Nghiên cứu tổng quan về các phương pháp đánh giá tương đương sinh học của viên nén bao phim cefuroxim 500 mg

1

TÓM TẮT
Thực tế sử dụng thuốc cho thấy, tình hình sử dụng kháng sinh trên thế giới nói
chung và riêng Việt Nam nước ta đang ở mức đáng báo động, một trong số đó điển
hình là kháng sinh cefuroxim. Cefuroxim là kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong
điều trị những bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm, kể
cả những chủng vi khuẩn sản sinh betalactamase gây ra. cefuroxim thường được chỉ
định điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (dưới và trên), tiết niệu, sinh dục, da và mô
mềm.
Hiện nay thị trường dược phẩm trên thế giới có hàng trăm mẫu mã thuốc mới và
biệt dược khác nhau do đó tương đương sinh học (Bioequivalence) của thuốc là cơ sở
quan trọng vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý đối với công tác
chuyên môn lựa chọn thay thế thuốc khi cần. Hai thuốc gọi là tương đương sinh học
khi Cmax, Tmax, AUC của hai thuốc có sự khác biệt không đáng kể. Thuốc generic
được chứng minh tương đương sinh học với thuốc biệt dược gốc cũng có nghĩa là đạt
kiểm tra độ an toàn và hiêu quả giống như thuốc biệt dược vốn đã được thế giới công
nhận.
Đề tài “Nghiên cứu tổng quan về các phương pháp đánh giá tương đương sinh
học của viên nén bao phim cefuroxim 500 mg” được tiến hành với nhiệm vụ chính
là tìm hiểu tổng quan ưu nhược điểm công tác đánh giá tương đương sinh học, tổng
hợp các phương pháp nghiên cứu xác định tương đương sinh học viên nén bao phim
Cefuroxim 500 mg sản xuất trong nước so với nước ngoài. Đề tài sử dụng phương
pháp nghiên cứu là tổng hợp, lược dịch các tài liệu liên quan đến đánh giá tương
đương sinh học. Kết quả thu được hai phương pháp nghiên cứu đánh giá tương đương
sinh học viên nén bao phim Bifuroxime 500 mg, Oralfuxim 500 mg so với viên nén
bao phim Zinnat tablets 500 mg.


2

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN...............................................................................................................i
LỜI CAM ĐOAN........................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................iii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT......................................................................................vi
DANH MỤC CÁC BẢNG.........................................................................................vii
DANH MỤC CÁC HÌNH.........................................................................................viii
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU................................................................................................1
CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU.....................................................................2
2.1. TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM
2
2.1.1. Tên chung quốc tế: Cefuroxim.............................................................................2
2.1.2. Loại thuốc: Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2.........................................2
2.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng....................................................................................2
2.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng..................................................................................2
2.1.5. Phổ kháng khuẩn..................................................................................................2
2.1.6. Dược động học.....................................................................................................3
2.1.7. Chỉ định...............................................................................................................4
2.1.8. Chống chỉ định.....................................................................................................4
2.1.9. Thận trọng............................................................................................................4
2.1.10. Tác dụng không mong muốn (ADR)..................................................................5
2.1.11. Hướng dẫn cách xử trí ADR...............................................................................6
2.1.12. Liều lượng và cách dùng....................................................................................6
2.1.13. Tương tác thuốc.................................................................................................8
2.1.14. Ðộ ổn định và bảo quản.....................................................................................8
2.1.15. Tương kỵ............................................................................................................ 8
2.1.16. Quá liều và xử trí...............................................................................................8
2.1.17. Thông tin qui chế...............................................................................................9
2.2. Tổng quan về đánh giá tương đương sinh học
9

2.2.1. Tổng quan một số nghiên cứu về tương đương sinh học trên thế giới...............12
2.2.2. Tổng quan một số nghiên cứu về tương đương sinh học ở Việt Nam.................14
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................17
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................18
4.1. Kết quả tổng quan về đánh giá tương đương sinh học
18
4.1.1. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học......................................18
4.1.2. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học.............................................18
4.1.3. Quy định về đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học..........................19
4.1.4. Qui định về phương pháp và thiết kế nghiên cứu...............................................19


3
4.1.5. Qui định về đối tượng thử (subjects)..................................................................19
4.1.6. Quy định về chế phẩm và thuốc đối chứng........................................................20
4.1.7. Tiến hành thử sinh khả dụng invivo với hai thuốc thử nghiệm (generic) và thuốc
đối chiếu (biệt dược gốc) một cách khoa học...............................................................20
4.1.8. Xử lý thống kê đúng quy cách các trị số Cmax, Tmax, AUC để xác định độ tin
cậy............................................................................................................................... 20
4.1.9. Đảm bảo chất lượng nghiên cứu........................................................................21
4.2. Kết quả về nghiên cứu tổng quan các phương pháp đánh giá tương đương
sinh học của viên nén bao phim cefuroxim 500 mg
21
4.2.1. Phương pháp đánh giá tương đương sinh học của viên nén bao phim Bifuroxime
500 mg so với viên nén bao phim Zinnat tablets 500 mg.............................................21
4.2.2. Nghiên cứu phương pháp đánh giá tương đương sinh học viên nén bao phim
Oralfuxim 500 mg so với viên nén bao phim Zinnat tablets 500 mg..........................31
4.3. Thảo luận.............................................................................................................34
4.3.1. Thảo luận đánh giá tương đương sinh học của viên nén bao phim Bifuroxime
500 mg so với viên nén bao phim Zinnat tablets 500 mg.............................................34

4.3.2. Thảo luận đánh giá tương đương sinh học viên nén bao phim Oralfuxim 500 mg
so với viên nén bao phim Zinnat tablets 500 mg..........................................................34
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ.................................................................36
5.1. Kết luận...............................................................................................................36
5.2. Đề nghị................................................................................................................. 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................37


4

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
CI
NTN
SĐK (visa)
GLP
GMP
GCP
GSP
TĐSH
SKD
ADR
BMI
ETC
Tmax
Cmax
AUC
LQC
MQC
HQC
LLOQ

HPLC
US-FDA
PIC/S-GMP
EMEA - CPMP

Khoản tin cậy
Người tình nguyện
Số đăng ký
Thực hành tốt phòng thí nghiệm
Thực hành tốt sản xuất thuốc
Thực hành tốt lâm sàng
Thực hành tốt bảo quản thuốc
Tương đương sinh học
Sinh khả dụng
Tác dụng không mong muốn
Chỉ số cơ thể bình thường
Đấu thầu sở và bệnh viện
Thời gian đạt nồng độ đỉnh
Nồng độ tối đa
Diện tích dưới đường cong
Nồng độ thấp
Nồng độ trung bình
Nồng độ cao
Giới hạn định lượng dưới
Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao
Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ
Công ước về Thanh tra Dược và Chương trình Hợp tác Thanh tra
trong lĩnh vực Thực hành Tốt Sản xuất Thuốc
Cộng đồng Châu Âu

5

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Bảng 4.1
Bảng 4.2
Bảng 4.3
Bảng 4.4
Bảng 4.5
Bảng 4.6
Bảng 4.7
Bảng 4.8
Bảng 4.9
Bảng 4.10

Tên
Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp
Kết quả ngẫu nhiên hóa và bố trí thuốc uống
Nồng độ thuốc trong huyết tương NTN sau khi uống thuốc thử
Nồng độ thuốc trong huyết tương NTN sau khi uống thuốc chứng
Nồng độ cefuroxim tối đa trong huyết tương (Cmax)
Phân tích phương sai giá trị Cmax
Diện tích dưới đường cong AUC0-t
Phân tích phương sai giá trị AUC0-t
So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số
Một số thông số Dược động học khác

Trang
24

26
27
28
29
29
30
30
31
32

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Hình 4.1

Tên
Đường cong nồng độ thuốc trung bình-thời gian của 12 người
tình nguyện

Trang
26


6


1

CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
Từ khi Alexander Flemming phát hiện ra kháng sinh Penicillin đến nay có
hàng trăm loại khác sinh khác nhau đã được phát minh và đưa vào sử dụng

trong đó có kháng sinh cefuroxim. Sự ra đời của kháng sinh đánh dấu một kỷ
nguyên mới của y học về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn (nhóm bệnh lý nằm
trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong).
Cefuroxim là kháng sinh bán tổng hợp phổ rộng, thuộc nhóm cephalosporin.
Sau khi uống (dạng axetil), thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa và nhanh
chóng bị thủy phân ở niêm mạc ruột và trong máu để phóng thích cefuroxim (là
dạng có tác dụng kháng khuẩn) vào hệ tuần hoàn. Thuốc được hấp thu tốt nhất
khi uống trong bữa ăn. Khi uống viên nén 500 mg, nồng độ đỉnh huyết tương
đạt được khoảng 7-10 mg/ lít sau khoảng 2-3 giờ. Cefuroxim không bị chuyển
hóa và thải trừ dưới dạng không biến đổi. Thuốc thải trừ chủ yếu qua đường
thận, chỉ một lượng rất nhỏ qua đường mật. Liều thường dùng cho người lớn là
250-500 mg/lần, 2 lần/ngày tùy theo tình trạng nhiễm khuẩn.
Đánh giá tương đương sinh học là phương pháp phù hợp nhất để thiết lập
khả năng thay thế lẫn nhau của các thuốc generic có tác dụng toàn thân, đánh
giá tương đương sinh học dựa trên sự so sánh các thông số dược động học của
dược chất có trong thuốc (còn gọi là chất mẹ) được hấp thu vào tuần hoàn
chung. Nếu sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong
cùng điều kiện thử nghiệm là tương đương nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của
chúng về cơ bản sẽ tương đương nhau. Giúp cho việc sử dụng thuốc hiệu quả
như nhau mà giảm được chi phí điều trị.
Vì vậy đề tài “Nghiên cứu tổng quan về các phương pháp đánh giá tương
đương sinh học của viên nén bao phim cefuroxim 500 mg” được tiến hành
với hai mục tiêu:
- Tổng quan về đánh giá tương đương sinh học.
- Tổng quan về các phương pháp đánh giá tương đương sinh học của viên
nén bao phim cefuroxim 500 mg.


2

CHƯƠNG 2. LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM
2.1.1. Tên chung quốc tế: Cefuroxim.
2.1.2. Loại thuốc: Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2.
2.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng
Cefuroxim axetil: Dạng thuốc uống, liều biểu thị theo số lượng tương đương
của cefuroxim.
Hỗn dịch uống 125 mg/5 ml; 250 mg/5 ml; viên nén: 125 mg, 250 mg, 500
mg.
Cefuroxim natri: Dạng thuốc tiêm, liều biểu thị theo số lượng tương đương
của cefuroxim.
Lọ 250 mg, 750 mg hoặc 1,5 g bột pha tiêm.
Dung môi pha tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: Nước cất pha tiêm.
Dung môi pha truyền tĩnh mạch liên tục: Thuốc tiêm natri clorid 0,9%, thuốc
tiêm dextrose 5%, thuốc tiêm dextrose 10%, thuốc tiêm dextrose 5% và natri
clorid 0,9%, thuốc tiêm dextrose 5% và natri clorid 0,45% và thuốc tiêm natri
lactat M/6.
2.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Cefuroxim là kháng sinh bán tổng hợp phổ rộng, thuộc nhóm cephalosporin,
thuốc tiêm là dạng muối natri và thuốc uống là dạng axetil este. Cefuroxim
axetil là tiền chất của cefuroxim, chất này có rất ít hoạt tính kháng khuẩn khi
chưa bị thủy phân thành cefuroxim trong cơ thể sau khi được hấp thu.
Cefuroxim có hoạt tính kháng khuẩn do ức chế tổng hợp vách tế bào vi
khuẩn bằng cách gắn vào các protein đích thiết yếu (các protein gắn Penicilin).
Nguyên nhân kháng thuốc có thể là do vi khuẩn tiết enzym cephalosporinase,
hoặc do biến đổi các protein gắn Penicilin.
Cefuroxim có hoạt tính kháng khuẩn hữu hiệu và rất đặc trưng chống nhiều
tác nhân gây bệnh thông thường, kể cả các chủng tiết betalactamase/cephalosporinase của cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm.
Cefuroxim đặc biệt rất bền với nhiều enzym beta-lactamase của vi khuẩn Gram
âm.

2.1.5. Phổ kháng khuẩn
Cefuroxim có hoạt tính kháng cầu khuẩn Gram dương và Gram âm ưa khí và
kỵ khí, kể cả hầu hết các chủng Staphylococcus tiết Penicilinase, và có hoạt
tính kháng vi khuẩn đường ruột Gram âm. Cefuroxim có hoạt lực cao, vì vậy có
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC_ Minimal Inhibitory Concentration) thấp đối với
các chủng Strepxococcus (nhóm A,B,C và G), các chủng Gonococcus neisseri
và Moraxella catarrhalis. Ban đầu, cefuroxim vốn cũng có MIC thấp đối với


3
các chủng Gonococcus neisseri, Moraxella catarrhalis, Haemophilus
influenzae và Klebsiella spp. tiết Beta-lactamase. Nhưng hiện nay, ở Việt Nam
nhiều vi khuẩn đã kháng cefuroxim, nên MIC của thuốc đối với các chủng này
đã thay đổi. Các chủng Enterobacter, Bacteroides fragilis và Proteus indol
dương tính đã giảm độ nhạy cảm với cefuroxim.
Các chủng Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp.,
Acinetobacter calcoaceticus, Legionella spp. đều không nhạy cảm với
cefuroxim.
Các chủng Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis kháng
methicilin đều kháng cả cefuroxim. Listeria monocytogenes và đa số chủng
Enterococcus cũng kháng cefuroxim.
Các số liệu trong báo cáo của đơn vị giám sát độ nhạy cảm của kháng sinh ở
Việt Nam chương trình theo dõi kháng kháng sinh (ASTS) 1997, 1999 cho thấy
cefuroxim vẫn có hoạt tính hữu hiệu chống Salmonella với tỷ lệ nhạy cảm
100% trên các mẫu phân lập năm 1996 tại bệnh viện Trung Ương Huế.
Tình hình kháng cefuroxim hiện nay của các vi khuẩn gây bệnh đã tăng như
sau: Shigella flexneri: 11% (1998), Proteus mirabilis: 28,6% (1997),
Citrobacter freundii: 46,7% (1997), Staphylococcus aureus: 33% (1998),
Escherichia coli: 33,5% (1998), Klebsiella spp: 57% (1997), Enterobacter: 59%
(1998).

Các nghiên cứu mới đây về tình hình kháng thuốc ở Việt Nam cho thấy các
chủng Haemophilus influenzae phân lập được ở trẻ em khỏe mạnh, kháng
cefuroxim với tỷ lệ cao. Mức độ kháng cefuroxim của tất cả các chủng
Haemophilus influenzae ở trẻ khỏe mạnh là 27% theo thông báo số 4 (1999)
của (ASTS). Tình hình này thật là nghiêm trọng và cho thấy phải hạn chế sử
dụng các kháng sinh phổ rộng, chỉ dùng cho người bệnh bị nhiễm khuẩn nặng.
2.1.6. Dược động học
Sau khi uống, cefuroxim axetil được hấp thu qua đường tiêu hóa và nhanh
chóng bị thủy phân ở niêm mạc ruột và trong máu để phóng thích cefuroxim
vào hệ tuần hoàn. Thuốc được hấp thu tốt nhất khi uống trong bữa ăn. Nồng độ
đỉnh của cefuroxim trong huyết tương thay đổi tùy theo dạng viên hay hỗn dịch.
Thuốc đạt nồng độ tối đa 4-6 mg/lít vào khoảng 3 giờ sau khi uống 250 mg hỗn
dịch. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của hỗn dịch uống đạt trung bình 75%
nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc viên. Do đó, thuốc viên và hỗn dịch
uống cefuroxim axetil không thể thay thế nhau theo tương quan mg/mg.
Muối natri được dùng theo đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Nồng độ đỉnh
trong huyết tương khoảng 27 microgam/ml đạt được vào khoảng 45 phút sau
khi tiêm bắp 750 mg, và nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 50


4
microgam/ml đạt được vào khoảng 15 phút sau khi tiêm tĩnh mạch 750 mg. Sau
liều tiêm khoảng 8 giờ, vẫn đo được nồng độ điều trị trong huyết thanh.
Có tới 50% cefuroxim trong hệ tuần hoàn liên kết với protein huyết tương.
Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 70 phút và dài hơn ở người suy
thận và ở trẻ sơ sinh.
Cefuroxim phân bố rộng khắp cơ thể, kể cả dịch màng phổi, đờm, xương,
hoạt dịch và thủy dịch. Thể tích phân bố biểu kiến ở người lớn khỏe mạnh nằm
trong khoảng từ 9,3-15,8 lít/1,73 m². Cefuroxim đi qua hàng rào máu não khi
màng-não bị viêm. Thuốc qua nhau thai và có bài tiết qua sữa mẹ.

Cefuroxim không bị chuyển hóa và được thải trừ ở dạng không biến đổi,
khoảng 50% qua lọc cầu thận và khoảng 50% qua bài tiết ở ống thận. Thuốc đạt
nồng độ cao trong nước tiểu. Sau khi tiêm, hầu hết liều sử dụng thải trừ trong
vòng 24 giờ, phần lớn thải trừ trong vòng 6 giờ. Probenecid ức chế thải trừ
cefuroxim qua ống thận, làm cho nồng độ cefuroxim trong huyết tương tăng cao
và kéo dài hơn. Cefuroxim chỉ thải trừ qua mật với lượng rất nhỏ.
Nồng độ cefuroxim trong huyết thanh bị giảm khi thẩm tách.
2.1.7. Chỉ định
Thuốc uống cefuroxim axetil được dùng để điều trị nhiễm khuẩn thể nhẹ đến
vừa ở đường hô hấp dưới, viêm tai giữa và viêm xoang tái phát, viêm amiđan
và viêm họng tái phát do vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Tuy nhiên, cefuroxim
không phải là thuốc lựa chọn hàng đầu để điều trị những nhiễm khuẩn này, mà
amoxicilin mới là thuốc ưu tiên sử dụng hàng đầu và an toàn hơn. Cefuroxim
axetil cũng được dùng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến
chứng, và nhiễm khuẩn da và mô mềm do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra.
Cefuroxim axetil uống cũng được dùng để điều trị bệnh Lyme thời kỳ đầu biểu
hiện bằng triệu chứng ban đỏ loang do Borrelia burgdorferi.
Thuốc tiêm cefuroxim natri được dùng để điều trị nhiễm khuẩn thể nặng
đường hô hấp dưới (kể cả viêm phổi), nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm
khuẩn xương và khớp, nhiễm khuẩn thể nặng niệu-sinh dục, nhiễm khuẩn huyết
và viêm màng não do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Cefuroxim natri cũng được
tiêm để điều trị dự phòng nhiễm khuẩn khi phẫu thuật.
Lưu ý: Nên nuôi cấy vi khuẩn, làm kháng sinh đồ trước và trong quá trình
điều trị. Cần phải tiến hành thử chức năng thận khi có chỉ định.
2.1.8. Chống chỉ định
Người bệnh có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm cephalosporin.
2.1.9. Thận trọng
Trước khi bắt đầu điều trị bằng cefuroxim, phải điều tra kỹ về tiền sử dị ứng
của người bệnh với cephalosporin, Penicilin hoặc thuốc khác.

5
Vì có phản ứng quá mẫn chéo (bao gồm phản ứng sốc phản vệ) xảy ra giữa
các người bệnh dị ứng với các kháng sinh nhóm beta-lactam, nên phải thận
trọng thích đáng, và sẵn sàng mọi thứ để điều trị sốc phản vệ khi dùng
cefuroxim cho người bệnh trước đây đã bị dị ứng với Penicilin. Tuy nhiên, với
cefuroxim, phản ứng quá mẫn chéo với Penicilin có tỷ lệ thấp.
Mặc dầu cefuroxim hiếm khi gây biến đổi chức năng thận, vẫn nên kiểm tra
thận khi điều trị bằng cefuroxim, nhất là ở người bệnh ốm nặng đang dùng liều
tối đa. Nên thận trọng khi cho người bệnh dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu
mạnh, vì có thể có tác dụng bất lợi đến chức năng thận.
Nên giảm liều cefuroxim tiêm ở người suy thận tạm thời hoặc mạn tính, vì ở
những người này với liều thường dùng, nồng độ kháng sinh trong huyết thanh
cũng có thể cao và kéo dài.
Dùng cefuroxim dài ngày có thể làm các chủng không nhạy cảm phát triển
quá mức. Cần theo dõi người bệnh cẩn thận. Nếu bị bội nhiễm nghiêm trọng
trong khi điều trị, phải ngừng sử dụng thuốc.
Ðã có báo cáo viêm đại tràng màng giả xảy ra khi sử dụng các kháng sinh
phổ rộng, vì vậy cần quan tâm chẩn đoán bệnh này và điều trị bằng
Metronidazol cho người bệnh bị ỉa chảy nặng do dùng kháng sinh. Nên hết sức
thận trọng khi kê đơn kháng sinh phổ rộng cho những người có bệnh đường tiêu
hóa, đặc biệt là viêm đại tràng.
Ðã ghi nhận tăng nhiễm độc thận khi dùng đồng thời các kháng sinh
aminoglycosid và cephalosporin.
Thời kỳ mang thai
Các nghiên cứu trên chuột nhắt và chuột cống không thấy có dấu hiệu tổn
thương khả năng sinh sản hoặc có hại cho bào thai do thuốc cefuroxim.
Sử dụng kháng sinh này để điều trị viêm thận-bể thận ở người mang thai
không thấy xuất hiện các tác dụng không mong muốn ở trẻ sơ sinh sau khi tiếp
xúc với thuốc tại tử cung người mẹ. Cephalosporin thường được xem là an toàn

sử dụng trong khi có thai.
Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu chặt chẽ trên người mang thai còn chưa
đầy đủ. Vì các nghiên cứu trên súc vật không phải luôn luôn tiên đoán được đáp
ứng của người, nên chỉ dùng thuốc này trên người mang thai nếu thật cần.
Thời kỳ cho con bú
Cefuroxim bài tiết trong sữa mẹ ở nồng độ thấp. Xem như nồng độ này
không có tác động trên trẻ đang bú sữa mẹ, nhưng nên quan tâm khi thấy trẻ bị
ỉa chảy, tưa và nổi ban.
2.1.10. Tác dụng không mong muốn (ADR)
Ước tính tỷ lệ ADR khoảng 3% số người bệnh điều trị.
Thường gặp, ADR>1/100
Toàn thân: Ðau rát tại chỗ và viêm tĩnh mạch huyết khối tại nơi tiêm truyền.


6
Tiêu hóa: Ỉa chảy.
Da: Ban da dạng sần.
Ít gặp, 1/100>ADR>1/1000
Toàn thân: Phản ứng phản vệ, nhiễm nấm Candida.
Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thử
nghiệm Coombs dương tính.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.
Da: Nổi mày đay, ngứa.
Tiết niệu-sinh dục: Tăng creatinin trong huyết thanh.
Hiếm gặp, ADR<1/1000
Toàn thân: Sốt.
Máu: Thiếu máu tan máu.
Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả.
Da: Ban đỏ đa hình, hội chứng có hại cho da (Stevens-Johnson), hoại tử biểu
bì nhiễm độc.

Gan: Vàng da ứ mật, tăng nhẹ AST, ALT.
Thận: Nhiễm độc thận có tăng tạm thời urê huyết, creatinin huyết, viêm thận
kẽ.
Thần kinh trung ương: Cơn co giật (nếu liều cao và suy thận), đau đầu, kích
động.
Bộ phận khác: Ðau khớp.
2.1.11. Hướng dẫn cách xử trí ADR
Ngừng sử dụng cefuroxim trường hợp dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn
nghiêm trọng cần tiến hành điều trị hỗ trợ (duy trì thông khí và sử dụng
Adrenalin, Oxygen, tiêm tĩnh mạch corticosteroid).
Khi bị viêm đại tràng màng giả thể nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Với các
trường hợp vừa và nặng, cho truyền dịch và chất điện giải, bổ sung protein và
điều trị bằng Metronidazol (một thuốc kháng khuẩn có tác dụng chống viêm đại
tràng do Clostridium difficile).
2.1.12. Liều lượng và cách dùng
- Liều lượng thuốc uống:
Cefuroxim axetil là một acetoxymethyl ester dùng theo đường uống ở dạng
thuốc viên hay hỗn dịch.
Người lớn:
Uống 250 mg, 12 giờ một lần để trị viêm họng, viêm a-mi-đan hoặc viêm
xoang hàm do vi khuẩn nhạy cảm. Uống 250 mg hoặc 500 mg, 12 giờ một lần
trong các đợt
kịch phát cấp tính của viêm phế quản mạn hoặc viêm phế quản cấp nhiễm khuẩn thứ
phát hoặc trong nhiễm khuẩn da và mô mềm không biến chứng. Uống 125 mg hoặc
250 mg, 12 giờ một lần, trong các nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
Uống liều duy nhất 1 g trong bệnh lậu cổ tử cung hoặc niệu đạo không biến chứng


7
hoặc bệnh lậu trực tràng không biến chứng ở phụ nữ. Uống 500 mg, ngày 2 lần, trong

20 ngày, trong bệnh Lyme mới mắc.
Trẻ em:
Viêm họng, viêm a-mi-dan: Uống hỗn dịch 20 mg/kg/ngày (tối đa 500
mg/ngày) chia thành 2 liều nhỏ, hoặc uống 1 viên 125 mg cứ 12 giờ một lần.
Viêm tai giữa, chốc lở: dạng hỗn dịch là 30 mg/kg/ngày (tối đa 1 g/ngày) chia
làm 2 liều nhỏ, dạng viên là 250 mg, 12 giờ một lần. Không nên nghiền nát viên
cefuroxim axetil, và do đó đối với trẻ nhỏ tuổi dạng hỗn dịch sẽ thích hợp hơn.
Chú ý: Không phải thận trọng đặc biệt ở người bệnh suy thận hoặc đang
thẩm tách thận hoặc người cao tuổi khi uống không quá liều tối đa thông
thường 1 g/ngày.
Liệu trình điều trị thông thường là 7 ngày.
Viên bao phim và hỗn dịch uống không tương đương sinh học với nhau, nên
không thể thay thế nhau theo tương quan mg/mg.
- Liều lượng thuốc tiêm:
Chỉ sử dụng thuốc tiêm cephalosporin trong các trường hợp nhiễm khuẩn
nặng hoặc có biến chứng. Thuốc tiêm cefuroxim là dạng muối natri. Có thể
tiêm bắp sâu, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 đến 5 phút hoặc truyền tĩnh mạch.
Người lớn:
Liều thông thường là 750 mg, 8 giờ một lần, nhưng trong các nhiễm khuẩn
nặng hơn có thể tiêm tĩnh mạch 1,5 g, 8 giờ hoặc 6 giờ một lần.
Trẻ em và trẻ còn rất nhỏ:
Uống 30 mg đến 60 mg/kg thể trọng/ ngày, nếu cần có thể tăng đến 100 mg/
kg/ngày, chia làm 3-4 liều nhỏ. Trẻ sơ sinh có thể cho dùng tổng liều hàng ngày
tương tự, nhưng chia làm 2 hoặc 3 liều nhỏ.
Trường hợp suy thận:
Có thể cần giảm liều tiêm. Khi độ thanh thải creatinin trong khoảng từ 10-20
ml/phút, dùng liều người lớn thông thường 750 mg, 12 giờ một lần. Khi độ
thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút, dùng liều người lớn thông thường 750 mg
mỗi ngày một lần.
Người bệnh đang thẩm tách máu, dùng liều 750 mg vào cuối mỗi lần thẩm

tách. Người bệnh đang thẩm tách màng bụng định kỳ và đang lọc máu động
mạch-tĩnh mạch định kỳ, liều thích hợp thường là 750 mg, ngày hai lần.
Viêm màng não do chủng vi khuẩn nhạy cảm:
Người lớn, tiêm tĩnh mạch liều 3g, 8 giờ một lần; trẻ em và trẻ còn rất nhỏ,
tiêm tĩnh mạch liều 200-240 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm 3 hoặc 4 liều nhỏ;
sau 3 ngày hoặc khi có cải thiện về lâm sàng có thể giảm liều tiêm tĩnh mạch
xuống 100 mg/kg thể trọng/ngày. Trẻ sơ sinh, tiêm tĩnh mạch 100 mg/kg/ngày,
có thể giảm liều xuống 50 mg/kg/ngày khi có chỉ định lâm sàng.
Bệnh lậu:


8
Dùng liều duy nhất 1,5 g. Có thể chia làm 2 mũi tiêm 750 mg vào các vị trí
khác nhau, ví dụ vào hai mông.
Dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật.
Liều thông thường là 1,5 g tiêm tĩnh mạch trước khi phẫu thuật, sau đó tiếp
tục tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp liều 750 mg, cứ 8 giờ một lần cho tới thời
gian 24 đến 48 giờ sau. Trong thay khớp toàn bộ, có thể trộn 1,5 g bột
cefuroxim với xi măng methylme-thacrylat.
2.1.13. Tương tác thuốc
Giảm tác dụng: Ranitidin với natri bicarbonat làm giảm sinh khả dụng của
cefuroxim axetil. Nên dùng cefuroxim axetil cách ít nhất 2 giờ sau thuốc kháng
acid hoặc thuốc phong bế H2, vì những thuốc này có thể làm tăng pH dạ dày.
Tăng tác dụng: Probenecid 500 mg liều cao làm giảm độ thanh thải
cefuroxim ở thận, làm cho nồng độ cefuroxim trong huyết tương cao hơn và
kéo dài hơn.
Tăng độc tính: Aminoglycosid làm tăng khả năng gây nhiễm độc thận.
2.1.14. Ðộ ổn định và bảo quản
Bảo quản thuốc viên trong lọ nút kín ở nhiệt độ phòng từ 15-30 C. Sau khi
mở lọ thuốc phải đậy kín nắp lại, tránh ẩm.

Bảo quản bột khô trước khi pha thành hỗn dịch ở nhiệt độ từ 2-30 C. Sau
khi pha thành hỗn dịch, bảo quản ở nhiệt độ dưới 25 C và thích hợp nhất là giữ
trong tủ lạnh. Sau 10 ngày, phải loại bỏ hỗn dịch đã pha còn thừa.
Lọ bột thuốc tiêm bảo quản ở 15-30 C, tránh ánh sáng. Dung dịch tiêm sau
khi pha sẽ ổn định trong24 giờ ở nhiệt độ phòng và 48 giờ ở nhiệt độ tủ lạnh.
Dung dịch tiêm truyền pha trong thuốc tiêm Natri clorid 0,9% hoặc thuốc tiêm
Dextrose 5% sẽ ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày ở tủ lạnh
hoặc ổn định trong 26 tuần ở nhiệt độ đông lạnh. Sau khi để đông lạnh, dung
dịch băng tan ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày ở nhiệt độ tủ
lạnh.
2.1.15. Tương kỵ
Không nên dùng thuốc tiêm natri bicarbonat để pha loãng cefuroxim.
Không trộn lẫn với Aminoglycosid trong cùng lọ/túi.
2.1.16. Quá liều và xử trí
Quá liều cấp:
Phần lớn thuốc chỉ gây buồn nôn, nôn, và ỉa chảy. Tuy nhiên, có thể gây phản
ứng tăng kích thích thần kinh cơ và cơn co giật, nhất là ở người suy thận.
Xử trí quá liều:
Cần quan tâm đến khả năng quá liều của nhiều loại thuốc, sự tương tác thuốc
và dược động học bất thường ở người bệnh.


9
Bảo vệ đường hô hấp của người bệnh, hỗ trợ thông thoáng khí và truyền
dịch. Nếu phát triển các cơn co giật, ngừng ngay sử dụng thuốc, có thể sử dụng
liệu pháp chống co giật nếu có chỉ định về lâm sàng. Thẩm tách máu có thể loại
bỏ thuốc khỏi máu, nhưng phần lớn việc điều trị là hỗ trợ hoặc giải quyết triệu
chứng.
2.1.17. Thông tin qui chế
Thuốc phải được kê đơn và bán theo đơn.

2.2. Tổng quan về đánh giá tương đương sinh học
Thực tế hiện nay, với sự phát triển của công nghiệp dược phẩm trên thế giới,
đặc biệt tại các quốc gia tiên tiến đã cho ra đời hàng ngày lên đến hàng trăm
mẫu mã thuốc mới và hàng chục loại biệt dược thuốc khác nhau. Mỗi năm có
hơn 2.6 tỷ đơn thuốc được kê tại Mỹ, có sử dụng các phiên bản generic của các
thuốc có sáng chế (brand pharmaceuticals). Điều này tương ứng khoảng 1.2 tỷ
đơn thuốc kê dạng brand-name hàng năm ở quốc gia này. Khoảng 70% trong
tổng số các đơn thuốc có generic, tất cả bệnh nhân, dược sĩ, thầy thuốc đều
nhận ra một giá trị kinh khủng của các loại thuốc generic phiên bản. Xong khó
có thể nhận biết được hoặc chưa đánh giá hết được liệu các thuốc do nhà sáng
chế sản xuất ban đầu với thuốc generic có giá trị như nhau về điều trị hay không
(brand-name formualtion và generic formulation), nghĩa là đặc tính sinh khả
dụng và tương đương sinh học giữa các thuốc đó có như nhau hay không, đó là
chưa kể đến hiệu lực và tính an toàn của thuốc.
Cụ thể, là nhiều tin mới diễn ra hàng ngày trên các trang tin trong và ngoài
nước đề cập đến loại thuốc A, thuốc B, thuốc C vì không đủ tiêu chuẩn...trong
đó cũng đề cập đến tương đương sinh học. Hoặc một số quốc gia chưa thật sự
quan tâm đến vai trò tương đương sinh học, hay chỉ mới chú trọng đến tương
đương sinh học (dạng tương được bào chế) mà chưa quan tâm đến tương đương
trị liệu. Một số nghiên cứu trên thế giới cũng cho biết ngoài các chuẩn quy định
theo lộ trình đánh giá, người ta còn cho biết tác dụng phụ của thuốc dạng brandname thấp hơn rất nhiều so với thuốc generic (5-7% so với 10-15%).
Tương đương sinh học, tiếng Anh gọi là Bioequivalence (BE) là một thuật
ngữ liên quan đến dược động học của thuốc (pharmacokinetics) sử dụng để
đánh giá mức độ tương đương sinh học trong in vivo của 2 chế phẩm của một
thuốc.
Birkett (2003) trình bày về tương đương sinh học là 2 chế phẩm dược tương
đương về mặt sinh học nếu chúng đương về mặt dược học và sinh khả dụng
(bioavailability), nghĩa là về tỷ lệ và lưu thuốc sau khi dùng cùng một liều phân
tử gam, sau đó đánh giá cả về hiệu lực và tính an toàn như nhau. Tương đương
sinh học về dựợc gợi ý lên cùng hàm lượng hoạt chất, cùng dạng liều phân tử

10
gam, cùng đường thuốc vào và cùng tiêu chuẩn so sánh chuẩn quy. Hay nói một
cách khác, tương đương sinh học thuốc (drug bioequivalence) là hai dược phẩm
tương đương về mặt sinh học nếu chúng tương đương về mặt bào chế và sau khi
sử dụng ở cùng nồng độ phân tử gam, sinh khả dụng (tốc độ và mức độ đạt
được trong máu) tương đương đến mức có thể coi hiệu lực chữa bệnh của
chúng về cơ bản là như nhau.
Trên thị trường toàn cầu hiện nay, thuốc ngày càng đa dạng và phong phú.
Rất nhiều thuốc của nước ngoài đưa vào Việt Nam với giá rẻ từ Ấn Độ,
Pakistan, Hàn Quốc, Thái Lan... thậm chí rẻ hơn thuốc trong nước sản xuất,
song song đó còn tồn tại một số loại thuốc nhập từ châu Âu và châu Mỹ hoặc
liên doanh với các quốc gia như Ý, Pháp, Canada lại có giá rất đắt. Vấn đề đặt
ra là người bệnh sẽ chọn dùng thuốc giá rẻ hay giá đắt và đặc biệt là có thể
dùng thuốc an toàn-hiệu quả mà còn “kinh tế” nữa. Điều này có thể lý giải và
đưa lời khuyên hợp lý nhất chỉ khi có kết quả hoặc thông tin chứng minh được
vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học của các chế phẩm thuốc.
Một vấn đề nữa đặt ra là khía cạnh sinh khả dụng của thuốc (drug
bioavailability) là tốc độ và mức độ đạt được của một thành phần hoạt chất
được giải phóng từ một dạng bào chế, được xác định bằng đồ thị “nồng độ-thời
gian” của hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc sự bài tiết hoạt chất trong nước
tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp là cùng một
dược chất nhưng đường sử dụng khác nhau, cùng đường sử dụng nhưng dạng
thuốc khác nhau, cùng dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác
nhau. Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ (FDA_US Food and Drug
Administration) cho biết các vấn đề liên quan hoặc điều kiện chuẩn quy cũng
như thông tin cần thiết liên quan đến tương đương sinh học đã có sẵn tại
website FDA, hoặc các dạng thiết kế nghiên cứu về tương đương sinh học cũng
sẵn có tại />Để xác định các đặc tính tương đương sinh học, cần phải tiến hành thử

nghiệm giữa 2 thuốc, gồm thuốc có sáng chế và thuốc gốc (commerciallyavailable brand product vs a potential to be marketed generic product), các
nghiên cứu dược động học được tiến hành nơi mà các chế phẩm này được chỉ
định trong một nghiên cứu trên nhóm đối tượng là những người tình nguyện
khỏe mạnh nói chung, đôi khi trên cả những bệnh nhân.
Các mẫu máu huyết thanh hoặc huyết tương lấy theo các khoản thời gian quy
định và được thử nghiệm đối với thuốc gốc (parent drug) hoặc nồng độ chất
chuyển hóa. Nồng độ thuốc trong máu có thể so sánh đồng thời rồi đến điểm
cuối của dược lực học đúng hơn điểm cuối của dược động học để sử dụng so
sánh. Để so sánh về dược động học, dữ liệu nồng độ thuốc trong huyết tương


11
được sử dụng để đánh giá các thông số dược lực học quan trọng như vùng dưới
đường cong (AUC_area under the curve), nồng độ đỉnh (Cmax), thời gian đạt
được nồng độ đỉnh (Tmax), thời gian hấp thụ lưu (tlag). Thử nghiệm nên tiến
hành trên nhiều mức nồng độ khác nhau, đặc biệt khi thuốc cho kết quả về dược
lực học không theo đường tuyến tính...
Ngoài các dữ liệu từ các nghiên cứu về tương đương sinh học, các dữ liệu
khác có thể cũng cần để bổ sung cho hợp với yêu cầu về hồ sơ kiểm tra tương
đương sinh học. Các bằng chứng có thể bào gồm:
- Giá trị của các phương pháp phân tích.
- Các nghiên cứu tương quan đến in vitro-in vivo.
Một ví dụ về thử tương đương sinh học ở Malaysia: thiết kế nghiên cứu theo
nghiên cứu mù và ngẫu nhiên. Đối tượng được chọn là 12-24 người trưởng
thành, khỏe mạnh, không hút thuốc và được tầm soát rất kỹ về tính nghiện
rượu. Với loại thuốc có khuynh hướng thay đổi nhiều thì được thử nghiệm với
số người cao tuổi hơn, tuổi của các đối tượng được khuyến cáo là nên trong
khoảng 18-55 tuổi, có cân nặng trung bình.
Việc nghiên cứu phải được sự chấp thuận của tất cả các đối tượng. Đối tượng
được chọn phải tránh sử dụng tất cả các loại thuốc trong khoảng 2 tuần trước

khi nghiên cứu. Ngoài ra, chế độ ăn uống của các đối tượng cũng là một vấn đề
phải được đặc biệt quan tâm. Các đối tượng phải nhịn đói qua đêm để thuốc
nghiên cứu hấp thu tốt hơn và bữa ăn sáng vào ngày hôm sau phải ít chất béo.
Về chuyên môn, nhóm chuyên gia nghiên cứu gồm bác sĩ lâm sàng liên tục
giám sát y khoa, không được bỏ qua bất kỳ tác dụng phụ nào, dù nhỏ nhất. Một
nhà dược động lực học chuyên xác định thời gian lấy mẫu máu và một nhà hóa
học phân tích lượng thuốc trong mẫu. Nghiên cứu phải được tiến hành tại bệnh
viện để kịp thời xử lý các tình huống cấp cứu có thể xảy ra.
Bên cạnh đó, phòng thí nghiệm lâm sàng phải được chuẩn bị sẵn sàng cho
các phân tích trong phòng thí nghiệm để xác định tình trạng sức khỏe của các
đối tượng. Các mẫu được phân tích bằng thiết bị chuẩn hóa. Sau hàng loạt các
nghiên cứu đã thực hiện, báo cáo sẽ được trình lên Cục kiểm soát dược phẩm
quốc gia để quyết định xem thuốc generic vừa qua thực nghiệm có được xem là
tương đương sinh học hay không. Nếu đạt chuẩn, mới được đưa ra thị trường.
Các chuyên gia cũng đặc biệt nhấn mạnh, trong báo cáo phải mô tả toàn bộ
phác đồ nghiên cứu bao gồm tất cả tiến trình về lâm sàng, phân tích và thống
kê, số liệu thô, công thức thuốc, nơi nghiên cứu và thông tin toàn diện về các
đối tượng tham gia thử thuốc generic.
Hai thuốc muốn đạt được tính sinh khả dụng tương đương thì khi vào cơ thể
để phát huy tác dụng trị bệnh, chúng phải có các pha tác động giống nhau, cụ
thể là:


12
- Pha sinh dược học: gồm giai đoạn phóng thích hoạt chất, giai đoạn hòa tan
để hoạt chất có thể xuyên qua màng sinh học.
- Pha dược động học: gồm giai đoạn hấp thu để hoạt chất đi vào máu, giai
đoạn phân bố máu đưa hoạt chất đến các cơ quan, các mô tạo nên tác động và
cuối cùng là giai đoạn thải trừ ra khỏi cơ thể.
- Pha dược lực học: Hoạt chất khuếch tán đến nơi tác động rồi phối hợp với

một thụ thể, men hay cấu trúc tế bào để tạo ra hiệu quả trị bệnh mong muốn.
2.2.1. Tổng quan một số nghiên cứu về tương đương sinh học trên thế giới.
Ở các nước phát triển và một số nước đang phát triển việc đánh giá SKD và
TĐSH là rất phổ biến, vì kết quả nghiên cứu SKD và TĐSH là một trong những
nội dung cần có trong hồ sơ đăng ký cấp phép sản xuất và lưu hành thuốc. Từ
năm 1977, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ đã ban hành qui chế về
SKD và TĐSH của thuốc trong đó qui định:
- Những chế phẩm bắt buộc phải có hồ sơ đánh giá SKD và TĐSH khi đăng
kí xin phép lưu hành.
- Những trường hợp được miễn thử TĐSH.
Trong những năm gần đây, tổ chức Y tế Thế giới đã và đang xây dựng các
hướng dẫn nghiên cứu SKD và đánh giá TĐSH. Các bản dự thảo hướng dẫn đã
khuyến cáo cần thử nghiệm TĐSH in vivo trong một số trường hợp như:
- Thuốc giải phóng kéo dài có tác dụng toàn thân.
- Thuốc giải phóng nhanh có tác dụng toàn thân, nhưng:
+ Có khoản điều trị hoặc khoản an toàn hẹp.
+ Có dược động học phức tạp do hấp thu, DĐH không tuyến tính, chuyển
hóa cao (lớn hơn 70%), đào thải trước khi vào máu.
+ Tính chất hóa lý của dược chất không thuận lợi cho sự hấp thu hoạt chất
( độ tan thấp, không ổn định, tính thấm kém..).
+ Có vấn đề về SKD do cấu trúc hoặc công thức bào chế.
+ Tỷ lệ dược chất/tá dược nhỏ hơn 5%.
- Thuốc tác dụng toàn thân đưa vào cơ thể qua các đường khác nhau như qua
da, trực tràng.
- Đồng thời, WHO cũng xây dựng những chỉ tiêu để xem xét miễn thử TĐSH
in vivo cho một số trường hợp như thuốc có hàm lượng khác nhau với cùng một
tỷ lệ, công thức bào chế của cùng một nhà sản xuất.
- Hiện nay các nước và khu vực như Mỹ, Châu Âu, Nhật Bản, Brazil,
Australia, Canada,… và ngay cả một số nước trong khu vực như Thái lan,
Singapore, Philippin, Malaysia đều có qui chế đánh giá SKD và TĐSH.

2.2.1.1 Tại Úc
Cơ quan liên quan đến quản lý các vấn đề điều trị (Therapeutics Goods
Administration_TGA) có cân nhắc đến các chế phẩm dược được xem là tương
đương sinh học nếu với khoản tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên
tương đương giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (Cmax) và nồng độ thuốc


13
dưới đường cong (AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25. Thời gian đạt nồng độ
đỉnh (Tmax) cũng nên tương đương giữa các sản phẩm.
2.2.1.2. Tại châu Âu
Theo quy định chuẩn của cộng đồng châu Âu (EMEA-CPMP), và hướng dẫn
về điều tra tính tương đương sinh học cũng như sinh khả dụng của thuốc
(London, tháng 7.2001). CPMP/EWP/QWP/1401/98 rằng 2 chế phẩm được
xem là có tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt dược lý học và
nếu sinh khả dụng của chúng sau khi chỉ định cùng liều phân tử gam như nhau
và hiệu dụng như nhau, cả về hiệu lực của thuốc và tính an toàn cũng cần
thiết. Khoảng tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên tương đương
giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (Cmax) và vùng dưới đường cong
(AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25.
2.2.1.3. Tại Mỹ
Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ (FDA_US Food and Drug
Administration) xem 2 chế phẩm tương đương về mặt sinh học nếu khoản tin
cậy CI 90% liên với Cmax, AUC0-t và AUC0-∞ của thử nghiệm (chẳng hạn công
thức thuốc generic) để tham chiếu (như với thuốc có công thức sáng kiến trước
đó hay brand-name) nếu trong khoảng 80-125% khi tình trạng bệnh nhân
đói. Mặc dù có một vài ngoại lệ, nhìn chung một so sánh tương đương sinh học
với công thức chuẩn đòi hỏi chỉ định thuốc sau một bữa ăn hợp lý vào một thời
điểm đặc biệt trước khi uống thuốc, người ta gọi là hiệu ứng liên đới đến thức
ăn ("food-effect"). Một nghiên cứu “food-effect” yêu cầu đánh giá các giá trị

thống kê tương đương như nghiên cứu khi đói ở trên.
Điểm khác biệt giữa thuốc generic với thuốc sáng chế: nhiều nghiên cứu và
điều tra, các bộ phận đăng ký ở các nước phát triển lớn như Mỹ, Úc hoặc châu
Âu nhận thấy rằng tương đương sinh học là cách thích hợp nhất để chứng tỏ sự
tương thích trị liệu giữa thuốc generic và thuốc sáng chế. Một thuốc generic có
chất lượng là một thuốc chứng minh được tính tương đương sinh học so
với thuốc sáng chế.
Trong thực tế sản xuất, các tiêu chuẩn thực hành sản xuất thuốc tốt của trang
thiết bị sản xuất cho thuốc generic và thuốc sáng chế là hoàn toàn giống nhau.
Cơ quan quản lý dược phẩm của Bộ Y tế Malaysia đã coi việc chứng minh
tương đương sinh học là một yêu cầu cho một số nhóm dược phẩm generic
được sử dụng theo đường uống và phóng thích nhanh. Uỷ ban quốc gia về
nghiên cứu tương đương sinh học ban hành thời hạn cuối cùng để nộp các dữ
liệu tương đương sinh học cho mỗi loại thuốc. Các công ty dược cho thời hạn
tối đa lên đến một năm để đưa ra các dữ liệu chứng minh tương đương sinh học.


14
Nếu sau thời hạn này mà vẫn chưa trình được kết quả, sản phẩm sẽ tự động bị
rút số đăng ký và sẽ không được lưu hành trên thị trường.
2.2.2. Tổng quan một số nghiên cứu về tương đương sinh học ở Việt Nam
Thực tế các biệt dược tràn lan trên thị trường, như vậy làm sao để đánh giá
đó là một thuốc tốt, chúng ta cần xem xét tới sinh khả dụng và tương đương
sinh học. Với việc áp dụng dược động học, dược lực học, quan sát và thử
nghiệm lâm sàng, kể cả các thử nghiệm in vitro: đo nồng độ huyết tương, đo
lượng thuốc trong các dịch bài tiết (nước tiểu), đo phản ứng dược lực cấp, đánh
giá lâm sàng, độ hòa tan, độ phóng thích thuốc (tính tan, tính thấm) để khẳng
định thuốc nào là tốt.
Năm 2006, tại hội thảo "Thuốc chất lượng = tương đương sinh học" tổ chức
tại Hà Nội, TS Phùng Thị Vinh (Viện Kiểm nghiệm Trung Ương) cho biết, tại

Việt Nam khoảng hơn 80% thuốc đang lưu hành là thuốc generic (thuốc phiên
bản, có cùng gốc hóa học với các thuốc đã hết thời gian được bảo hộ độc
quyền). Các thuốc này có giá thành thấp hơn so với các thuốc phát minh, giúp
giảm chi phí điều trị.
Tuy nhiên, số thuốc generic được thử tương đương sinh học còn rất ít, phần
lớn chưa được thực hiện vì Việt Nam chưa có quy định này. Tại hội thảo, các
chuyên gia cho rằng, thuốc generic giúp giảm chi phí 40-60% so với thuốc phát
minh, vì vậy người bệnh có thêm cơ hội tiếp cận thuốc điều trị. Để khẳng định
được chất lượng của các thuốc generic, cơ quan quản lý cần có các quy định thử
nghiệm tương đương sinh học. Thử nghiệm này cho biết mức độ tương tự giữa
thuốc generic và thuốc phát minh về dược học, hiệu quả, an toàn. Khi đó, cơ
quan chức năng cấp số đăng ký (visa) cho thành phẩm thuốc mới dừng lại ở
việc kiểm tra tương đương dược học (tương đương bào chế): cùng dạng thuốc,
cùng loại thuốc và lượng dược chất, cùng đường sử dụng, cùng đạt các tiêu
chuẩn chất lượng quy định, có thể khác nhau về tá dược, màu, mùi, vị, tuổi thọ,
nhãn nhưng trị liệu có thể giống hoặc không giống nhau...
Việc tiến tới lộ trình của việc cấp số đăng ký (visa) sẽ phải có kết quả kiểm
tra tương đương sinh học, chỉ có như vậy chúng ta mới thực sự biết được hiệu
lực của thuốc (tương đương trị liệu). Tương đương trị liệu bao gồm các dược
phẩm được đăng ký lưu hành, các dược phẩm là tương đương dược học, các
dược phẩm là tương đương sinh học, có nhãn đủ và đúng, sản xuất tuân theo
quy định về thực hành sản xuất tốt. Ngoài ra còn kể đến dược phẩm thay thế trị
liệu, có hoạt chất khác nhau nhưng mục tiêu trị liệu và lâm sàng giống nhau.
Hiện nay ở Việt Nam chưa có văn bản chính thức nào hướng dẫn về việc
đánh giá TĐSH đối với các chế phẩm thuốc. Hồ sơ đăng ký thuốc chưa yêu cầu
cung cấp kết quả nghiên cứu về TĐSH.


15
Khoảng 2-3 năm trở lại đây, những nghiên cứu về lĩnh vực này đã được quan

tâm nhiều hơn.Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu cũng mới chỉ được thực hiện
tại các trường đại học và một số viện nghiên cứu với mục đích đào tạo. Việc
ứng dụng các qui trình phân tích cũng như tiến hành các đánh giá thử nghiệm
theo yêu cầu thực tế (doanh nghiệp, cơ sở điều trị) còn rất hạn chế.
Một trong những nguyên nhân là do chưa có qui chế, hướng dẫn, cán bộ
được đào tạo chuyên sâu về nghiên cứu, đánh giá SKD và TĐSH còn thiếu. Một
khó khăn nữa khi thực hiện những nghiên cứu SKD và TĐSH là nồng độ thuốc
trong các dịch sinh học thường rất thấp nên đòi hỏi cơ sở nghiên cứu phải có đủ
các phương tiện phân tích hiện đại, có độ nhạy cao, cán bộ phân tích phải được
đòa tạo và có kinh nghiệm chuyên sâu. Phòng thí nghiệm phải được quản lý
theo các tiêu chuẩn thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) và ISO để đảm bảo
chất lượng trong nghiên cứu.
Cơ sở tham gia nghiên cứu phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học
cũng như đánh giá TĐSH chưa nhiều. Quá trình nghiên cứu, chưa tuân thủ đầy
đủ các qui chế về thực hành lâm sàng tốt (GCP) trong lấy mẫu và GLP trong
phân tích mẫu. Vì vậy, các kết quả nghiên cứu của các phòng thí nghiệm trong
nước, khó có thể được công nhận và chấp thuận bởi các nước trong khu vực
cũng như trên thế giới.
Dược phẩm là hàng hóa đặc biệt dùng để phòng, chữa bệnh, thay đổi chức
năng sinh lý của con người. Chính vì ảnh hưởng trực tiếp tới cơ thể như vậy nên
các nhà khoa học và các nhà quản lý cần giải quyết và điều chỉnh mối quan hệ
giữa giá cả và hiệu lực điều trị sao cho hợp lý, an toàn, hiệu quả, kinh tế. Tương
đương sinh học sẽ là vũ khí sắc bén để giải quyết tốt mối quan hệ này, đây
chính là quyền lợi của bệnh nhân. Trong khi chưa hoàn thiện về lộ trình tương
đương sinh học, chúng ta cần chọn lựa theo các tiêu chí:
[1] Sự hợp lệ và tính đầy đủ về hồ sơ của nhà phân phối, kỹ thuật của nhà
sản xuất (giấy chứng nhận GMP, phiếu kiểm nghiệm, giấy phép lưu hành ở Việt
Nam, hạn dùng, nhãn thuốc...).
[2] Đánh giá về mặt tài chính, thương mại, điều trị (năng lực tài chính, số
năm hoạt động...) của nhà phân phối,

thuốc đã được sử dụng tại bệnh viện
có phản ánh tốt về chất lượng từ phía lâm sàng.
[3] Ưu tiên thuốc sản xuất trong nước đã đạt GMP, giá thuốc có thể theo hiệu
chỉnh: Anh, Pháp, Mỹ, Hà Lan, Đức, Thụy Sĩ, Nhật hệ số 1, các nước châu Âu
khác và Úc 0.8, châu Á (ngoại trừ Nhật) hệ số 0.6, từ đó định lượng bằng điểm
và chọn theo điểm đã cho. Ở đây cần có sự điều chỉnh hợp lý giữa vấn đề kinh
tế xã hội với quyền lợi người bệnh và hiệu quả điều trị, có thể với bệnh nặng,


16
cấp tính cần dùng thuốc đặc hiệu của Anh, Pháp, Mỹ..., bệnh nhẹ có thể dùng
thuốc sản xuất trong nước đạt GMP.
Cần có sự điều chỉnh giữa các thuốc kinh điển dùng nhiều năm vẫn an toàn,
hiệu quả, giá cả hợp lý, dễ mua với việc lạm dụng các loại biệt dược chưa rõ về
sinh khả dụng và tương đương sinh học. Phương trình “Tương đương sinh học
= chất lượng thuốc” rất có ý nghĩa và nghiên cứu thực hiện thử nghiệm tương
đương sinh học hoặc có sẵn các kết quả về tương đương sinh học sẽ giúp cho
việc sử dụng thuốc theo cách tốt nhất vừa an toàn, hiệu quả.


17

CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu trong tiểu luận chỉ nghiên cứu tổng quan về đánh
giá tương đương sinh học và tổng quan về các phương pháp đánh giá tương
đương sinh học của viên nén cefuroxim 500 mg. Đề tài tiến hành tổng hợp, thu
thập các nguồn tài liệu đã được chứng thực về các phương pháp nghiên cứu
đánh giá tương đương sinh học trong nước và ngoài nước. Từ đó phương pháp
đánh giá tương đương sinh được ứng dụng nghiên cứu chứng minh tính hiệu
quả, đánh giá chất lượng và an toàn trong điều trị của thuốc.

18

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1. Kết quả tổng quan về đánh giá tương đương sinh học
4.1.1. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học
Sinh khả dụng (Bioavailability) là đặc tính biểu thị tốc độ và mức độ hấp thu
của một dược chất hoặc nhóm chất có tác dụng vào tuần hoàn chung và sẵn có ở
nơi tác động hoặc biểu thị mức độ và tốc độ của dược chất hoặc nhóm chất có
tác dụng được giải phóng ra khỏi dạng bào chế và sẵn có ở tuần hoàn chung.
Sinh khả dụng in vivo được biểu thị dưới 2 khái niệm: SKD tuyệt đối và
SKD tương đối, trong đó SKD tương đối thường được dùng nhiều hơn trong
nghiên cứu phát triểu xác sản phẩm thuốc generic.
Tương đương sinh học (Bioequivalence): hai thuốc được coi là tương đương
sinh học nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế hay là thế phẩm bào
chế, và sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng
điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về
cơ bản được coi là sẽ tương đương nhau.
Tương đương sinh học là cơ sở cho việc lựa chọn và thay thế thuốc trong lầm
sàng, hai chế phẩm đạt TĐSH có thể được sử dụng thay thế nhau trong điều trị.
Kết quả đánh giá TĐSH khẳng định chất lượng đích thực của sản phẩm thuốc.
4.1.2. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
- Đánh giá TĐSH là so sánh khả năng sinh học của chế phẩm nghiên cứu so
với chế phẩm đối chiếu trong cùng điều kiện thử. Có hai phương pháp đánh giá
TĐSH:
+ Đánh giá TĐSH in vitro: Thường dùng phép thử độ hòa tan, so sánh tốc độ
và mức độ hòa tan hoạt chất của thuốc thử và thuốc chứng. Đối với một số dược
chất có độ tan thấp, tính thấm kém phải chứng minh có sự tương quan giữa độ
hòa tan với các dữ liệu SKD in vivo trên người.

+ Đánh giá TĐSH in vivo: so sánh một số thông số DĐH hoặc hiệu quả sinh
học trên cở thể sống, có thể thực hiện trên người tình nguyện (NTN) hoặc trên
động vật thí nghiệm.
- Hiện nay có 5 mô hình đánh giá tương đương sinh học được áp dụng:
+ Thử in vivo trên NTN.
+ Thử in vivo trên ĐVTN có tương quan với các dữ liệu in vivo trên người.
+ Thử in vivo trên ĐVTN không có tương quan với các dữ liệu in vivo trên
người.
+ Thử in vivo mà có tương quan với các dữ liệu SKD in vivo trên người.
+ Thử in vivo không có tương quan với các dữ liệu SKD in vivo trên người.
- Đánh giá TĐSH in vivo có thể được sử dụng đối với những chế phẩm có
chứa dược chất có độ tan cao, tính thấm tốt.
- Đánh giá TĐSH in vivo là thực hiên so sánh sự đáp ứng sinh học của thuốc
cần nghiên cứu với một thuốc đối chứng trên cơ thể người hoặc sinh vật sống.


19
Nói một cách cụ thể hơn, phương pháp đánh giá là so sánh thông số dược động
học (Cmax, AUC, Tmax…) của thuốc nghiên cứu với thuốc đối chứng hoặc
đánh giá so sánh hiệu quả sinh học của các thuốc trong cùng điều kiện.
4.1.3. Quy định về đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
- Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của thuốc phải được thực hiện
trong điều kiện tuân thủ theo các nguyên tắc Thực hành tốt lâm sàng (GCP) và
Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc (GLP) và chỉ được triển khai khi đề
cương nghiên cứu đã được cơ quan có thẩm quyền phê duyệt.
- Cơ sở nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của thuốc phải đạt đủ
điều kiện về Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng, Thực hành tốt phòng kiểm
nghiệm thuốc và được cơ quan có thẩm quyền cho phép triển khai nghiên cứu y
sinh học trên đối tượng con người.
- Thuốc nghiên cứu phải được sản xuất, quản lý, lưu giữ phù hợp với hướng

dẫn Thực hành tốt sản xuất (GMP), Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP) và chỉ
được sử dụng cho nghiên cứu được phê duyệt.
- Cơ sở nghiên cứu có trách nhiệm quản lý các nghiên cứu đánh giá tương
đương sinh học của thuốc do mình triển khai.
- Nghiên cứu chỉ bắt đầu khi được sự chấp thuận của hội đồng đạo đức.
Ngoài vấn đề đảm bảo đạo đức nghiên cứu, các qui định, hướng dẫn về đánh
giá SKD và TĐSH bao gồm những nội dung cơ bản và cụ thể sau:
4.1.4. Qui định về phương pháp và thiết kế nghiên cứu
- Trong đánh giá TĐSH, để hạn chế sự ảnh hưởng của yếu tố cá thể, thường
áp dụng thiết kế nghiên cứu chéo.
+ Thiết kế chéo, 2 thuốc, 2 giai đoạn (ô vuông là tính 2 x 2) áp dụng khi cần
so sánh một thuốc thử với một thuốc chứng.
+ Thiết kế chéo, 3 thuốc, 3 giai đoạn (3 x 3) khi cần so sánh 2 thuốc thử với
một thuốc đối chứng.
- Đánh giá SKD và TĐSH có thể thực hiện theo mô hình thiết kế đơn liều
hoặc đa liều, Với số đăng ký (visa) 26 hướng dẫn đơn liều 2 giai đoạn.
4.1.5. Qui định về đối tượng thử (subjects)
- Nghiên cứu SKD và TĐSH in vivo tốt nhất là được đánh giá trên người tình
nguyện (NTN). Với các thuốc có độc tính cao, thuốc có nồng độ trong máu thấp
hoặc khi thăm dò trong quá trình nghiên cứu phát triển của sản phẩm, đánh giá
SKD in vivo có thể được tiến hành trên động vật thí nghiệm.
- Trong nghiên cứu SKD và TĐSH, đa số các trường hợp thường chọn NTN
là:
+ Nam giới khoẻ mạnh (một số trường hợp đặc biệt có thể dùng nhóm đối
tượng khác), tuổi thông thường từ 18-45 tuổi. Số lượng thường là 12 NTN.