Nghiên cứu những biến cố, biến chứng thường gặp liên quan đến thuốc chống đông kháng vitamin k của người mang van tim nhân tạo

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ VIẾT QUỐC

NGHIÊN CỨU NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN
CHỨNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K
CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

HÀ NỘI 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ VIẾT QUỐC

NGHIÊN CỨU NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN
CHỨNG THƯỜNG GẶP LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K
CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60.75.05

Cán bộ hướng dẫn 1: TS. BS. Tạ Mạnh Cường
Cán bộ hướng dẫn 2: TS. Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI 2012


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành chương trình cao học và luận văn thạc sĩ, ngoài sự cố
gắng nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn
tận tình và động viên của quý thầy cô, gia đình, bạn bè.
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. BS Tạ Mạnh
Cường, Trưởng khoa C1 Viện Tim Mạch Quốc Gia - Bệnh viện Bạch Mai.
Người thầy đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết để tận tình hướng dẫn giúp
tôi hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng đến TS. Nguyễn Thị Liên
Hương, Trưởng bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Người cô đã luôn quan tâm, dành thời gian và tâm huyết để tận tình hướng
dẫn giúp tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến quý thầy cô trong bộ
môn Dược lâm sàng, những người thầy đã nhiệt tình giảng dạy, cung cấp cho
tôi những kiến thức chuyên ngành, cho tôi những góp ý bổ ích để hoàn thiện
luận văn này.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau
đại học và các Bộ môn trong trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn ở bên
cạnh động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập,
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2012
Học viên

Ngô Viết Quốc


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................ 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ VAN TIM NHÂN TẠO ............................................ 3
1.1.1. Giới thiệu về van tim nhân tạo .............................................................. 3
1.1.2. Tuổi thọ của van ................................................................................... 3
1.1.3. Thời gian sống thêm của người được thay van tim nhân tạo ................. 3
1.1.4. Các hiện tượng huyết khối và huyết tắc ................................................ 4
1.1.5. Huyết động ........................................................................................... 5
1.1.6. Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn ........................................................... 5
1.1.7. Các tai biến chảy máu ........................................................................... 5
1.2.

TỔNG QUAN VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K .. 6

1.2.1. Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K...................... 6
1.2.2. Đặc điểm dược động học của nhóm thuốc kháng vitamin K.................. 6
1.2.3. Chỉ định và ngưỡng điều trị chống đông được khuyến cáo ................... 7
1.2.4. Chống chỉ định của thuốc kháng vitamin K .......................................... 8
1.2.5. Tương tác thuốc và các loại thức ăn, đồ uống khi dùng chung với thuốc
kháng vitamin K ........................................................................................... 10
1.2.6. Một số thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K hay dùng cho
bệnh nhân van tim nhân tạo. ......................................................................... 12
1.2.6.1. Warfarin .......................................................................................... 12

1.2.6.2. Sintrom ( acenocoumarol ) .............................................................. 16
1.2.6.3. Previscan (fluindion) ....................................................................... 19


1.3. ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MÁU NHÓM KHÁNG VITAMIN K ĐỐI
VỚI NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO ............................................. 20
1.3.1. Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân thay van tim
nhân tạo cơ học ............................................................................................ 20
1.3.2. Huyết khối hình thành khi điều trị chống đông đúng quy cách ....... 22
1.3.3. Quá liều thuốc chống đông máu ......................................................... 23
1.3.4. Bệnh nhân mang van nhân tạo đang dùng thuốc chống đông kháng
vitamin K phải ngừng thuốc để thực hiện các phẫu thuật ngoài tim, các thăm
dò “chảy máu” hoặc chữa răng (gọi chung là phẫu thuật) ............................. 24
1.3.5. Điều trị chống đông đối với những bệnh nhân phải thông tim, chụp
mạch máu ..................................................................................................... 25
1.4. THĂM KHÁM ĐỊNH KỲ ĐỐI VỚI NGƯỜI MANG VAN NHÂN
TẠO ............................................................................................................. 25
1.4.1. Thăm khám lần đầu sau khi phẫu thuật thay van................................. 25
1.4.2. Theo dõi bệnh nhân không có biến chứng........................................... 26
1.4.3. Theo dõi bệnh nhân có biến chứng .................................................... 27
1.4.3.1. Bệnh nhân bị suy chức năng tâm thu thất trái .................................. 27
1.4.3.2. Phẫu thuật thay van nhân tạo .......................................................... 28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 29
2.2.1. Loại hình nghiên cứu .......................................................................... 29
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 30
2.2.3. Nội dung nghiên cứu........................................................................... 31
2.2.3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .......................................... 31
2.2.3.2. Khảo sát những biến cố, biến chứng của người mang van tim nhân

tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày............................ 32


2.2.3.3. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến các biến cố, biến chứng của người
mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày... 33
2.3. Xử lý số liệu thống kê............................................................................ 34
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 35
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .................................. 35
3.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính ................................................... 35
3.1.2. Đặc điểm về van tim .......................................................................... 36
3.1.3. Đặc điểm lý do nhập viện ................................................................... 37
3.1.4. Đặc điểm bệnh lý kèm theo ................................................................ 38
3.1.5. Đặc điểm loại thuốc chống đông bệnh nhân đang dùng ...................... 38
3.1.6. Đặc điểm tuân thủ điều trị của bệnh nhân ........................................... 40
3.2. KHẢO SÁT NHỮNG BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K CỦA NGƯỜI MANG
VAN TIM NHÂN TẠO ............................................................................... 42
3.2.1. Biến cố của người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông
kháng vitamin K dài ngày............................................................................. 42
3.2.2. Biến chứng của người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống
đông kháng vitamin K dài ngày .................................................................... 43
3.2.2.1. Biến chứng chảy máu....................................................................... 44
3.2.2.2. Biến chứng huyết khối-tắc mạch...................................................... 46
3.3. PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC BIẾN CỐ,
BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K DÀI NGÀY .................... 47
3.3.1. Mối liên quan giữa đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu với biến
cố, biến chứng .............................................................................................. 47
3.3.1.1. Liên quan giữa tuổi với biến cố, biến chứng .................................... 47
3.3.1.2. Liên quan giữa giới tính với biến cố, biến chứng ............................. 49

3.3.1.3. Mối liên quan giữa đặc điểm van tim với biến cố, biến chứng ......... 50
3.3.1.4. Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với biến cố, biến chứng.............. 52
3.3.2. Mối liên quan giữa liều thuốc chống đông với biến cố, biến chứng .... 53
3.3.3. Mối liên quan giữa việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân với biến cố,
biến chứng.................................................................................................... 54
3.3.3.1. Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR với biến cố, biến
chứng ........................................................................................................... 54
3.3.3.2. Mối liên quan giữa thói quen ăn uống với biến cố, biến chứng ........ 55
3.3.3.3. Mối liên quan giữa hiểu biết của bệnh nhân về khoảng INR an toàn
với biến cố, biến chứng ................................................................................ 55
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................... 57
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .................................. 57
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi, giới tính ....................................................... 57
4.1.2. Đặc điểm về van tim ........................................................................... 58
4.1.3. Đặc điểm về lý do vào viện ................................................................. 59
4.1.4. Đặc điểm về bệnh lý kèm theo............................................................. 60
4.2. KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ, BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG
VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG THUỐC KHÁNG VITAMIN K DÀI
NGÀY .......................................................................................................... 60
4.2.1. Biến cố của người mang van tim nhân tạo khi dùng chống đông dài
ngày ............................................................................................................. 60
4.2.2. Biến chứng của người mang van tim nhân tạo khi dùng chống đông
kháng vitamin K dài ngày ............................................................................. 61
4.3. PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC BIẾN CỐ,
BIẾN CHỨNG CỦA NGƯỜI MANG VAN TIM NHÂN TẠO KHI DÙNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K DÀI NGÀY .................... 68

4.3.1. Mối liên quan giữa đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu với biến
cố, biến chứng .............................................................................................. 68
4.3.1.1. Mối liên quan giữa tuổi của bệnh nhân với biến cố, biến chứng ...... 68
4.3.1.2. Mối liên quan giữa giới tính với biến cô, biến chứng ....................... 69
4.3.1.3. Mối liên quan giữa đặc điểm van đến các biến cố, biến chứng ........ 69
4.3.1.4. Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với biến cố, biến chứng.............. 71
4.3.2. Mối liên quan giữa liều thuốc chống đông với biến cố, biến chứng .... 73
4.3.3. Mối liên quan giữa việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân đến biến cố,
biến chứng.................................................................................................... 74
4.3.3.1. Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR với biến cố, biến chứng ... 74
4.3.3.2. Mối liên quan giữa thói quen ăn uống của bệnh nhân với biến cố,
biến chứng.................................................................................................... 76
4.3.3.3. Mối liên quan giữa hiểu biết của bệnh nhân về khoảng an toàn INR
đến biến cố, biến chứng ................................................................................ 77
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................... 79
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH VẼ
Hình 1: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K................... 6
Hình 2. Qui trình hồi cứu hồ sơ bệnh án ....................................................... 30
Biểu đồ 3.1. Liều thuốc Sintrom đang dùng ................................................. 39
Biểu đồ 3.2. Vị trí chảy máu của bệnh nhân nghiên cứu ............................... 45
Biểu đồ 3.3. Mức độ chảy máu của bệnh nhân nghiên cứu ........................... 45
Biểu đồ 3.4. Vị trí tắc mạch của các bệnh nhân nghiên cứu .......................... 47


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại thuốc kháng vitamin K ................................................... 7
Bảng 1.2. Các chỉ định và ngưỡng điều trị được khuyến cáo của thuốc kháng
viamin K ........................................................................................................ 8
Bảng 1.3. Những khuyến cáo hiện nay về INR mục tiêu ở bệnh nhân thay van
tim nhân tạo cơ học ...................................................................................... 21
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính của nhóm nghiên cứu ..................... 35
Bảng 3.2. Đặc điểm về van tim..................................................................... 36
Bảng 3.3. Lý do vào viện của bệnh nhân ...................................................... 37
Bảng 3.4. Đặc điểm về bệnh kèm theo ......................................................... 38
Bảng 3.5. Thuốc chống đông đang dùng....................................................... 39
Bảng 3.6. Thời gian giữa hai lần xét nghiệm INR......................................... 40
Bảng 3.7. Hiểu biết của bệnh nhân về chỉ số INR hiệu quả .......................... 41
Bảng 3.8. Thói quen ăn nhiều rau xanh của bệnh nhân ................................. 42
Bảng 3.9. Đặc điểm biến cố trong 128 bệnh nhân......................................... 42
Bảng 3.10. Đặc điểm biến chứng .................................................................. 43
Bảng 3.11. Vị trí biến chứng ........................................................................ 43
Bảng 3.12. Phân bố biến chứng chảy máu theo INR ..................................... 44
Bảng 3.13. Phân bố biến chứng tắc mạch theo INR ...................................... 46
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa tuổi với biến cố trong mẫu nghiên cứu ......... 48
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nhóm tuổi với biến chứng ............................ 48
Bảng 3.16. Liên quan giữa giới tính và biến cố ............................................ 49
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa giới tính với biến chứng ............................... 49
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa đặc điểm van tim với biến cố ....................... 50
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa đặc điểm về van tim với biến chứng ............ 51
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa bệnh kèm theo với tắc mạch......................... 52


Bảng 3.21: Mối liên quan giữa liều sintrom với biến cố ............................... 53
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa liều sintrom với tỷ lệ biến chứng.................. 53
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa thời gian xét nghiệm INR............................. 54

Bảng 3.24. Liên quan giữa ăn nhiều rau xanh với INR dưới phạm vi ........... 55
Bảng 3.25. Liên quan giữa ăn nhiều rau xanh với tắc mạch .......................... 55
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa hiểu biết INR của bệnh nhân về khoảng hiệu
quả với biến cố ............................................................................................. 56
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa hiểu biết INR của bệnh nhân về khoảng hiệu
quả với biến chứng ....................................................................................... 56


DANH MỤC KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Nội dung

INR

International Normalized Ratio

NYHA

New York Heart Association

VTK

Vitamin K

HKTMS

Huyết khối tĩnh mạch sâu

ĐMC

Động mạch chủ

HA

Huyết áp

CYP2C9

Isoenzym 2C9 của cytochrome P450

CYP1A2

Isoenzym 1A2 của cytochrome P450

CYP2C19

Isoenzym 2C19 của cytochrome P450

CYP3A4

Isoenzym 3A4 của cytochrome P450

ADR

Tác dụng không mong muốn

PT

Thời gian Prothrombin

VKORC1

Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1

ACC

American College of Cardiology

AHA

American Heart Association

ACCP

American College of Chest Physicians

ESC

European Society of Cardiology

LDH

Enzym lactate dehydrogenase


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thấp tim và bệnh lý van tim do thấp hiện nay vẫn đang là một trong
những bệnh lý tim mạch phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng. Hàng năm
trên thế giới có khoảng hơn 300,000 người được thay van tim nhân tạo và dự

kiến đến năm 2050 số người được thay van nhân tạo là 850,000 người [17].
Tại bệnh viện Việt Đức hiện nay có khoảng 250-300 ca mổ thay van hàng
năm [6]. Đối với những người mang van tim nhân tạo cơ học thì việc sử dụng
thuốc chống đông kháng vitamin K là suốt đời nhằm tránh nguy cơ huyết khối
gây tắc nghẽn (kẹt) van [16; 19]. Hiện nay để theo dõi tác dụng và hiệu quả
của thuốc chống đông kháng vitamin K người ta dựa vào xét nghiệm chỉ số
INR (International Normalized Ratio) đã được tổ chức Y tế thế giới chính
thức đưa vào sử dụng từ năm 1982. INR là tỷ lệ giữa thời gian prothrombin
của bệnh nhân và thời gian chứng prothrombin trung bình [31]. Đối với người
mang van tim nhân tạo cơ học, việc sử dụng thuốc chống đông phải duy trì
INR từ 2-3. Nếu bệnh nhân gặp biến cố INR thấp hơn 2 thì khả năng kẹt van
và tắc mạch do huyết khối sẽ dần tăng lên, tỷ lệ tai biến này càng lớn khi INR
càng thấp. Ngược lại, khi INR tăng trên 3 thì nguy cơ chảy máu dần tăng lên,
nguy cơ này càng lớn khi INR càng cao [60; 62]. Nguy cơ chảy máu nhẹ (24%/năm), chảy máu nặng (1-2%/năm), tử vong 0,2-0,5%/năm khi dùng thuốc
chống đông lâu dài. Nguy cơ chảy máu tăng ở tuổi già (5-6% ở bệnh nhân >
70 tuổi). Nguy cơ xảy ra tắc mạch cho dù vẫn dùng thuốc chống đông là
1%/năm [13; 23; 31; 37]. Ngay cả khi có những tiến bộ trong thiết kế, chế tạo
van tim nhân tạo, cũng như sử dụng thuốc chống đông, tỉ lệ huyết khối van
tim cơ học khoảng 0,03-4,3%/ bệnh nhân/ năm [6]. Chính vì vậy, việc theo
dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông kháng vitamin K có ý nghĩa rất
quan trọng đối với những người thay van tim nhân tạo [9; 12]. Tại một số

1


nước phát triển thì việc kiểm soát thuốc chống đông cho bệnh nhân là rất tốt
thông qua việc theo dõi và giáo dục bệnh nhân đi làm xét nghiệm INR thường
xuyên đồng thời tư vấn cho bệnh nhân về cách phòng tránh các biến cố, biến
chứng gặp phải khi dùng thuốc chống đông [36; 47].
Trong khi đó ở Việt Nam việc theo dõi và kiểm soát chỉ số INR ở những

người mang van tim nhân tạo là hẹn bệnh nhân tái khám định kỳ tại các bệnh
viện chuyên khoa để điều chỉnh thuốc theo INR. Do đó chúng ta đã gặp phải
không ít người mang van tim nhân tạo bị các biến chứng nặng nề do thuốc và
dẫn đến tử vong.
Chính vì vậy, để có thể góp phần đạt được những tiến bộ hơn trong việc
theo dõi và điều trị thuốc chống đông đối với người mang van tim nhân tạo,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu những biến cố, biến
chứng thường gặp liên quan đến thuốc chống đông kháng vitamin K của
người mang van tim nhân tạo” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát các biến cố, biến chứng của người mang van tim nhân tạo
khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K dài ngày
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến các biến cố, biến chứng của
người mang van tim nhân tạo khi dùng thuốc chống đông kháng
vitamin K dài ngày

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

TỔNG QUAN VỀ VAN TIM NHÂN TẠO

1.1.1. Giới thiệu về van tim nhân tạo
Kể từ khi Hufnagel lần đầu tiên đặt một van nhân tạo động mạch chủ vào
năm 1952 đến nay, lĩnh vực van tim nhân tạo đã có một sự phát triển mạnh
mẽ. Có hai loại van tim nhân tạo: van cơ học, van sinh học. Một van tim nhân
tạo được coi là lý tưởng khi nó đảm bảo đủ các điều kiện: dễ lắp đặt, bền,
không bị đông máu trên van, có hiệu quả huyết động, không gây tan máu,
tương đối rẻ tiền và không gây tiếng ồn. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có

van tim nào hoàn hảo như vậy [9; 22].
1.1.2. Tuổi thọ của van
Người ta nhận thấy, van cơ học có độ bền cao hơn hẳn van sinh học.
Các van sinh học sau 4-5 năm bắt đầu bị thoái hoá, canxi hoá và sau khi thay
van từ 8-10 năm số van bị hỏng tăng cao. Khoảng 20-30% van lợn bắt đầu
phải thay từ năm thứ 10 và khoảng 60-70% từ năm thứ 15. Tỷ lệ van nhân
tạo bị hỏng xảy ra nhiều hơn ở những người dưới 35 tuổi và những người
suy thận mãn tính hay tăng canxi máu. Ở những người từ 60 tuổi trở lên,
khoảng 92% van động mạch chủ và 80% van hai lá không bị thoái hoá sau
10 năm [ 29; 66].
1.1.3. Thời gian sống thêm của người được thay van tim nhân tạo
Thời gian sống thêm của người bệnh không liên quan đến loại van thay
thế. Nguyên nhân tử vong sau này thường do bệnh lý tim tiến triển, đặc biệt
khi có tổn thương động mạch vành phối hợp.
Những yếu tố khác ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân
sau khi thay van là biến chứng của van nhân tạo, sự có mặt của bệnh lý ngoài

3


tim phối hợp, tuổi trên 70, mức độ suy tim nặng (NYHA III hoặc IV) hay cầu
nối động mạch vành bị tắc hẹp [38; 62]
1.1.4. Các hiện tượng huyết khối và huyết tắc
Các tai biến huyết khối và huyết tắc vẫn là một biến chứng thường gặp
trong quá trình hoạt động của các van nhân tạo, cho dù tỷ lệ biến chứng này
đã giảm nhiều từ những năm 1990. Khi tai biến này xảy ra thì gần như chắc
chắn phải thay van nhân tạo khác. Về lâm sàng, 80% số trường hợp tắc mạch
xảy ra ở mạch não, trong đó 33% có triệu chứng thoáng qua, khoảng 40% để
lại di chứng và 8% diễn biến nặng. Khi huyết tắc hình thành thì nguy cơ tái lại
sẽ cao gấp 2 hoặc 3 lần. Nguy cơ huyết tắc đối với cùng một loại van thay đổi

khá nhiều tuỳ theo đối tượng bệnh nhân. Tất cả các van cơ học đều dễ hình
thành huyết khối. Ngoài ra còn có những yếu tố khác tác động lên sự hình
thành huyết khối như: rung nhĩ, kích thước nhĩ trái, tuổi đời, bệnh mạch vành
phối hợp và hiệu qủa của thuốc chống đông. Điều trị bằng thuốc chống đông
làm giảm nguy cơ huyết tắc xuống từ 3 đến 8 lần. Các thuốc chống ngưng tập
tiểu cầu dường như không có hiệu quả nếu dùng đơn độc. Đối với van sinh
học không cần phải dùng thuốc chống đông kéo dài trừ khi có những yếu tố
nguy cơ khác như rung nhĩ hoặc huyết khối từ trước. Tuy nhiên, mặc dù hiệu
quả chưa được chứng minh nhưng người ta thấy trong 3 tháng đầu sau khi
thay van sinh học, người bệnh nên được dùng thuốc chống đông loại kháng
Vitamin K với INR từ 2-3 để tránh hiện tượng gia tăng hình thành huyết tắc
trong thời gian này. Trong một số ít trường hợp huyết khối van người ta có
thể điều trị thành công bằng các thuốc tiêu sợi huyết. Tuy nhiên, tai biến mạch
não do tắc mạch cũng có khi xảy ra [12; 29; 47].

4


1.1.5. Huyết động
Đa số các van nhân tạo đều hẹp ở mức độ vừa phải, van càng bé thì
chênh áp qua van càng lớn nhất là khi nhịp tim nhanh. Diện tích van đảm bảo
hiệu quả về mặt huyết động ít nhất phải được 1cm2. Các van cơ học thường bị
hở ở mức độ đáng kể trừ khi nhịp tim nhanh, nhưng không xảy ra ở van sinh
học [38; 47].
1.1.6. Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn
Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn gặp từ 0,3 –2,1 % bệnh nhân/năm và
không bị viêm nội thất mạc từ 89 - 97% trong 10 năm. Tỷ lệ gặp giữa van cơ
học và van sinh học là gần như nhau. Van động mạch chủ bị nhiễm khuẩn
nhiều hơn van hai lá từ 2 đến 5 lần. Staphylococcus viridans là vi khuẩn
thường gặp hơn cả, sau đó là S. epidermis, tụ cầu nhóm D, vi khuẩn Gram(-)

yếm khí và nấm. Tỷ lệ tử vong là cao đối với cả hai loại van khi bị nhiễm
khuẩn và thay van thường là cần thiết. Phải thay van ngay trong trường hợp
tổn thương do nấm hoặc khi bệnh nhân có suy tim. Tử vong khi điều trị nội
khoa là từ 40 – 60 % đối với van sinh học và khi điều trị ngoại khoa thì con số
này là 40%. Điều trị kháng sinh có thể thành công khoảng 30% nhưng đôi khi
sau đó thay van lần 2 vẫn phải thực hiện [76].
1.1.7. Các tai biến chảy máu
Nói chung trị liệu chống đông bằng warfarin được bắt đầu từ ngày thứ
2 hoặc thứ 3 sau phẫu thuật thay van. INR duy trì từ 2,5 – 3,5. Tỷ lệ này cho
phép phòng ngừa một cách tốt nhất các tai biến huyết khối – tắc mạch đối với
van cơ học, đồng thời tai biến chảy máu chỉ ở mức độ nhỏ. Tỷ lệ chảy máu từ
0 - 1,2 % đối với van sinh học và từ 0,6 –7,9% đối với van cơ học. Chảy máu
tiêu hoá là thường gặp nhất: 0,1- 0,8%/ năm bệnh nhân chảy máu nặng và từ
0,5-2 %/ năm bệnh nhân chảy máu nghiêm trọng. Kiểm tra thường quy người

5


ta thấy 30-50% bệnh nhân điều trị bằng warfarin có INR nằm ngoài phạm vi
điều trị [9; 76].
1.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K
1.2.1. Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K.
Các dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, do ức
chế cạnh tranh enzyme epoxid-reductase làm cản trở việc khử vitamin K –
epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự cacboxyl hoá các chất tiền yếu tố
đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính
để tham gia vào quá trình đông máu [1].
Thuốc kháng vitamin K
(-)
Epoxid-reductase

Tiền yếu tố đông máu
Vitamin K – epoxid

vitamin K
Yếu tố đông máu có hoạt tính
( II, VII, IX, X )

Hình 1: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K
1.2.2. Đặc điểm dược động học của nhóm thuốc kháng vitamin K
Các thuốc kháng vitamin K được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa,
chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố thức ăn và thuốc dùng phối hợp. Hiệu quả
chống đông của thuốc kháng vitamin K đến khá muộn, từ 48 - 72 giờ, và sau
khi ngừng thuốc thì thuốc vẫn còn tác dụng trong vòng 2 – 5 ngày. Vận
chuyển bởi Albumin huyết tương và chuyển hóa qua gan, tỷ lệ liên kết với
protein huyết tương 95%, thời gian bán thải từ 6 – 72 giờ, đào thải chủ yếu
theo đường mật, nước tiểu [5]. Thuốc có thể đi qua nhau thai, qua sữa. Nồng

6


độ thuốc trong rau thai và trẻ bú mẹ có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ
bú mẹ. Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ oxy hóa ở microsom
gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan…[2].
Bảng 1.1. Phân loại thuốc kháng vitamin K
Các thuốc kháng vitamin K (VTK) được phân loại theo dẫn xuất sau đây [5]:
Thuốc kháng VTK
Dẫn xuất

Fluindion

Tên thương

Gắn protein

Thời gian

Thời gian

mại

huyết tương

bán hủy

hoạt động

Previscan

95%

30 giờ

48 giờ

20mg

indandion
Dẫn xuất

Acenocoumarol

Sintrom

97%

8-9 giờ

24 giờ

coumarin

Warfarin

Coumadine

97%

35-45 giờ

96-120 giờ

1.2.3. Chỉ định và ngưỡng điều trị chống đông được khuyến cáo
Để theo dõi hiệu quả tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K,
hiện nay người ta dựa vào tỷ lệ INR (International Normalized Ratio). Các chỉ
định và ngưỡng điều trị của thuốc chống đông kháng vitamin K được khuyến
cáo sao cho phù hợp với giá trị INR mục tiêu và được mô tả chi tiết trong
bảng 1.2 [5; 8; 29].

7

Bảng 1.2. Các chỉ định và ngưỡng điều trị được khuyến cáo của thuốc
kháng viamin K [5]
INR khuyến

Chỉ định

cáo
Phòng ngừa thứ phát HKTMS chi dưới và nhồi máu phổi

2–3

gối với điều trị heparin
Phòng ngừa tiên phát HKTMS chi dưới sau phẫu thuật có

2–3

nguy cơ huyết khối cao
Phòng ngừa tiên phát HKTMS chi dưới sau đặt catherter

2–3

tĩnh mạch trung tâm
Tắc mạch hệ thống tái phát nhiều lần
Hội chứng kháng phospholipid

3 – 4,5
2–3

Thay van tim nhân tạo:

Van cơ học thế hệ 1 (Starr Edwards)
Van cơ học thế hệ 2 (Saint Jude)
Nhiều van cơ học

3 – 4,5
2,5 – 3,5
3 – 4,5

Van sinh học (3 tháng sau phẫu thuật)

2–3

Nguy cơ huyết khối của Van hai lá > Van ĐMC
Dự phòng tắc mạch hệ thống trong trường hợp: Rung nhĩ,

2–3

Bệnh van tim, Bệnh cơ tim giãn mất bù
1.2.4. Chống chỉ định của thuốc kháng vitamin K
Các thuốc kháng vitamin K là các thuốc có thể gây nguy hiểm (khoảng
2% biến chứng mỗi năm khi dùng thuốc). Do đó, cần phải cân nhắc giữa lợi
ích và nguy cơ khi sử dụng. Khả năng thích nghi kém, tâm thần bất ổn, tình
trạng suy sụp thường xuyên có thể là chống chỉ định dùng thuốc [5].

8


a. Chống chỉ định tuyệt đối
Nhạy cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc
Suy gan nặng

Đang dùng acid acetylsalicylic liều cao, miconazol đường uống
hoặc gel bôi miệng, phenylbutazone đường uống
Thời kỳ cho con bú
Nhạy cảm quá mức hoặc không dung nạp với gluten, do sự có
mặt của tinh bột lúa mì (gluten) [5]
b. Chống chỉ định tương đối
Có nguy cơ chảy máu: cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trên
từng bệnh nhân và trong từng trường hợp đặc biệt hay có nguy
cơ chảy máu:
+ Các tổn thương cơ quan có nguy cơ gây chảy máu
+ Can thiệp mắt hoặc phẫu thuật thần kinh mới đây hoặc có thể sắp
phải phẫu thuật lại
+ Loét dạ dày tá tràng mới hoặc đang tiến triển
+ Giãn tĩnh mạch thực quản
+ Tăng huyết áp ác tính (HA tâm trương > 120mmHg)
+ Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp tắc mạch)
Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 20ml/ph)
Đang sử dụng acide acetylsalicylic liều giảm đau hạ sốt đường
uống, thuốc

chống

viêm không

Chloramphenicol.
Thời kỳ có thai [5]

9

steroid đường

uống,


1.2.5. Tương tác thuốc và các loại thức ăn, đồ uống khi dùng chung với
thuốc kháng vitamin K
a. Tương tác thuốc:
Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều loại thuốc khác nhau.
Một số thuốc tăng tác dụng và một số thuốc giảm tác dụng của thuốc kháng
vitamin K [2; 4; 56].
Thuốc làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:
- Thuốc ức chế chuyển hóa ở microsom gan như: thuốc chống nấm dẫn
xuất

imidazol

(itraconazol,

fluconazol,

miconazol),

allopurinol,

chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon,
sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm ba vòng.
- Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein-huyết tương: clofibrat,
phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic...
- Thuốc chống kết dính tiểu cầu: dipyridamol, indomethacin, aspirin,
salicylat, các thuốc kháng sinh nhóm Cephalosporin có nhân thiomethyl

tetrazol (latamoxef, cefoperazon, cefamandol, cefmenoxim, cefotetan),
ritonavir, vitamin E đều làm tăng nguy cơ chảy máu.
Thuốc làm giảm tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:
- Yếu tố làm giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: thuốc làm tăng pH
dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt,
cholestyramin (tạo phức với coumarin)
- Thuốc gây cảm ứng ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin:
barbiturat, carbamazepin, rượu ethylic, gluthethimid, griseofulvin,
diphenylhydantoin, rifampicin, spironolacton, meprobamat...
Chính các coumarin (dicoumarol, tromexan, wafarin, marcoumar,
sintrom) cũng ức chế được enzym microsom gan, nên kìm hãm chuyển

10


hóa của nhiều thuốc khác, như làm tăng độc tính của tolbutamid,
diphenylhydantoin.
b. Tương tác với thức ăn và đồ uống:
Đối với bệnh nhân mang van nhân tạo đang dùng thuốc chống đông
kháng vitamin K cần phải hết sức chú ý đến chế độ ăn hằng ngày bởi vì thuốc
kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thức ăn và đồ uống do đó ảnh hưởng
đến hiệu quả điều trị của thuốc cụ thể như sau [4; 5; 56]:
• Uống rượu: nếu uống rượu tức thời làm giảm chuyển hóa thuốc kháng
vitamin K, gây tăng tác dụng chống đông có thể làm dễ chảy máu.
Ngược lại nếu uống rượu đều đặn hằng ngày sẽ làm tăng chuyển hóa
thuốc nên làm giảm tác dụng của thuốc.
• Các loại thuốc bổ chứa vitamin K hay thức ăn chứa nhiều vitamin K
như: Bông cải xanh, gan bò hay heo, trà xanh, một số loại thảo dược
như Linh Lăng (chứa nhiều vitamin K), măng tây, các loại cải (cải bắp,
súp lơ, củ cải, cải xoong…), rau diếp, tỏi, sâm, cây bạch quả, hạt

dẻ…làm giảm tác dụng của thuốc. Mức khuyến cáo hàm lượng vitamin
K trong mỗi bữa ăn là 70 – 140 mcg/ngày [27].

11


1.2.6. Một số thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K hay dùng
cho bệnh nhân van tim nhân tạo.
1.2.6.1. Warfarin:
a. Cấu trúc hóa học [41]:

Tên khoa học: Muối natri của 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)coumarin ;
Natri 2-oxo-3-[(1RS)-3-oxo-1-phenylbutyl]-2H-1-benzopyran-4-olate
Công thức phân tử: C19H15NaO4 =330.3
b. Dược động học [56]:
• Hấp thu:
Sau khi uống, truyền tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng, warfarin được hấp thu
gần như hoàn toàn. Thực phẩm trong đường tiêu hoá cũng có thể làm giảm tỉ
lệ hấp thu. Nồng độ thuốc xuất hiện trong huyết tương khoảng một giờ và đạt
nồng độ đỉnh từ 2 đến 8 giờ sau khi uống.
• Phân bố:
Warfarin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), chủ yếu là
albumin. Nồng độ thuốc trong bào thai gần bằng nồng độ trong máu mẹ,
nhưng không vào sữa mẹ (không giống như các dẫn xuất coumarin và
indandion khác).
• Chuyển hoá và thải trừ:
Warfarin là hỗn hơp racemic gồm cả đồng phân S và R. S-warfarin bị
chuyển hoá thành chất mất hoạt tính nhờ CYP2C9 và R-warfarin bị chuyển
hoá bởi CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4. Những chất chuyển hoá mất hoạt tính

12


này được thải trừ qua nước tiểu và phân. Tỉ lệ thanh thải trong huyết tương
trung bình là 0,045 ml/phút.kg. Thời gian bán thải từ 25 đến 60 giờ, trung
bình là 40 giờ, thời gian tác dụng của warfarin là từ 2 đến 5 ngày [3].
c. Tương tác thuốc ( xem mục 1.2.5. ):
d. Chỉ định và chống chỉ định ( xem mục 1.2.3; 1.2.4 )
e. Thận trọng [3]:
• Tránh hoàn toàn tiêm bắp, vì có nguy cơ ổ tụ máu.
• Một vài yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc: Chế độ ăn uống, du
lịch, môi trường.
• Theo dõi chặt chẽ người bị bệnh gan, suy tim nặng, rung nhĩ, cường
giáp, sốt
• Người cao tuổi dễ có nguy cơ chấn thương nặng (ví dụ gãy xương đùi)
và thay đổi sinh lý ở các mô dưới da và khoang khớp, có thể làm chảy
máu lan tỏa không kiểm soát được.
• Các yếu tố sau có thể làm tăng tác dụng của warfarin như: những người
bị sút cân, người cao tuổi, ốm nặng, suy thận, ăn thiếu vitamin K.
• Các yếu tố có thể cần phải làm tăng liều duy trì: Tăng cân, ỉa chảy, nôn,
dùng nhiều vitamin K, chất béo và dùng một số thuốc.
• Cần làm các xét nghiệm cần thiết khi thay đổi dạng thuốc.
• Tác dụng của warfarin bị vitamin K làm đảo ngược.
f. Thời kỳ mang thai [3]:
Warfarin và các chất chống đông máu thuộc nhóm coumarin qua được
hàng rào nhau - thai và gây loạn dưỡng sụn xương có chấm, chảy máu và thai
chết lưu. Warfarin còn làm tăng nguy cơ xuất huyết ở người mẹ trong 3 tháng
giữa và 3 tháng cuối thai kỳ. Không khuyến cáo dùng các thuốc chống đông
máu nhóm coumarin trong thai kỳ. Nếu cần phải dùng thuốc chống đông máu
trong khi mang thai nên dùng heparin, vì thuốc này không qua nhau thai.

13