Nghiên cứu đánh giá và lựa chọn một số chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén góp phần đảm bảo chất lượng tốt
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (3.54 MB, 75 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
rR lí Ờ N íỉ ĐAI l i o c 1) ư (K: IIẢ NÔI
BÙI VẢN ĐẠM
NGHIÊN cú u ĐÁNH GIÁ VÀ LựA CHỌN MỘT s ô CHỈ TIÊU KỸ THUẬT
TRONG s ả n XUẨ t VIÊN NÉN
GÓP PHẦN ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG THUỐC
LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ược HỌC
Chuyên ngành: Công Iiỉ,íhệ cluực phẩm và Bào chê thuốc
’
'
Ma số
03.02.01
N^ười hưcỉno dẫìư. TS. Phạm Ngọc b ùng
/
m y - \
\
J -
llà n ộ i - 2001
M Ờ ầ (icJL /il Ơ Q l
'Ỹĩôì .xin hà ụ í ỏ ÌÒIKỊ ỉ)iĩ't tUt s â n i ắ e t â i
Q iq u tìì
tỈK ỈiỊ li'ti'e l i t ’p liiìó iH Ị d ẫ n
iiiêl
(Ịná
^ p h ạ n t QỉtịỌe
Q ỉtiitạ-
i t ã t â n i ì t i í i r)à ltĩ'ì lồ iK Ị (jil'ip
ĩTỠ' i ô ì
Irìiili lliiíí' hiên (Tề Íítỉ.
^OồiKỊ Ỉỉiờ ì t ô i eiiiKỊ X'lii tí) lò iiịi h ỉêt tUt t(')'ì:
- (^áí' llià iỊ , Ciê ỊỊỈúr) DÙ eá e Utj íh n ílt tùên (Bô m ê n (Bàf) eíiĩ>\ Jldhf)
C:ịJll(^Ị}, Q ỉd p liậ it iiiáiỊ-^ ỉê Iiiêii '^Ỗóa p ltâ it tíí‘h , ^ pltò iự Ị
'3 ỖÌỈ
n ộ ! itã Itltìê i ỉìitlt (ị Ìú ịì ĩTõ’ tí)! íráiK Ị q u á fi'iitli tim e h iê n ĩTề tà i .
- ('^áe (‘á n hò t)à Uif ílitiiìl tiit'n ^pliòiHỊ 7ỉ()oá h ị 7) tù t Itơíí h ị
JCit'ni ii(jlùêni-^JIjê
IK /Iiìê p
<7/
lê , lu m c ịìá iii ítô e ú à ỉo à it Ihê eá n h ê , eèiKỊ Iiltíìit A'í
fS(tin)<Ị‘ì-(Stjniln>íah<),
(ẰjÍ IK /Iiỉệ p
Ẩ lìêit
Q m e r x p íiíim ii, (Ằ^/()(OXp Q ili) 2 6 , ('^ônq h j
J H í 't ỉ ì p ỉ u t tt e .x %
(Ằ )í
hợp
d iiọ e
lù ậ u
q ia n Ị Ị ,
O K Ị) ^(')à t â ụ , ^ ê n ợ ÌỊỊ
Itíịh iệ p
H ỉX p
Q )à
n ằ n íỊ
ítũ
tậ n
tìn h
(ỊÌúp ỉTõ' tô i troiK Ị (Ịná h 'iiili là m íítíìe Iiọ ỉiỉè iii eảí! íTề tà i .
-
oH su' ĩtò in i DÌèn,
cáo híỊH (tồiHỊ ỉiíio á
htìi' 4 itc ii V)í)i ítìỉ li'DiKj (Ịttú Il'iiili ih tie h iê n iTt' ỉà !
TỈÍhi n ê ì , níỊÙụ 2 6 tliáiHỊ 10 Iiăiii 2 0 0 1
Oìùì <ĩ)ăii ('Oạni
NHŨNG CHỮ VIẾT TẮT ĐÃ DỪNG
GMP: Good Manufacturing Practicc-(Thực hành tốt sản xuất thuốc)
DĐVN ; Dược điển Viột nam
pKa: ỉ lằng số phàn ly
SKD: Sinh kha dụng
K"1TP: Kích thưức liểu phân
PVP: Polyvinyl Pyroliclon
CMC: Carboxy Methyl Cellulose
n^BK: Tỷ trọng biểu kiến
ĐTC: Độ trơn chảy
ĐTÚ: Độ lliấni ướí
ĐBCH: Độ bền cơ học
ĐMM; Độ mài mòn
ƯSP: US Pharmacopeia-(Dược điển Mỹ)
ỌA; Quality Asurance-(Đảni bảo chất lượng)
SOP; Standard Operating Procedure-(Qui trình thao tác chuẩn)
RSD: Relative Standard Depiỉi£ation-(Độ lệch chuẩn lương đối)
MỤC LỤC
Trang
1. Đ Ặ T V Ấ N Đ Ê
2.TỒNG QUAN
2.1. Những tu liệu cần biết khi thiết kẽ xây dựng công thức tlìiiốc
viên nén
. .Vổdiíọì' chất kỉììxây (lifiig công ihức
2
1 . 1
.ì. .V ctâdư ợc
2.1.3.Việc xem xét âánh (ỊÌà thàn lì phẩm viên nén
2.2. Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng pluiong pháp xát hạt ướt
2.2.7. Nẹuyổn tắc và ưu- nhược điểm của kỹ thuật sản xuất viên nén
hằiiíỊ phương pháp xát hạt ướt
2.2.2. Các tá dược điển hình thườìiĩị dược sử dụng
2.2.3. Các chỉ tiêu và thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nén và
mối tifo'HQ, quan
2.3. Nội diin^ co biỉn củn : Thực hìinh ỉốt siỉn xuất thiiốc-(ỈMP
3.
NỘỈ DUNG, ĐỐI TUỢNG VÀ PỈỈUƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u
3.1. Nội dung nghiên cứu
3.1.1. Đánh (ỊÌá âộ mịn của nmiyên liệu Paracetamol
3.1.2. Đánh íỊÌá cỉộ trơn chảy cikì cốm thuốc ( Paracetamol hán thành
phẩm) dùn^ dập viên Paracclanioì và ảnh hưởníỊ tươiiiĩ quan đối với
một số chỉ tiêu kỹ thuật ỉchác
3.13. Đánh qiá khả năn^ liên kết tạ.o thành viên ( độ chịu nén) của
các mẩu cốm thiiôc và ảnh hưởiĩ^ của ỉực dập viên đến độ hoà tan
của viên nén
3.J
.4. Đánh ẹ/ớ độ hoù tan của câc mẫu viên nén và khảo sát
ỉượiii> toán diện qui írình sàn xuất viên nén Paracetamol của 5 đơn
vi sàn xuất thuốc troiiíỊ nước
3.1.5. Đánh gía độ đồng đều hàm lương của viên nén có hàm lượn^
hoạt chất nhỏ (< 5in(’) của 3 đơn vị sởn xuất thiwc troníỊ nước
3.2. Nguyên vật liệu và phưong tiện nịỊỈiiên cứu
3.2.1 Nguyên vật liệu
3.2.2. Phương tiện niỊhiên cứu, khảo sát
3.3. Đối tưọìig nghiên cứu và khảo sát
3.4. Plìuong pháp nghiên cứu
4. KẾT ỌƯẢ NGHIÊN c ú u VÀ BÀN LUẬN
4.1. Đánh ịỊÌá dỏ mịn của bột Paracctíỉiiìol và một sô chí tiêu của cốm
Paracetamol
2
ề
2
I
3
3
4
6
6
8
8
12
17
23
29
29
29
29
29
chất
29
30
30
30
30
31
32
38
38
T\
4.1 .J. Phân tích phân hố kích thước tiểu phân của hột Paracetamol
4.1.2. Xúc àịnlì một số chỉ ỉiổu Cỉta ■:'ốm tììuốc Paracetamol và ảnh
hưàn.í’ dối với một sô'chỉ tiêu kỹ thuật khác.
38
39
4.1.3. Đ â n lì ỉỊÌá độ c h ịu nén CLÌa cá c ìiìâ u cốm và à n li hưửnq củ a lự c
43
dập viên âển độ hoc) tan của viên nêu
4.1.4. Klìdo sát àiìlì liiiửìií^ của liủiìì (íìiỉ
Irani] cốm thuốc dến độcứnọ,
của viâii nén kìii dập viên.
4.2. Nị;hiên cứu, đánh giá chỉ tiêu clộ liơà tan, (lộ rã của các mẫu viên
nén Paracetamol của 5 đơn vị siín xuất thuốc trong nuó'c( Đon vị số
1,2,3,4,5).
_
4.2.1. Đảnh i>iâ chỉ tiêu độ hoà tan của các mẫu viên: nén
Faracetamol SOOniỊị
4.2.2. Đánh iịiổi (lộ rã của các viên nén Paracetamol SOOmọ, .
4.23. Đánh íỊÌá tổn^ họp sổ liệu cíã khảo sát được về cácchỉ tiêu kỹ
45
47
47
49
51
íhiiật của qui trình sởn xuất VIân nén Paracetam ol 500 /77ẹ củơ 5 đơn
vị.
4.3. Khao sát, (láiih <íía cỏn^ thức, llìiếí bị máy, hổ sơ lô của 5 đưn vị
52
Siíii xuất viên nén Paracetamol 500 MỉịỊ
4.3.1. Khảo sút cân^ thức thuốc, tììiết hị máy .
4.3.2. Đánh í^iá hồ sơ lô sản xuất Paracetơinoỉ 500 niq.
4.4. Đánh giá độ đổng (lều hàm liiọiiị.’ của viên có hàm liíựng dược
chất < 5mg của 3 đưn vị sản xuất (đon vị A, B, C).
4.4.1. Xác địnlĩ độ đồng đều hàm ỉirmĩị của viên nén Haỉoperidol ỉ ,5
inq của 3 đơn vị sẩn xucít (Đơn vị A. B, C).
4.4.2. Khảo sát độ đồng đều của hột kép íronq quá trình sản xuất
viên nân lldlopciiíỉoỉ ỉ ,5 lììíỉ của xí ìĩ^hiệp c.
4.5. Hàn luận
4.5.1. Vé các phif()'níỊ pháp và dìỊiìiị cụ íhiết hị ciùiii> đ ể đánh íỊÌá các
cìĩỉ liêu kỹ tììuật troìỉf> sản xuất viêìì nén.
4.5.2. v ể .sự câìì thiết phải xác cíỊnli các chỉ tiêu kỹ thuật troìiọ, khi xây
cỈLỉniị cồ nọ, thức, qui trình và theo dõi đánh íịiá tronẹ quá trình sản
Xllấĩ.
4.5.3. V ề 2 chỉ tiêu quan trọiiỊĩ của viên nén: độ hoà tan và áộ đồn^
đều hàm lưựni>.
4.5.4. Về kết quà áp clụnỉ’ tiêu chuẩn GMP.
5. Kết luận và đổ xuất
5.1. Kcl luận
5.2. Đề xuất
TÀI LIỆU THAM KHẢO
T\
52
56
57
58
60
61
61
62
62
63
65
65
66
67
1. Đ Ặ T V ẤN ĐỂ
T i o n i í n h ữ n g n ă m g ầ n ( lâ y , CÙ IIU
lurức,
ngành
với sự
p h á i Ir iổ n c ủ a n é n k i n h tề đ ấ l
dược cũng tin có nliững (liàiih lựu dáng kể về công nghệ sản
X Liâì lliLiốc, s ố ÌLĩỢim v à c liâ ì lư ợ n g l l i i i ố c đ á p ứ n g tố t c h o c ô n g t á c đ iề u t rị.
Đội ngũ dược sĩ đã đirợc trang bị nhữiig kiến thức mới, được cập nhật
những thành lựu mói nhất của ngành dược thế giới. Ngành công nghiệp
dược nước ta từ chõ chỉ sản xuất những dạng bào chế thông thường nay đã
vươn tới sản xuất được nhiều dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao như viên
nang mồm óp khuỏii, viên sủi, Ihuỗc pliiin mù, pclcl,...Hiộn nay nước la đã
có trôn 20 xí ngliiệp clạl liôu cliLiẩn "Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo
liÔLi cluiẩn GMP ASEAN.
Tuy nhiên, để (lảm bảo Ihuốc có hiệu lực điều trị và an toàn chúng ta
fV
■ ■
cần phải xem xét đánh giá chất lượng của tiiLiốc một cách khoa học, đặc
biệt là Ihuốc viên nén một dạng l^ào cliế chiếm đến 80% lượng thuốc đang
có
mặt trên tliị uường.
Tlico liêu chuẩii GMP Ihì cliất lượng Ihuốc được biểu hiện trong suốt
quá Irìnli sản
XLiấí
ỉ liên nay cla <ố các xí ngliiộp san xuất, Ihuốc trong nước
chưa dạl liÔLi chuẩn GMP, (rình dụ công nghệ chưa phát Iriển. Việc nghiên
cứu xây dựng công liiức, qui trìn.h sản xuất chưa dựa trên những cơ sở, dữ
liệu khoa học. Do việc điều hành sản xuất chưa có căn cứ khoa học dựa
trên các chỉ tiêu kỹ thuật không đảm bảo chắc chắn chất lượng của một lô
sản phẩm cũng như sự đồng nhâì chất lượng giữa các lô .
Với các xí nghiệp trong nước liiện nay chỉ mói sản xuất theo yêu cầu
của bào chế qui ước lức là mơi clíí quan tâm đến đến các chỉ tiêu lý, hoá
của sản phẩm mà cliưa quan tâm hoặc chưa có điều kiện quan tâm đến chất
lượng theo yêu cầu của bào cliế hiện đại tức ià chất lượng sinh dược học.
I
Để một sản phẩm lliLiốc dạt được chất lượng eao, yêu cầu đầu tiên là
nghiên cứu xảy dựng công thức, qui trìnli sản xuất khoa học, họp lý trên cơ
sở dó có kế hoạcli điều hànli Irong toàn bộ quá trình sản xuất [6].
Dạng lliLiốc viên nén clCing llico đưò'ng uống đang chiếm một tỷ lệ lớn
so với lổiiu c;ìc clcUiti bào cliế khiíc cỏ Iiiặl licii lliị li ưòìig. 1'lico Ihông báo
cliâì lượng lliLiốc
Iiliữìig
năm qua của cơ quan quản lý, dạng bào chế kém
cliâì lượng nliiều nhất vẫn là dạng viên nén. Một số công trình ngliiên cứu
viên nén gần đâyỊ4|,[7| cfing cho thấy đa số những sản phẩm nghiên cứu
không đạl về cliỉ liêu clộ hoà iaii hoặc không đồng đều về độ hoà tan giữa
các viên Irong một lô thànli phẩiri. Nliiều thuốc không đạt chỉ tiêu độ đổng
clồu liàm lượng nliLi' tiêu chuẩn (ỉã tlruig ký, dẫn đến kém tác dụng trong
tliổu Irị so với lluiốc nước ngoài cùng loạiỊ7|.
Xuấ( phái lừ Ihực lố Irôii, nhằm tìm liiểu nguycn nhân kém chất lượng
và dóng góp biện pháp nâng cao chất lượng thuốc, Chúng tôi thực hiện đề
tài:
“ Nghiên cứu íỉáĩih giá và lựa clỉỌỉi một sô chỉ tiêu kỹ íhuật trong sản
xuất viên nén góp phần đảm hảo chất lượnẹ thuốc'' vói mục tiêu sau đây:
1" - Áp dụng |:>liu'ơng pháp nghiên cứu, đánh giá và lựa chọn một số chỉ liêu
k ỹ lliL iậ l s a n XLiâì t h u ố c v i ô n n é n .
2" - Đáiili giá qui trình sán xiiaì liiện hành của một số đơn vị sản xuất
lliLiốc Irong Iiước Irên cơ sở khao sál một số chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên
liệu, bán thàiih phẩm và Ihànli pháin.
2. TỔNG QUAN
2.1.
Những tư liệu Cần biết khi thiết kê xây dựng công thức thuốc
viên nén.
Viên nón ra dời vào năm 1(S43 klii '1’lionias Brockedoii được cấp bằng
pliát minh vồ “qui Irìnli sán xLiâì viên nổn”. Đến năni 1844 máy dập viên ra
dời. Từ đầu năm 1950 viên nén đã cUrợc phát triển mạnh mẽ và trỏ' Ihành dạng
lliLiốc dược sử dụng rộng rãi nhất, vưựl xa bâì kỳ loại thuốc nào [3 .
l\iy nhiên Irono, nhũìig thập kỷ gần đây viên nén đã trở thành đối tượng
li anh cãi nliiều nhất của các nhà sinh dược học. Qua nghiên cứu người ta thấy
rằng nốLi bùo chế khôii” lỏì lliì lác (lụim của nliicLi chế phẩm viên nén là râì
Ihâì lliưừn^. Mộl cliế pliẩni viên nén có cliất lượng phải là viêii không những
p lia i đ ạ t n h ữ n g yÔLi c ầ u lý h ọ c , h o á ỈIỌC m à c ò n p h á i c ó lá c d ụ n g đ iề u t r ị tốt
(sinh khả dụng lốt). Nhiều viên nén có cùng hàm lượng dược chất (tương
ciươno, về bào cliế) nhưng tác dụníí làin sàng lại rất khác nhau giũa hãng sản
xuất này với hãiig khác, giũa lô niẻ này với lô mẻ khác, v ề sinh dược học,
viên nén là clạiiíí Ihuốc có nliiều yếu lố tác động đến khả năng giải phóng dược
c lir íl Iro n o , q u á I r ìn li
bÌK)
c l i ố lừ k liâ u l l i i ê ì k ế x â y d ự n g c ô n g lliứ c v iê n đ ế n q u á
tiìnli san XLiâì.
Vì vậy muốn một thuốc viên nón có sinh khả dụng tốt, có độ ổn định
cao điều đầu tiên là phải thiết kế, xAy dựng dược một công thức tối ưu, phù
họp với mục đích sử dụng.
Trưóc klii nghiên cứu xây dựníỊ công thức cho một dạng thuốc cần phải
Iiííhiên cứu, lập liợp đấy đủ Ihôiig tin về các vân đề như; tính chất lý hoá của
CỈLIỢC cliâì, línli cliâì củ a lá clirực SC sứ clụiig Irong c ô n g Ihức, d ặ c bi ộl là n h ũ n g
iưưng kỵ, liR)'ng lác có Ihể xay ra ị!Ìữa tá dược với dược chất, lá dược với tá
dược, giữa dược châì với nhau, dược chất vói bao bì dóiig gói [6], [11,308],
31,1161.
4
2.1.1. Về dược chài klii xây cíựn^ công tliức.
Bưức dầu (iêii của việc lliiôì kế, xây dựng công liuíc cần xem xét kỹ
I l iõ h íi ; c á c dữ' liệ u liê n q u a n . B ư ứ c n à y râ ì q u a n t r ọ n g d ể n g ư ờ i x â y d ự iig c ô n g
lliức (ập liợp được đầy đủ línli chất lý, hoá của dược chất để có sự lựa chọn ưu
liê n I i i ĩ a y từ b a n đ ầ u k h i ih iê ì k ế c ô n g t h írc . N h ữ n g t h ô n g t in b a n đ ẩ u n à y
thường được cung cấp hoặc lìm thấy tù' các nhà sản xuất, nghiên cứu hoá
(krợc. Nliữim tliông lin cló bao gồm các (lữ liệu về:
- Dộ ổn clịiili
c1li’ỏ 'ì
(ác dộng Cl'ut ánli sáng, nhiệl dộ, dợ ẩm. Độ ổn dịnli
dưới anh hưởng của lương lác giũa lú dược-dược chất ( phân tích ở điều kiện
nhiệl độ khác nhau hoặc theo pliương pháp lão hoá cấp tốc).
- Đặc línli lý học: kích thước liểu phân, dạng tinh thể, lực chịu nén,
điểm nóns; cliảy, mùi, vị, màu sắc, cam quan...
- Đặc tínli lioá liọc: độ lan, pM của dung dịch, sự phân tán trong nước
lioặc cIluisỉ môi khác, pKa, dạng muối, liộ số phân bố.
- Độ lioà lan 111 vilro: Độ Ironu của dung dịch (lược chât, sự Ihctm tách
của dirợc cliấl, độ
hấp
llụi,
tá c
ck)ng của
tá
dược ...
Ngoài ra còn các línli cliâì kliác cần quan lam như: Soi kính hiển vi
(tlược cliâì rắn), lỷ Irọng biểu kiến, clỏ Iroìi cháy. Đối với hoại chất inới còn
có 2 lliLiộc línli quan trọng nliâì đó là: Độ lan và hằng số phân ly (pKa).
C ă n c ứ v à o n liũ ìig ih ô n g s ố n à y , c ó th ể n g h iê n C L Ìli t ìm d ạ n g m u ố i t h íc h
hợp lioặc củi lliiện clộ lioà lan và lốc clộ lan do ck5 có thể cải thiện được sinh
khá clụiig của dược cliâì íl laii, siiili kliii dụng (hấp, nhất là khi đưa vào dạng
lliLiôc rắn.
Nliữim tliông tin về phươno; pháp pluìn lích niộl số thuộc tính của dược
c h â ì n iứ i CŨIIO g ó p Ị ìliầ ii v à o I ig liiê n c ứ u p liư ơ n g p h á p k iể m n g h iệ m n h ư : đ ịn h
lính (cộng hưởng lừ liạl nhân, quang |)hổ liồng ngoại, sắc ký lóp mỏiig, năng
stiâì q u a y c ự c ) , đ ộ tinh khiết ( h à m ẩ m , c á c n g u y ê n t ố v ô c ơ , k i m loại n ặ n g , tạp
chài hũii cư) dịnli luựim :phưo'im pliáp chuẩn clộ, pliương pháp quang phổ tử
imoại,sắc ký lỏiig liiệu Iiăng cao)
Vấn clề dặt ra là đối với viên nén là thực tế khi có sự kết họp ở dạng
cốm lìoặc hỗn liợp bộl (duợc chấl và lá dược) thì chúng vẫn giữ được sự ổn
clịnh lliích hợp nhưiiíí khi có sự tác (lộng của lực nén sẽ xẩy ra sự lương tác có
ll iổ là m " ia m lín h ổ n c lịn li I 1 1, | 3 | , I 1 4 | .
'IVonu việc lliiếl kố xây clựnu IIIỘÍ côiig Ihức tlối vó'i viên nén cẩn có sự
luLi ý dặc biộl clốn sự kết liọp
nén có ctộ ổn định thích hợp.
Ngoài ra người ta còn có thể sử dụng phương pháp phân tích nhiệt để
dánli giá sự tương liọp giũa lá dược và dược chất.
Thiêì kế san phẩm viên ncii bao gồin hai nhiộiii vụ chínli: bắt đầu bằng
việc Iiliận ImốI tlược Iihũìig lá dược pỉiù họp Iihâì cho công Ihức chuẩn của san
phríiii,
sail
cló lliàiih phrìii và kliối l ư o n g lá d ư ợ c Irong c ô n g íliức c ù n g với c á c
kỹ Ihuậl xál hạl, dập viên phai dược lựa chọn tối ưu để đảm bảo chất lượng sản
pliẩiii đã đề ra.
Dạnỉĩ bào chế viên nén ihường dược chia làm hai loại (1) loại không tan
duợc dùng để lác dụng tại chỗ trong hệ thống đường tiêu hoá (như là chất
chống acicl, các chất liấp pliụ), (2) loụi có lliổ hoà tan dược dùng dể diều trị lại
nhũng noi Ihuốc Ihâm vào hoặc liấp ihụ sau khi lu)à lan. Tuy nhiên mỗi loại
l l u i ố c đ ề u p liả i Ih ậ l Ih ậ n t r ọ n g I r o n g cỊu á I r ìn h I h i ế l k ế c ô n g th ứ c h o ặ c s ả n x u ấ t
để đại được hiệu quá mong muốn.
Trước khi lioàn chỉnli một công thức, cần liiểu rõ những tính chất vật lý
của hoạt châì. Các lính chấl này ctó ihể là cơ sở để thiết kế mộl loại viên néii
đặc biộl. V í dụ dặc línli hoà tan nhanh của Ihuốc sẽ giúp cho hoại chất được
hấp thu ở pliần Irên của mộl lioặc (lối với nhũìig hoạt chất không bền trong
C)
môi Irường acid, cần bao ían Irong ruộl hoặc chế tạo các dạng thuốc kháng
clịcli vị khác.
2.1.2. Về
ciic
(á (iiiọc.
1 lầ u liế l c á c K n ii v iê n n c n clc u c h o ih ô iv i lá d ư ợ c h o ặ c c h ấ l h ấ p p h ụ đ ể
lối ưu hoá khả năng giải phóng dược chất và thu được những đặc tính vật lý,
cơ học phù liợp hơn và Ihuận lợi trong sản xuất, người xây dựng công thức
pliai chú ý dến việc lựa chọn lá dược khi đã hiểu rõ đặc tính của dược chất.
Vai trò của dược châì có Ihể đuợc xem xét dưới hai góc độ:
- Khi tương lác dược châì - íá dược tlược xem xét từ quan điểm dược lý (lioà
Um và liấp llui).
- Ngoài những vấn dề thuộc lĩnli vực dược lý, còn có các vấn đề về kỹ ihuậl
bào chế có Ihuận lợi và kinh lế cho quá irình sản xuất hay không [9J, [13],
1161, 123,880-8501.
2.1.3, Việc xem xét đánh giá thành phẩm viên nén.
Ngìiiéĩi cứu vê sinh khả dụng.
Trước klii thuốc lliấm qua ihành ống tiêu lioá để có lác dụng thì thuốc
pliai lioà laii dưới dạng cliing dịch. Các Ihiiốc íl lan Irong dịch liêu lioá hấp thu
chậm không cần hạn chế tốc dộ hấp thu. Đối với các thuốc có tác dụng toàn
tlirin phai hoà lan mới đam bao được hấp thu lốt. Qui trình bào chế, kể cả xát
liạl, viộc sử dụng lá dược dính và tạo một hệ kếl dính đều là những yếu tố có
ihổ làm giảm lốc độ hoà lan và hấp thu dược chất ở dường tiêu hoá.
Có râì nhiều yếu tố ảnh hưởng đến SKD của dạng thuốc, các yếu tố này
bao gồm cá kích thước tiểu phân của dược chất, cơ chế rã, tốc độ rã viên,
lihưoHíi, pliáp xál liạl, loại, số luợiig la dược và phương pháp phối họp tá dược
lã và tá dược trơn cùng nliiổLi yếu lố khác thuộc về xây dựng công thức và qui
liìnli sán XLiấl.
/
Nliững qui Irình thử In vivo ihích hợp phải được liến hành đối với các
còng lliức vièii nén. Trong inộl vni Irườnịi liọp ihử In vivo clòi liỏi phủi ưu liên
íliử ticn sik vậl Irước klii lliử licn
u g L iờ i,
inộl vài Irưừng liợp có Ihể Ihử trực
tiếp trên iiíỊưòi. Ngliiên cứu sinli kliả dụng nên tiến hành một cách ngẫu nhiên
cìing vói mộl mẫu dự đoán có độ ht^à lan kém nhất và một mẫu dự kiến có độ
hoà tan lốl nliất. Dựa vào kết quả nghiên cứu có ihể xác lập những thông số
cliínli sác giũa phép ihử độ hoà lan ỉn vilro và sinh khả dụng In vivo. Nếu ba
mẫu thử (lìoà lan lôì nliất, vừa phải, kém nhất) có kết quả tương đương về mặt
siiih liọc, cliiờny, l^iểu (liễn ciìa kếl (ỊIUÌ (hử ill vivo sc cho lluty khoảng giá Irị
dao dộng của lá clirợc. Nếu ba công lliức không có sự lương dương sinh học thì
klK)a^^ clao dộng của lá dược cần chặl cliẽ chíiih xác liơn trong In vitro/ in
vivo. Tiêu chuẩn độ hoà tan của viên nén nên dựa vào sự chính xác này
131,1101,1161,1 J71.
Nghiên cứu íỉộ ôn định đối vói công thức viên nén.
Dữ liệu nc,hiên cứu độ ổn định cần phải dựa vào số liệu nghiên cứu của
c:i Ixìn lliàiili plifii)! v:'i lliĩinli phẩm. Trcn co' sỏ' kế( qua lliử clộ ổn clịiih của bán
llià n li
pliẩm dể clề ngliị dưa ra
diổLi
kiện báo quản và dộ ổn định của bán thành
pliẩni. Độ ổn địnli của thành phẩm phải dựa trên các dũ' liệu nghiên cứu trong
quá liìnli xây dựng công ihức và cần phải nghiên cứu ở dạng đóng gói hoàn
chỉnh của san phẩm ( ví dụ: trong vỉ, lọ nhựa hoặc lọ thuỷ tinh...). Tốt nhất là
iLiổi Ihọ của viên nén phải dựa trên kết quả nghiên CÚLI tuổi thọ của nhiều lô
bán thành pliẩin Irên cơ sở đó mới kêì luận tuổi Ihọ của thành phẩm. Kết quả
n g l ii c n c ứu tuổi lliọ híuig |iliirc)'ng Ịiliáp lão lioá críp l ố c ( Iiliiộl d ộ , d ộ
diồLi ki ệ n
khắc
Iig lìiệ l)
có
rỉni
cao,
Ihổ sử d ụ n g d ể phán d o á n iLiổi Ihọ ỏf đ i ề u ki ệ n
lliưòìig liong cỊLiá íiìiih bao quan trong bao bì như khi lưu hành Irên thị
Ii-ườngll 1,114, 8-31,163-1681.
cS
D ự a l i c n clữ liệ u n g h iê n c ứ u VC lu ổ i Ih ọ c ủ a lliL iố c đ ể đ ư a ra d iề u k i ệ ĩi
bao quản lliícli họp, trôn nhãn ihuốc pliai glii rõ diều kiện báo quản, ngày hết
hạn đối với lừng lô thuốc Irong bao bì thích họp.
2.2. Kỹ tluiật Síín xuất thuốc viên nén bằng phưong pháp xát hạt
IIót
2.2.1. Nguyên iríc vù ưu- níiuọc diêm của kỹ (liiiật san xuất viên nén
l)ằnjí phuonị» pháp xát liạt uót [10J,[16J.
2.2.L I . Nquyêìi tắc của kỹ tìiiiật sảìi xuất viên nén hằng phương xát
hại uóĩ.
Xál hạt ướl là qui trìnli (rộn một dung dịch vào bột chứa trong
lliùng có trang bị dụng cụ khuấy dể tạo ra khối kết tụ hoặc cốm. Đây là
phirơng pháp cổ điển và thuận liện nhất của quá trình sản xuất viên nén.
M ặ c (lù clâ y là p liu 'o ’iig p h á p lô n n liic L i c ổ n g s ứ c v à clắl Iih â t c ủ a c á c
pliươiig pliáp klia llii, nliưiig nó vẫn tồn (ại vì lính đa dụng của nó. Tính
kha llii của bộl dược làm ẩm với nliiều loại dung dịch mà các dung dịcli
này còn lioạl dộng Iilui' mội cliâì mang, do dó nâng cao (tặc tính của
cốm có nliiều lluiận lợi trong qiiá trìnli sản xuất viên nén.
Xál hạt ướl là plurơng pháp dirợc ứng dụng nhiều trong sản xuất viên
néiì.
2
. . . . ưu (ỉiểni của xál hạt ưóí.
2
1
-
2
'Tíiili cấu kôì
và
lính chịu
I1CI1 c ủ a
bội dược lăng lên do
lá
dược dính
llicni vào bao bèn ngoài mỗi liểu phân, làm cho chúng dính vào nhau
lạo thành kliối kết tụ gọi là cốm. Bằng cách này, đặc tính của các
lliànli pliần trong công thức (tược Ihay đổi, khắc phục những nhược
điểm của viên nén. Trong quá Irình dập viên, các hạt cốm dễ dàng
dính lại thành viên. Do đó lực nén sử dụng thấp hơn khi không tạo
hạt, do đó làm lăng iLiổi của ịoliương tiện và làm giảm hao mòn máy
móc.
- Nlìững ihuốc có liều cao, dộ Irơn chảy kém hoặc tính chịu nén kém
bắl buộc phái dược tạo cốni bằng phương pháp xál hạt ướt để (hu
(lir ợ c (lộ Ir o n c h íiy v:'i lự c liê n k ê ì p liìi h ợ p c h o q u á I r ì n l i 1 1 C I 1 . T i o i i g
liLiòìi” hự|) này, lưựng lá dược clíiili yêu cầu clổ cleiii lại lính chịu nén
và clộ Iron cliay pliù hợp íl hon nhiều so với lượng tá dược dính khô
sử dụng Iroiig pliương pháp dập Ihẩng.
- Tạo
đ ộ lioà lan đ ồ n g đổLi gi ữ a c á c lô t h u ố c , c á c t h u ố c c ó li ề u thấp,
lạo sự dồim đều của chài miiLi ihêm vào nếu các chấl màu hoà tan
Ironií dung dịch lá dược díiili, Đây là dặc línli hơn hẳn so với phương
pliáp clập lliíiiig.
-Nliiồu loại bộl cỏ íhc clưực xử lý cùng Iihau Irong cùng niộl inẻ và
Iroiig cùng mộl cách, đặc lính vệt lý riêng rẽ cua từng loại được biến
dổi dồng nliấl clổ làin dỗ liơn iKMig quá liìiili dập viên.
-íl gây bụi Irong quá trình san xuất không cần đêìi quá liình xử lý bụi
và ô n h i ễ m khôiiỉĩ khí.
- Xál hạl uớl còn dề pliòng sự chia lácli các (hành phần Irong công
lliức Iroiig C|uá clập viên clẫii clếii không clồiig đổLi dược chất trong
viên
- Đ ộ h o à la n c ủ a in ộ t d ư ợ c c liâ ì c ó đ ộ h o à la ii íl c ó Ih ể đ ư ợ c t ă n g lê ii
(lo x á l h ạ l U'Ỏ1 v ó i s ự lự a c liọ ii lá d ư ợ c d ín h v à c h ấ t t ă n g đ ộ la n I h íc h
liựp.
- Dạng viên nén o,iai plióng hoạt chất có kiểm soái có thể sản xuất
được btVi Ihiết kế công Ihức có sự lựa chọn tá dược dính và chất hoà
l;ui pliìi liợp.
10
2.2.J.3. Nhược cliểm của xát hạt ưót.
Bấí lợi IÓ'|] Iiliấl của xál liạl irổl là giá íhàiih cao (lo yêu CÍÌLI về phương
íiện, lliời gian. Cụ lliổ ciíc luin chế Iiliư sau:
- CY) nliiéu bước xử lý clòi liỏi pliai có nlià xưởng rộng, nliiệl độ và độ
ẩiii pliai điiợc kiểm soát.
- Đòi liỏi nhiều pliươno; liẹn clắl liền.
- Tốn lliời gian dặc biộl là I!,iai cloụii Irộn ưó'l và sấy khô.
- Sự liao tốn nguyên liệu có Ihể xảy ra do phải qua nhiều công đoạn
Irong (|u;1 Irìnli sủn XIUÍI.
- c\) nhiều klia năng gây nliiỗin chéo liơn pliươiig pháp clập thẳng.
- C'lil áp dụng pliương pliáp xál !iạl ưứt cho dược chất không bị hỏng
bởi ríni và nliiệl dộ
- Cx)
Ihể làm chậm hoặc hoà lan không đều từ trong cốm sau khi rã
nếu c ô n g thức và cịLii (rình k h ô n g phù h ọ p .
2.2.1.4. Một số kỹ thuật mói troìiíỊ phương pháp xát hạt ưót.
-
Mội kỹ lliuậl mói Iihâì gầii dây íioiig qui liìnli xál hạt ưót, IIÓ
làm ” i;'iiii lliời giiiỉi và nãiií; lưựng licLi lốn bằng loại bỏ bước làm khô
dó là CỊLIÌ Irìnli sử clụim kỹ lliuậl làm chay. Pliương pháp này dựa vào
v iệ c sử d ự n g c á c c h ấ t rắ ii c ó d iể m n ó n g c l i ả y t h ấ p k h i đ ư ợ c t r ộ n v ớ i
công Ihức dạng bột, 1(1111 nóng chảy bởi nhiệt, chất hoá lỏng hoại
động như một tá dược dính. Đến khi làm lạnh trở lại, hỗii hợp trở
thành khối rắn, bột dính với nhau do tá dược dính trở lại trạng thái
ban (irìii. Kliối rắii này s:iu (ló dirực Inin vỡ la (lirứi (hiiig cốm dổ dệp
vicn. 1'á clưực dính ihưùiiíí dược sử dụng dó là Polyethylen Glycol
4()0() , Polyelhylen Glycol 6()0() và mộl số locii sáp. Số lưc)'ng tá dux;c
díiih tlạníí kliô íhường sử dụiig với lỷ lệ lớn hơn tá dược dính dưới
11
dạng dung dịch. Ngoài ra lá cỉược dính dạng bằiiíĩ sáp còn có lác
dụng nliư inộl tá dược trơn.
-
Một sự thay đổi của qui tiình xát hạt ướt đó là sử dụng hơi ẩm tác
dụng với cốm khô ( Moistiire-aclion dry granulation) là phương pháp kết họp
hiệu quả của trộn khô với lợi ihế của xát hạt ướt. Qui trình này yêu cầu không
có bước làm kliô bởi vì bất kỳ krợiig niiức tự do sinh ra dều bị hút bởi tácUíợc.
Ban
chấl của loàn bộ quá liình xál liạl ướl vẫn chưa được giải thích dầy
đủ, vẫn cần pliủi clirợc ngliiên cứu tlicm.
M ộ t v ấ n đ ề c ó ý n g h ĩa là đ ộ ẩ i ĩ i c ủ a k h ố i b ộ t, h o ặ c C[uá t r ìn h tạ o k h ố i
ẩm của quá Irình xát hạt Lĩót dóng vai trò quan Irọng trong quá trình nén, đặc
tính của cốm và sự giải phóng hoạt chất của thành phẩm. Một số yếu tố ảnh
liLiủng d ế n clộ ẩ m là:
-
Tính hoà tan của bột.
-
Kích
-
Độ clínli của dung clịclì lá (lirợc clínli.
-
Loại Ihiết bị nhào trộn.
c ỡ và h ì i i l i d ạ n g c:ủa c á c t i c i i
phân
b ộ l.
Tuy phương pháp xát hạt ướt tốn nhiều công sức và Ihời gian nhưng
đến nay nó vãn điíợc sử dụng rộng rãi vì nhiều lý do:
Một lý do là vì Inrớc đây nó đã được sử dụng ở nhiều nơi, phương pháp
này lổn lại cùng với sự hình lliành của các san phẩm, vì lý do này hay lý clo
khác, không lliể Ihay lliế bằng phu'o'iig pliáp dập Ihẳng. Mặc dù nhiều san
phẩm có lliổ tliícli liợp với pliiioiìíi, pliáp dập lliiìng nhuìig cần Ihay clổi lliànli
phần cũng như tá dược khác mà mộl sự thay đổi cần phải xem xét đến bản
chcứ của nó, cán phải bổ sung những nghiên cứu về mọi mặt để đảm bảo các
yêu cầu đề ra về độ ổn định, an toàn, hiệu quá và sinh khả dụng.
Một lý do nữa là người xây dung công thức sử dụng phương pháp xát
hạl Lĩớt clổ dam bao dộ dồng dềii liàin lirợng trong nluìng chế phẩm có liàm
12
lượng lìoạl châì thấp lioặc dể dain bao niàu sác viên đồng nhất trong trường
họp chất lạo màii được hoà lan Irong dung (lịcli tá dược dính. Phương pháp này
làm cho sự pliân bô nguyên liêu hoà lan lôì lioìi và dồng nhất hơn.
2,2.2.
Các tá dược diển lỉình thưòiig cliiOc sủ dụng [9J,[16J.
Tá dược là nliũng chất trơ đirực sử dụng như là chất pha loãng hoặc chất
dẫn của íhuốc. Tá dược bao gồm nhicLi nlióm như: tá dược độn, tá dược dínli,
tá dược rã, lá (lược Irơn, tá ckrợc lạo ĩi'àu, chấl diều liương, diều vị. Tấl cả các
lá dược nói cliLiiig phai có các đặc tínli chung sau dây:
- Phải Irư vồ niặl sinli liọc.
- Pliải được cliấp Iiliận clio sử cỈỊing làm llìLiốc.
- Phai ổn địnli về mặl lioá, lý.
- Pliai dạl được độ vô khuẩn hoặc độ linli khiết.
- Không đuợc anh huởng dến sinli khả dụng của dược chất.
- Pliai sẩn cổ và dạt dược nluìng liêu cliLiẩn qui ctịnli clio thuốc.
- Với một số loại pliủi ciược clio sử dựng Irong Ihực phẩm dùng cho
ngiiời.
- Gía tliànli kliỏng quá ílắl.
- Bál buộc phai dám bao dẩy dủ nhũng qui dịnh hiện hànli.
Tínli tương kỵ lioá học CLÌa một số lá dược dã đựực biết đến, một số tá
(Iliợc độn làm giam SKD của Ihuốc như iroHíí trirờng họp calcium
p h o lp h a l v ớ i T e l r a c y c l i n v à p h ả n ứ n g c ủ a m ộ t s ố a c ic l a m in v ớ i líic t o s e
liong môi IrưÒTig có magnesi slearal.
Việc lìm hiểu tương lác lluiốc - lá dirợc, tá dược - lá dược cần đuợc liến
liành lliirờng xiiycii Iroiig quá liìnli ngliiên cứu xây dựng công lliức ban
clrìu.
2
. . .Ỉ T á duọc (lộn
2
2
CÒII gọi là lá duợc pha loãng, dược thêm vào viên để đảm bảo khối
lượng cần Ihiết của viêii ỉioặc cai Ihiện lính chất cơ lý của dược chất
(lãng clộ Iron chay, độ cliịu nén, ...) làm cho quá trình dập viên dược dỗ
clàiig hưn.
Gồm một số nhóm sau:
- Nhóm tci dược độn tan được troníỊ nước:
- Lactose: dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung lính và ít hút hút ẩm, là tá
dược độn dùng phổ biến Irong viên nén. Lactose dễ tạo hạt, dễ sấy khô , klii
dập viên lốc dộ giai phóng dược cliâì ít
nhón amiii, làm biến màu dirợc châì. Để cái thiện độ trơn chảy và kha năng
chịu nén của lactose, hiện nay người tíT. dùng lactose phun sấy có CcÍLi trúc hại
đểu đặn cho viên nén dập thẳng.
- Glucose: dễ tan trong nước, V' ngọt, tiện dùng cho viên cần hoà tan
(viên pha dung dịch, viên sủi bọl, ...) chịu nén tốt làm cho viên dễ đảm bảo độ
chắc, nhưng dễ hút ẩm, trơn chảy kéni.
- Manitol'. dễ lan, lan nhanh klii ngậm Irong miệng, dể lại cảm giác mál
lạnli, clo cló liiiy dùng clu) viên ngậm, íl húl ẩni nlurng clộ Irơn chay kéni.
- Sorhitol: dễ lan nhưng lìúl ẩm hơn manilol, thường phối họp với
m a n i l o l đ ể tha y tli ế m ộ l phần m a n i l o l Irong v i ê n n g ậ m .
- Bội dườn^'. dỗ lan, vị ngọl, tlỗ clani bao (lộ chác của viên nlurng clỗ húl
ẩm và gây dính chày cối, có thể dùng cho viên pha dung dịch, viên sủi, viên
ngậm.
- Ngoài
ra c ò n c l ì i n g
một
s ố m u ố i clỗ
- N lió iiì lá CỈKỢC cíộn k lìô n iị 1(111 IroiiiỊ Iiiíức
lan
nliLi'
Nalri cloriíl, Nalri beii/oal.
/
14
- 'Fiiili hộl: Lì\ (á dirợc lio' vổ inặl lioá học, rỏ liền, dỗ kiến do vậy được
clùii”, râì pliổ biến ỏ' Viộl nam. Tinh bộl Irơn chay kém, hút ẩm và chịu nén
kém, do dó nếu dùng lỷ lộ lứn lliì viên dễ bị bở sau một thòi gian bảo quản. Để
clam bảo dộ chắc của viên ihiiờnc, phối liợp tinh bột với 20-30% bột đưòng.
Tliu'0'ng dùng linh bột sắn, nsỊÔ, mì, dong riổng,...
-
Tìiih hột hiển tính:
d ể k h ắ c ph ụ c n h ũ n g n h ư ợ c đ i ể m c ủ a tinh b ộ t v ề đ ộ
Iron cluìy, cliỊu nén, người ta xiV lý tinh bột bằng pliương pháp vật lý hay hoá
liọc. 'I'inli bộl snii khi xử lý gọi \ì\ linh bột I'iicn (ínli có dộ lion chay, chiự iién
lôì dồng lliời làm cho viên dễ rã.
- Cellulose vi tinh ihể: lôn thivơng mại là Avicei,có cấu trúc tinh thể đều
dặn, uơn chảy lốt, độ chịu nén lốt và làm cho viên dễ rã. Thường dùng làm tá
dược cho viên dập thẳng, viên có dược chất có độ chịu nén kém ( như
Paracclamol). Trên Ihị trường có các loại Avicel có KTTP khác nhau hay dùng
loại PH 101 (cliủ yếu cỡ hạl khoảng 5()|Lini) và loại PH 102 ( chủ yếu cỡ hạt
klioủim 90 ị.iiii). Tuy nliiên Aviccl [',iá Ihànli cao clio nôn việc lựa chọn về mặt
kinli (ế cliiia dược cliTíp nliận Iiliiều.
-Ngoài ra còn dùng Benlonit, kaolin, magnesi cacbonat, calci ccicbonat,
dicalci phosphat.
’
Việc lựa chọn lá dược độn trong ngliiên cứu xây dựng công thức cần
dược xem xél tliận Irọng.
2.2.2.2.Tá dược (ỉính.
- N l ỉ â n ì t á c li íợc
dính
l ó i i í ’:
Tá diiực dínli lỏiiíí clìinu iroiiỊ’; pliương pháp xál hạl ướl, có mức độ kếl
dính khác nliau.
- Etlianol dùng trong Irườno, hợp thành phần công thức viên có các chất
Lan Irong Elhanol, lạo nôn khả năng dính; cao mềm dược liệu, bột đường, với
Li
cao mem, Elhanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối bột được dễ dàng
liơn, làm clio liạl dễ sây khô hoii.
- n ồ liìilì hộl: h't lá clưực dínli Ihông ciụng liiện nay, 1C tiền, dễ kiếm, dễ
l i ộ n (lều với l:)ọl d ư ợ c cliấl , Í1 c ó XLI Inróìm k c o ciài thời g i a n rã c ủ a vi ên .
Tliưừiio, dừng loại liồ 5 - 15%, Irộii vào công thức viên khi hồ còn nóng, nêii
diều cliế dùng ngay tránh bị mốc, có thể Ihêm chất bảo quản.
- Dịch thể i^elatin: Gelalin trirơng nở và hoà tan trong nưóc, tạo nên
dịch Ihể có kliả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời
uian rã Iioặc dùng cho viên có (lược châì ít chịu nén. Hay dùng dịch thể 5 Irộii vói cỏnu, lliức viên klii clịcn llic còn nóng. CÀ) lliổ kêì liọp với hổ liiih
liộl tie lăim kha năiii; clínli cho liồ. lliộn nay lliường clìiníĩ dịch ihể gelatin
Irong cồn. Dịcli Ihổ gelatin Iroiig cồii có 2 loại có lên Ihu'o'ng mại khác nhau;
Pliarinagel A lliLiỷ phân trong môi trường acid và Pharmagel B thuỷ phân
Irong môi trường kiềm.
- Dịclì íỉỏiìì arahic: dùng clịcíi (liể Irong nước chứa 10 -20% gôm. Khả
luing clínli rnạnli, có ihể dùng Irong viên ngậm. 1\iy nliiên, dịch gôm dễ bị
nấm mốc, I1C11 cliốclùnt; n”ay.
- Duiií’ dịch polyvinyl pyrolidoiỉ (PVP): Thưòìig dùng dung dịch chứa 2
-10% PVP Irong nước hoặc cồn. Khả năng dính tốt, không ảnh hưởng tới Ihời
gian rã của viên. Dịcli cồn dùng Ihích hựi
) dược chất dễ bị thuỷ phân, dược
châì không bền với nhiệt (aspirin, vitamin c,...)
- Dổn c h â \ cellulose: các dẫn chất cellulose như carboxy melhyl
ccllulosc (CMC), NaCMC, ctliyl cclluldsc, ... đcii có khả năng dính lốt và làm
clio viên clỗ rã. Tliườim dùng cỈLing clich 2 -5% (rong nước dể làm tá dược dính.
- Nlìóin tà dưưc díiĩlỉ thể rắn
1()
Dùng cho xál liạl kliô và clàp ihắiig. Thường dùng các loại bột có khả
Iiniig lixíii cliíìy VÌI kốl clínli lốt Iiliii' hiclosc phiiii sấy, bộl PVC, bội CM C,
Aviccl...
2.2.23.Tá dược rã
Tá dược rã làm clio viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt
liếp xúc bail dầu của liểu phân dược chất với môi Irường hoà tan, tạo điều kiện
clio quá Irìnli hấp lliLi dược cliâì vồ sau. Trong sinh dược bào chế, lá dược rã
dóng một vai Irò iâ't tỊLian Irọng.
Về co' clic'in của viên, Iruức dây người ta lliiên VC giải thích do sự
irưoìm nỏ' lá dưực tiong vicn. Gần clây, iheo quan diểni sinh dược học, người
la nhấn niạiih CO' c h ế vi niao cỊLiaii: các lá dược rã có cấu tiiìc xốp, sau khi đập
viên dổ lại hệ lliống vi niao quản pliân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xúc
với dịch liêu lioá, hệ thống vi mao quản có lác dụng kéo nước vào lòng viên
nliò' lực mao dẫn. Nước sẽ hoà tail và làm trương nở các thành phần của viên
và phá vỡ cấu triìc của viên. Nliư vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và
sụ’ pliân bố liộ lliống, vi mao cỊuaii Iroiig viôn. Riông viôii nén sủi bọt ihì rã iheo
CO' cliế sinli klií.
Các lá dược rã hay dừní’ như; linh bộl, Avicel.
Ngoài ra, các lá clưực có khá năng Irương nở khác như acid alginic,
Nalri alo;inal, CMC, ... đều được dùng làm tá dược rã trong viên nén .
2.2.2.4.Tá dược trơn
Trong quá Irìnli clập viôii, lá clirợc trơn là loại luôn phải dùng đến, vì tá
d ư ợ c tron c ó iiliicLi lá c d ụ n g Iiliư sau:
-Tăng cưòìiíi, độ lioìi cliay của bộl lioặc liạt dập viên do giảm ma sát liên
liổLi pliân, làni clio viên clỗ dồng
-
Iiliấ l
về khối lượng và hàm lượng.
Giảm ina sát giữa viên và thành cối, giúp cho việc đẩy viên ra khỏi cối
đuợc dễ dàng.
1/
- Giam dính viên vào chày hoac llìành cối.
- Làm cho mật viên bóng dẹp
Nhưng do ban cliất sơ nước, lá dược trơn làm clio viên klió thấm nước
clo dó có xu liLiứng kco dài lliời ịiiiiii rã của viôn và làm giảm liên kếl giữa các
liạl làm cho vicn kliỏ dam bảo clộ cliắc. Do vậy, khi dùng lá dược trơn, cán lựa
cliọn dúng lỷ lộ ihícli ht)p.
Một số loại tá (lược trơn tlìKỜn^ dù/ìíỊ
- Acid stearic và muối: là nliững lá dược tron thông dụng. Thường dùiig
tỷ lộ 1% so vói liạl khô. Đây là iiliũìig chất sơ nước, do đó có xu hướng kéo
dài rõ lộl thời gian rã của viên. Dùiic; Ihích họp cho viên ngậm, viên tác dụng
kéo dài.
- 7V//c; có lác clụii” làm Iro’ 1 và diồu lioà sự cliay. "1'liu'ờng dùng lỷ lệ I3%.
D o íl so ’ n irớ c I1C11 b ộ t Uilc k liô n g a n h h ư ỏ ìig nliicLi đ ế n th ò ’i g ia n rã c ủ a
viên.
- Acrosii. bột rấl mịn và nlìẹ nên kliả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt,
do đó dùng lỷ lộ Ihấp (0.1 - 0.5%). Tác dụng chính là điều hoà sự chảy của bột
hoặc hạt, ít ảnh liưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên.
-
Tiìiìì hột\
c ó lác d ụ n g di ề u h o à sự c h ả y , đ ồ n g thời l à m c h o v i ê n d ễ rã.
Ngoài ra còn clùim iiliiổLi loại lá dược (rơn kliác Iihư Avicel, PEG4000
và 6000, PEG nionoslcaral, nalri lauryl SLilfat, Nalri benzoal. Với viên nén cần
lìcKÌ Um (viên pha (lung dich, viôn sủi bọl,...) nên chọn tá dược trơn đễ tan
Irong nước.
Ngoài nlirrng tá dược kể Irên, trong sản xuất viên nén còn dùng tá dược
b a o , lá d ư ợ c lạo m à u , lá d ư ợ c di ều m ù i, đ i ề u vị iLiỳ t h e o y ê u c ầ u c ủ a từ ng loại
viên
2.2.3. Cúc chỉ liêu và (lioiifi sỏ kỹ thuật tronj» san xuất viên nén và
mối tươiiịi; quan
18
2.2.3- Các chỉ tiêu, thông sô kỹ thuật trong sản xuất viên nén và mối tương quan :
Hinh 2.1 : Sơ đồ biểu thị mối quan hệ giữa các thông số kỹ thuật với các chỉ tiều kỹ thuật
trong sản xuất viên nén hằng phương phcip xát hụt ướt.
Các giai đoạn
sản xuất
Nghiền
- Kiểu máy
- Phương pháp trộn
- Tốc độ, thời gian
T rộn
Làm hạt
Sấy khô
Hoàn
khối hạt
Dập viên
các thông sô kỹ
các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu, bán thành phẩm
thuật_____
____________ _______ và thành phắiTi_________________
Kiểu máy
Phương pháp nghiền
chỉnh
Kiểu iníty
Phương pháp tạo hạt
Tốc độ, thời gian
Dung tích_________
Kiểu thiết bị sấy
Nhiệt độ
Tliời gian
Độ ẩm
Kiểu thiết bị máy
Phiiơng pliáp
"rốc clộ
Thời gian
Dung lượng_____
Kiểu thiết bị máy
áp lực
Tốc độ dập
Thành phẩm viên
Đ ộ đồng
nhất
Đ ộ đổng
đều hàm
lượn ị;
1 Đ ộ đổng đểu
khối lượiig
Đ ộ đồng
đều khôi
lượng
Đ ộ xốp
m ao quản
Đ ộ rã,
Đ ộ hoà
tail
Đ ộ bền
cơ học
Đ ộ bền cơ
học
Hìiih
thức cảm
quan
( Ghi chú : Các đường mũi tên thể hiện mối íỊuan hệ l chiều hoặc 2 chiều ảnh hưởng qua
lụi lẫn nhau )
2.2.3.Ị. Mối quan ỉiệ íỊÌữa các chỉ íiêii và (hỏng sô kỹ th u ậ t.
Mồi loại imuyên liệu có clií liêu kỹ
lliLiậ l
ci(ic Iruìig riêng. Một nguyên
liệu có Ihc lổn lại dirới nliiồLi tlạii[T lliù hình kliác nhau, nó có thể là bột vô
clỊnh lilnh hoạc mộl vài dạng tinh lliể khác nhau. Ví dụ: Chloramphenicol
palinilat có ít nliấl 2 dạng A và B, dạiiíí B lốt hơn cá về độ tan cũng như
S K D . , . . . vì v ậ y i h a y dổ i c h ủ i i ” loại i m u y ê n liệ u Irong sán XLiâì i h u ố c s ẽ ảnh
lui'(Vn
p h ẩ m k h ô i m clạl ycii c ầu cliâì lirợim
Iiliu' VC d ộ lioà lan, đ ộ đ ồ n g đ ề u h à m
lượiiíỉ...
Sự lliay dổi lliông sô kỹ lliuạl như kiểu loại lliiết bị ináy móc sử dụng,
pliương pháp sản xuất, các điều kịên kỹ thuật như: nhiệt độ, tốc độ máy, thời
gian, dung lượng, khối lượng lô, niẻ... sẽ luôn làm thay đổi các chỉ tiêu kỹ
lluiậl của bán lliành phẩm, ihànl; phẩm tương ứng trong từng giai đoạn
|3|,|16|.
( ’ác clií licii kỹ lliLiậl có mối C|ii;m liộ iinli liirởng nluiLi Ihec) IIIỘI chiều
lio ặ c 2 c h iồ L i. K í c l i Ih ư ớ c l i ể i i p h â n a n h h ư ở n g tới l í i i h Ih ấ m ư ó t, tớ i đ ộ h o à
lan, độ rã. Mặl khác kích thước liổLi phân của nguyên liệu cũng ảnh hưởng
lới kích thước tiểu phân của hạl đem đập viên, làm Ihay đổi tỉ trọng biểu kiếii
lừ dó ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng viên, độ đồng đều về hàm
lượng dược chất trong viên.
Ánli hưỏHií của kích thước lieu pliân dược cliâì rắn: khi viôn đã rã hoàn
loàn lliành các licLi |:)liân mịn ban đầu, cùng mộl lượng dược chất, Iiếu kích
Ihước của các tiểu phân càng nliỏ tliì lổng diện lích bề mặl tiếp xúc s với môi
Irường hoà tan càng lớn. Có nghĩa là tốc độ hoà tan sẽ tăng lên khi kích
Ihước liểu phân g'iảm.
Độ ẩm ảiih liưỏng lói độ Iron cliảy của hạt từ đó ảnh hưởng tới độ đổng
nhâì của khối hạl, mặt khác ảnh hưởng lói độ cliịu nén, độ bền cơ học, độ
21)
(.lính cliày cối của vicn (tlo tló anil liiiởno: clến lực liên kếl mao quan trong cấu
Irúc viên nén).
Mộl số chí lieu kỹ lliLiật cỏ anli hưởng lới nhiều chỉ tiêu khác và nó
cũng bị nliiều clií lieu kliác lác động. Ví dụ nliLi' độ trơn chảy ảnh hưởng tới
tlộ đổng nliâì lừ dó anil hưỏim lới niộl loạt các chỉ tiêu, một mặt nếu độ trơn
cliay ”iảm có lliổ làm giam tlộ bén co' liọc của vicn ( do áp lực không dược
phân l)ố clcLi Íroiiíí, viên). Ngược lại nỏ bị các chỉ liôii khác iiiih hưởng nhu':độ
ấni, kích ihirớc lieu pliàii... Có lliể Iiói mối quan hệ giũa các chỉ tiêu kỹ UiuẠl
Irong s a n xLiâì v i ê n ncn là da d ạ n g và pliức lạp.
Cần lưu ý Jijninu clií liêu aiili hưởng xuyên suôi quá trình từ khfiLi
nguyên liôLi đầu vào qua bán thànỉi pliắm đếii tliànli phẩm như độ đồng nhấl
của bột kép, của lìạl cốm quyết định đến các chỉ liêu chất lượng của thành
p h ẩ m | 3 | , | 121,1 1 5 | .
2.2.3.2. Khái lìiệni về các cììỉ íiêii kỹ íìiiiật íroiig sản xuất viên nén.
- K íc h íh iỉú c íic iỉ p h â n ị K v r p ) .
K7TP của bộl, hạl biổLi ihị m íc dộ |:)liân tán, kích cỡ các hạl trong toàn
khối bột, kliối hạl.
"lliưòìig kliối bột, hạt là các liệ đa phân lán nên KTTP biểu thị bằng
lliành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiểu phân. ( Thường được
gọi là tliànli pliần pliAn doạn llìeo kícli ihirức liểu pliân).
V í clụ: D ii'o ’c c liâ ì A ( n u L iy ô n liệ u ) có K ^ IT P là [ 5 % ( 7 0 - 1 0 0 |iin i), 7 0 % ( 3 0
7 0 |. L m ) , 2 5 % ( > 3 ()|L im )] .
- Tí trọiHỊ hiểu kiến (TTBK)
.
"ITBK là dại lượng biổLi Ihị khối lượng các tiểu phân đổ đầy 1 đơn vị thể
lích ( thưòng có dơn vị g/cm^) trong điều kiện qui định về tần số xung động
dể các liểu phân sắp xếp dặc khít tạo một thể lích tối thiểu.
