Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2011


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 62730105
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Hồng Hà

i


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và
PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều
kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm
Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,
Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược
Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP
Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược
cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện
Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành
cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi
hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà

ii


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ cái viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái niệm
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh
1.1.3.1
Một số kỹ thuật tác động vào dược chất
1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã
1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt
1.1.3.4. Phương pháp đông khô
1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn
1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa

1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng
1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông”
1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều
1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh
1.2. Tổng quan về paracetamol
1.2.1. Công thức, tính chất
1.2.2. Tác dụng dược lý
1.2.3. Dược động học
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học
1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học

iii

i
ii
iii
vii
viii
xii
1
3
3
3
4
5

6
8
10
10
11
12
13
14
14
15
16
18
18
19
20
20
21
23
23
27
31


1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học
Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1 Nguyên vật liệu
2.1.2 Thiết bị, phương tiện
2.1.3 Đối tượng nghiên cứu

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh
2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa
2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng
2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội
2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê
2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định
2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
paracetamol trong huyêt tương
2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương
sinh học
2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa
3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng
3.1.3 Bào chế viên sủi nội
3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức
3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật
đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng
3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh

3.3. Nghiên cứu độ ổn định

iv

31
32
37
37
38
39
39
40
40
40
41
42
46
46
46
47
49
51
51
51
52
54
55
55
55
59

62
62
71
77
77
81
83


3.3.1 Đánh giá độ ổn định
3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc
3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh
3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô
3.4.1.2. Công thức viên
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh.
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất
3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định
3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm
3.4.2.6. Giai đoạn sấy
3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên

3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát
3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng
3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích
3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất
4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên

v

83
88
90
90
90
92
93
93
95
95

96
98
99
101
103
104
105
106
108
117
117
117
120
128
134
134
137
137
138
139
139
140
140
140


4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt
4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
4.4. Về độ ổn định của chế phẩm

4.4.1. Theo dõi độ ổn định
4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu
4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương
4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi

141
141
142
142
143
144
146
146
148
150
152
153


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations)
AUC
: Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
BCS
: Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification
System)
BP
: Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)
CE
: Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)
: Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương
Cmax
CS
: Cộng sự
DĐVN : Dược điển Việt Nam
FDA
: Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)
FPIA
: Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization
Immunoassay)
HPLC
: Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)
HPMC
Hydroxypropyl methylcellulose
IVIVC
: Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)
NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose
NBC
Natri bicarbonat
PEG

: Polyethylen glycol
PG
: Propylen glycol
PVP
: Polyvinyl pyrolidon
SKD
: Sinh khả dụng
: Thời gian bán thải (Time terminal half-life)
t1/2
: Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương
Tmax
USP
: Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)
UV
: Tử ngoại (Ultra violet)
Vis
: Khả kiến (Visible)

vii


DANH MC CC BNG
Bng 2.1.

Cỏc nguyờn liu, hoỏ cht s dng trong nghiờn cu

37

Bng 2.2.

Cỏc thit b v phng tin s dng trong nghiờn cu

38

Bng 3.3

Cụng thc cỏc mu viờn gii phúng nhanh ng dng k thut
thng hoa.

55

T trng v trn chy ca cỏc mu ht paracetamol bo ch
bng k thut thng hoa sau khi ó trn hon tt (n=5)

56

bn c hc, ró v bin thiờn khi lng cỏc mu viờn
thc nghim bo ch bng phng phỏp thng hoa (giỏ tr
trung bỡnh SD, n=6)

57

T l paracetamol ho tan t cỏc mu viờn iu ch bng k
thut thng hoa trong mụi trng HCl 0,1 N (n=6)

58

Cụng thc bo ch mt s mu viờn kho sỏt ng dng h rn
lng

59

Bng 3.8

T trng biu kin ca ht rn lng paracetamol-PG

59

Bng 3.9

ró trung bỡnh ca cỏc mu viờn rn- lng trong mụi trng
nc v acid HCl 0,1N

60

T l paracetamol ho tan t cỏc mu viờn rn lng trong mụi
trng HCl 0,1N (n=6)

61

Bng 3.11

Thnh phần công thức các mẫu viên khảo sát trong nghiên cứu
(Mi cụng thc 500 g paracetamol )

63

Bng 3.12

Phn trm paracetamol ho tan t cỏc mu viờn cú t l natri

bicarbonat khỏc nhau (n=6)

65

ho tan paracetamol t cỏc mu viờn cú thnh phn tỏ dc
ró khỏc nhau

67

Phn trm paracetamol ho tan t cỏc mu viờn cú t l tỏ dc
ró khỏc nhau (n=6)

68

Phn trm paracetamol ho tan t cỏc mu viờn cú thnh phn
tỏ dc trn khỏc nhau(n=6)

70

Bng 3.16

Thi gian ró ca cỏc mu viờn cú thi gian nho m khỏc nhau

72

Bng 3.17

Thi gian ró trung bỡnh ca cỏc mu viờn cú cng khỏc
nhau

73

Tc gii phúng paracetamol t cỏc mu viờn cú cng
khỏc nhau

74

Bng 3.4
Bng 3.5

Bng 3.6
Bng 3.7

Bng 3.10

Bng 3.13
Bng 3.14
Bng 3.15

Bng 3.18

viii


Bảng 3.19

Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình
khác nhau

75

Bảng 3.20

Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol

78

Bảng 3.21

Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol

79

Bảng 3.22

Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo
sát chỉ tiêu chất lượng

81

Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95)

84

Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95)

86

Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi
bảoquản ở điều kiện thường (n=3)

86

Bảng 3.23
Bảng 3.24
Bảng 3.25
Bảng 3.26

Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3)

85

Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện thực

87

Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc

88

Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban
đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường

89

Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol
theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ
thuốc.

89

Bảng 3.31

So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi

91

Bảng 3.32

Công thức sản xuất lô 30.000 viên

92

Bảng 3.33

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản
xuất

95

Bảng 3.34

Các thông số trọng yếu cần thẩm định

97

Bảng 3.35

Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định

98

Bảng 3.36

Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột
khô.

99

Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29
Bảng 3.30

Bảng 3.37

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô.

ix

100


Bảng 3.38

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn
bột khô.

100

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô.

101

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi
nhào ẩm

102

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3
khi nhào ẩm

103

Bảng 3.42

Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy

104

Bảng 3.43

Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy

104

Bảng 3.44

Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu
của lô P1

105

Bảng 3.45

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3

106

Bảng 3.46

Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu

107

Bảng 3.47

Khối lượng viên của lô P1

108

Bảng 3.48

Khối lượng viên của lô P2

109

Bảng 3.49

Khối lượng viên của lô P3

Bảng 3.39
Bảng 3.40
Bảng 3.41

110
X

Bảng 3.50

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X

114

Bảng 3.51

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R

114

Bảng 3.52

Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng

116

Bảng 3.53

Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6)

120

Bảng 3.54

Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol
trong huyết tương

122

Bảng 3.55

Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích

123

Bảng 3.56

Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5)

124

Bảng 3.57

Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng
acetonitril (n = 5)

125

Bảng 3.58

Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5).

126

Bảng 3.59

Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3)

126

Bảng 3.60

Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5)

127

Bảng 3.61

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg

129

x


Bảng 3.62
Bảng 3.63
Bảng 3.64

Bảng 3.65

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg

130

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg

131

Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược
động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P
(n=18)

132

So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90%

132

xi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1.

Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén

Hình 2.2

Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa.

41

Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử
dụng hệ rắn lỏng.

43

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat

44

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt

45

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật
thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N

58

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ
thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N

61

Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác
nhau

64

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau

65

Đồ thị hoà tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã
khác nhau

67

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác
nhau

69

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
trơn khác nhau

71

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm
khác nhau

72

Hình 3.14

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau

74

Hình 3.15

So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng công
thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng

76

Hình 3.16

Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol

80

Hình 3.17

Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên

80

Hình 2.3
Hình 2.4
Hình 2.5
Hình 3.6
Hình 3.7
Hình 3.8
Hình 3.9
Hình 3.10
Hình 3.11
Hình 3.12
Hình 3.13

xii

5


Hình 3.18

Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm
lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong
điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95).

90

Hình 3.19

Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh

94

Hình 2.20

Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng

98

Hình 3.21

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P1: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

111

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P2: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

112

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P3: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

113

Hình 3.24

Biều đồ cusum lô P1

115

Hình 3.25

Biều đồ cusum lô P2

115

Hình 3.26

Biều đồ cusum lô P3

116

Hình 3.27

Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol

119

Hình 3.28

Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng

121

Hình 3.29

Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol

121

Hình 3.30

Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống
500 mg paracetamol

122

Hình 3.31

Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương

123

Hình 3.32

Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đô paracetamol trong
huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P

128

Hình 3.22
Hình 3.23

xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là Nacetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. Kể từ lần đầu
tiên được đưa ra thị trường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc
giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa
thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạp thuốc là yếu
tố quan trọng. Tăng tốc độ hấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ
sốt nhanh và hiệu quả hơn sau khi uống [79].
Tại nhiều nước trên thế giới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn
với các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.
Tốc độ hấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông số dược động học
như nồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống
thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấp thu được đánh giá bằng giá trị diện tích dưới đường
cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng nghĩa với hấp thu
nhanh. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mới có khả năng hấp thu
nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế
phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị trường. Các chế phẩm này có
tốc độ hấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơn so với viên nén qui
ước [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không được thuận tiện khi sử dụng vì phải
hoà tan vào nước trước khi uống và dung dịch hoà tan có hương vị khó uống. Khắc
phục nhược điểm trên là sự ra đời của chế phẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh
dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nước phát triển.
Để đáp ứng nhu cầu điều trị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước,
đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau:
1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol
giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.
2- So sánh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu với sản phẩm
nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứng dụng vào sản xuất trong nước.

1


Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài được thiết kế với mô hình nghiên cứu
toàn diện, bao gồm các nội dung sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải
phóng nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên
- Nghiên cứu độ ổn định của viên
- Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên
- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol
actifast và một chế phẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg.

2


Chng 1: TNG QUAN
1.1. Viờn nộn gii phúng nhanh
1.1.1. Khỏi nim
Viờn nộn gii phúng nhanh l dạng thuốc rắn phân liều có khả năng rã v ho
tan dợc chất trong một thời gian ngắn. Viờn gii phúng nhanh cũn c bit n vi
nhiu tờn gi khỏc nhau: viờn nộn ró nhanh, viờn hũa tan nhanh, viờn tan trong ming,
viờn ụng khụ, viờn hp thu nhanh, viờn phõn tỏn nhanh, ...
Nm 2008, FDA ca M thụng qua hng dn v viờn nộn ró trong ming
(Orally Disintegrating Tablets). Trong ú nh ngha: Viờn nộn ró trong ming l
dng bo ch thuc rn dựng ng ung, ró nhanh trong khoang ming trong vũng 30
giõy khi th ró theo hng dn th ró in vivo ca USP [99].
Theo Allen LV., viên nén ho tan nhanh (hoặc rã nhanh) đợc b o chế với mục
tiêu khi đa vo miệng, viên có thể rã nhanh chóng trong khoảng 10 60 giây [14].
Tng t nh vy, Dc in chõu u cng a ra khỏi nim viờn nộn phõn tỏn

trong ming (orodispersible tablets), khi a vo ming s phõn tỏn v ró nhanh chúng
trc khi nut [34]
Pfister WR. định nghĩa: Viên nén rã trong miệng l một dạng thuốc rắn rã v
ho tan tại khoang miệng trong vòng 60 giây m không cần nhai hoc dùng thêm
nớc [75].
Mc dự c gi bng rt nhiu tờn khỏc nhau, tu theo v trớ ró v ho tan, viờn
nộn gii phúng nhanh cú th phõn loi tng i thnh ba dng chớnh: viờn nộn ró
trong ming, viờn nộn ró nhanh trong ng tiờu hoỏ v viờn nộn ho tan.
Viờn nộn ró trong ming: l dng viờn nộn phõn liu cha dc cht, ró nhanh
trong vũng vi chc giõy khi t lờn li m khụng cn nc. Dc cht do ú s
c gii phúng, ho tan hoc phõn tỏn trong nc bt ri c nut xung v hp thu
theo ng tiờu hoỏ.
Viờn nộn ró nhanh trong ng tiờu hoỏ: Viờn ró v ho tan nhanh dc cht
ngay sau khi nut vo ng tiờu hoỏ. Theo phõn loi BCS, mt ch phm thuc rn
dựng ng ung c coi l ho tan nhanh khi khụng di 85% lng dc cht

3


được hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi trường (acid hydrocloric 0,1N ,
dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) với thiết bị cánh khuấy 50
vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96].
Viên nén hoà tan: Viên được hoà tan nhanh thành dạng dung dịch trước khi
uống. Phần lớn các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc được
hấp thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấp thu được cải thiện.
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh


Ưu điểm:
Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:

- Không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân

trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống.
- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.
- Thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh
- Một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường
xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số
thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.


Hạn chế:
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế

sau đây:
- Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên
khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che
dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay
từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị
là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].
- Độ cứng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp
giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp
thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm
tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có rất ít kỹ thuật bào chế đáp ứng được yêu cầu này, viên

4


đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của
Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].
- Tính hút ẩm: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công

thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường.
Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm
của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng
gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].
- Hàm lượng dược chất: Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải
hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô,
hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60
mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô
[23],[39].
- Kích thước viên: Nhiều kết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thước 7 – 8
mm trở xuống đựơc coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thước càng nhỏ
trong khi viên nén giải phóng nhanh thường xốp nên có kích thước lớn hơn so với viên
nén qui ước có cùng khối lượng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm
lượng dược chất cao cũng là một thách thức với các nhà bào chế [88].
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh
Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như
sau:
Rã lần 1

Rã lần 2

Viên nén

Hạt

Tiểu phân

Hoà tan rất hạn chế

Hoà tan hạn chế

Hoà tan tối ưu

Dược chất hoà tan
Hấp thu
Dược chất trong máu
Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén

5


S trờn cho thy ró v ho tan l hai quỏ trỡnh liờn quan cht ch vi nhau.
Quỏ trỡnh ho tan v hp thu dc cht ph thuc vo thi gian ró ca viờn nộn, c
tớnh lý, hoỏ ca dc cht v mụi trng ho tan [1],[2]. Do vy, cỏc phng phỏp bo
ch viờn nộn gii phúng nhanh thng nhm xoay quanh hai mc tiờu: Gim thi gian
ró v tng tc , mc ho tan ca dc cht t viờn nộn.
1.1.3.1. Mt s k thut tỏc ng vo dc cht


Gim kớch thc tiu phõn dc cht
Theo phng trỡnh Noyes Whitney, tc ho tan dc cht ph thuc vo

tan v din tớch b mt tip xỳc ca nú vi mụi trng ho tan. Nu kớch thc tiu
phõn gim, din tớch b mt tip xỳc s tng v do ú, dc cht s ho tan nhanh hn.
K thut thng dựng lm gim kớch thc tiu phõn dc cht l nghin c
hc. Phng phỏp ny n gin, giỏ thnh thp, tit kim thi gian v d ỏp dng qui
mụ cụng nghip. Tuy nhiờn, cn lu ý l quỏ trỡnh nghin cú th lm v mng li tinh
th to ra cu trỳc vụ nh hỡnh cú kh nng d ho tan hn nhng li khụng bn vng
vi mt s dc cht. Cỏc tiu phõn sau khi nghin mn cú xu hng kt t vi nhau
lm gim din tớch b mt tip xỳc.

Gn õy, cỏc nh khoa hc ó ng dng mt s phng phỏp mi lm gim
kớch thc tiu phõn dc cht nh k thut phun sy, ụng khụ, kt ta Cỏc k
thut ny cú u im l cú th kim soỏt c kớch thc v c tớnh ca tiu phõn
dc cht. Nhc im l qui trỡnh phc tp, mt thi gian, khú khn khi ỏp dng trờn
qui mụ cụng nghip.
Phun sấy l phơng pháp nhanh v kinh tế để loại dung môi, tạo ra bột có độ
xốp v độ mịn cao. Allen v CS đã chế tạo hệ cốt để bo chế viên ho tan nhanh bằng
kỹ thuật phun sấy. Thnh phần của cốt bao gồm hai polypeptid với hm lợng bằng
nhau (thờng dùng gelatin không thuỷ phân v gelatin thuỷ phân), tá dợc độn
(manitol) v một dung môi bay hơi. Hỗn hợp đợc phun sấy để tạo ra bột xốp. Viên
bo chế từ bột phun sy rã dới 20 giây. Bằng cách kết hợp với dung môi bay hơi
(thờng dùng ethanol), sức căng bề mặt của các giọt dịch nhỏ trong quá trình phun sấy
giảm đi nhiều, tạo ra nhiều lỗ xốp v nhiều ống mao dẫn trong cấu trúc hạt. Để giúp

6


viên ổn định trong quá trình sử dụng, có thể bao ngoi bằng một lớp mng polyme
mỏng. Dợc chất có thể dùng dới dạng vi nang để che dấu mùi vị [14] .
S.M. Wong ó s dng k thut phun sy lm gim kớch thc tiu phõn
griseofulvin. Kt qu cho thy, tiu phõn phun sy cú kớch thc siờu mn (8,51 m) ,
tc ho tan griseofulvin c ci thin ỏng k. Sau 15 phỳt, 18% dc cht c
ho tan so vi 7% t mu dc cht khụng tỏc ng khi th trong mụi trng m pH
6,8 [107]. Trong mt nghiờn cu khỏc, tỏc gi ó s dng k thut khuch tỏn dung
mụi kt hp vi ụng khụ gim kớch thc tiu phõn griseofulvin. Tiu phõn ụng
khụ cú kớch thc nh hn 6 ln so vi ban u (2,18 m so vi 12,61 m) [108].
Hệ phân tán rắn lm tăng khả năng ho tan của các dợc chất ít tan với sự có
mặt của chất mang lm tăng độ tan. Nhờ đó, dợc chất dới dạng hệ phân tán rắn có
khả năng ho tan tt hơn nhiều so với dạng dợc chất ban đầu. Kết quả nghiên cứu của
Garekani v công sự cho thấy rằng độ tan của acetaminophen trong nớc tăng lên

nhiều với sự có mặt của PVP. Quang phổ hồng ngoại đã chỉ ra tơng tác giữa
acetaminophen v PVP l qua liên kết hydro không bền vững, đó l một tơng tác vật
lý thuận nghịch. Thấy có sự tơng quan giữa độ tan của acetaminophen v nồng độ
PVP. Trên cơ sở đó, tác giả đã chế hệ phân tán rắn acetaminophen/PVP (1:2) [37].
Viờn nộn glyburid hũa tan nhanh bng cỏch ch to h phõn tỏn rn với PEG
cho viên nén bền vững, rã nhanh trong vòng 10 phút v ho tan 50% dợc chất chỉ sau
5 phút, nhanh hn gp nhiu ln so vi so với viên nén thông thờng (60 phút) [102].


Thay i cu trỳc tiu phõn dc cht
M.S. Roberts v CS ó ch to thnh cụng dng paracetamol ho tan nhanh

bng phng phỏp kt tinh. Paracetamol c ho tan trong ethanol, un núng 70 oC
ri cho kt tinh li trong dung dch PVP 1%. Tinh th to thnh cha 3 - 6% PVP,
c lc ri lm khụ chõn khụng 40oC ti m khong 1%. Kt qu nghiờn cu
cho thy cỏc mu viờn bo ch t dng paracetamol ho tan nhanh gii phúng trờn
90% paracetamol trong vũng 90 giõy, nhanh hn rừ rt so vi viờn bo ch t
paracetamol siờu mn (84%) [79].

7


1.1.3.2. Sử dụng tá dợc siêu rã
Trong bo chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt đợc
sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện v chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật khác.
Tá dợc rã l thnh phần không thể thiếu trong viên nén bo chế bằng kỹ thuật dập
thẳng hoặc xát hạt, có tác dụng lm cho viên rã nhanh khi tiếp xúc với môi trờng ho
tan. Trong thời gian gần đây, các nh nghiên cứu đã sử dụng tá dợc siêu rã (super
disintegrants) để bo chế viên nén giải phóng nhanh dựa vo khả năng trơng nở rất
mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trờng ho tan (có thể trơng nở gấp 300 lần thể

tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dợc siêu rã trong bo chế viên nén giải phóng
nhanh l chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thờng,
viên có độ bền cơ học cao. Tá dợc siêu rã l những tá dợc đợc sử dụng trong công
thức với một tỷ lệ nhỏ (2 - 5%) nhng vẫn cho hiệu quả rã cao. So với các tá dợc rã
thông thờng (nh tinh bột), ngoi hiệu quả rã nhanh, tá dợc siêu rã ít ảnh hởng đến
khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột khi dập viên.
Nhợc điểm của viên nén giải phóng nhanh chứa tá dợc siêu rã l khi viên rã
tại khoang miệng sẽ gây ra sự khó chịu cho ngời sử dụng do bị kích thích niêm mạc
miệng. Nguyên nhân l do tá dợc siêu rã không tan trong nớc.
Dựa vo cấu trúc hóa học, tá dợc siêu rã đợc chia thnh 3 nhóm chính nh
sau:


Tinh bột biến tính

Thụng dng nht trong nhúm tinh bt bin tớnh l

natri starch glycolat (SSG)

đợc sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học. Nhóm carboxymethyl lm tăng tính
thân nớc. SSG ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không mùi không vị. Tiểu phân có
dạng hình cầu do đó trơn chảy tốt. Khi phân tán trong nớc (3,3%) SSG tạo pH từ 3
đến 5 hoặc từ 5,5 đến 7,5. SSG ớt tan trong ethanol, không tan trong nớc nhng phân
tán trong nớc tạo gel. Trơng nở trong nớc gấp tới 300 lần thể tích. SSG đợc sử
dụng lm tá dợc rã trong viên nén dập thẳng hoặc xát hạt ớt v trong nang cứng.
Hm lợng sử dụng lm tá dợc rã trong viên nén l 2-8 %, tốt nhất l 4%. Khả năng
rã của SSG ít bị ảnh hởng của các tá dợc trơn sơ nớc nh magnesi stearat.

8

Takeuchi v CS. bo chế viên indomethacin hòa tan nhanh sử dụng
hydroxypropyl cellulose v tinh bột biến tính lm tá dợc rã. Tỷ lệ hòa tan
indomethacin từ viên sử dụng tá dợc rã trong 5 phút (34,1%) cao hơn hẳn viên không
sử dụng tá dợc rã (19,1%) [90].


Cellulose biến tính

Cellulose bin tớnh c s dng nhiu trong bo ch thuc l natri
croscarmellose, l

dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethylcellulose.

Croscamellose không tan trong nớc có thể trơng nở gấp 4 đến 8 lần khi tiếp xúc với
nớc, đợc sử dụng lm tá dợc rã trong viên nang v viên nén, thích hợp với cả xát hạt
ớt v dập thẳng. Hm lợng croscamellose có thể dùng tới 5% nhng thông thờng l
2% với dập thẳng v 3% với xát hạt ớt. Croscamellose tơng đối ổn định, ít ảnh hởng
tới khả năng ho tan của dợc chất trong quá trình bảo quản, do khá hút ẩm nên có thể
ảnh hởng tởi những dợc chất dễ bị thuỷ phân. Những chất hút ẩm lm giảm hiệu quả
rã của croscarmellose. Croscarmellose có tơng kị với acid mạnh, muối tan của sắt,
nhôm, thuỷ ngân...[38],[81].


Polyvinylpyrolidon liờn kt chộo

Cht in hỡnh l crospovidon, cấu tạo gồm nhiều tiểu phân nhỏ nối lại với nhau
tạo khối dạng hình cầu, nên có độ xốp rất cao. Có dạng bột siêu mịn để tăng độ đồng
đều, rã theo cơ chế trơng nở v đợc sử dụng lm tá dợc rã trong viên nén, viên nang

hay pellet với hm lợng 1 - 3%. Crospovidon tơng đối ổn định v ít tơng kị. Khả
năng hút ẩm của tá dợc siêu rã nói chung l cao v cao nhất l crospovidon.
Một vấn đề hay gặp đối với nhóm tá dợc trơng nở l chúng tạo lớp gel dính
cản trở sự phá vỡ viên v sự hút nớc vo lòng viên trong quá trình rã. Do đó không
nên sử dụng hm lợng lớn tá dợc siêu rã vì nhóm ny có khả năng trơng nở rất cao.
Malke v CS. bo chế viên ho tan nhanh chứa oxcarbazepin bằng phơng pháp
xát hạt ớt sử dụng Avicel PH 102 lm tá dợc độn v Ac-Di-Sol (natri croscamellose)
lm tá dợc siêu rã. Công thức chứa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 v 8,5% tinh
bột lm tá dợc dính có độ cứng 4-4,5 kg/cm2, thời gian rã 28 5 giây, không dới
90% lợng dợc chất giải phóng trong 30 phút [67].

9


1.1.3.3. Sử dụng hệ tỏ dc sủi bọt
Hệ tá dợc sủi bọt bao gồm một acid (acid hữu cơ, anhydrid, muối acid) v một
muối kiềm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin
carbonat...). Trong môi trờng nớc, hai thnh phần ny tham gia phản ứng hóa học,
giải phóng ra khí CO2, phá vỡ cấu trúc viên giúp viên rã rất nhanh. Trớc khi sử dụng,
chỉ cần hòa tan viên vo một cốc nớc, viên sẽ rã v ho tan nhanh trong vòng v i phút
nên rất thích hợp cho những bệnh nhân khó nuốt, đồng thời lm giảm kích ứng dạ dy.
Hệ sủi bọt đợc ứng dụng nhiều trong các chế phẩm paracetamol viên nén hay
cốm sủi bọt lu hnh trên thị trờng (Efferalgan) v các chế phẩm vitamin C,
multivitamin... Ưu điểm của viên sủi bọt l thích hợp với những ngời khó nuốt viên
nén, lm giảm kích ứng niêm mạc của một số dợc chất do đã đợc pha loãng trớc khi
uống, lm tăng sinh khả dụng của thuc. Mặt khác, khí CO2 tạo ra có tác dụng che dấu
mùi vị khó chịu của một số dợc chất, kích thích nhu động ruột, lm gim thi gian
lu thuc d dy nờn lm tăng hấp thu dợc chất.
Hạn chế của ch phm sủi bọt l độ ổn định thấp do tác động của nhiệt độ v độ
ẩm nên phải đợc bo chế trong điều kiện môi trờng khí hậu có kiểm soát, đặc biệt l

độ ẩm tơng đối < 40% (lý tởng l 25%) v phi óng gói trong bao bì có khả năng
chống ẩm cao, đắt tiền. Nếu nhiệt độ v độ ẩm cao, phản ứng sủi bọt có thể xảy ra
ngay trong quá trình bo chế.
Gần đây, các nghiên cứu sử dụng tá dợc sủi nội đợc quan tâm nhiều. Thay vì
sử dụng hệ si bọt, viên sủi nội chỉ sử dụng thnh phần muối carbonat kim loại kiềm.
Khi vo đờng tiêu hóa, acid dịch vị l tác nhân gây sủi để phá vỡ cấu trúc viên. Kỹ
thuật ny lm tăng độ ổn định của viên so vi viờn ho tan si bt vì giảm đợc nguy
cơ xảy ra phản ứng sủi bọt trong quá trình bo chế v bảo quản. Nhiều nghiên cứu sử
dụng tá dợc sủi nội cho viên nén paracetamol đã thu đợc những kết quả rất khả quan.
Trên thế giới đã có một số chế phẩm đầu tiên của dạng bo chế ny nh Panadol
actifast, Panodil Zapp với dợc chất paracetamol [57],[80].
1.1.3.4. Phơng pháp đông khô
Đông khô l quá trình loại dung môi ra khỏi dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ
tơng ở trạng thái đông lạnh. Quá trình đông khô tạo ra cấu trúc vô định hình, viên nhẹ

10