Nghiên cứu áp dụng kỹ thuật tối ưu trong thiết kế công thức bào chế nhằm nâng cao độ ôn định của viên nén ampicilin

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẼ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

DS. BÙI THU HÀ

NGHIÊN c ú u ÁP DỤNG KỸ THUẬT TỐI ư u
TRONG THIẾT KẾ Cô NG THỨC BÀO CHẾ
NHẰM NÂNG CAO ĐỘ Ổ n ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN AMPICILIN.

LUẬN ÁN THẠC s ĩ Dược HOC
Chuyên ngành: Công nghê duơc - Bào chế thuốc
Ma sỏ: 302.01

Người hướng dẫn khoa học:
1.PGS. TS. Trán Tử An
2.
TS. Phạm Ngọc Bùng

X?

HÀ NỘI 2000


JÍỜ9 & M I ƠQl

1ầ ề tà i nÒAỷ (hti&c thực kiệu tạ i íìặ mỉm bãa chế -

jÒ ại hức ^bwẹc

J ịà N ội (h tâi ẩư iutâncị, dẫu, cãa 'lề . Phạm, Ncịức íìỉutCỷ, pitá- clu í iddiẻm ũ>ặ
nứm, kàứ- chế, PQể.
-

*7nần,

%£

-An, Phó- cỉu í iniuệm íìặ mẫn- cAởá ỹÂâ#i iỉch

dbạí hạc ^bưọec J ịà /Vậi.
'yWí<^ (ỳuá blin k Uụec luận đ ề ià i, tời ẩã nLận (ttâỊẺc iự ẹiú p ẳ& Cfrui báu

của ^Uạc ỏz ỉ^(ỷiujMn ^liụ ì\iẦu Am 4, PQS. ^lễ. Phạm 2w2M<ỷ 'lừuCỷ, PQễ. <rJễ>.
ỈẰùi ỈKim Jhềw cùacị, cấc thcuỷ cà Cịiáứ- ỉìặ mím íìàứ- chế, íìặ m&H- cttữá phân, UcẤ
oà PhònCỷ ầàứ- tạứ- áau, đội hữc - ^InM&ncỹ jb ạ i hạc ^bidfc cẰíà /\lậí.
Nkcin dụp, nàiỷ, tô i 4ÚM' bày b& ỉàncị, ỉú ểt ũfri chcÌK Uiòmà ẩứi ơóti 4ự Cịúíp,
ẩ& CfridIkuí của các UiảỶ Cữ- Cịíáứ- và cdc ẩo&i uỊ ỉzểt/iềK .

^ b ể . íìù i VUtA,

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

PVP

Polyvinyl Pyrrolidone

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối

s2

Phương sai

SD

Độ lệch chuẩn

USP

Dược điển Mỹ


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ

1

1. TỔNG QUAN

3

1.1. Vài nét về Ampicilin

3

1.1.1. Tính chất.

3

1.1.2. Tình hình sử dụng Ampicilin và một số chế phẩm trên

4

thị trường hiện nay.
1.1.3. Các phương pháp kiểm nghiệm Ampicilin.

5

1.1.4. Một số công trình nghiên cứu về độ ổn định của

7

Ampicilin đã thực hiện.
1.2. Thiết kế cóng thức viên nén.

8

1.2.1. Lựa chọn tá dược.

8

1.2.2. Lựa chọn phương pháp dập viên.

12

1.3. Nghiên cứu đánh giá độ ổn định của thuốc.

12

1.3.1. Khái niệm về độ ổn đinh.

12

1.3.2. Úng dụng của việc nghiên cứu đánh giá độ ổn định.

13

1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

13

1.3.4. Các kiểu thử nghiệm độ ổn định.

14

1.4. ứng dụng tối ưu hoá thống kê trong thiết kế công thức bào

16

chế.

1.4.1. Mô hình hoá thực nghiệm bậc 1 đầy đủ.

17

1.4.2. Mô hình hỗn hợp: kết hợp bố trí thực nghiệm yếu tố kiểu

20

2^ với ô vuông' la tin.
1.4.3. Tối ưu hoá bằng phương pháp tiến theo gradient.

23

2. NỘI DUNG, ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .

24

2.1. Nội dung.

24


2.2. Đối tượng nghiên cứu.

24

2.3. Phương pháp nghiên cứu.

24

2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén.

24

2.3.2. Phương pháp lão hoá cấp tốc.

24

2.3.3. Phương pháp định lượng.

25

2.3.4. Phương pháp thử độ hoà tan.

26

2.3.5. Xử lý số liệu thí nghiệm theo mô hình bố trí thí nghiệm

27

yếu tố 22k kết hợp với ô vuông la tin.
2.4. Nguvên vật liệu, phương tiện nghiên cứu.

30

2.4.1. Nguyên vật liệu.

30

2.4.2. Phương tiện nghiên cứu.

30

3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN.

31

3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp kiểm nghiệm.

31

3.1.1. Phương pháp sắc ký lỏnơ hiệu năng cao.

31

3.1.2. Phương pháp đo quang.

33

3.2. Xây dựng công thức bào chế viên nén Ampicilin 0,25g.

35

3.2.1. Lựa chọn các yếu tố và thông số tối ưu hoá.

35

3.2.2. Bố trí ma trận thí nghiệm và dập viên.

36

3.2.3. Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố đinh tính và định lượng

40

tới độ ổn đinh của viên nén Ampicilin.
3.2.4. Tiến theo gradient để xác đinh vùng tối ưu.

48

3.3. Bàn luận kết quả.

52

4. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT.

54

4.1. Kết luận.

54

4.2. Đề xuất.

55

TÀI LIỆU THAM KHẢO.

56


ĐẶT VẤN ĐỂ
Cùng với sự phát triển của ngành Dược nước ta trong những năm gần
đây, nâng cao chất lượng thuốc là một vấn đề cấp thiết cần được quan tâm
đúng mức. Đối với các nhà sản xuất thì chất lượng thuốc là mối quan tâm
hàng đầu vì nó là trách nhiệm và uy tín.
Đứng trước vấn đề đặt ra như vậy, các cơ quan chức năng đã có nhiều
biện pháp như yêu cầu các nhà sản xuất áp dụng Thực hành sản xuất thuốc tốt
(GMP), tăng cường quản lý, kiểm tra các thuốc đang lưu hành trên thị trường.
Tuy nhiên, những biện pháp trên là chưa đủ. Kiểm tra chất lượng chỉ là ngọn
chứ không phải là gốc vì nó chỉ được thực hiện trên một số mẫu ỏ' một thời
điểm nhất định nào đấy và các phương pháp, thiết bị kiểm nghiêm cũng còn
nhiều hạn chế. Áp dụng GMP là điều kiện cần chứ không phải là điều kiện đủ.
Chính việc thiết kế công thức và tối ưu hoá mới là biện pháp chiều sâu.
Hầu hết các công thức bào chế của các cơ sở sản xuất hiện nay là do
sao chép lại hoặc tự phối hợp các tá dược, chất phụ theo kinh nghiệm nên khó
có thể biết được làm như vậy chất lượng thuốc đã tối ưu chưa.
Ngày nay, khi nói đến chất lượng thuốc, người ta không chỉ quan tâm
đến các chỉ tiêu kiểm nghiệm mà còn nhiều vấn đề khác nữa, trong đó có độ
ổn định của thuốc, nhất là trong điều kiện khí hậu nóng ẩm ỏ' nước ta. Đặc biệt
đối với những hoạt chất mà chất lượng của nó dễ bị suy giảm dưới ảnh hưởng
của các thành phần khác trong chế phẩm cũng như điều kiện ngoại cảnh thì
việc nghiên cứu thiết kế công thức để nâng cao độ ổn định lại càng trở nên cần
thiết hơn. Độ ổn định của viên nén kháng sinh Ampicilin là một trường hợp
như vậy và chưa được nshiên cứu đầy đủ trong điều kiện sản xuất của các xí

nghiệp dược trong nước.

1


Cho đến nay, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu áp dụng
kỹ thuật tối ưu trong thiết kế cồng thức và qui trình kỹ thuật cho các chế phẩm
thuốc [18], [28]. Tuy nhiên, ở Việt nam thì đây còn là một vấn đề khá mới
mẻ.
Trong công trình nghiên cứu này, thông qua việc khảo sát sự suy giảm
của hàm lượng Ampicilin. chúnơ tôi áp dụng mô hình bố trí thí nghiệm tối ưu
hoá thống kê để xây dựng cồng thức cho viên nén Ampicilin nhằm nâng cao
độ ổn định của chế phẩm.
Mục tiêu của luận văn là: Nghiên cứu mô hình bố trí thí nghiệm yếu tố
22k phối hợp với

ô vuông latin để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố định

tính và định lượng tới độ ổn định của hoạt chất trong viên nén Ampicilin. Cụ
thể là: đánh giá ảnh hưởng của thành phần và tỷ lệ tá dược tới sự suy giảm
hàm lượng của viên nén Ampicilin. Trên cơ sở đó lựa chọn cồng thức bào chế
tối ưu nhằm mục đích cực tiểu hoá sự suy giảm hàm lượng hoạt chất.


1. TÔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỂ AMPICILIN
cỏng thức hoá học:

C O — NH
COOH

PTL: 349,4
Tên khoa học: Acid (6R) - 6 - ( a - D -phenylglycylamino) penicilanic.
1.1.1. Tính chất:
Ampicilin thuộc loại penicilin bán tổng hợp, được tổng hợp bằng cách
ngưng tụ acid 6-amino penicilanic với a-phenylglycyn. Thường dùng loại
ngậm 3 phân tử H20 .
- Tính chất vật lý [3], [26]:
Ampicilin trihydrat tồn tại ỏ' dạng bột kết tinh trắng, khó tan trong nước
(lg/90ml H 2O), thực tế không tan trong ethanol, cloroform, ether.
- Độ Ổn định [4 ], [16 ], [20 ], [24 ], [26]:
Do có cấu trúc ị3-lactam không bền, Ampicilin dễ bị phán huỷ, mất tác
dụng kháng khuẩn do ảnh hưởng của nhiều yếu tố:
> Mở vòng p-lactam do bị thuỷ phân bởi kiềm hay Penicilinase.
> Phá vòng thiazolidin trong cấu trúc của penicilin bởi các ion kim
loại.
Các yếu tố như: nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm.v.v cũng là những yếu tố gây
phán huỷ Ampicilin.
Trong môi trường acid, Ampicilin tương đối ổn định (bền vững hon
Penicilin V) nên có thể uống được.


Sự phán huỷ của Ampicilin trihydrat trong dung dịch bị ảnh hưởng rất
mạnh bởi yếu tố pH. ơ pH = 7 làm mất đi hoàn toàn sự bền vững của
Ampicilin nhưng ở pH = 5 lại hoàn toàn không ảnh hưởng đến độ bền vững
của Ampicilin.
-Tính chất dược lý [4]:
Ampicilin ngăn trỏ' việc xây dựng thành tế bào của vi khuẩn, tác dụng
trên vi khuẩn grani(-) như cloramphenicol, tetracyclin và gram(+) nhưng kém
hiệu quả hơn Penicilin G, tác dụng trên Haemophilus influenzae trong chứng
viêm phế quản mãn tính tốt hơn Penicilin G.

Ampicilin được chỉ định trong các nhiễm khuẩn đường hô hấp, đườns niộu.v.v.
1.1.2. Tinh hình sử dụng Ampicilin và một số chế phẩm trên thị trường
hiện nay:
Cho tới nay, mặc dù đã có nhiều kháng sinh mới ra đời nhung
Ampicilin vẫn được dùng với số lượng lớn. Một khảo sát sơ bộ về tình hình sử
dụng thuốc hợp lý được tiến hành ỏ' Cần thơ và một số tỉnh khác như Bắc thái,
Đà nẵng, Hà nội, Thanh hoá cho thấy: Ampicilin là một trong mười loại thuốc
có nhiều nhất tại các cơ sở bán thuốc [5].
Theo số liệu của Cục quản lý dược Việt nam, hiện nay có 66 số đăng ký
sản xuất và lưu hành Ampicilin trên thị trường, trong đó có 54 số đăng ký của
các cơ sở sản xuất trong nước.
Do tương đối ổn định trong môi trường acid và tỷ lệ hấp thu qua đường
tiêu hoá là 50% [24], [26] nên ngoài dạng thuốc tiêm, Ampicilin được sử dụng
khá rộng rãi bằng đường uống.
Viên nén và viên nang là hai loại chế phẩm được dùng nhiều nhất.
Trong số 25 biệt dược của Ampicilin được ghi trong Vidal 1997 [13] có 18
biệt dược là ỏ' dạng viên, còn lại là thuốc bột và thuốc tiêm.

4


Viên nén Ampicilin do có ưu điểm là giá thành thấp, nhu cầu sử dụng
lớn nên được sản xuất khá phổ biến ở các xí nghiệp dược phẩm trong nước. Ví
dụ: ở xí nghiệp dược phẩm TW 2, lượng viên nén Ampicilin 0.25g sản xuất
trong năm 1999 lên tới trên 70 triệu viên.
1.1.3. Các phương pháp kiểm nghiệm Ampiđlin:
1.1.3.1. Phương pháp đo lo d [1 ], [3], [30]:
Đây là một phương pháp cổ điển được áp dụng cho viên nén trong dược
điển Việt nam n, Mỹ.
Ngu vén tác: Bản thân Ampicilin không tác dụng với iod nhưng khi

thuỷ phân Ampicilin bằng NaOH sẽ tạo ra một sô' sản phẩm có thể bị oxy hoá
bởi iod. Dùns một lượng chính xác iod cho phản ứns rồi chuẩn độ lượng iod
thừa bằng Na2S20 ,
Ưu điểm: Phương pháp đo iod sử dụng các dụng cụ, hoá chất đơn giản,
dễ thực hiện.
Nhưoc điểm : Phản ứng của sản phẩm phán huỷ của Ampicilin và iod là
không hợp thức, phụ thuộc nhiều vào điều kiện phản ứng như pH môi trường,
nhiệt độ, thời gian phản ứng, nồng độ của dung dịch iod/kaliiodid. Do đó,
phương pháp này cho kết quả không ổn định và sai số đáng kể. Có 2 nguyên
nhán chính dẫn tới sai số: sự bay hơi của iod và sự oxy hoá của r trong môi
trường acid bởi oxy không khí tạo thành I3\ Để giải quyết những nguyên nhân
này, phải luôn tiến hành định lượng trong điều kiện lạnh để giảm tới mức tối
thiểu sự bav hơi của iod, các phản ứns phải để đúns thời gian qui định.
1.1.3.2. Phương pháp quang p h ổ [1 ], [17]:
Phương pháp này được đưa vào dược điển Anh 1993, dược điển Trung
quốc 1998. .


Nguvẽn tắ c : Phương pháp nàv dựa trên cơ sở tạo thành phức chất với
imidazole-thuỷ ngân II clorid, sản phẩm là mercaptid thuv ngân I] của acid
Penicilenic có khả năng hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 325-345nm.
Ưu điểm : Phương pháp này có tính đặc hiệu cao, sử dụng vật liệu máy
móc không phức tạp, có thế áp dụng ỏ' một phòng thí nghiệm trung bình.
Nhưoc điểm : Tiến hành qua nhiều bước và phải sử dụng chất đối chiếu.
Phản ứng cho kết quả tối ưu khi toàn bộ lượng Ampicilin nhanh chóng biến
thành mecaptid thuỷ ngán dưới sự xúc tác của imidazol mà tốc độ xúc tác của
imidazol thay đổi theo pH, nồng độ imidazol trong dung dịch thuốc thử, nhiệt
độ, thời gian phản ứng.

1.1.3.3. Phương pháp đo điện thê [ 1], [ 17]:

Phương pháp này được ghi trong dược điển Việt nam I Ị dược điển Anh
1993, dược điển Ấn độ 1996.
Ngu vẻn tắc: Là phương pháp chuẩn độ dựa trên phản úng tạo phức tan
với Hg(II) theo tỷ lệ hợp thức của Ampicilin sau khi được thuỷ phân bởi kiềm
để mở vòng P-lactam. Xác định điểm tương đương bằng phương pháp đo thế,
sử dụng điện cực platin làm điện cực chỉ thị và thuỷ ngân-thuỷ ngân I sulfat
làm điện cực so sánh.
Phương pháp này còn dùng để chuẩn độ cả sản phẩm phân huỷ của
Ampicilin (tiến hành bỏ qua giai đoạn thuv phân bằng kiềm).
Phương pháp này chỉ được áp dụng cho nguvên liệu.
Ưu điểm : Phương pháp này cho kết quả có độ lặp lại cao, xác định
được cả sản phẩm phân huỷ và không cần dùng chất đối chiếu.
Nhươc điểm : Muối thuỷ ngân là một chất độc, có thể gây tổn hại đến
môi trường và sức khoẻ người làm thí nghiệm.
1.1.3.4. P hưongpháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [1], [30]:

6


Đãy là phương pháp được đưa vào dược điển của nhiều nước phát triển
như dược điển Mỹ XXII, x x m .
Nguvén tá c : Dựa trên sự phán chia khác nhau của các chất khác nhau
trong một hỗn hợp vào hai pha luôn tiếp xúc và khống hoà lẫn vào nhau: một
pha tĩnh và một pha động. Pha tĩnh được gắn hoá học với chất mang (chất này
trơ với chất cần tách) có tính chất ít phân cực. Pha động: dùng hệ dung mỏi có
tính chất phân cực Dung dịch mẫu thử được đưa qua van tiêm mẫu và được
dung môi pha động kéo tới cột phân tích nhờ một máy bom cao áp. Tại cột
xảy ra quá trình tách, nhữns phân tử nào có thời gian lưu nhỏ ra trước và
những phân tử có thời gian lưu lớn hơn ra sau. Nhũng chất được tách khỏi cột
được phát hiện nhờ một Detector u v .

Phương pháp này có thể áp dụng cho nguyên liệu và chế phẩm của
Ampicilin.
Ưu điểm : Phương pháp này cho kết quả chính xác, độ tin cậy cao.
Nhưoe điểm ; Cần có duns môi rất tinh khiết, dụng cụ đắt tiền nên phát
sinh chi phí cao, thường dùns trong các phòng thí nghiệm hiện đại.
1.1.4. M ột sô công trình nghiên cứu vê độ ổn định của Ampicilin đã thực
hiện [10], [11] ,[12] ,[14], [15]:
- Đã đánh giá độ ổn định của Ampicilin nguyên liệu và chế phẩm viên
nén, viên nang dưới ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm trong điều kiện lão hoá
cấp tốc và điều kiện dài hạn nhằm xác định tuổi thọ, tìm điều kiện bảo quản
thích hợp cho Ampicilin. Ngoài ra đã sơ bộ xây dụng cống thức bào chế cho
viên nén Ampicilin để cải thiện độ ổn định của chế phẩm.
- Đã đánh giá độ ổn định của Ampicilin trong quá trình vận chuvển và
tồn kho ỏ' điều kiện khí hậu nhiệt đới nhằm dự kiến thời hạn sử dụng của chế
phẩm.

7


Các kết quả trên mới chỉ chủ yếu tập trung vào các chế phẩm đã có sẵn
mà chưa đi sâu vào vấn đề là làm thế nào để nâng cao độ ổn định của thuốc, vì
vậy cần có những nghiên cứu tiếp theo.
1.2. THIẾT KÊ CỒNG THỨC VIÊN NÉN:
1.2.1. Lựa chọn tá dược:
Nội dung cơ bản của việc xây dụng công thức dập viên là vấn đề lựa
chọn tá dược.
Việc lựa chọn tá dược căn cứ vào một số yếu tố sau [6], [8]:
- Mục đích sử dụng của viên: Để uống, để ngậm, để đặt, pha thành dung
dịch ...
- Tính chất của dược chất: Độ tan, độ ổn định hoá học, độ trơn chảy,

khả năng chịu nén, kích thước tiểu phân...
- Tính chất của tá dược: Độ trơn chảy, khả năng chịu nén, những tương
tác với dược chất có thể có. Theo quan niệm cổ điển: Tá dược là những chất
trơ, nhưng thực tế có rất nhiều tương tác qua lại giữa tá dược - dược chất, tá
dược - môi trường hấp thu...
Yêu cầu của tá dược: Đảm bảo độ bền cơ học của viên, độ ổn định hoá
học của dược chất, giải phóng tối đa dược chất tại vùng hấp thu, không có tác
dụng dược lý riêng, dễ dập viên, giá cả hợp lý.
Dưới đây là những nhóm tá dược chính và một số tá dược được chúng
tôi sử dụng trong nghiên cứu này [6], [8], [25], [27].
1.2.1.1. Tá dược độn:
Được đưa vào để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên (đường kính
viên tối thiểu là 3 mm), đồng thời cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng
độ trơn chảy, độ chịu nén) làm cho quá trình dập viên dễ dàng hon. Một số tá
dược độn đổng thời có thể có những tác dụng khác như: rã, dính, tạo mùi...
- Lactose: c ỏ nhiệu loại:


'r Lactose thường: khan hoặc ngậm 1 phân tử HoO.
'r Laciose phun sấy.
Lactose khan có hàm ẩm thấp nên có độ ổn định cao. Ngoài ra, nó còn
trung tính và trơ về mặt dược lý. Tuy nhiên, độ trơn chảv của nó khống cao,
chịu nén kém hơn lactose phun sấy.
- Tinh bột:
Là một loại tá dược độn nhưng lại được dùng phổ biến làm tá dược rã.
Tinh bột rẻ tiền, trơ về mặt dược lý, tương đối bền về mặt hoá học, dễ
rã, dễ phối hợp với dược chất. Tuv nhiên, tinh bột trơn chảy kém, hút ẩm, chịu
nén kém. Tinh bột nếu dùng với tỷ lệ cao làm viên xốp, do đó thường không
dùng một mình mà phối hợp với chất khác, ví dụ: với lactose.
Để cải thiện độ tron chảy và khả năng chịu nén, người ta có thể dùng

tinh bột biến tính.
- Cellulose vỉ tinh th ể (tên thưong mại là Avicel):
Có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy tốt, chịu nén tốt, làm viên dễ rã.
Thường dùns cho viên dập thẳng hoặc các dược chất ít chịu nén.
Trên thị trường có nhiều loại Avicel với kích thước phân tử khác nhau, hay
dùng loại 50jim (PH101) và 90jim (PH102). Tuy nhiên, dùng loại này có
nhược điểm là giá thành cao.
1.2.1.2. Tá dươc dính:
Có tác dụng liên kết các tiểu phán tạo viên, giúp đảm bảo độ chắc
nhưng sẽ làm viên khó rã. Hầu hết các chất này là các polvme thân nước.
Thông thường, chúns được hoà tan hoặc phán tán trong nước hoặc trong cồn.
Nồng độ, cách phối hợp (thể khô hoặc thể ướt) ảnh hưởns rõ rệt tới kích thước
hạt tạo thành. Đồng thời, khi tăng nồng độ tá dược dính ảnh hưởng tới độ cứng

9


và thời gian rã của viên. Kết quả nghiên cứu cho thấy: PVP (Polvvinyl
pviTolidone) ít ảnh hương nhất đến thời gian rã của viên.

B ans 1: Một số tá dược dính thể ướt hay sử dụng
Tén
Dản chất cellulose

Nồng
độ (%)
5-10

Ethanol
Dịch thể gelatin

10-20

Siro glucose

25-50

Polyvinyl
pvrolydone

5-20

Hồ tinh bột

5-10

Siro sucrose

65-85

Gôm tragacanth
Nước

10-20

Chú thích
HPMC (hydroxy propyl metvl cellulose)
được dùns phổ biến, tác dụng tốt hơn PVP.
Dùng cho những nguvên liệu có thành phần
dễ tan trong cồn.

Biến thành dạng gel khi nguội lạnh, do đó
dùng khi dich còn ấm. Tác dung dính
mạnh, không thích hợp lắm ở khí hậu ẩm
ướt.
Tác dụng dính mạnh. Viên có thể bị mềm
khi đô ẩm cao.
Các loại có trọng lượng phân tử khác nhau
thì cho tác dụng khác nhau. Đôi khi làm
đẩy nhanh sự phán huv dược chất.
Là một trong những loại tá dược dính phổ
biến, thông thường nhất. Dùng tốt hơn khi
còn ấm.
Tác dụng dính mạnh. Viên có thể bị mềm
khi đô ẩm cao.
Hat dễ bở.
Dùng cho những nguyên liệu có thành phần
dễ tan trong nước.

- Hồ tinh bột:
Có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên
nhưng lại có nhược điểm là khó sấy khô, lại đưa vào viên một lượng nước
không nhỏ nên có thể ảnh hường đến hoạt chất, viên dễ bị nấm mốc khó bảo
quản.
- Dịch th ể Gelatin:
• Có 2 loại là dịch nước và dịch cồn, trong đó dịch cồn thích hợp hơn với
dược chất dễ bị phán huỷ trong nước.

10

Cồn Gelatin có 2 loại với tên thương mại là Pharmagel A (thuỷ phán
Gelatin trong môi trường acid, có pH = 2) và Pharmagel B (thuỷ phân Gelatin
trong kiềm, có pH = 11). Khi dùng, không phối hợp Pharmagel A với dược
chất tương ky với acid và Pharmagel B với dược chất tương kỵ với kiềm.

- PVP:
Có thể dùng dịch nước hoặc dịch cồn trong đó dịch cồn thích hợp hơn
với dược chất dễ bị thuỷ phấn. Độ nhớt của dung dịch phụ thuộc vào nồng độ
và trọng lượng phân tử. Thường dùng loại có PTL = 3000-5000. pH dung dịch
5% trong HọO = 3 - 7 . p v p không ảnh hưởng đến thời gian rã của viên.
- Cồn HPMC:
Là dẫn chất của cellulose. Có nhiều loại với độ nhớt khác nhau được sử
dụng với mục đích khác nhau.
Theo một nghiên cứu của Công tv hoá chất Shin-Etsu (Nhật Bản): loại
có độ nhớt thấp thích hợp để làm tá dược dính và nó có độ ổn định cao, không
tương tác với dược chất [22].
Iver và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng tạo hạt của HPMC, PVP, gelatin
và thấv rằng 3 tá dược dính nàv cho kết quả tương tự nhau. Tuy nhiên, HPMC
vẫn được chú ý hơn do kéo dài sự giải phóng dược chất, hạt có kích thước nhỏ
hơn, các thành phần đồng nhất hơn [27].
1.2.1.3. Tá dược rã:
Làm viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu
của tiểu phán dược chất với môi trường hoà tan để tạo điều kiện cho quá trình
hấp thu.
ơ đây, tinh bột và avicel đồng thời đảm nhận vai trò là tá dược rã
1.2.1.4. Tá dược tron:
Điều hoà sự trơn chảy của hạt, làm giảm lực ma sát, lực bề mặt. lực tĩnh
điện của tiểu phán. Do đó, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên.

1]

Hầu hết các tá dược trơn đều sơ nước nén làm giảm tốc độ giải phóng
dược chất. Do đó,lượng tá dược cho vào phải giữ ở mức tối thiểu.
- Magnesi stearat: Làm giảm ma sát, chống dính. Thường dùng 1% so
với khối lượng hạt.
- Talc: Có tác dụng làm trơn, điều hoà sự chảy. Khả năng bám dính hạt
kém magnesi stearat nên thườns dùng với tỷ lệ cao hơn: ] -3%.
Bột talc nếu tinh chế chưa tốt có chứa nhiều tạp carbonat kiềm và kim
loại như Fẹ, Ca

ảnh hưởns tới độ ổn định của dược chất.

1.2.2. Lựa chọn phương pháp dập viên:
Trên cơ sở lựa chọn tá dược, đổng thời lựa chọn phương pháp dập viên
và các trang thiết bị máy móc cần dùng.
Có 3 phương pháp dập viên:
- Xát hạt ướt.
- Xát hạt khô.
- Dập thẳng.
Để lựa chọn thành phần, tỷ lệ tá dược cùng một số điều kiện kỹ thuật
dập viên, có thể áp dụng tối ưu hoá thống kê và nghiên cứu đánh giá độ ổn
định. Mục tiêu là đảm bảo các chỉ tiêu của viên nén đạt yêu cầu trong thời hạn
cho phép.
1.3. NGHIÊN c ú u ĐÁNH GIÁ ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA THUỐC:
1.3.1 Khái niệm vé độ ổn định [2]:
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguvên liệu hay thành
phẩm) được bảo quản trong điều kiện xác định vẫn giữ được những đặc tính
vốn có về vật lý, hoá học, vi sinh, đặc tính dược lý, độc tính trong những giới
hạn qui định.

Các chỉ tiéu đánh giá độ Ổn định của thuốc [7], [12], [23]:
- Hình thức bên ngoài - mầu sắc, hình dạng.

12


- Lý học: mầu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đổng nhất, độ rã, độ hoà tan.
- Hoủ học: định tính, định lượng, sản phẩm phân huỷ, tạp chất liên
quan.
- Sinh học: hoạt lực, độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gâv sốt.
Các tiêu chuẩn cần xem xét khi đánh giá độ ổn định của viên nén:
Theo hướng dẫn của FDA (Food and drug Administration), nghiên cứu
độ ổn định của viên nén gồm các phép thử về các đặc tính sau [19]:
- Hỉnh thức bên ngoài.
- Độ chắc của viên.
- Mầu sắc, mùi vị.
- Độ ẩm.
- Hàm lượng.
- Độ hoà tan.
1.3.2. ứng dụng của việc nghiên cứu đánh giá độ ổn định [7]:
- Lựa chọn thiết kế công thức thuốc, kỹ thuật bào chế họp lý, hệ thống
bao bì hoàn chỉnh (thành phần tá dược, chất phụ, dung môi, phương pháp sản
xuất v.v.v)
- Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản hợp lý.
- Chứng minh tuổi thọ đã được đề xuất.
- Thẩm định khi có sự thay đổi trons công thức hoặc quá trình sản xuất
xem có những yếu tố nào ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn địrih của thuốc để có
biện pháp giải quyết.
1.3.3. Các vếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc:
Điều kiện nghiên cứu độ ổn định được xác định bởi vùng khí hậu dự

■ kiến mà trong đó, thuốc sẽ được phán phối và sử dụng. Theo hướng dẫn của
Tổ chức Y tế thế giới, Việt nam nên áp dụng vùng khí hậu IV (vùng khí hậu
nóng và ẩm vói nhiệl độ trung bình là 30°c, độ ẩm 70%). Khí hậu Việt nam là

13


khí hậu nhiệt đới. tổng bức xạ mặt trời vào khoảng 125-135 kcal/cm 2. Do đó,
gây bất lợi cho độ ổn định của thuốc. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn
định của thuốc.
Yếu tô ngoại lai [2], [7]:
- Nhiệt độ: Nhiệt độ ảnh hưởng đến tốc độ phản ứns phân huv thuốc.
Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng tăns nhanh. Đối với mỗi loại thuốc, cần
xác định nhiệt độ thực nghiệm tối đa thích họp để tránh làm thay đổi trạng thái
của thuốc và gây ra những phản ứng không xảy ra ỏ' nhiệt độ thường.
+ Viên nén: < 60°c.
+ Nguyên liệu, viên nang, dung dịch tiêm truyền: < 60°c.
+ Thuốc đạn, thuốc phun sương: < 30°c.
+ Các thuốc khác: < 40°c
- Độ ẩm: Độ ẩm cao thúc đẩy nhanh sự phân huỷ của thuốc do phản
ứng thuỷ phân và làm thay đổi tính chất lý học của thuốc.
- Á n h sáng: Một số hoạt chất bị phân huỷ dưới tác dụng của ánh sáne.
Yếu tố nội tại của thuốc [30]:
Ngoài ảnh hưởng gây ra do các yếu tố bên ngoài, tất cả các thành phần
có trong chế phẩm có thể có đặc tính trị liệu (hoạt chất) hay không (tá dược,
chất phụ...), đều có thể có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.
Đồ bao gói cũng ảnh hưởng đến chất lượng thuốc do độ kiềm của thuỷ
tinh, sự thấm ẩm của chất dẻo PE. pp. PVC v.v...
1.3.4. Các kiểu thủ nghiệm độ ổn định:
1.3.4.1. Kiểu nhanh (rapid trial):

Các mẫu thuốc được để ở nhiệt độ và độ ẩm cao (lão hoá cấp tốc) trong
vòng 1-12 tuần.
Phương pháp lão hoá cấp tốc được dùng để đẩv nhanh sự phân huỷ
thuốc, giảm được thời gian theo dõi đánh giá độ ổn định. Phương pháp này

14


dựa vào mối quan hệ giữa nhiệt độ và tốc độ phản ứng theo nguyên tắc: Đối
với các phản ứng đồng thể, tốc độ riêng của phản ứng thường tăng gấp 2-3 lần
khi nhiệt độ tăng 10°c. Nguvên tắc của phương pháp này đòi hỏi các vếu tố
gây lão hoá phải nằm trong giới hạn cho phép để không làm thay đổi cơ chế
phản ứng phân huỷ cũng như không làm thay đổi trạng thái tập hợp. cấu trúc
lý hoá của thuốc [2].
Bảo quản ở điều kiện cấp tốc [23], [30]:

-Nhiệt độ: 40°c±2°c
- Độ ẩm:

75% ± 5%

Bảo quản ỏ' điều kiện này trong 46 ngày tương đương với 6 tháng bảo
quản ở điều kiện thường.
Ngoài ra, có thể thử thêm ở điều kiện khắc nghiệt [21]:

- Nhiệt độ: 5°c, 50°c. 60°c, 70°c.
- Độ ẩm:

75% hoặc có thể cao hơn.

Bảo quản ở 60°c / 75% trong 11 ngày tương đương với 6 tháng bảo
quản ở điều kiện thường.
Phương pháp lão hoá cấp tốc được dùng để:
- Phát hiện nhanh mức độ phán huỷ của thuốc trong những công thức
bào chế khác nhau, từ đó lựa chọn cống thức bào chế thích hợp nhất.
- Dự đoán thời gian mà chế phẩm vẫn giữ được chất lượng khi bảo quản
ở những điều kiện khác nhau, từ đó dự kiến tuổi thọ và hạn dùng của thuốc.
- Lựa chọn điều kiện bảo quản thuốc.
Phương pháp lão hoá cấp tốc có ưu điểm là nhanh, tương đối chính xác
nhưng đòi hỏi phải có phương tiện máy móc bảo quản mẫu và so với nghiên
cứu ở điều kiện dài hạn thì không chính xác bằng.
I.3.4.2. Kiểu đầy ăả (full trial):
Các mẫu thuốc được bảo quản ỏ' các nhiệt độ và độ ẩm khác nhau trong
5 năm. Kiểu này được ứns dụnc để xác định tuổi thọ và tìm hạn dùns của

15


thuốc. Trong kiểu này, ngoài thử trong điều kiệncấp tốc, điều kiện khắc
nghiệt, người ta còn thử ở điều kiện dài hạn:
- Nhiệt độ: 25°c ± 2°c
- Độ ẩm: 60% ± 5%
1.3.4.3. Kiểu ngắn hạn (short duration trial):
Là kiểu thử trong điều kiện và thời gian giớihạn vàđược ứng dụnc

để

xem xét khi có sự thay đổi trong sản xuất.
1.3.4.4. Kiểu từng phần (limited trial):
Trong kiểu này, người ta chí đánh giá một số chí tiêu để xem xét một

ảnh hưởng đặc biệt nào đó.
1.4.

ÚNG DỤNG TỐI ƯU HOÁ THỐNG KÊ TRONG THIẾT KẾ

CÔNG THỨC BÀO CHẾ:
Theo lý thuvết hệ thống, một hệ thống có thể xem là một tiến trình
chuyển đổi từ đầu vào (input) thành đầu ra (output). Ví dụ: với quá trình làm
ra một loại thuốc, đầu vào là thành phần tá dược, qui trình sản xuất V.V., đáu ra
là chế phẩm thuốc với các đặc tính yêu cầu. Quan hệ giữa đầu vào và đầu ra
có thể được biết và được mỏ tả bằng mô hình toán học. Việc xem xét hệ thống
từ phương diện bàng thực nghiệm được gọi là việc tiếp cận một hộp đen. Hộp
đen là một hộ thống với cấu trúc bên trong chưa biết nhưng biết được các giá
trị của đầu vào và đầu ra. Trên thực tế, chất lượng của đầu ra khổng chỉ bị ánh
hưởng bởi đầu vào mà còn có nhiều yếu tố khác có thể không được biết. Ta có
thể sử dụng các vếu tố được biết, điều khiển được và có ảnh hưởng tới tiến
trình để tối ưu hoá [18].
V

♦

Hoat chất
*L
í

------ ►

V

V

Quá trình
? hộp đen ?

Các yếu tố
-----------►
► Viên

nén

Hê thốns
*

H ình 1: Ly thuyết hệ thông của một quá trình sản xuất

16


Gọi y là độ ổn định (biểu thị bằng độ giảm hàm lượng hoạt chất của chế
phẩm sau thời gian lão hoá cấp tốc) của các mẫu thuốc được bào chế bans các
tá dược X, với tỷ lệ khác nhau (các vếu tố khác như qui trình bào chế, nhiệt độ,
mối trường xung quanh .v.v. được giữ không đổi), thì mối quan hệ giữa y hay
còn gọi là hàm mục tiêu và Xj có thể biểu diẽn bằng mỏ hình toán học dưới
dạng một hàm số:
y = f(Xj);

i = l , 2 , 3... n

(1)

Bằng các phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu và xừ lý thống kê các kết
quả thí nghiệm cho phép người ta thực hiện số thí nghiệm khônẹ nhiều mà vẫn
tìm được qui luật hổi qui của hàm V = f(Xj) có độ tin cậy thống kê cao. Các hệ
số hồi qui cho ta biết:
- Về giá trị tuyệt đối: mô tả mức độ ảnh hưởng của yếu tố tương úng
đến hàm mục tiêu.
- Về dấu: Nếu hệ số hổi qui > 0: Làm tăng hàm mục tiêu,
Nếu hệ số hổi qui < 0: Làm giảm hàm mục tiéu.
Kết quả là ta thu được cách biểu diễn gần đúns quan hệ giữa V và Xị gọi
là phương trình hồi qui. Tiếp tục nghiên cứu biểu thức gần đúng của hàm số
bằng các phương pháp toán học cho phép ta xác định giá trị của các biến X mà
tại đó độ ổn định của thuốc là tối ưu, tức là V = ymin.
Khác với trước kia chỉ thay đổi từng yếu tố một còn các vếu tố còn lại
giữ không đổi, phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu cho phép thay đổi đổng
thời tất cả các yếu tố. Quá trình nghiên cứu thường được tiến hành qua nhiều
giai đoạn. Thông tin thu được sau mỗi giai đoạn xác định chiến lược cho giai
đoạn tiếp theo.
1.4.1 Mỏ hình hoá thực nghiệm bậc 1 đầy đủ [9], [31]:
Khi bố trí thực nghiệm theo kiểu này, phải thực hiện tất cả các tổ hợp
có thể của các yếu tố trên các mức. Số thí nghiệm N (cũng chính là số hệ số
hồi qui) được tính theo công thức:


Trong đó, k là số các yếu tố, n ]à số mức thay đổi của mỗi vếu tố.
Nếu mỗi yêu tố chỉ lấy 2 mức thực nghiệm (mức thấp và mức cao) thì ta
có kiểu bố trí thí nghiệm 2k. Phương pháp này phản ánh ảnh hưởng bậc 1 của
các yếu tố đến hàm mục tiêu. Phương pháp này đặc biệt hữu hiệu khi người
nghiên cứu có thể dự đoán trước được ảnh hưởng của các nhân tố là bậc 1.
Trong trường hợp có 4 vếu tố thì số thí nghiệm phải thực hiện là 24 = 16
và phương trình hồi qui có dạng:

y = b0 + b,X! + b2x2 + b3x3 + b4x4 + b 12x,x2 + b 13x)x3+ b14x,x4 + b2?x2x3
+ b24x2x4 + b34x?x4 + b 123x,x2x? + b 124x 1x2x4 + b 1?4x,x,x4 + b234x2x3x4 +
t>12^4X)X'>X?X4-

(-^j

ĩrong đớr
- X, (i=1,2,3,4) là các yếu tố đã được mã hoá:
i.

X, -

(4)

X.1
Xị là giá trị thực của các yếu tố.
Xjn]ax và X:,rii là giá trị thực ở mức cao và mức thấp của yếu tố.
X
4- X
■^imax
nnin

,

(5)
x ,n = ------------------- là giá tri ớ mức tám
2
X
-X
/, j = ----- —-—

— ià khoảng biến đổi của yếu tố trong thí nghiệm (6)
- b0: là số hạng tự do.
- bị! là hệ số hồi qui bậc 1, mô tả ảnh hưởng của nhân tố Xj lên hàm mục
tiêu.
- bịj ( i, j = 1,2,3.4;
thời của 2 nhân tố
■ -ij„. (•-

Xị

và

): là hệ số hồi qui bậc 1, mô tả ảnh hưởng đồng

Xj.

1*2,3,4; i^j^m): là hệ số hồi qui bậc 1, mô tả ảnh hưởng

đổn£ thời của 3 nhân tố X,. N,, xm.

18


- bjjmn (i, j, m, n = 1.2.3.4;
hưởng đồng thời của 4 nhân tố

Xj, Xj,

là hệ số hồi qui bậc 1, mô tả ảnh
xm, x n.

Mô hình bố trí thí-nghiệm 2k với 4 yếu tố được trình bày trong bảng sau:

Bảng 2 : Mô hình bố trí thí nghiệm tối ưu 24 đầy đủ:
STT
1
2
3
4
5
6
7

X,
-1
+1
-1
+1
-1
+1
-1

X,

X3

-1
-1
+1
+1

-1
-1
+1

-1
-1
-1
-1
+1
+1
+1

x4
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1

8

+1

+1

+1

-1

-1

+ 1

-1
-1

+1
+1
+1
+1
+1
+1
+1

9
10
11
12
13
14

-1

-1

+1
-1
+1

-1
+1

-1
+1
+1
-1

15

-1

16

+1

+1
+1

-1

-1

+1
+1
+1
+1

V
y.

y2
y3
y4
y5
y6
y7
y8
y9
Yio
yu
y

12

yi3
yi4
y 15
______> L. ______

(-1) ứng với giá trị mức thấp.
(+1) ứng với giá trị mức cao.
Để thuận tiện cho việc tính toán, đưa thêm vào mô hình biến
hạng tự do b0 trong phương trình hồi qui và x0u = 1; u = 1, 2, ... N.
Ma trận thực nghiệm đòi hỏi phải tuân theo 3 điều kiện sau:
- Tính chuẩn hoá:
N

I x m2 = N

i = 0,l,...k;

u=]

19

U

=1,2,...N .

(7)

Xo

với số


- Tính đối xứng:
N

Z x iu = 0

i * 0 ; i = 1,2.....k.

(8)

i * j; i,j = 0,1,2..-k.

(9)

U=1

- Tính trực giao:

Z x luxJU= 0
U=1

Hệ số hồi qui của phương trình được tính như sau:
N

N

X x iuy u

2 * . XjUy u

U=1

U=1

bj = ------------N

(10);

b y = ---------------N

N

(11)

N

S ^ -iu ^ ju ^ - m u y u

2 j^ iu ^ ju ^ m u ^ n u y u

U =1

U=1

bijm = ---------------N

(12);

bijmn = ------------------N

(13)

Trong trường họp nếu số thí nghiệm phải thực hiện theo ma trận đầy đủ
quá lớn, có thể tiến hành theo ma trận rút gọn (không rút gọn số vếu tố, chỉ rút
gọn số thí nghiệm).
Số thực nghiệm rút gọn được tính theo công thức:
N = 2 n' q

(14)

với n là số nhân tố khảo sát, q là số mức rút gọn.
Ma trận rút gọn phải được bố trí sao cho vẫn phải đảm bảo 3 tính chất
được nêu ở trên. Khi làm thực nghiệm theo phương pháp này sẽ cho ta mô
hình có độ gần đúng thấp hơn so với mô hình đầy đủ.
1.4.2 M ô hình hỗn họp kết họp bô trí thực nghiệm yếu tô kiểu 22k vói ô

vuông ỉaủn [31]:
Trons nhiều bài toán, có sự tham gia của các vếu tố định tính cùng với
yếu tố định lượng. Trong những trường hợp như vậy, người ta dùng kiểu bố trí

20