức
chế thụ thể D1 và D2 với tỉ lệ tương đương.
Các thuốc chống loạn thần không điển hình có cơ chế hoạt động nhau
trong não. Clozapin ức chế chọn lọc các thụ thể D1 và D4, với tác dụng
tối thiểu trên thụ thể D2. Các thuốc khác cũng có ái lực với D4 mạnh
hơn các thuốc cổ điển và thường ức chế đặc hiệu dopamin tại vùng
limbic của não. Các yếu tố có thể giải thích cho EPS giảm khi dùng các
thuốc không điển hình là giảm ức chế dopamin ở đường truyền
nigrostriatal, ái lực tối thiểu với thụ thể D2, và/hoặc ức chế các thụ thể


serotonin (5HT-2A). Tính đối kháng thụ thể serotonin rõ rệt của các
thuốc không điển hình là sự khác biệt chủ yếu với các thuốc cổ điển.
Người ta cho rằng hoạt tính của serotonin tǎng quá mức tại một số
vùng của não có liên quan gián tiếp đến giảm hoạt tính dopamin. Giảm
hoạt tính dopamin trong đường nigrostriatal và đường giữa vỏ
(mesocortical) xảy ra trong bệnh tâm thần phân liệt. Do đó, tính đối
kháng serotonin của các thuốc chống loạn thần không điển hình có thể
dẫn đến giải phóng dopamin tại những vùng thiếu hụt này của não, gây
ểa những khác biệt rõ rệt giữa các thuốc chống loạn thần cổ điển và

không điển hình về tác dụng phụ và hiệu quả.
Tất cả các thuốc chống loạn thần không điển hình hiện đang được bán
đều có tác dụng chẹn alpha mức độ từ trung bình đến rõ rệt, có thể gây
tụt huyết áp tư thế đứng. Tính đối kháng thụ thể histamin phần nào là
nguyên nhân gây tǎng cân liên quan đến nhiều thuốc chống loạn thần.
Clozapin và olanzapin có ái tính với thụ thể hệ muscarin lớn hơn
risperidon hay quetiapin.
Các đặc điểm phân biệt: Các thuốc chống loạn thần thường được phân
biệt dựa trên phân loại là thuốc cổ điển hay không điển hình.
Các thuốc chống loạn thần cổ điển thường được phân biệt theo tác
dụng phụ, nói chung thường khác nhau tùy theo hiệu lực của thuốc.
Chlorpromazin là thuốc chống loạn thần nguyên mẫu được dùng làm
cơ sở so sánh hiệu lực của những thuốc chống loạn thần khác. Những
thuốc hiệu lực thấp gồm chlorpromazin, mesoridazin và thioridazin
thường có tác dụng an thần, hạ huyết áp và kháng acetyl cholin, trong
khi các thuốc hiệu lực mạnh gồm haloperidol, fluphenazin, pimozid,
thiothixen và trifluoperazin thường gây phản ứng ngoại tháp. Các thuốc
có hiệu lực trung gian như loxapin, molindon và perphenazin có tác
dụng kết hợp.
Thuốc chống loạn thần không điển hình thường có ái lực cao với thụ
thể serotonin đến dopamin. Các đặc điểm khác của một thuốc không
điển hình là có hiệu quả điều trị cả những triệu chứng âm tính và
dương tính của tâm thần phân liệt, có hiệu quả ở bệnh nhân kháng
điều trị và ít có xu hướng gây triệu chứng ngoại tháp. Các thuốc chống
loạn thần không điển hình như clozapin, olanzapin, risperidon và
quetiapin ít có khả nǎng gây EPS. Tụt huyết áp thế đứng có thể xảy ra
với tất cả các thuốc không điển hình, đặc biệt trong khi đang điều chỉnh
liều ban đầu. Risperidon được coi là thuốc mới hơn có ít tác dụng an
thần nhất. Clozapin và olanzapin hay gây tác dụng kháng acetyl cholin
hơn risperidon hoặc quetiapin. Liệu pháp clozapin cần theo dõi và yêu

cầu giám sát đặc biệt vì nguy cơ giảm bạch cầu hạt chết người.


Các thuốc chống loạn thần cũng có thể được phân biệt dựa trên khả
nǎng tương tác thuốc. Thuốc chống loạn thần phenothiazin và pimozid
có thể gây kéo dài thời gian QT rõ rệt. Thời gian kéo dài QT do các
thuốc này gây ra có thể ớt rõ rệt khi dùng đồng thời các thuốc khác có
tác dụng dược động học này. Thời gian kéo dài QT cũng trở thành rõ
rệt khi dùng đồng thời các thuốc làm giảm chuyển hóa của pimozid hay
phenothiazin.
Thuốc chống loạn thần được chuyển hóa qua hệ cytochrom P450 ở
gan (CYP). Các tương tác thuốc của chúng khác nhau tùy theo đáp
ứng isoenzym đối với chất chuyển dạng sinh học của chúng. Lưu ý
rằng những chu trình chuyển hóa phức tạp của một số thuốc, đặc biệt
là các thuốc chống loạn thần không điển hình, có thể làm giảm khả
nǎng dự đoán một số tương tác thuốc. Hầu hết các thuốc chống loạn
thần cổ điển, cũng như risperidon, được chuyển hóa chủ yếu qua
CYP2D6, dẫn đến có thể tương tác với các thuốc như carbamazepin,
cimetidin, paroxetin, fluoxetin, phenytoin hay rifampin. Đường thải trừ
chung của quetiapin và pimozid là CYP3A4 có thể dẫn đến tương tác
đáng kể với các thuốc như barbiturat, carbamazepin, cimetidin, kháng
sinh nhóm macrolid, fluvoxamin, thuốc chống nấm azol, nefazodon hay
chất ức chế protease. Tương tác thuốc với pimozid có thể đặc biệt
nghiêm trọng do nồng độ thuốc tǎng trong huyết thanh gây kéo dài thời
gian QT. Đường chuyển hóa chính của olanzapin là CYP1A2. Hút
thuốc lá có thể ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc cũng như các
chất ức chế hay sản sinh CYP1A2 gồm ciprofloxacin, fluvoxamin,
barbiturat, phenytoin, omeprazol, carbamazepin hoặc zileuton. Do
clozapin được chuyển hóa bằng chu trình phức tạp và gây độc đáng
kể, nên cần xác định những tương tác trước khi bắt đầu hay ngừng

các thuốc phối hợp.
Tác dụng có hại: Các triệu chứng ngoại tháp qua trung gian trung
ương, như chứng nằm ngồi không yên, giả Parkinson và phản ứng rối
loạn trương lực, thường liên quan đến thuốc chống loạn thần, đặc biệt
các thuốc hiệu lực mạnh. Các phản ứng khác như an thần, tụt huyết áp
tư thế đứng và tác dụng kháng acetyl cholin hay xảy ra hơn với các
thuốc hiệu lực thấp. Rối loạn vận động muộn là một triệu chứng ngoại
tháp điển hình cho hậu quả của dùng thuốc thuốc chống loạn thần kéo
dài và có thể không hồi phục. Một hoặc nhiều triệu chứng sau có thể
xuất hiện: những cử động vô thức theo nhịp của lưỡi, miệng, mặt hoặc
hàm, nháy mắt liên tục, nhai hay cử động vô thức của các chi. Một ưu
điểm quan trọng của các thuốc chống loạn thần không điển hình là ít
gây rối loạn vận động muộn hơn. Hội chứng an thần ác tính (NMS) là


tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có khả nǎng đe dọa tính mạng của tất
cả các thuốc chống loạn thần. NMS biểu hiện bằng sốt cao, cứng cơ,
tinh thần thay đổi và mất ổn định tự động. NMS có thể hay xảy ra hơn
khi dùng thuốc chống loạn thần hiệu lực mạnh, các chế phẩm
decanoat, sau khi say nóng hay khi điều chỉnh liều dùng quá nhanh.
Thuốc chống loạn thần tác động đến nhiều chất dẫn truyền thần kinh
chịu trách nhiệm điều hòa thân nhiệt ở vùng dưới đồi, đôi khi gây tǎng
thân nhiệt. Rối loạn huyết học hiếm gặp ngoại trừ clozapin. Mẫn cảm
ánh sáng có thể xảy ra và thường gặp với chlorpromazin. Thioridazin
liều cao cần lưu ý nhất vì gây bệnh võng mạc sắc tố. Phản ứng tim
mạch có thể xảy ra gồm: hạ huyết áp, tǎng huyết áp, nhịp tim nhanh,
thay đổi điện tâm đồ (thời gian QT kéo dài) và các rối loạn nhịp tim như
xoắn đỉnh.
Thuốc hiệu lực thấp (như phenothiazin) và pimozid thường được cho
là có độc tính tim cao nhất. Tuy nhiên, đã có báo cáo về viêm cơ tim dị

ứng và bệnh cơ tim khi dùng clozapin, mặc dù chưa xác định được
nguyên nhân. Các thuốc chống loạn thần phong bế D2 ở đường lồi củ
phễu thường gây tǎng prolactin máu. Tất cả các thuốc chống loạn
thần, kể cả thuốc không điển hình, đều làm giảm ngưỡng động kinh. Tỉ
lệ động kinh liên quan đến liều dùng của clozapin đã được ghi nhận
đầy đủ, xảy ra ở gần 14% số bệnh nhân so với dưới 1% khi dùng các
thuốc chống loạn thần không điển hình khác.
ANTI-RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS
Các chất ức chế protease kháng retrovirus
Lịch sử: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) được thừa
nhận lần đầu tiên nǎm 1983 và do virus gây suy giảm miễn dịch người
(HIV) gây ra. Mặc dù nhiều virus khác cũng là retrovirus, thuật ngữ "tác
nhân kháng retrovirus" mô tả các tác nhân dùng điều trị nhiễm HIV.
Nhóm chất đầu tiên được phép dùng điều trị HIV là các chất ức chế
phiên mã ngược nucleosid (NRTI). Từ nǎm 1995, hai nhóm kháng
retrovirus mới được giới thiệu: các chất ức chế protease (PI) và chất
ức chế phiên mã ngược phi nucleosid (NNRTI), số tác nhân kháng
retrovirus hiện đã gấp hơn 3 lần. Với sự ra đời của các tác nhân mới
này, việc điều trị HIV được cách mạng hóa và hiện bao gồm phối hợp
"liệu pháp cocktail" hay liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao
(HAART). Các chuyên gia coi liệu pháp HAART là một trong số nhiều
yếu tố làm tỷ lệ tử vong do AIDS ở Mỹ nǎm 1997 giảm 47%. Nǎm
1997, lần đầu tiên kể từ nǎm 1990, AIDS rời khỏi danh sách 10 nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở Mỹ, từ thứ 8 tụt xuống thứ 14. Đặc tính
quan trọng nhất của HAART là khả nǎng phá vỡ HIV tại những giai


đoạn khác nhau trong quá trình sao chép của virus. Các phác đồ kháng
retrovirus hiện có không thể loại trừ được nhiễm HIV. Mục đích của liệu
pháp điều trị HIV là đạt được mức giảm lượng virus tối đa và lâu bền,

phục hồi và/hoặc bảo toàn chức nǎng miễn dịch, cải thiện chất lượng
sống, và giảm bệnh suất cũng như tử suất liên quan đến HIV.
PI đầu tiên được cấp phép là saquinavir (Invirase(tm), viên nang
gelatin cứng [HCG]) tháng 12 nǎm 1995. Các PI khác đã được cấp
phép bao gồm ritonavir (Norvir(r)) (1996), Indinavir (Crixivan(r)) (1996),
nelfinavir (Viracept(tm)) (1997) và amprenavir (Agenerase(tm)) (1999).
Nǎm 1997, công thức mới của saquinavir (Fortovase(tm), viên nang
gelatin mềm [SGC]) được cấp phép để tǎng độ sinh khả dụng của
saquinavir. Tháng 7 nǎm 1999, chế phẩm ritonavir mới được đưa ra thị
trường; sản phẩm này được triển khai để khắc phục những khó khǎn
trong sản xuất trước đây. Nelfinavir là thuốc đầu tiên của nhóm này
được phép dùng cho bệnh nhân khoa nhi; tiếp theo đó, ritonavir và
amprenavir cũng được phép dùng cho trẻ em. Nhiều chế phẩm này đã
được cấp phép thông qua chương trình "cấp phép nhanh" của FDA.
Trong khi các PI có hoạt tính kháng virus cao, độ an toàn lâu dài của
các chất này vẫn còn chưa xác định được và cùng với việc sử dụng
rộng rãi các thuốc này người ta đang tìm ra những tác dụng phụ mới
của chúng.
Các PI khác đang được nghiên cứu bao gồm trapanavir và ABT-378.
Cơ chế tác dụng: Các PI ức chế protease HIV-1. Enzym này chịu trách
nhiệm phân cắt chuỗi polypeptid gag và gag-pol của virus thành những
chuỗi nhỏ hơn có chức nǎng, cho phép viron HIV hoàn thiện. Quá trình
phân cắt và hoàn thiện diễn ra trong giai đoạn cuối cùng của vòng đời
HIV. ức chế enzym protease giải phóng ra các mảnh virus rối loạn về
cấu trúc và không gây nhiễm. PI có tác dụng trên cả tế bào nhiễm HIV
cấp và mạn tính.
Tính kháng với các chất ức chế protease xuất hiện do đột biến trong
các gen protease. Nhiều đột biến là do các PI khác nhau, bao gồm đột
biến ở codon L90M do saquinavir, ở codon M461 và V82A/P do
ritonavir và indinavir, và ở D30N do nelfinavir gây ra. Việc hình thành

một số đột biến là cần thiết để có tính kháng cao với PI. Kháng chéo
giữa các PI cũng đã được lưu ý; tuy nhiên, chưa thấy kháng chéo giữa
các PI và các chất ức chế phiên mã ngược.
Các đặc điểm phân biệt: Có thể phân biệt các PI dựa vào đặc điểm
dược lực học và tác dụng phụ. Thức ǎn có thể ảnh hưởng đến sinh
khả dụng của các PI. Người ta khuyên nên uống ritonavir, nelfinavir và
saquinavir-HGC cùng với đồ ǎn để tǎng sinh khả dụng. Thức ǎn làm


giảm 77% mức indinavir; nên uống indinavir 1 giờ trước bữa ǎn hoặc 2
giờ sau bữa ǎn. Nên chia liều amprenavir, indinavir và ritonavir riêng rẽ
với didanosin, ddI. Bữa ǎn nhiều dầu mỡ có thể làm giảm 20% AU của
amprenavir và nên tránh; nên uống amprenavir đều đặn cùng hoặc
không cùng đồ ǎn, tránh những bữa ǎn giàu chất béo. Các công thức
amprenavir cung cấp những liều vitamin E hằng ngày khá cao. Dung
dịch amprenavir uống chứa 46UI vitamin E/ml và viên nang amprenavir
chứa 109UI vitamin E/viên nang 150mg. Các công thức amprenavir
không thể hoán đổi cho nhau theo mg/mg.
Tất cả các PI đều được chuyển hóa thông qua cytochrom P450 (CYP)
3A4 của gan và có tác dụng ức chế khác nhau đối với hệ thống này.
Ritonavir là chất ức chế CYP3A4 mạnh nhất và ức chế CYP2D6 ở mức
yếu hơn. Saquinavir là chất ức chế CYP3A4 yếu nhất và ở nồng độ
thích hợp trên lâm sàng thuốc không ức chế chuyển hóa của các thuốc
khác do CYP3A4 chuyển hóa. Amprenavir, indinavir và neldinavir ức
chế CYP3A4 yếu hơn ritonavir. Nelfinavir và ritonavir cũng có tác dụng
cảm ứng trên CYP3A4. Các PI tương tác với nhau, với các thuốc
kháng retrovirus khác và với các thuốc khác. Các chất ức chế phiên
mã ngược phi nucleosid (NNRTI) và các PI ảnh hưởng đến chuyển
hóa của nhau; mức độ tuỳ thuộc vào sự phối hợp các thuốc. Do tác
dụng của PI trên CYP3A4, người ta đã đánh giá nhiều phối thức đặc

biệt của các PI để ngǎn ngừa hoặc làm chậm sự xuất hiện kháng
thuốc, để giảm liều, để có phác đồ liều thuận tiện hơn hoặc để giảm
độc tính của PI. Ritonavir và saquinavir-HGC là những chất duy nhất
được khuyến nghị dùng phối hợp. Mặt khác, không nên dùng công
thức saquinavir-HCG mà nên kê đơn chế phẩm gelatin mềm.
Do các tác dụng của PI trên hệ CYP3A4, không nên dùng các thuốc
sau cùng với PI: astemizol, cisaprid, các alkaloid cựa lúa mạch,
lovastatin, midazolam, simvastatin, terfenadin hoặc triazolam. Ngoài ra,
không nên dùng ritonavir cùng với amiodaron, bepridil, clozapin,
flecainid, pimozid, propafenon hoặc quinidin. Không nên phối hợp
rifampin hoặc cỏ thánh John với amprenavir, indinavir, nelfinavir hoặc
saquinavir do cảm ứng chuyển hóa của PI và khả nǎng giảm tính
kháng virus.
Các tác dụng có hại: Loạn dưỡng mỡ với sự phân bố lại mỡ, tǎng mỡ
máu và kháng insulin có liên quan với các PI ở những tần suất khác
nhau. Những tác dụng có hại này có thể xảy ra đơn độc hoặc phối hợp.
Đã có báo cáo về tǎng đường huyết, bệnh đái đường mới khởi phát,
nhiễm toan xêtôn do đái đường và bệnh đái đường nặng lên ở bệnh
nhân dùng PI. Một số bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc hạ đường huyết


uống hoặc insulin và tiếp tục liệu pháp PI. Đường huyết cao có thể hồi
phục nếu ngừng điều trị PI. Hiện chưa có số liệu để giúp quyết định
tiếp tục hay ngừng liệu pháp PI; tuy nhiên phần lớn các chuyên gia
khuyên nên tiếp tục liệu pháp PI nếu không bị đái đường nặng nguy
hiểm đến tính mạng. Các triệu chứng của loạn dưỡng mỡ (còn được
gọi là hội chứng giả Cushing) bao gồm béo vùng thân, chân tay gày,
tích luỹ mỡ ở vùng gáy ("bướu trâu"), mặt gày và phì đại vú. Các phát
hiện tương tự cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân không dùng PI; tuy
nhiên, số báo cáo ngày càng tǎng từ khi các phác đồ có PI được sử

dụng rộng rãi. Có ít số liệu về xử trí những triệu chứng này, nhưng
người ta không khuyên giảm liều. Tất cả các PI đều có thể làm tǎng
mỡ máu, nhưng ritonavir làm tǎng rõ rệt triglycerid và cholesterol, có
hoặc không có biểu hiện loạn dưỡng mỡ trên lâm sàng. Hậu quả dài
ngày của tǎng mỡ máu hiện đang là mối lo ngại vì khả nǎng gây bệnh
tim mạch và viêm tụy. Hiện chưa rõ hiệu quả của thay đổi chế độ ǎn
hoặc thuốc hạ lipid đối với bất thường lipid do PI gây ra.
Đã quan sát thấy tǎng số đợt chảy máu tự phát ở bệnh nhân
hemophilia điều trị bằng PI. Phần lớn các đợt xuất huyết là ở khớp
hoặc mô mềm; tuy nhiên, đã có báo cáo về những đợt xuất huyết nặng
bao gồm xuất huyết nội sọ và xuất huyết tiêu hóa.
Tất cả các PI đều gây không dung nạp ở đường tiêu hóa bao gồm
buồn nôn, nôn và ỉa chảy. Đã thấy có thay đổi vị giác ở bệnh nhân
dùng ritonavir, đặc biệt là dạng lỏng. Indinavir có thể gây sỏi thận, dẫn
đến giảm chức nǎng thận hoặc suy thận và cần ngừng indinavir tạm
thời. Bệnh nhân dùng indinavir cần uống ít nhất 1,5l nước/ngày để đảm
bảo đủ nước và ngǎn ngừa sỏi thận.
Tóm lại: Việc điều trị bệnh nhân nhiễm HIV là rất phức tạp do tính khả
dụng của nhiều tác nhân chống retrovirus và sự phát triển nhanh chóng
của các chế phẩm mới. Mặc dù liệu pháp HAART là bước tiến bộ đáng
kể trong điều trị HIV, nó vẫn chưa chữa khỏi được bệnh. Các yếu tố
khác như giá thành cao, phác đồ phức tạp, sự tuân thủ của bệnh nhân
và tương tác với các liệu pháp khác có thể hạn chế khả nǎng sử dụng
các phác đồ HAART. Các hướng dẫn hiện nay về điều trị ban đầu
nhiễm HIV khuyến nghị dùng 2 thuốc NRTI với một chất ức chế
protease hoặc 2 NRTI với 1 NNRTI. Số liệu từ các nghiên cứu ngắn
ngày cho thấy phối hợp 3 NRTI, một trong số đó là abacavir, có thể
thay thế cho những lựa chọn điều trị ban đầu.
ANTITUBERCULOSIS AGENTS
thuốc chống lao

Lịch sử: Tuy đại dịch AIDS gần đây khiến người ta lại chú ý đến bệnh
lao, trên thực tế, bệnh lao đã gây bệnh cho loài người trong 3000 nǎm
qua. Thuốc chống lao hiệu quả nhất - isoniazid (INH) đến tận cuối
những nǎm 1940 mới được tìm ra và được cấp phép sử dụng nǎm
1952. Trước đó, streptomycin và acid aminosalicylic là những thuốc
duy nhất được dùng điều trị lao. Cho tới nay, INH vẫn là một trong
những thuốc chống Mycobacteria hiệu quả nhất.
Bất chấp hiệu quả kháng Mycobacteria của INH, tính kháng với INH
vẫn phát triển nhanh chóng nếu dùng thuốc đơn độc. Do đó, bệnh lao
luôn được điều trị bằng phối hợp nhiều thuốc trong đó có INH. Vẫn còn
tranh cãi về việc sử dụng những phối hợp thuốc có liều cố định như
Rifamate (INH và rifampin), Rifater (INH, pyrazinamid và rifampin).
Trong khi các phối hợp thuốc có liều cố định nhằm vào vấn đề kháng
thuốc, thì việc đánh giá và xử trí các tác dụng phụ khó hơn nhiều.
Các thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm dựa trên tác dụng và
mức độ độc tính. Những thuốc ban đầu, theo thứ tự thời gian cấp
phép, gồm: streptomycin (1944), INH (1952), pyrazinamid (1955),
ethambutol (1967) và rifampin (1971). Các thuốc hàng 2 được dùng
trong trường hợp kháng thuốc hoặc bệnh nhân không dung nạp các
thuốc hàng đầu, bao gồm: acid aminosalicylic (1949), cycloserin
(1956), kanamycin (1958), capreomycin (1971) và amikacin (1976).
Do đại dịch AIDS, bệnh lao lôi cuốn sự chú ý mới. Hội Lồng ngực Mỹ
và Trung tâm phòng chống bệnh Mỹ khuyến nghị bệnh nhân nhiễm HIV
bị bệnh lao nhạy cảm thuốc nên điều trị 2 tháng bằng INH, rifampin,
pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng cố trong 7 tháng bằng INH và
rifampin. Phác đồ này đã được thử nghiệm tại Los Angeles thấy có
hiệu quả ở 84 bệnh nhân nhiễm HIV. Sau đó, một nghiên cứu trên
những bệnh nhân HIV (+) và HIV (-) ở Zaire đã chứng minh rằng điều

trị 2 tháng bằng INH, rifampin, pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng
cố trong 4 tháng bằng INH và rifampin cho kết quả tương tự nhau ở cả
2 nhóm sau 6 tháng, nhưng bệnh nhân HIV (+) dễ bị tái phát hơn bệnh
nhân HIV (-).
Mặc dù đã có nhiều thuốc điều trị lao, nhưng lao đa kháng thuốc hiện
đang trở thành mối lo ngại đáng kể. Nghiên cứu trên bệnh nhân được
chẩn đoán lao lần đầu trong những nǎm cuối thập kỷ 1970 và đầu thập
kỷ 1980 cho thấy liệu pháp trước đây dùng 1 thuốc trong hơn 1 tháng
gây ra đáp ứng kém với các thuốc này mặc dầu xét nghiệm in vitro cho
thấy nhạy cảm. Hiện tại người ta khuyên dùng 3 thuốc nếu khả nǎng
kháng thuốc thấp, còn ở những nơi có tỉ lệ kháng thuốc >4% cần bổ
sung thêm thuốc thứ 4 là ethambutol.


Cơ chế tác dụng: Mỗi thuốc chống lao hoạt động theo một cơ chế riêng
biệt. Sự đa dạng trong cơ chế hoạt động là một thuận lợi vì
Mycobacterium tuberculosis là vi khuẩn ái khí, tốc độ chuyển hóa và
nhân lên của chúng thay đổi tùy theo cung cấp oxy trong môi trường.
Trong hang lao, vi khuẩn nhân lên nhanh, dùng INH, rifampin và
streptomycin có hiệu quả. Còn trong đại thực bào hay tổn thương bã
đậu kín, sự tǎng sinh của vi khuẩn chậm lại, pyrazinamid có tác dụng
tốt, tiếp theo là rifampin và INH.
Đặc điểm phân biệt/ Phản ứng có hại: Thuốc chống lao là một nhóm
gồm nhiều loại thuốc, sự giống nhau duy nhất giữa các thuốc chống
lao là chúng được dùng để điều trị Mycobacterium tuberculosis. Mỗi
thuốc không chỉ có cơ chế hoạt động duy nhất, mà phản ứng có hại
cũng rất khác nhau và nhiều.
- INH: là thuốc điều trị chủ yếu cho mọi thể lao, có độc tính gan và có
thể gây viêm dây thần kinh ngoại vi. Được dùng đường uống hay
đường tiêu hóa.

- Rifampin: là thuốc chủ yếu điều trị mọi thể lao, có độc tính gan và có
thể gây thiếu máu tan máu, là chất tác động mạnh tới các men gan và
có thể gây nhiều tương tác thuốc. Được dùng đường uống.
- Ethambutol: là thuốc quan trọng thường dùng điều trị các chủng
kháng thuốc, có thể gây tǎng acid uric máu và viêm thị thần kinh liên
quan đến liều dùng. Được dùng đường uống.
- Pyrazinamid: là thuốc quan trọng thường dùng điều trị các chủng
kháng thuốc, có thể gây tǎng acid uric máu và gây độc gan. Được
dùng đường uống.
- Streptomycin: là thuốc chống lao hiệu quả, nhưng sử dụng hạn chế vì
phải dùng đường tiêm bắp gây đau, gây độc cho tai.
- Ethionamid: là thuốc chống lao hàng hai, tác dụng phụ đáng kể là
không dung nạp đường tiêu hóa. Được dùng đường uống.
- Acid aminosalicylic: là thuốc chống lao hàng hai, tác dụng phụ đáng
kể là không dung nạp đường tiêu hóa. Được dùng đường uống.
- Cycloserin: là thuốc chống lao hàng hai, gây tác dụng phụ trên hệ
thần kinh trung ương. Được dùng đường uống.
- Capreomycin: là thuốc chống lao hàng hai, độc tính tai, phải dùng
đường tiêm.
- Kanamycin: là thuốc chống lao hàng hai, độc tính tai, phải dùng
đường tiêm.
- Amikacin: là thuốc chống lao hàng hai, độc tính tai, phải dùng đường
tiêm.
ANTIULCER AGENTS


thuốc chống loét dạ dày
Lịch sử: ở Mỹ, nguyên nhân hay gặp nhất gây bệnh loét mạn tính
đường tiêu hóa (PUD) là sử dụng các thuốc chống viêm phi steroid
(NSAID) và nhiễm Helicobacter pylori - một vi khuẩn đường tiêu hóa.

Các nguyên nhân khác gồm một số bệnh tǎng tiết dạ dày hiếm gặp và
những nguyên nhân ít gặp hơn như liệu pháp tia xạ, hóa chất, nghiện
amphetamin hoặc cocain. Trước đây, các biện pháp điều trị loét tiêu hóa
và những chứng bệnh liên quan bị hạn chế ở các chất chống acid,
kháng muscarin, kháng acetylcholin. Nǎm 1977, cimetidin - chất đối
kháng thụ thể H2 đầu tiên đã được cấp phép sử dụng. Hầu như ngay
lập tức, liệu pháp chống acid và/hoặc kháng acetylcholin trở nên lỗi
thời, còn sự cần thiết phải can thiệp phẫu thuật trong điều trị loét giảm
mạnh. Sau khi có cimetidin, 3 chất chẹn H2 nữa (ranitidin, famotidin và
nizatidin) được cấp phép. Có nhiều thuốc giúp giảm tiết acid và hồi phục
niêm mạc dạ dày bao gồm các chất chẹn H2, chất ức chế bơm proton
(lansoprazol, omeprazol, pantoprazol và rabeprazol), các thuốc bảo vệ
niêm mạc dạ dày misoprostol và sucralfat và thuốc phối hợp ranitidin citrat bismuth (Tritec (r)). Hơn nữa, chất đối kháng thụ thể H2 được cho
phép dùng ở liều không kê đơn để điều trị rối loạn tiêu hóa không do
loét và chứng ợ nóng. Nhiều liệu pháp chống loét được dùng cho các
chỉ định khác như phòng ngừa tổn thương niêm mạc do stress, viêm
thực quản hoặc điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD).
Phát hiện về sự cư trú của Helicobacter pylori ở vùng ổ loét niêm mạc
đã làm thay đổi đáng kể phương pháp phòng ngừa, chẩn đoán và điều
trị PUD. Liệu pháp cổ điển với các chất giảm tiết acid đơn thuần có tác
dụng làm liền ổ loét đường tiêu hóa và điều trị duy trì liều thấp liên tục
làm giảm tái phát xuống khoảng 20%/nǎm. Tuy nhiên, việc sử dụng các
phác đồ kháng sinh đã được chấp nhận để diệt trừ H.pylori ở những
bệnh nhân có H.pylori (+) đã tiệt trừ nhiễm khuẩn, làm lành ổ loét do
nhiễm khuẩn, cũng như làm giảm tỉ lệ biến chứng do loét. Trị liệu cũng
làm giảm nguy cơ tái phát loét do thuốc chống viêm phi steroid xuống
dưới 10%/nǎm. Do đó, các hướng dẫn hiện nay kêu gọi sử dụng các
phác đồ tiệt trừ cho hầu hết các bệnh nhân H.pylori (+) có ổ loét hoạt
động. Vai trò của việc dùng các phác đồ kháng sinh tiệt trừ H.pylori ở
những bệnh nhân rối loạn tiêu hóa không loét vẫn còn đang tranh cãi,

mặc dù một số chuyên gia cho rằng việc tiệt trừ là hữu ích. Không
khuyến nghị tiệt trừ H.pylori ở những bệnh nhân không có triệu chứng
theo hướng dẫn hiện tại. Tùy theo phác đồ kháng sinh được chọn để
điều trị ổ loét hoạt động mà dùng phối hợp liệu pháp chống tǎng tiết
bằng chất ức chế bơm proton (PPI) hoặc chất chẹn H2 để làm liền ổ


loét. Tuy nhiên, phác đồ dùng PPI điển hình đem lại tỉ lệ tiệt trừ vi khuẩn
cao hơn chất chẹn H2, PPI cũng làm lành ổ loét và giảm đau do loét
nhanh hơn.
Việc điều trị loét đường tiêu hóa do NSAID bao gồm việc loại bỏ các
thuốc gây bệnh. Nếu có thể và dùng các trị liệu chuẩn (như PPI hoặc
chất chẹn H2). Nếu có nhiễm H.pylori, cần điều trị đồng thời. Khuyến
nghị hiện nay khẳng định rằng liệu pháp thuốc dự phòng là không cần
thiết cho tất cả các bệnh nhân dùng NSAID. Các biện pháp phòng ngừa
loét do NSAID nên tiến hành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị
biến chứng ở đường tiêu hóa (người già, người bị bệnh mạn tính cần
phải dùng NSAID). Misoprostol, các PPI và chất chẹn H2 đều được
dùng dự phòng. Vai trò của sucralfat còn chưa mấy rõ ràng, nhưng
nhiều nghiên cứu đã cho rằng nó không có tác dụng bảo vệ. Các NSAID
tác dụng chọn lọc hơn (như chất ức chế COX-2) được cho là làm giảm
nguy cơ loét tiêu hóa ở một số bệnh nhân, nhưng vẫn có báo cáo về
loét và xuất huyết. Giám sát hậu mãi dài ngày cần tìm hiểu xem liệu
chất ức chế COX-2 có làm giảm tỉ lệ biến chứng đường tiêu hóa do
NSAID hay không.
Cơ chế tác dụng: Các chất chống acid như hydroxid magiê và carbonat
calci trung hòa tạm thời acid dạ dày. Các chất chống acid không làm
giảm tiết acid dạ dày nhưng carbonat calci có thể thực sự kích thích tiết
acid.
Các chất kháng muscarin acetylcholin (như propanthelin), chất chẹn H2

và PPI đều làm giảm tiết acid dạ dày, mặc dù theo cơ chế riêng. PPI
không ảnh hưởng đến các chất dẫn truyền như acetylcholin hay
histamin, thay vào đó thuốc ức chế bơm proton acid dạ dày. Các thuốc
chống loét khác tác dụng lên bề mặt niêm mạc. Những thuốc này gồm
sucralfat, tạo ra lớp che phủ bảo vệ bằng cách gắn với các protein niêm
mạc tiếp xúc, và misoprostol - một prostagandin làm tǎng sản sinh niêm
dịch dạ dày và bicarbonat. Misoprostol cũng có tác dụng chống tiết acid.
Cuối cùng, các kháng sinh như amoxicillin, clarithromycin, tetracyclin và
metronidazole cùng với muối bismuth được dùng trong nhiều phối hợp
khác nhau để diệt H.pylori. Mặc dù các thuốc kháng khuẩn này không
có hoạt tính bảo vệ niêm mạc nào khác ngoài tác dụng kháng khuẩn
trực tiếp, nhưng bismuth có thể có tác dụng đa dạng gồm tác dụng trực
tiếp trên H.pylori, kích thích sản sinh prostaglandin, thay đổi sản sinh
niêm dịch và điều chỉnh đáp ứng miễn dịch.
Đặc điểm phân biệt: Bệnh loét tiêu hóa: các chất kháng acid gốc
hydroxid magiê, hydroxid nhôm là dạng chất kháng acid phổ biến nhất
được dùng điều trị bệnh loét tiêu hóa, nhưng còn những chất khác. Do