Nghiên cứu tổng hợp mesna qua trung gian muối bunte ở quy mô 10 gmẻ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

TRƯƠNG THỊ THẢO

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA
QUA TRUNG GIAN MUỐI BUNTE Ở
QUY MÔ 10 G/MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

TRƯƠNG THỊ THẢO
MÃ SINH VIÊN: 1301383

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MESNA
QUA TRUNG GIAN MUỐI BUNTE Ở
QUY MÔ 10 G/MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Đào Nguyệt Sương Huyền
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn, lời đầu tiên cho phép tôi được
bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Ths. Đào Nguyệt Sương
Huyền và TS. Nguyễn Văn Hải, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ
bảo tôi ngay từ những ngày đầu tham gia nghiên cứu, thầy cô đã tạo mọi điều
kiện tốt nhất để giúp đỡ, truyền thụ cho tôi những kiến thức và kinh nghiệm quý
báu, luôn động viên, khích lệ để tôi có thể hoàn thành tốt được khóa luận này.
Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện và ThS. Nguyễn Văn
Giang đã cho tôi rất nhiều lời khuyên, kinh nghiệm trong suốt thời gian tôi thực
hiện khóa luận.
Tôi xin được chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường cùng toàn thể
các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất
cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu tại trường.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những anh chị, những người bạn cùng
thực hiện nghiên cứu tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công
nghiệp Dược, các anh chị và các bạn đã luôn sát cánh bên tôi, luôn giúp đỡ tôi,
cùng tôi vượt qua những khó khăn trong quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng không thể thiếu được đó là những nguồn động viên tinh thần
hết sức to lớn của toàn thể gia đình và bạn bè trong suốt thời gian qua để giúp
tôi vượt qua được những khó khăn, thăng trầm, giữ vững được niềm tin. Tôi xin
được chân thành cảm ơn họ.
Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Trương Thị Thảo

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .....................................
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ...............................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 2
1.1. Đặc điểm hóa học của mesna ................................................................... 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học ................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lý hóa .................................................................................... 2
1.2. Tác dụng dược lý của mesna .................................................................... 2
1.3. Các phương pháp tổng hợp mesna .......................................................... 4
1.3.1. Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni ethansulfonat .............. 4
1.3.2. Tổng hợp mesna qua trung gian thioester ............................................. 7
1.3.3. Tổng hợp mesna qua trung gian muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat . 9
1.3.4. Tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat ................................. 11
1.4. Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte ................. 11
1.4.1. Phương pháp tổng hợp muối Bunte .................................................... 12
1.4.2. Phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte ............................. 15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU .................................................................................................................... 16
2.1. Nguyên liệu .............................................................................................. 16
2.2. Dụng cụ, thiết bị ...................................................................................... 16
2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................... 17
2.4. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 18
2.4.1. Tổng hợp hóa học ............................................................................... 18
2.4.2. Kiểm tra độ tinh khiết ......................................................................... 18
2.4.3. Xác định cấu trúc ................................................................................ 18
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................... 20
3.1. Tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte ở quy mô phòng thí
nghiệm ............................................................................................................. 20

3.1.1. Tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat (II) ............................................ 20


3.1.2. Tổng hợp muối natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat (III) ............. 20
3.1.3. Tổng hợp mesna .................................................................................. 24
3.2. Tổng hợp mesna ở quy mô 10 g/mẻ ....................................................... 27
3.2.1. Tổng hợp muối natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat ..................... 27
3.2.2. Tổng hợp mesna .................................................................................. 29
3.3. Kiểm tra độ tinh khiết ............................................................................ 29
3.4. Xác định cấu trúc .................................................................................... 30
3.4.1. Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................ 31
3.4.2. Phổ khối lượng (MS) .......................................................................... 31
3.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và Carbon-13 (13CNMR) ............................................................................................................ 32
3.5. Bàn luận ................................................................................................... 33
3.5.1. Về tổng hợp hóa học ........................................................................... 33
3.5.2. So sánh với các phương pháp khác ..................................................... 38
3.5.3. Về cấu trúc các sản phẩm ................................................................... 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................
PHỤ LỤC ...............................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

STT
13

1

C-NMR

H-NMR

Số thứ tự
Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân carbon)
Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân proton)

n-BuOH

Butanol

AcOH

Acid acetic

CTCT

Công thức cấu tạo

KLPT

Khối lượng phân tử

đvC

Đơn vị carbon

H

Hiệu suất phản ứng

IR

Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

M

Khối lượng

MS

Mass spectrometry (Phổ khối lượng)

Rf

Retention factor (Hệ số lưu giữ)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

tpư

Thời gian phản ứng

tonc

Nhiệt độ nóng chảy

V

Thể tích

mL

Mililit

Xt

Xúc tác

m/z

Tỷ số giữa khối lượng và điện tích của các ion

tº

Nhiệt độ phản ứng

δ

Độ chuyển dịch hóa học


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Hiệu suất phản ứng điều chế natri 2-halogenoethansulfonat................5
Bảng 1.2. Kết quả tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm và dung dịch

lưu huỳnh dioxid………………………………………………………………..13
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu…………………………………………..16
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị……………………………..….……16
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ thể tích nước : ethanol đến hiệu
suất của phản ứng tổng hợp chất (III) …………………………………… .…..22
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng
hợp chất (III).………………………………………………………………..….22
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol chất natri 2cloroethansulfonat : natri thiosulfat pentahydrat đến hiệu suất phản ứng tổng hợp
chất (III)……………...........................................................................................23
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích methanol : nước khi tinh
chế sản phẩm đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (III)…………………..….24
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích 1,4-dioxan : nước đến
hiệu suất tổng hợp mesna…………………………………………………...….25
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lượng dung môi sử dụng đến hiệu
suất tổng hợp mesna………………………………………................................26
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ acid đến hiệu suất tổng hợp
mesna………………………………………………………………………..….26
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ ở giai đoạn thủy phân đến
hiệu suất tổng hợp mesna………………………................................................27
Bảng 3.9. Kết quả lặp lại quy trình tổng hợp muối natri S-(2sulfonatoethyl)sulfurothioat……………………………………………………28
Bảng 3.10. Kết quả giá trị Rf, tºnc của các chất tổng hợp được….……..………30
Bảng 3.11. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) của các chất........................31
Bảng 3.12. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) của các chất......................31


Bảng 3.13. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất………………...……32
Bảng 3.14. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của các chất………………..……33


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Trang
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của mesna…………………………………….….…2
Hình 1.2. Nhóm thiol tạo anion thiolat trong môi trường base……………….....2
Hình 1.3. Cơ chế giải độc chất chuyển hóa của ifosfamid bằng mesna……........3
Hình 1.4. Cơ chế giải độc acrolein bằng mesna....................................................3
Hình 1.5. Cơ chế giải độc của mesna bằng cách tăng đào thải cystein…….........4
Hình 1.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan
sulfonat…..............................................................................................................5
Hình 1.7. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian thioester của tác giả
Alberto Reiner và cộng sự……………………………………………………….7
Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ một số thioester của nhóm tác giả
Trung Quốc………………………………………………………………………8
Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối của ethyl-2sulfoethyl xanthat…………………………………………………..……………9
Hình 1.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat……..9
Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo
tác giả C. H. Schramm và cộng sự……………………......................................10
Hình 1.12. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo
phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 1……………………10
Hình 1.13. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl
xanthat theo phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 2……...10
Hình 1.14. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat.......11
Hình 1.15. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ alkyl halogenua và kim loại
kiềm thiosulfat……………………………………………………………...…..12
Hình 1.16. Sơ đồ phản ứng tổng hợp acid S-2-aminoethylthiosulfuric……......13
Hình 1.17. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte thơm từ sulfenyl clorid và kim
loại kiềm sulfit……………………………………………………………….…13


Hình 1.18. Sơ đồ phản ứng tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm và
dung dịch lưu huỳnh dioxid………………………………………….................13

Hình 1.19. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ disulfid và muối bisulfit của
kim loại kiềm…………………………………………………………..……….14
Hình 1.20. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ epoxyalkan và
natrithiosulfat…………………………………………………………...………15
Hình 1.21. Sơ đồ phản ứng tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte …...................15
Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối natri S-(2sulfonatoethyl)sulfurothioat……………………………………………...…….18
Hình 3.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat..........................20
Hình

3.2.

Sơ

đồ

phản

ứng

tổng

hợp

muối

natri

S-(2-

sulfonatoethyl)sulfurothioat................................................................................21

Hình

3.3.

Sơ

đồ

phản

ứng

tạo

mesna

từ

muối

natri

S-(2-

sulfonatoethyl)sulfurothioat (III).........................................................................24
Hình 3.4. Cơ chế phản ứng (SN2) tổng hợp trung gian muối Bunte từ natri 2cloroethansulfonat và natri thiosulfat….………………………………….……34
Hình 3.5. Cơ chế phản ứng thủy phân muối Bunte trong môi trường acid….…36
Hình 3.6. Sơ đồ phản ứng tạo sản phẩm phụ disulfur - dimesna………..……..37
Hình 3.7. Sơ đồ phản ứng tạo lưu huỳnh của natri thiosulfat trong môi trường
acid………..……………………………………………………………………37

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là căn bệnh nguy hiểm, đang gia tăng hàng năm và đe dọa sự
sống của con người. Có nhiều phương pháp được đưa ra để điều trị ung thư như
phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu…, trong số đó hóa trị liệu là phương pháp được sử
dụng phổ biến và mang lại hiệu quả điều trị cao. Tuy nhiên cùng với đó, nó còn
gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, đặc biệt khi sử dụng nhóm
oxazaphosphorin (ifosfamid, cyclophosphamid) gây nên độc tính trên đường tiết
niệu (xuất huyết viêm bàng quang) [10]. Mesna là thuốc được chỉ định bắt buộc
dùng kèm để dự phòng độc tính này [2], đồng thời mesna thuộc danh mục thuốc
thiết yếu do bộ Y tế ban hành [1]. Mesna có cấu trúc khá đơn giản, bao gồm 2
nhóm chức chính là thiol (-SH) và sulfonat (-SO3Na) liên kết với nhau qua cầu
nối ethylen (-CH2CH2-). Nhờ có nhóm –SH, mesna có khả năng liên kết với các
chất chuyển hóa gây độc tính bao gồm cả acrolein của các oxazaphosphorin,
tăng đào thải cystein góp phần bảo vệ đường tiết niệu.
Với tầm quan trọng như vậy, việc nghiên cứu tổng hợp mesna ngày càng
được chú trọng nhằm cung cấp nguồn nguyên liệu làm thuốc và giảm chi phí
trong điều trị cho bệnh nhân. Cho đến nay đã có 4 phương pháp tổng hợp mesna
chính qua 4 trung gian: guanidin, thioester, trithiocarbonat và ethyl 2-sulfoethyl
xanthat [5]. Tổng hợp mesna qua trung gian muối Bunte là một phương pháp
mới, đi từ nguồn nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm và phù hợp với điều kiện Việt
Nam. Nhằm hoàn thiện quy trình, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng
hợp mesna qua trung gian muối Bunte ở quy mô 10 g/mẻ” với mục tiêu:
Xây dựng quy trình và tối ưu hóa các thông số để tổng hợp mesna
qua trung gian muối Bunte ở quy mô 10 g/mẻ.

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm hóa học của mesna
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của mesna.
- Công thức phân tử: C2H5NaO3S2.
- Phân tử lượng: 164,17 đvC.
- Thành phần: 14,63% C; 3,07% H; 14% Na; 29,24% O; 39,06% S.
- Tên khoa học: natri 2-sulfanylethansulfonat.
1.1.2. Tính chất lý hóa
Lý tính:
- Cảm quan: bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt, dễ hút ẩm.
- Độ tan: tan tự do trong nước, ít tan trong ethanol 96%, không tan trong
cyclohexan.
Hóa tính: Mesna có chứa nhóm thiol (-SH), vì vậy nó thể hiện tính chất của
nhóm thiol như tính acid, tính khử, tính ái nhân [7].
- Tính acid: thể hiện tính acid rõ rệt của nhóm thiol.
• Trong môi trường base có pH = 10 - 11 sẽ tạo ra các anion thiolat:
Hình 1.2. Nhóm thiol tạo anion thiolat trong môi trường base.
• Dung dịch mesna 10% trong nước có pH từ 4,5 - 6,0 [25].
- Tính khử: Dễ bị oxy hóa bởi peroxyd, oxy, halogen, ion, các oxyd kim loại,
bức xạ, DMSO và các sulfoxid khác [7].
- Tính ái nhân: nhóm thiol trong phân tử cũng đóng vai trò như một nucleophil
nên có thể tham gia các phản ứng cộng hoặc phản ứng thế [24].
1.2. Tác dụng dược lý của mesna
Mesna là hợp chất có nhóm thiol nên có tác dụng tiêu chất nhầy giống Nacylcystein vì vậy được dùng làm thuốc long đờm [2], [14]. Ngoài ra, mesna có
2


vai trò như là một co-enzym (co-enzym M) tham gia vào quá trình tổng hợp khí

methan bởi vi khuẩn Methanobacterium hermoautotrophicum từ nguyên liệu
hữu cơ [14], [29]. Đặc biệt, nó có vai trò như một sulhydryl của glutathion nội
sinh, có tác dụng gắn với các chất chuyển hóa gây độc của một vài dẫn chất
oxazaphosphorin thành chất không độc hại trong nước tiểu, đào thải ra bên ngoài
nên có tác dụng giải độc các hóa trị liệu trên. Đồng thời, việc sử dụng phối hợp
với mesna được chứng minh là không gây tác dụng tiêu cực đến hiệu lực chống
ung thư và giảm nguy cơ mắc huyết niệu so với bệnh nhân sử dụng liệu pháp
hóa trị liệu chuẩn (trừ trường hợp huyết niệu do giảm tiểu cầu) [11].
Tác dụng giải độc của mesna được giải thích theo cơ chế sau:
Mesna bất hoạt chất chuyển hóa alkyl hóa của các thuốc oxazaphosphorin
bằng cách hình thành một thioether trơ. Nhóm thiol tự do của mesna kết hợp
trực tiếp với một liên kết đôi của acrolein hoặc với 4-hydroxyoxazaphosphorin
(như 4-hydroxycyclophosphamid và 4-hydroxyifosfamid) để tạo thành hợp chất
không độc hại (hình 1.3.) và ngăn cản hình thành acrolein (hình 1.4.):

Hình 1.3. Cơ chế giải độc chất chuyển hóa của ifosfamid bằng mesna.

Hình 1.4. Cơ chế giải độc acrolein bằng mesna.
Ngoài ra, mesna còn tăng đào thải cystein, chất này phản ứng hóa học với
acrolein góp phần vào bảo vệ đường tiết niệu khi tiêm tĩnh mạch mesna liều đơn
1,2 g. Nghiên cứu của Bernhard và cộng sự đã chỉ ra mesna phản ứng với cystin
trong tuần hoàn tạo ra cystein tự do và phức hợp disulfid mesna-cystein:

3


Hình 1.5. Cơ chế giải độc của mesna bằng cách tăng đào thải cystein.
Ngược lại với cystin, cystein vào hầu hết các tế bào. Kết quả là khi có sự gia
tăng cystein nội bào, có thể cung cấp cho các tế bào khác cystein cần thiết để
giải độc các chất chuyển hóa của ifosfamid (cylophosphamid). Đồng thời, số

lượng lớn cystein được sử dụng cho sự hình thành của acid thiodiglycolic từ
acid cloroacetic nên cũng có tác dụng giải độc. Ngoài ra cystein còn góp phần
bổ sung glutathion - chất được sử dụng cho sự hình thành của
carboxymethylthiocystein từ carboxymethylcystein và tham gia giải độc [9].
Một số biệt dược: Delinar, Mesnex, Mestian, Neper, Uromitexan, Mistabron,
Mitexan…Biệt dược đang được sử dụng ở Việt Nam là Uromitexan, Mistabron.
1.3. Các phương pháp tổng hợp mesna
1.3.1. Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni ethansulfonat
Quá trình tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni ethansulfonat được
thể hiện tổng quát qua sơ đồ dưới đây:

4


Hình 1.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroni
ethansulfonat.
1.3.1.1. Giai đoạn 1: Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat
Hiệu suất phản ứng điều chế natri 2-halogenoethansulfonat được tổng hợp
trong bảng sau:
Bảng 1.1. Hiệu suất phản ứng điều chế natri 2-halogenoethansulfonat.
Nguyên liệu
1,2dibromoethan

Ethylen
clorobromid

Tác giả - Năm
C. H. Schramm và cộng sự 1950
C. S. Marvel và M. S.
Sparberg - 2003

C. H. Schramm và cộng sự 1954

1,2-dicloroethan C. H. Schramm và cộng sự 1954
R. Bai và cộng sự - 2013

Hiệu suất (%)
78,6

TLTK
[27],
[28]

78-90

[23]

90,7

[27]

42 (với Na2SO3)
64,3 (với
K2SO3)
81

[27]
[8]

Muối natri
isethionat

K. Kawami và cộng sự - 2004

48

[17]

Carbyl sulfat

W. E. Catlin và A. M.Jenkins 1958

90

[12]

a. Đi từ 1,2-dihalogenoethan (1,2-dibromoethan, ethylen clorobromid, 1,2dicloroethan)
5


Phản ứng tổng hợp natri 2-halogenoethansulfonat dựa trên phản ứng Strecker
từ 1,2-dihalogenoethan và natri sulfit trong dung môi ethanol - nước cất, đun hồi
lưu đến khi phản ứng kết thúc, riêng đi từ 1,2-dicloroethan sử dụng đồng làm
xúc tác. Kết thúc phản ứng, cất thu hồi dung môi, chiết nóng với ethanol 96%,
để kết tinh lạnh dịch lọc thu được sản phẩm.
b. Đi từ muối natri isethionat
Năm 2004, theo tác giả K. Kawami và cộng sự, phản ứng được tiến hành
bằng cách nhỏ giọt acid hydrobromic 47% vào dung dịch muối natri isethionat
60%. Hiệu suất phản ứng đạt 48,0% [17].
c. Đi từ carbyl sulfat
Năm 1958, tác giả W. E. Catlin và A. M.Jenkins đã tiến hành phản ứng với

hỗn hợp gồm carbyl sulfat và kali clorid, khuấy trộn và đun nóng ở 107-125oC
trong 3,25 giờ. Hỗn hợp này sau đó được hòa tan trong nước cất rồi trung hòa
vừa đủ bằng kali hydroxid. Hiệu suất đạt 66% tính theo carbyl sulfat.
Phản ứng trên có thể tiến hành ở 195oC, thời gian đun 10 phút, hiệu suất đạt
90%. Nếu thay kali clorid bằng amoni clorid, thời gian đun được điều chỉnh
thành 3,75 giờ thu được muối amoni 2-cloroethansulfonat với hiệu suất 40%
[12].
1.3.1.2. Giai đoạn 2: Điều chế 2-S-thiouroni ethansulfonat
Năm 1954, C. H. Schramm và cộng sự đã tiến hành phản ứng tổng hợp 2-Sthiouroni ethansulfonat từ natri 2-bromoethansulfonat và thioure trong dung môi
nước cất, đun hồi lưu 1 giờ, hiệu suất đạt 68% [27], [28].
Năm 1989, J. Jarý và cộng sự đã thay đổi lượng nước ở mức thấp hơn, thời
gian phản ứng được thực hiện là 3 giờ thay vì 1 giờ như trong tài liệu, hiệu suất
tính từ natri sulfit là 38,69% [16].
1.3.1.3. Giai đoạn 3: Điều chế guanidini 2-mercaptoethansulfonat
Năm 1954, tác giả C. H. Schramm và cộng sự [27], [28] thực hiện phản ứng
giữa 2-S-thiouroni ethansulfonat và dung dịch amoni hydroxid đậm đặc, khuấy
trộn nhẹ và điều chỉnh nhiệt độ ở 60-65oC. Để yên ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ,
6


cất chân không tới kiệt thu được sản phẩm guanidini 2-mercaptoethansulfonat
màu trắng, hiệu suất đạt 98%.
Cũng theo nguyên lý này, tác giả J. Jarý và cộng sự thực hiện phản ứng giữa
5,5 g 2-S-thiouroni ethansulfonat và 15 ml dung dịch NH3 đậm đặc, sục thêm
khí nitơ [16].
1.3.1.4. Giai đoạn 4: Tổng hợp mesna
Theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự [27], [28], sản phẩm guanidini 2mercaptoethansulfonat thu được ở giai đoạn trên có thể chuyển về dạng natri 2mercaptoethansulfonat thông qua 2 hướng:
- Hướng thứ nhất: dung dịch guanidini 2-mercaptoethansulfonat được cho
phản ứng trao đổi ion với natri nitrat tạo muối guanidini nitrat ít tan. Lọc loại
tủa thu được dung dịch mesna.

- Hướng thứ hai: guanidini 2-mercaptoethansulfonat được đem chạy sắc kí trao
đổi ion sử dụng nhựa “Amberlite IR 120”, thu được acid 2mercaptoethansulfonic. Sau đó điều chỉnh bằng dung dịch NaOH tới pH 6,6
thu được dung dịch mesna.
Đây là phương pháp phổ biến được sử dụng để tổng hợp mesna. Tuy nhiên
phương pháp này cần nhiều thời gian (ít nhất 5 ngày cho 1 quy trình hoàn thiện),
hiệu suất chưa cao và kiểm soát điều kiện phản ứng chặt chẽ.
1.3.2. Tổng hợp mesna qua trung gian thioester
1.3.2.1. Qua trung gian aryl thioester
Tác giả Alberto Reiner và cộng sự tổng hợp mesna qua 2 bước chính [26]:

Hình 1.7. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian thioester của tác giả
Alberto Reiner và cộng sự.
Bước 1: Tổng hợp natri benzoylthioethansulfonat

7


Tiến hành phản ứng giữa natri 2-bromoethansulfonat với acid thiobenzoic và
natri bicarbonat, hiệu suất đạt 60,0% [26].
Bước 2: Tổng hợp mesna từ natri benzoylthioethansulfonat
Tiến hành phản ứng giữa natri benzoylthioethansulfonat và dung dịch amoni
hydroxid 25% ở 50ºC, khuấy trộn, sục khí trơ trong 3,5 giờ. Tinh chế với
methanol (tỉ lệ 15:1 về thể tích/khối lượng mesna theo lý thuyết), đun ở 40ºC có
khuấy trộn, hiệu suất đạt 84,5% [26] song hàm lượng mesna chưa được đề cập
đến.
Đây là phương pháp tổng hợp mesna tương đối đơn giản, cho hiệu suất
khoảng 50% tính từ nguyên liệu natri 2-bromoethansulfonat. Tuy nhiên tác nhân
để sử dụng tổng hợp trong phương pháp này là acid thiobenzoic, đắt và không
sẵn có ở điều kiện của Việt Nam.
Cũng theo phương pháp này, nhóm tác giả Trung Quốc đã tổng hợp mesna

theo sơ đồ sau:

Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ một số thioester của nhóm tác giả
Trung Quốc.
Hỗn hợp phản ứng gồm: dạng acetyl của mesna, dung dịch HCl/ethanol 2N.
Sục khí nitơ và khuấy qua đêm. Lọc loại chất rắn, cất quay đến kiệt thu được
dịch sánh màu vàng nhạt. Thêm ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu trong bầu khí nitơ
đến khi phản ứng kết thúc. Làm lạnh hỗn hợp và điều chỉnh đến pH 5,0 bằng
dung dịch NaOH 4N, lọc lấy tủa, sấy chân không ở nhiệt độ phòng, hiệu suất
72,0%, độ tinh khiết của sản phẩm đạt 96%. Nếu sử dụng dung môi isopropanol
thay ethanol thì hiệu suất đạt 82,3% [34].
8


Phản ứng tạo mesna từ dạng acetyl của mesna cho hiệu suất tương đối cao,
tuy nhiên dạng acetyl thường không sẵn có, cần được tổng hợp từ các nguyên
liệu khác nhau.
1.3.3. Tổng hợp mesna qua trung gian muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat

Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian muối của ethyl-2sulfoethyl xanthat.
1.3.3.1. Tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat
Phương trình phản ứng được thể hiện qua hình 1.10.

Hình 1.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat.
Năm 1955, theo tác giả C. H. Schramm và cộng sự [27], phản ứng được tiến
hành bằng cách cho dung dịch bão hòa natri 2-bromoethansulfonat phản ứng với
dung dịch bão hòa kali ethylxanthat ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Hiệu suất
phản ứng đạt 75,4%.
Năm 2008, tác giả J. Leveque [21] đã tổng hợp chất này bằng cách thêm từ từ
Kali O-ethylxanthat mỗi 1,5 giờ vào dung dịch natri 2-bromoethansulfonat trong

acetonitril. Phản ứng được thực hiện ở 85ºC, có thổi khí nitơ trong 6 giờ. Tinh
chế bằng acetonitril. Tuy nhiên tác giả chưa đề cập đến hiệu suất của phản ứng
này.
1.3.3.2. Tổng hợp mesna qua trung gian muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat
9


Phương pháp của tác giả C. H. Schramm và cộng sự [27]: Phản ứng tổng hợp
mesna từ ethyl-2-sulfoethyl xanthat sử dụng tác nhân amoniac 25% trong
ethanol 95º hoặc tác nhân methylamin 30% (hình 1.11.)

Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna từ ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo
tác giả C. H. Schramm và cộng sự.
Cất chân không tới kiệt. Tinh chế bằng hỗn hợp dung môi ethanol tuyệt đối
(30%) - ethyl ether (70%), hiệu suất đạt 50,9%. Thay thế amoniac 25% bằng
dung dịch methylamin 30%, hiệu suất đạt 52,82%.
Phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự [21]: Phản ứng tổng hợp
mesna từ trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo hai hướng.
Hướng thứ nhất: Tổng hợp dinatri 2-(2-sulfo-ethylsulfanylcarbonylsulfanyl)ethansulfonat. Đun hồi lưu natri ethyl-2-sulfoethyl xanthat và dicloromethan ở
85ºC. Thêm dần dần lauroyl peroxid vào hỗn hợp trong khoảng 3 ngày. Tinh chế
với ethanol - nước, hiệu suất đạt 75,0%. Sản phẩm đem thủy phân trong dung
dịch NaOH 1N, đun nóng ở 80ºC trong 3 giờ. Cất kiệt hỗn hợp sau phản ứng.
Tinh chế với ethanol và acid acetic băng thu được mesna.

Hình 1.12. Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo
phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 1.
Hướng thứ hai: Tiến hành tương tự như hướng thứ nhất nhưng có thêm dung
dịch guanidin trong phản ứng đầu để tạo hợp chất trung gian có nhóm
guanidino(–NHC(NH2)2) thay vì có nhóm carbonyl (–C=O) như hướng 1.

Hình 1.13. Sơ đồ phản ứng tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl
xanthat theo phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 2.
10


1.3.4. Tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat
Vài năm gần đây, nhóm nghiên cứu bộ môn Công Nghiệp Dược đã tổng hợp
được mesna qua trung gian trithiocarbonat với hiệu suất khoảng 40% [5] theo sơ
đồ:

Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian trithiocarbonat.
Phản ứng được tiến hành với hỗn hợp gồm dung dịch 1,2-dicloroethan,
natrisulfit trong dung môi ethanol 96% - nước cất, xúc tác Cu, đun hồi lưu ở 7080ºC trong 22 giờ. Kết thúc phản ứng, lọc nóng loại bỏ đồng. Cất chân không
dịch lọc tới kiệt. Chiết nóng với ethanol 96% thu dịch lọc, kết tinh lạnh dịch lọc
qua đêm. Lọc và sấy khô thu được natri 2-cloroethansulfonat.
Thực hiện phản ứng giữa natri 2-cloroethansulfonat với natri thiocarbonat
40%, đun hỗn hợp ở 55ºC có sục khí nitơ, duy trì phản ứng 5 giờ. Nhỏ từ từ
dung dịch H2SO4 35% vào bình cầu đến pH 1,43, phản ứng trong 20 phút. Điều
chỉnh đến pH 6,6 bằng NaOH 1,5 M. Trong quá trình phản ứng sục khí nitơ liên
tục, cất chân không tới kiệt ở nhiệt độ 50ºC, chiết nóng cắn bằng ethanol 96% ở
nhiệt độ 55ºC, kết tinh lạnh dịch lọc qua đêm, lọc thu lấy tinh thể và làm khô
trong bình hút ẩm thu được sản phẩm, hiệu suất đạt 40%.
1.4. Một số phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte
Khái niệm: Muối Bunte là natri alkyl/aryl thiosulfat được tổng hợp chủ yếu
từ alkyl/aryl halogenid với natri thiosulfat.

Công thức cấu tạo:
R: alkyl/aryl
11

Ứng dụng: Là trung gian để tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ như thiol,
sulfid..., đặc biệt thường được ứng dụng để tổng hợp nhóm thiol (-SH).
1.4.1. Phương pháp tổng hợp muối Bunte
1.4.1.1 Tổng hợp muối Bunte từ alkyl/aryl halogenid và kim loại kiềm thiosulfat.
Phương pháp ban đầu để tổng hợp natri S-alkylthiosulfat là phản ứng giữa
alkyl halogenid với natri thiosulfat trong dung dịch nước ở nhiệt độ cao theo
phản ứng SN2; với aryl, vinylthiosulfat thì cần Cu làm xúc tác [33]:

Hình 1.15. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte từ alkyl halogenid và kim loại
kiềm thiosulfat.
Theo Harry E. Westlake Jr., and Gregg Dougherty, phản ứng tạo muối Bunte
được tiến hành như sau: Hòa tan 1 mol natri thiosulfat trong 500-600 mL nước,
sau đó thêm vào 1 mol alkyl/aryl halogenid đã được hòa tan trong 500-600 mL
ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp tạo sản phẩm muối Bunte [32].
Hans Bunte, John L. Kice tổng hợp muối natri S-ethylthiosulfat bằng phản
ứng giữa ethyl bromid với natri thiosulfat trong dung môi ethanol 20%. Khuấy
trộn ở nhiệt độ phòng cho đến khi ethyl bromid tan hết, duy trì phản ứng trong
12 giờ. Kết thúc phản ứng, cất thu hồi dung môi. Chiết nóng cắn với ethanol thu
dịch lọc, kết tinh lạnh dịch lọc, lọc lấy tủa rồi tinh chế lại 2 lần với ethanol thu
được sản phẩm muối Bunte, tuy nhiên nó có bất lợi là cả muối Bunte và natri
bromid được hình thành trong phản ứng đều hòa tan trong nước và khó tách biệt
[30].
Khi

tổng

hợp

acid

S-2-aminoethylthiosulfuric

từ

2-cloroethylamin

hydrochlorid và natri thiosulfat, gặp khó khăn trong tinh chế. Tuy nhiên, khi
dùng thallium thiosulfat thay thế cho natri thiosulfat, rất dễ tách được hợp chất ở
dạng tinh khiết. Phương trình phản ứng:

12


Hình 1.16. Sơ đồ phản ứng tổng hợp acid S-2-aminoethylthiosulfuric.
Phản ứng được tiến hành như sau: Hòa tan 2,3 g (0,02 mol) 2-cloroethylamin
hydroclorid và 10,4 g (0,02 mol) thallium thiosulfat trong 20 mL nước, khuấy
đều trong 20 giờ. Lọc lấy dịch, cất quay để loại dung môi ở nhiệt độ khoảng
50ºC. Chiết nóng cắn với 50 mL methanol sôi, kết tinh lạnh dịch chiết thu được
acid S-2-aminoethylthiosulfuric [30].
1.4.1.2 Tổng hợp muối Bunte thơm từ sulfenyl clorid và kim loại kiềm sulfit

Hình 1.17. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối Bunte thơm từ sulfenyl clorid và kim
loại kiềm sulfit.
Geigy đã tổng hợp muối natri S-2-nitrophenylthiosulfat từ 25 g (0,1 mol)
natri sulfit heptahydrat, 0,19 g (0,1 mol) 2-nitrobenzenesulfenyl clorid trong 300
mL nước lạnh. Lọc lấy dịch, cất thu hồi dung môi ở nhiệt độ dưới 60ºC, chiết
ấm với 100 mL ethanol tuyệt đối. Kết tinh lạnh dịch chiết thu tinh thể màu vàng
nhạt, hiệu suất đạt 75% so với lý thuyết [30].
1.4.1.3 Tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm và dung dịch lưu huỳnh

dioxid
Amid của các acid sulfenic thơm phản ứng với dung dịch lưu huỳnh dioxid
để tạo thành S-arylthiosulfat [20], [30]:
Hình 1.18. Sơ đồ phản ứng tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm và
dung dịch lưu huỳnh dioxid.
Bằng phương pháp này, các muối Bunte được tổng hợp từ muối anilin của
acid

S-phenylthiosulfuric,

muối

dimethylamin

của

acid

S-2-

nitrophenylthiosulfuric, cyclohexylamin và các muối piperidin của acid S-2,4dinitrophenylthiosulfuric, muối amoni của acid S-1-anthraquinonylthiosulfuric
[20].
13


Nguyên lý phản ứng: Các sulfenamid thơm phản ứng với dung dịch lưu
huỳnh dioxid đậm đặc trong điều kiện có đun nóng. Kết thúc phản ứng, lọc thu
dịch lọc, cất quay dưới áp suất giảm để loại dung môi thu được cắn, chiết nóng
cắn với ethanol, kết tinh lạnh dịch chiết, lọc thu tinh thể sản phẩm.
Bảng 1.2. Kết quả tổng hợp S-Aryl thiosulfat từ sulfenamid thơm và dung dịch

lưu huỳnh dioxid.
STT
1

Nguyên liệu
Muối

anilin

của

acid

mnguyên liệu (g)

VSO2 (mL)

msản phẩm (g)

2 g (0,01

100

2

100

3,8

2g

100

1,6

2g

50

2,5

1g

10

1,1

S-

phenylthiosulfuric
2

mol)

Muối dimethylamin của acid

3 g (0,015

S-2-nitrophenylthiosulfuric
3

mol)

Muối cyclohexylamin của acid
S-2,4-dinitrophenylthiosulfuric

4

Muối piperidin của acid S-2,4dinitrophenylthiosulfuric

5

Muối amoni của acid S-1anthraquinonylthiosulfuric

1.4.1.4 Tổng hợp muối Bunte từ disulfid và muối bisulfit của kim loại kiềm

Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp muối Bunte từ disulfid và muối bisulfit của kim loại
kiềm.
Cách tiến hành:
Hòa tan 6,5 g (0,03 mol) phenyl disulfid trong 0,09 mol KOH, 65 mL
methanol và 2 mL nước. Đun hồi lưu trong 1 giờ, làm nguội đến nhiệt độ phòng,
lọc thu được dịch lọc và cắn. Dịch lọc methanol được cất loại dung môi thu
được cắn. Gộp cả hai phần cắn, chiết cắn bằng ether. Dịch chiết ether chứa 5,3 g
(81,5%) nguyên liệu ban đầu là phenyl disulfid. Phần không hòa tan trong ether
được chiết bằng methanol sôi, làm nguội dịch chiết và để kết tinh thu được 1,5 g
muối kali S-phenyl thiosulfat. Hiệu suất đạt 11,0% so với lý thuyết.
14


1.4.1.5 Tổng hợp muối Bunte từ epoxyalkan và natri thiosulfat

Epoxyalkan phản ứng với natri thiosulfat trong môi trường trung tính hoặc
môi trường kiềm yếu tạo ra S-(2-hydroxyalkyl)thiosulfat, thể hiện trong phương
trình sau [15]:

Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp muối Bunte từ epoxyalkan và natri thiosulfat.
1.4.2. Phương pháp tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte
Các muối Bunte bị thủy phân với xúc tác H+ tạo ra các sản phẩm chứa nhóm
thiol tương ứng [14], [18], [19], [31]:

Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte.
Dựa trên nguyên lý này, Weiss và Sokol đã tổng hợp được βmercaptopropionanilid với hiệu suất 70% từ halogenid tương ứng [30].
Phản ứng được tiến hành như sau: Đun hồi lưu 27 g muối Bunte với 350 mL
ethanol và 25 mL acid hydroclorid trong 1 giờ. Sau đó hỗn hợp được làm lạnh
và pha loãng với 750 mL nước. Chiết 4 lần với cloroform, dịch chiết cloroform
được loại dung môi, làm khô trong một dòng khí nitơ thu được 13,6 g βmercaptopropionanilid thô có lẫn với disulfid tương ứng. Chiết nóng lấy sản
phẩm bằng acid hydrocloric 0,1N, kết tinh thu được sản phẩm tinh khiết.
Tác giả John L. Kice cũng đã nghiên cứu phản ứng thủy phân muối Bunte
với 2 acid hydroclohydric và acid percloric ở các điều kiện khác nhau về nồng
độ acid, nhiệt độ phản ứng, tỉ lệ dung môi sử dụng [18].
Vermeulen C., Collin S. tổng hợp nhóm thiol từ muối Bunte như sau: muối
Bunte hòa tan trong hỗn hợp dung môi ethanol - nước, nhỏ giọt acid sulfuric vào
hỗn hợp, đun hồi lưu 7 giờ thu được hợp chất thiol tương ứng [31].

15