TÌM HIỂU một số yếu tố NGUY cơ của BỆNH VIÊM PHỔI NẶNG LIÊN QUAN đến ADENOVIRUSĐIỀU TRỊ tại KHOA điều TRỊ TÍCH cực BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG từ THÁNG 112016 đến THÁNG 62018

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN TH MAI THY

TìM HIểU MộT Số YếU Tố NGUY CƠ CủA BệNH
VIÊM PHổI NặNG LIÊN QUAN ĐếN ADENOVIRUS
ĐIềU TRị
TạI KHOA ĐIềU TRị TíCH CựC BệNH VIệN NHI
TRUNG ƯƠNG Từ THáNG 11/2016 ĐếN THáNG
6/2018

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI - 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

I HC Y H NI

NGUYN TH MAI THY

TìM HIểU MộT Số YếU Tố NGUY CƠ CủA BệNH
VIÊM PHổI NặNG LIÊN QUAN ĐếN ADENOVIRUS
ĐIềU TRị
TạI KHOA ĐIềU TRị TíCH CựC BệNH VIệN NHI

TRUNG ƯƠNG Từ THáNG 11/2016 ĐếN THáNG
6/2018
Chuyờn nghnh: Nhi khoa
Mó s: 60720135
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. T Anh Tun


HÀ NỘI - 2017
CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADV

Adenovirus

ARDS

Acute respiratory distress syndrome
(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

CI

Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CDC

Centers for Disease Control and Prevention

CPAP

Continuous positive airway pressure (Thở áp lực dương liên tục)

CVP

Central venous pressure (Áp lực tĩnh mạch trung tâm)

ĐTTC

Điều trị tích cực

Hb

Hemoglobin

LDH

Lactate Dehydrogenase

PCR

Phản ứng khuếch đại gen

PELOD

Logistic organ dysfunction (thang điểm đánh giá suy tạng)

PRISM

Pediatric risk of mortality scores (thang điểm đánh giá nguy cơ

tử vong ở trẻ em)

SDD

Suy dinh dưỡng

SIRS

Systemic inflammatory response syndrome
(hội chứng đáp ứng viêm hệ thống)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi là hiện tượng viêm trong nhu mô phổi bao gồm viêm phế
nang, túi phế nang, ống phế nang, tổ chức liên kết khe kẽ và viêm tiểu phế
quản tận cùng (1); có thể lan tỏa cả hai phổi hoặc tập trung ở 1 thùy phổi (2) .
Viêm phổi là bệnh rất hay gặp ở trẻ em, bệnh diễn biến nặng rất
nhanh và dễ gây tử vong, nhưng nếu phát hiện sớm và điều trị kịp thời bệnh
sẽ khỏi hoàn toàn. Trong những năm gần đây, viêm phổi đang là nguyên
nhân gây bệnh và tử vong cao nhất cho trẻ em tại các nước đang phát triển
trong đó có Việt Nam. Theo Tổ chức Y tế Thế Giới (TCYTTG) cho biết
hàng năm có gần 156 triệu trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế giới mắc viêm
phổi, khoảng 20 triệu trường hợp VP nặng cần phải nhập viện (3). Ở các
nước phát triển, tỷ lệ mắc bệnh VP hàng năm ước tính là 33/10000 trẻ dưới 5
tuổi và 14,5/10000 ở trẻ từ 0 đến 16 tuổi (4).
Tỷ lệ tử vong của VP ở các nước phát triển thấp (< 1/1000 mỗi năm) (5).
Ở các nước đang phát triển VP không chỉ phổ biến hơn mà còn nghiêm trọng
hơn, chiếm hơn 2 triệu ca tử vong hàng năm (3) (6), trong đó nguyên nhân
hàng đầu là viêm phổi (chiếm 35%). Ở nước ta, tỷ lệ tử vong hàng đầu ở trẻ
em cũng là viêm phổi, chiếm 33% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân.
Các nguyên nhân gây viêm phổi thường gặp là vi khuẩn, vi rút, nấm.
Ở các nước phát triển nguyên nhân gây viêm phổi ở trẻ em chủ yếu là do vi
rút (80-85%) (4) (5), các vi rút thường gặp là: cúm, hợp bào hô hấp,
Rhinovirus, Adenovirus (ADV). Ở các nước đang phát triển nguyên nhân
gây viêm phổi chủ yếu là vi khuẩn chiếm 75% thường la S.pneumonia, H.
Influenzae, M. cartarrhalis. Viêm phổi do vi rút xảy ra với tần suất cao nhất
ở lứa tuổi 2-3 tuổi. Mùa hay gặp nhất là vào mùa đông (lạnh và ẩm). Hình
thái và mức độ nặng của viêm phổi do vi rút thay đổi theo một số yếu tố như
tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của ký chủ và các yếu tố liên quan đến môi


8

trường, ví dụ nơi ở đông đúc, chật chội. Bệnh khó phòng tránh, dễ lây nhiễm
và tái phát. VP do vi rút có thể dẫn đến các biến chứng như suy hô hấp, tràn
dịch màng phổi, bội nhiễm vi khuẩn... (7)
ADV gây viêm phổi chủ yếu là type 3 và 7, chiếm tỷ lệ 10% viêm phổi
cấp ở trẻ nhỏ. Viêm phổi do Adenovirus có tỷ lệ tử vong 8- 10%. Một số
serotype của adenovirus (1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 và 35) đã được báo cáo là gây
ra viêm phổi (8) (9) (10) (11). Phân nhóm B loại 3, 7, 14 và 21 có liên quan
đến viêm phổi nặng và phức tạp (8) (9) (12) (13). Trong một nghiên cứu về
2638 trẻ nhập viện vì viêm phổi, adenovirus được phát hiện ở 15% trẻ em
dưới 5 tuổi và 3% ở trẻ lớn hơn (5). Trong một nghiên cứu tiến cứu so sánh tỷ
lệ nhiễm vi rút gây viêm đường hô hấp trên ở trẻ em và người lớn phát hiện
adenovirus chỉ liên quan đến viêm phổi ở trẻ dưới 2 tuổi (14).
Trong năm vừa qua tại khoa điều trị tích cực ( ĐTTC ) bệnh viện Nhi
Trung Ương tiếp nhân nhiều trường hợp bệnh nhân viêm phổi nặng có kết quả
dương tính với adenovirus trong dịch phế quản với diễn biến lâm sàng rầm rộ,
tiến triển nặng nhanh. Bệnh không có thuốc điều trị đặc hiệu nên điều trị khó
khăn, diễn biến nặng. Vì vậy chúng tôi phân vân rằng những trường hợp này
khởi phát bệnh viêm phổi là do ADV hay ADV có mối liên quan gì đến tình
trạng nặng của bệnh viêm phổi không. Hơn nữa trên thế giới cũng như ở Việt
Nam vẫn chưa có một nghiên cứu chính thống nào đề cập đến vấn đề này.
Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tìm hiểu một số yếu tố nguy
cơ của bệnh viêm phổi nặng liên quan đến Adenovirus đang được điều trị
tại khoa ĐTTC bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 11/2016 đến tháng
6/2018" với 2 mục tiêu:
1.

Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm phổi
nặng liên quan đến ADV điều trị tại khoa ĐTTC bệnh viện Nhi
Trung Ương.

9

2.

Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng liên quan đến
Adenovius tại khoa ĐTTC, bệnh viện Nhi Trung Ương.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ viêm phổi
1.1.1. Trên thế giới
Viêm phổi là bệnh hay gặp ở trẻ em, dù tử vong do viêm phổi đã giảm
58% nhờ những cố gắng lớn trên phạm vi toàn cầu trong giai đoạn 19902013, nhưng đến nay viêm phổi vẫn còn là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở
trẻ em dưới 5 tuổi. Trong năm 2013, 14% tử vong trẻ em trên toàn thế giới là
do viêm phổi, 99% tử vong này xảy ra ở các nước có mức thu nhập trung bình
và thấp. Theo báo cáo của UNICEF và TCYTTG (2013), viêm phổi đã giết
khoảng 935.000 trẻ dưới 5 tuổi mỗi năm, nhiều hơn tử vong của HIV/AIDS,
sốt rét và sởi cộng lại. Ước tính mỗi ngày có khoảng 2.500 trẻ tử vong do
viêm phổi trên thế giới, nghĩa là cứ 35 giây lại có một trẻ chết vì viêm phổi.
Trong thế kỷ 19, viêm phổi đã được William Osler xem là "the captain of the
men of death" (15), sự ra đời của điều trị kháng sinh và vắc-xin trong thế kỷ
20 đã cứu rất nhiều người. (16)
Viêm phổi là bệnh phổ biến ảnh hưởng khoảng 450 triệu người trên khắp
toàn cầu (16). Đây là căn bệnh gây tử vong ở mọi nhóm tuổi với số ca lên đến
4 triệu người, chiếm 7% dân số thế giới mỗi năm (16) (17). Tỉ lệ này lớn nhất
ở trẻ dưới 5 tuổi, và người hơn 75 tuổi (16). Nó xuất hiện nhiều gấp 5 ở các
nước đang phát triển so với các nước phát triển (16). Số ca viêm phổi do virus
chiếm khoảng 200 triệu (16). Ở Hoa Kỳ, đến năm 2009, viêm phổi là bệnh
gây tử vong xếp thứ 8 (18).

10

Năm 2008, viêm phổi ở trẻ em khoảng 156 triệu ca (151 triệu ở các nước
đang phát triển và 5 triệu ở các nước phát triển) (16). Năm 2010, nó làm 1,3 triệu
trẻ tử vong, hay 18% tổng số ca tử vong đối với trẻ dưới 5 tuổi, trong đó 95% xảy
ra ở các nước đang phát triển (16) (19) (20). Các quốc gia chịu bệnh này nặng
nhất như: Ấn Độ (43 triệu), Trung Quốc (21 triệu) và Pakistan (10 triệu) (21). Nó
gây tử vong hàng đầu trong trẻ em ở các nước có thu nhập thấp (16) (17).
1.1.2. Ở Việt Nam
Ở Việt Nam, ngay từ năm 1984 đã có chương trình phòng chống viêm
phổi ở trẻ em. Việt Nam chính là quốc gia thứ nhì trên thế giới và đầu tiên ở
châu Á có chương trình này. Tuy vậy, hiện nay viêm phổi vẫn còn là vấn đề
quan trọng ở nước ta. Thật vậy, theo thống kê gần đây của TCYTTG, Việt
Nam có số trường hợp viêm phổi trẻ em nhiều thứ 9 trên thế giới, với khoảng
2,9 trường hợp viêm phổi ở trẻ em hàng năm. Hàng năm vẫn có khoảng 4000
trẻ em Việt Nam chết vì viêm phổi, chiếm 12% tử vong chung ở trẻ dưới 5
tuổi. Theo Nguyễn Đình Hường tử vong do viêm phổi ở trẻ em là 0.2% chiếm
33% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân ở nước ta.
1.2. Phân loại viêm phổi
Theo phân loại của TCYTTG viêm phổi trẻ em được phân 3 mức độ là
viêm phổi (VP), VP nặng và VP rất nặng (22) (23).
Viêm phổi nặng được xác định khi có các triệu chứng sau:
-

Thở nhanh so với tuổi:

Ở trẻ < 2 tháng tuổi nhịp thở ≥ 60l/ph
Từ 2 – dưới 12 tháng NT ≥ 50 l/ph
Từ 12 tháng – 5 tuổi NT ≥ 40 l/ph

-

Có dấu hiệu suy hô hấp: Co lõm lồng ngực, phập phồng cánh mũi, co kéo cơ
gian sườn. Tím trung ương, không bú được, bỏ bú, thở rên

-

Nghe phổi: ral nổ, ral ẩm


11

Trẻ < 2 tháng: thở không được, có cơn ngừng thở, thở rên
1.3. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi do vi rút: (24)
1.3.1. Lâm sàng
-

Giai đoạn ủ bệnh: Dài hay ngắn tùy từng loại vi rút

-

Giai đoạn khởi phát: Có triệu chứng viêm long đường hô hấp trên trong vài
ngày (đau họng, chảy mũi, hắt hơi, ho), có thể kèm theo sốt nhẹ

-

Giai đoạn toàn phát: Trẻ sốt vừa hoặc cao. Thở nhanh kèm theo rút lõm lồng
ngực. Các trường hợp nặng có thể có tím, thở rên và mệt lả, đặc biệt ở trẻ
nhỏ. Khám phổi có ran rít, ngáy hoặc ít ran ẩm. Triệu chứng thực thể nghèo

nàn và không đặc hiệu
Trên lâm sàng khó phân biệt viêm phổi do vi rút và viêm phổi do vi
khuẩn. Các triệu chứng ngoài phổi có thể gặp: nôn trớ, tiêu chảy, phát ban,
viêm kết mạc, gan lách to...
1.3.2. Cận lâm sàng

-

Số lượng bạch cầu bình thường hay tăng nhẹ, tỷ lệ lymphocyte chiếm ưu thế,
CRP bình thường.

-

Xquang phổi: tổn thương đa dạng không điển hình, hay gặp hình ảnh thâm
nhiễm khoảng kẽ lan tỏa hình lưới hay hình liễu rủ.

-

Chẩn đoán xác định:
+ Test nhanh phát hiện kháng nguyên vi rút cho kết quả nhanh trong
vòng 15 phút. Hiện nay được áp dụng với cúm A, B, RSV.
+ Real-time PCR phát hiện chuỗi DNA đặc hiệu của vi rút từ dịch tiết
đường hô hấp, có độ nhậy và độ đặc hiệu cao.
+ Chẩn đoán huyết thanh cũng có thể sử dụng với hai mẫu huyết
thanh, 1 ở giai đoạn cấp và 1 ở giai đoạn lui bệnh để xác định sự tăng hiệu


12

giá kháng thể đối với một loại vi rút (gấp 4 lần). Loại test này ít được dùng

trên lâm sàng vì cho kết quả muộn .
1.4. Nguyên nhân của viêm phổi
1.4.1. Do vi rút
Do sự phát triển của y học hiện đại, sự ra đời của các test chẩn đoán đã
cải thiện đáng kể khả năng phát hiện các tác nhân vi rút gây viêm phổi. Tuy
nhiên vai trò thực sự của vi rút gây viêm phổi vẫn còn ít được đề cập. Do đó,
các đặc điểm lâm sàng của VP do từng loại vi rút chưa được mô tả một cách
cụ thể. Nên các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VP do vi rút chưa được
khuyến cáo (25).
Trong số các vi rút gây VP, vi rút cúm A và vi rút hợp bào hô hấp (RSV)
hay gặp nhất, sau đó là adenovirus, vi rút á cúm typ 1,2 và 3 và vi rút cúm B.
- Vi rút cúm: lây truyền từ người sang người qua đường hô hấp. Vi rút
cúm A gây bệnh với các phân týp gây bệnh chính là H1N1, H2N2, H3N2,
H5N1, H7N9, H6N7 (26) (27).
- Vi rút hợp bào hô hấp: lây qua đường hô hấp do hít phải các hạt chất
tiết có vi rút, bệnh thường gặp ở trẻ 6 tuần đến 6 tháng tuổi.
- Adenovirus: gây nhiễm trùng hô hấp cấp với biểu hiện: khởi phát cấp
tính, thời gian ủ bệnh ngắn, đào thải vi rút kéo dài. Bệnh thường nhẹ nhưng
gây tử vong ở trẻ nhỏ. Vi rút không nhân lên mà tồn tại lâu trong tế bào, khi
sức đề kháng của cơ thể giảm mới nhân lên và gây bệnh
1.4.2. Do vi khuẩn
- S. Pneumonia thường cư trú ở vùng tỵ hầu của người lành, là căn
nguyên hàng đầu gây viêm phổi (28). Theo Tổ chức Y tế Thế giới ước tính
mỗi năm có khoảng 1,1 triệu trường hợp trẻ dưới 5 tuổi tử vong vì viêm phổi
do phế cầu.


13

- H. Influenza là căn nguyên đứng hàng thứ 2 gây viêm phổi. HI ký sinh

bắt buộc ở niêm mạc đường hô hấp của người, khoảng 75% trẻ lành có vi khuẫn
HI ở niêm mạc tỵ hầu như là một thành viên của hệ vi khuẩn bình thường.
- Moraxela catarrhalis là căn nguyên thường gây viêm tai giữa cấp và
viêm xoang hàm trên (29). Tuy nhiên loại vi khuẩn này ít gây viêm phổi
nặng (30)
1.4.3. Do ký sinh trùng
Một số ký sinh trùng đường ruột và KST đơn bào cũng được tìm thấy là
căn nguyên gây VP. Các ấu trùng giun đũa chó mèo (Toxocara spp.) lây
nhiễm sang người sau đó xâm nhập vào thành ruột và được di chuyển theo
đường máu đến nhiều cơ quan trong đó có phổi, gây ra các triệu chứng lâm
sàng tại phổi.
1.5. Đặc điểm của Adenovirus
1.5.1. Đặc điểm sinh học của ADV (31) (32)
Adenovirus được phân lập lần đầu năm 1953 từ các mảnh hạch hạnh
nhân và tổ chức tuyến được cắt bỏ sau khi phẫu thuật. Đến nay người ta biết
khoảng trên 100 type, có 47 type gây bệnh ở người và khoảng 60 type gây
bệnh ở động vật. Trong tổng số 47 type gây bệnh ở người có 1/3 số type đã
được xác định là căn nguyên gây bệnh nhiễm trùng Adenovirus ở người, một
vài type được cho là nguyên nhân gây ung thư thực nghiệm trên động vật.
Adenovirus là các vi rút có lõi là ADN, đường kính 80 -100 mm vỏ
capsid có 252 capxome. Vi rút có cấu trúc hình khối đa diện với các mặt là
hình tam giác đều, không có bao ngoài. Vi rút có chứa 13% là ADN và 87% là
protein. Trọng lượng phân tử của ADN là 175ì16 6 Da. Vỏ capcid có các thành
phần được gọi là hexon, penton và fiber. Hexon là capsome nằm ở mặt bên,


14

các penton nằm ở đỉnh (vi rút có 12 đỉnh), fiber là các sợi nhỏ nhỏ gắn vào
các đỉnh và là một phần của penton.

ADN của vi rút là một sợi thẳng có chứa nhiều gen quy định type huyết
thanh, bộ gen của vi rút có chứa 35.000 - 36.000 cặp base.
1.5.2. Phân loại (31)
Adenovirus thuộc họ Adenoviridae chia ra làm hai nhóm chính là một
nhóm gây bệnh ở chim là Aviadenovirus và nhóm gây bệnh ở động vật có vú
(Mastadenovirus). Virus gây bệnh ở người chủ yếu thuộc nhóm Mastadenovirus.
Người ta đã phân lập được 47 type Adenovirus ở người và một số loài động
vật khác.
Adenovirus gây bệnh cho người được chia làm 6 nhóm ký hiệu A- F dựa
vào đặc điểm sinh lý, sinh hoá và sinh học phân tử.
1.5.3. Sức đề kháng (32)
Vi rút có thể giữ được khả năng gây bệnh trong 1 tháng ở nhiệt độ
phòng, 15 ngày ở 37oC, 6 tháng ở 4oC, nhiều năm ở -20oC, 5-10 phút ở 56oC 60oC. Kháng sinh và ether không diệt được vi rút. Nước sôi, tia cực tím và
chloramin 1% diệt được vi rút.
1.5.4. Kháng nguyên (32)


15

Các kháng nguyên quan trọng đều nằm trên vỏ capsid của virus
- Kháng nguyên Hexon: là kháng nguyên đặc hiệu chung cho tất cả
các týp. Đây là kháng nguyên kết hợp bổ thể .
- Kháng nguyên trung hoà: nằm trên penton và fiber đặc hiệu cho từng
týp. Kháng nguyên này có khả năng giúp vi rút bám vào các bề mặt tế bào mà
chúng ký sinh.
- Kháng nguyên NKHC: nằm trên fiber giúp cho vi rút có khả năng gây
ngưng kết hồng cầu. Kháng nguyên này đặc hiệu cho các type khác nhau và
phản ứng NKHC được dùng để phân type Adenovirus.
1.5.5. Đường lây truyền

Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường hô
hấp, có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễm dịch
tiết từ mắt, mũi họng, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùng
của bệnh nhân bị nhiễm adenoviruses. Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ở
phòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt. Các nhân viên y tế dễ bị lây
bệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác trong
gia đình và những người xung quanh. Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọt
nước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bể
bơi bị nhiễm adenovirus.
Có một số phương thức truyền bệnh khác của adenovirus:
-

Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm ADV từ tiếp xúc với dịch cổ tử cung khi sinh. Sự
hiện diện của ADV đã được ghi nhân trong các tế bào cổ tử cung người mẹ
của một đứa trẻ sơ sinh chết vì viêm phổi ADV (33).


16

-

Bằng chứng huyết thanh học cho thấy ADV có thể lây truyền từ thận và người
hiến thận, cho thấy rằng cơ quan này đôi khi có thể chứa ADV dạng tiềm ẩn
(34)
1.5.6. Mùa mắc bệnh
Bệnh do ADV lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới. Ở vùng ôn đới,
bệnh xảy ra trong suốt năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùa xuân. Ở Việt
Nam, bệnh do ADV lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước. Bệnh
thường xảy ra tản phát trong suốt năm, có năm xảy ra dịch và tần số mắc bệnh
thường tập trung vào những tháng xuân - hè nên rất dễ nhầm lẫn với bệnh

viêm đường hô hấp cấp do vi rút khác vào mùa xuân hoặc với bệnh sốt
dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể viêm kết mạc cấp (đau mắt đỏ)
nổi trội.
1.5.7. Khả năng gây bệnh của ADV (31) (32)
Thời gian ủ bệnh ngắn, sự đào thải vi rút kéo dài, Adenovirus có thể
gây bệnh ở nhiều cơ quan khác nhau trên cơ thể như đường hô hấp, đường
tiêu hoá, mắt, tiết niệu và ở gan. Trong số 6 nhóm gồm 47 type huyết thanh
gây bệnh đã biết, nhóm B là nhóm có khả năng gây bệnh nhiều và hay găp
nhất. Nhiễm Adenovirus thường là nhiễm một type, nhiễm Adenovirus chiếm
khoảng 5% nhiễm vi rút hô hấp cấp tính ở trẻ em, vi rút này còn thường gặp
trong bệnh lý nhiễm vi rút ở mắt và đường tiêu hoá.
1.5.7.1. Viêm đường hô hấp do Adenovirus
- Viêm họng cấp: thường gặp ở trẻ sinh và trẻ nhỏ với các biểu hiện sốt
sưng họng, ho và chảy nước mũi. Chẩn đoán thường khó phân biệt với các
nhiễm virus khác. Bệnh thường do Adenovirus nhóm C gây ra.Viêm họng
thường xảy ra với viêm kết mạc, viêm thanh quản, viêm phế quản hoặc viêm


17

phổi. Sốt và các biểu hiện toàn thân khác như khó chịu, nhức đầu, đau cơ và
đau bụng rất phổ biến (35).
- Viêm họng kết mạc: triệu chứng giống viêm họng nhưng kèm thêm
viêm kết mạc thành dịch ở người trẻ tuổi và trẻ em. Bệnh lây qua đường hô
hấp và tiếp xúc trực tiếp, đặc biệt là lây qua nước ở bể bơi vào mùa hè. Bệnh
do virus nhóm B, các type 3, 7, 1.
- Viêm tai giữa: sự hiện diện của adenovirus trong dịch tai giữa chỉ được
ghi nhận trong vài trường hợp (36).
- Viêm cấp tính đường hô hấp: biểu hiện bằng viêm họng, sốt, ho. Bệnh
diễn biến cấp tính, khỏi nhanh sau 3 - 4 ngày, chủ yếu ở trẻ nhỏ. Các type gây

bệnh là 3, 4, 7 (35)
1.5.7.2. Viêm phổi
Chủ yếu là type 3 và 7, chiếm tỷ lệ 10% viêm phổi cấp ở trẻ nhỏ. Viêm
phổi do Adenovirus có tỷ lệ tử vong 8- 10%.
Một số serotype của adenovirus (1,2,3,4,5,7,14,21 và 35) đã được báo
cáo là gây ra viêm phổi (8) (9) (10) (11). Phân nhóm B loại 3, 7, 14 và 21 có
liên quan đến viêm phổi nặng và phức tạp (8) (9) (12) (13).
Viêm phổi nặng hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn và có thể liên quan đến
tình trạng hôn mê, tiêu chảy và nôn mửa. Đôi khi xảy ra biến chứng ngoài
phổi bao gồm viêm màng não, viêm gan, viêm cơ tim, viêm thận, giảm bạch
cầu hạt trung tính và đông máu nội mạc lan tỏa (37) (38).
Hình chụp Xquang phổi trong viêm phổi do adenovirus cho thấy các
thâm nhiễm phổi ở hai bên tương tự như các trường hợp viêm phổi do vi rút
khác. Biến đổi bệnh học bao gồm viêm phế quản hoại tử, viêm phế quản, và
viêm phổi với thâm nhiễm tế bào đơn nhân, màng hyalin và hoại tử. Những


18

tiến bộ về chẩn đoán vi rút học giúp việc chẩn đoán viêm phổi do adenovirus
dễ dàng hơn, cải thiện đáng kể chiến lược quản lý và điều trị bệnh.
Có nhiều trường hợp di chứng phổi sau viêm phổi do adenovirus ở trẻ nhỏ
bao gồm co thắt phế quản và viêm phế quản phổi (39) (40). Trong nghiên
cứu phân tích meta về viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi, nhiễm adenovirus có
nguy cơ cao nhất (55%) để lại di chứng lâu dài so với các căn nguyên khác
(Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia, Staphylococus aureus) (41).
1.5.7.3. Viêm kết mạc mắt (bệnh đau mắt đỏ thành dịch)
Còn gọi là bệnh bể bơi “swimming pool” do dễ lây qua nước ở bể bơi
vào mùa hè. Bệnh dễ dàng phát triển thành dịch biểu hiện viêm cấp tính kết
giác mạc, dễ bị bội nhiễm nếu không can thiệp kịp thời (42). Bệnh này chủ

yếu là virus nhóm B đặc biệt là type 3, 7.
1.5.7.4. Bệnh viêm dạ dày - ruột
Ở trẻ nhỏ, từ 5-10% các bệnh tiêu chảy cấp là do nhóm adenovirus loại F
40 và 41.
Một số type Adenovirus gây bệnh đường tiêu hoá với biểu hiện viêm dạ
dày và ruột cấp tính, vi rút được đào thải trong phân và là nguồn lây chủ yếu.
Type 40 và 41 gây bệnh dạ dày ruột, chúng chiếm 5 - 15 % các trường hợp.
Một số tác giả còn mô tả các virus nhóm C type 5 cũng chiếm một tỷ lệ nhất
định gây viêm gan ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (43).
1.5.7.5. Các bệnh khác
Các type 12 và 21 của adenovirus nhóm B có liên quan đến viêm bàng
quang chảy máu ở trẻ em, nhất là trẻ em trai (44). Virus thường thấy trong


19

nước tiểu của những bệnh nhân này. Nhóm adenovirus nhóm D type 19 và 37
thấy ở niệu đạo, tử cung và được coi là lây truyền qua đường tình dục (45).
Hệ thần kinh: Viêm màng não và viêm não đước báo cáo đôi khi liên
quan đến nhiễm adenovirus (46). Sự liên quan đến thần kinh có thể là biểu
hiện chính hoặc có liên quan đến viêm phổi nặng, đặc biệt khi nhiễm trùng là
do nhóm B type 7 (37).
Nhiễm adenovirus hay gặp phổ biến ở trẻ suy dinh dưỡng và suy giảm
miễn dịch (47). Trong một nghiên cứu hồi cứu trẻ em bị nhiễm ADV, 2,5%
(11 trong số 440) đã gây bệnh (47), trong số này 54%(6 trong số 11) bị suy
giảm miễn dịch.
Viêm cơ tim: Trong bệnh viêm cơ tim cấp tính ở trẻ em, adenovirus là
nguyên nhân phổ biến nhất gây ra viêm cơ tim do vi rút, xảy ra trong 60%
trường hợp viêm nội tâm mạc vi rút được làm PCR kiểm chứng (48) (49).
Miễn dịch sau nhiễm Adenovirus:

Sau khi khỏi bệnh, bệnh nhân có miễn dịch với Adenovirus với hiệu quả
cao và kéo dài với cùng týp mắc bệnh nhưng không có khả năng bảo vệ với
các type khác. Miễn dịch bảo vệ kéo dài nhiều năm và có liên quan đến kháng
thể trung hòa. Khoảng 50% trẻ em 6 tháng đến 12 tháng tuổi có kháng thể
trung hòa với týp 1, 2. (32)
1.5.8. Chẩn đoán ADV (32) (31)
Bệnh phẩm


20

Bệnh phẩm cần được thu thập từ cơ quan bị tổn thương hoặc nơi virus cư
trú. Trên lâm sàng bệnh phẩm có thể lấy là phân, nước tiểu, dịch họng, kết
mạc, tăm bông trực tràng.
Phân lập và xác định vật liệu di truyền của virus:
- Bệnh phẩm sau khi đã xử lý được nuôi cấy trên các tế bào có nguồn
gốc từ người như tế bào thận phôi người, đây là tế bào mẫn cảm nhất
với Adenovirus. Một số tế bào biểu mô khác như Hela, Hep-2 và KB cũng
nhạy cảm nhưng khó áp dụng do phải nuôi cấy trong thời gian lâu (28 ngày)
mới phát hiện được các chủng virus phát triển chậm. Khi thấy các tế bào có
dấu hiệu co cụm lại, bong ra khỏi thành ống nghiệm, tế bào bị phình to và vỡ
ra chứng tỏ virus đang nhân lên Adenovirus còn làm tăng glycolysis dẫn đến
toan hoá môi trường nuôi tế bào.
- Việc xác định týp Adenovirus dựa vào kháng thể huỳnh quang hoặc
kiểm tra bằng thử nghiệm cố định bổ thể (CF) để xác định kháng nguyên đặc
hiệu nhóm. Ngoài ra còn có thể dùng phản ứng ngưng kết hồng cầu để xác
định type của virus. Các phương pháp chẩn đoán nhanh hơn được dựa vào kỹ
thuật phát hiện vỏ virus trong ống nghiệm (“Shell vial” technique). Bệnh
phẩm chứa virus được ly tâm trực tiếp trong ống tế bào nuôi. Nuôi cấy ống tế
bào 1 - 2 ngày và thử phản ứng với kháng thể đơn dòng kháng vỏ virus

(kháng nguyên nằm trên Hexon).
- Để xác định chắc chắn Adenovirus thuộc các nhóm khác nhau, người
ta sử dụng kỹ thuật PCR. Dùng bệnh phẩm là các dịch của cơ thể, sử dụng các
cặp mồi là đoạn gen mã hoá cho các kháng nguyên đặc hiệu (Hexon, VA…)
để phát hiện hầu hết các týp của vi rút. PCR là một xét nghiệm có độ nhạy và
đặc hiệu cao có thể sử dụng từ nhiều bệnh phẩm khác nhau bao gồm cả mô cố


21

định. PCR đặc biệt hữu ích trong các mẫu từ các điểm vô trùng bình thường
như máu, dịch não tủy và các mô. Phát hiện DNA adenovirus trong máu bằng
định lượng PCR ngày càng được sử dụng để đánh giá nhiễm adenovirus ở
những bệnh nhân suy giảm miễn dịch (50) (51). Các nghiên cứu chứng minh
mối liên quan giữa tăng nồng độ vi rút và nguy cơ lây bệnh, tử vong (52) (53).
Thêm vào đó, việc định lượng DNA adenovirus có thể sử dụng để đánh giá
đáp ứng với điều trị kháng vi rút (54) (55). Trong một nghiên cứu, sự giảm tải
lượng vi rút >10 lần/1 tuần sau khi dùng thuốc kháng vi rút đầu tiên có liên
quan đến một diễn biến lâm sàng thuận lợi, trong khi tất cả các bệnh nhân bị
tử vong không thể hiện sự giảm đáng kể tải lượng vi rút (54). PCR cũng có
thể được sử dụng để nhanh chóng phân loại adenovirus genotype (56).
- Ngoài ra để phát hiện virus trong phân người ta có thể sử dụng kính
hiển vi điện tử hoặc kỹ thuật ELISA.
Chẩn đoán huyết thanh
Khi bị nhiễm Adenovirus có sự tăng phức hợp kháng thể với kháng
nguyên nhóm của Adenovirus. Thử nghiệm CF được sử dụng để phát hiện
hầu hết các nhóm của Adenovirus. Hiệu giá kháng thể tăng lên 4 lần giữa giai
đoạn nhiễm virus cấp và giai đoạn hồi phục trong máu bệnh nhân chứng tỏ
bệnh nhân nhiễm loài Adenovirus tương ứng.
Có thể dùng phản ứng NCHC hoặc phản ứng trung hoà để phát hiện

kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh bệnh nhân khi có yêu cầu. Hiệu giá kháng
thể của huyết thanh tăng cao trên 4 lần sau 2 tuần thì có giá trị chẩn đoán.
1.5.9. Yếu tố nguy cơ của viêm phổi nặng
Yếu tố nguy cơ viêm phổi nặng bao gồm (57) (58):


22

+ Tiền sử sinh non (tuổi thai ≤36 tuần)
+Trọng lượng sơ sinh thấp
+ Nhóm tuổi
+ Bệnh phổi mãn tính, đặc biệt là chứng loạn sản phế quản phổi (còn gọi
là bệnh phổi mãn tính)
+ Khiếm khuyết về giải phẫu của đường hô hấp
+ Bệnh tim bẩm sinh huyết động đáng kể
+ Suy giảm miễn dịch
+ Tình trạng suy dinh dưỡng
+ Tình trạng nhiễm trùng
+ Tình trạng suy hô hấp
+ Tình trạng bội nhiễm vi rút khác
+ Bệnh thần kinh
Yếu tố nguy cơ môi trường và khác, chẳng hạn như hút thuốc thụ động,
hộ gia đình đông đúc, môi trường nhà trẻ, được sinh ra khoảng hai tháng
trước hoặc sau khi bắt đầu dịch, anh chị em trong gia đình mắc bệnh cũng có
thể góp phần vào việc bệnh nặng hơn (59) (60) (61).
1.6. Các nghiên cứu về viêm phổi do ADV
1.6.1. Nghiên cứu quốc tế


23

Năm 1958, vai trò của ADV trong bệnh viêm phổi nặng đã được điều tra
ở một ổ dịch trong bệnh viện và gia đình trong các trường hợp ngẫu nhiên.
Các bệnh nhân phát hiện từ 8-26 tháng tuổi, được chẩn đoán lâm sàng là viêm
phổi do vi rút (18 trường hợp), viêm màng phổi (1 TH), sởi (1 TH). ADV týp
7a đã được phân lập từ 3 bệnh nhân, 2 bệnh phẩm từ phết họng và 1 từ họng,
não, tủy sống và phổi. Trong số những bệnh nhân khác trong đợt bùng phát có
7 trường hợp tăng kháng thể trung hòa týp 7a và phân lập vi rút âm tính, 8
trường hợp không thấy kháng thể tăng lên và 2 nghiên cứu còn lại cho thấy sự
thay đổi mô bệnh học của phổi đặc trưng cho nhiễm ADV. ADV týp 4 đã được
phân lập từ 1 bệnh nhân, týp 2 của 2 bệnh nhân và chủng thứ 4 không được
ghi nhận. Một vụ dịch trong 1 gia đình liên quan đến 3 trẻ em trong cùng 1
nhà bao gồm 1 trường hợp tử vong, ADV được phân lập từ 2 trường hợp và 1
trong số các chủng được xác định là týp 7a. (62)
Trong thời gian từ ngày 1 tháng 7 năm 1999 đến ngày 30 tháng 9 năm
2000, 9 trẻ em bị nhiễm adenovirus nặng được điều trị tại Bệnh viện Nhi
Đồng Chang Gung. Tuổi trung bình là 22 tháng (khoảng 5-50 tháng). Tất cả
đều có nhiễm trùng đường hô hấp dưới, có biểu hiện như viêm phổi và tràn
dịch màng phổi. Tám (88,9%) trong số 9 bệnh nhân cần chăm sóc tích cực và
4 người cần thở máy. Những xét nghiệm bất thường bao gồm tăng bạch cầu,
protein C phản ứng cao, thiếu máu, thời gian prothrombin kéo dài và thời gian
thromboplastin một phần. Các biến chứng ngoài phổi bao gồm viêm gan (6
trường hợp), viêm não (3 TH), viêm kết mạc (3 TH), rận da quanh mắt (1
TH), và rối loạn đông máu (2 TH). Một bệnh nhân tử vong, kết quả tỷ lệ tử
vong là 12,5%. Theo dõi ở 3 tháng sau khi sinh, 5 bệnh nhân (62,5% số người
sống sót) bị viêm phế quản và hoặc viêm phổi. Bảy bệnh nhân đã bị nhiễm
adenovirus serotype 3, 1 bệnh nhân nhiễm serotype 2, và 1 nhiễm serotype 11.
Kết luận, các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và chụp X quang của nhiễm

24

adenovirus nặng có thể giống nhiễm trùng do vi khuẩn. Tiến triển nhanh
chóng của các thể lâm sàng mặc dù liệu pháp kháng sinh và các triệu chứng
ngoài phổi là những đầu mối lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán nhiễm
trùng adenoviral nặng. (63)
Năm 2008, Louie JK và cộng sự đã mô tả lâm sàng và đặc điểm virus
học của 1 bệnh nhân người lớn và 2 trẻ em nhập viện vào 2 bệnh viện riêng
trong tháng 4 năm 2006 với nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nghiêm trọng.
Tất cả các bệnh nhân đều có bệnh phổi mạn tính; không bị suy giảm miễn
dịch nặng. Tất cả 3 TH di chứng nặng hoặc tử vong. Adenovirus đã được
phân lập từ cả 3 bệnh nhân. Adenovirus serotype 14, một chủng phụ phân
nhóm B2 không liên quan đến lâm sàng nặng đã được xác định bằng phương
pháp trung hoà và trình tự gen hexon. Phân tích enzym cho thấy tất cả 3 virus
đều giống hệt nhau và thuộc về một bộ gen mới mà chúng ta đã chỉ ra là
"Ad14a". Việc xác định các bệnh về đường hô hấp nặng do serotype
adenovirus đã từng báo cáo trước đây ở Hoa Kỳ có thể là một biến thể gen
mới có khả năng lây lan trên phạm vi toàn cầu và gây ra dịch bệnh. (64)
Năm 2011 một nghiên cứu ở Đài Loan bao gồm các bệnh nhân được
chẩn đoán là nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở Bệnh viện Đại học Quốc gia
Cheng Kung cho thấy Adenovirus 7 ở người (HAdV-7) đã gây ra số lượng tử
vong đáng kể. Cơ chế cơ bản gây ra bệnh sinh của nhiễm adenovirus nặng ở
những người không bị suy giảm miễn dịch vẫn chưa rõ ràng. Viêm phổi do
Adenovirus có liên quan đến tràn dịch màng phổi ở một số bệnh nhân từ vụ
dịch bùng nổ năm 2011 cho thấy giống như viêm phổi do vi khuẩn, bệnh
nhân được chẩn đoán bị viêm phổi do adenovirus trong những người bị tràn
dịch màng phổi nặng hơn và gây bệnh kéo dài hơn. (65)
Một nghiên cứu ở Milan, Italy năm 2013-2014 có trong số 307 mẫu hầu
họng, 61 (19,9%) dương tính với adenovirus ở người (HAdV). HAdV là loại

25

vi rút được phát hiện duy nhất trong 31/61 (50,8%) trường hợp, trong khi nó
được tìm thấy kết hợp với một loại virus khác trong 25 (41,0%) trường hợp và
với hai hoặc nhiều virus trong 5 (8,2%) trường hợp. So với trẻ có HAdV âm
tính, những người bị nhiễm HAdV trẻ hơn (4,3 ± 3,3 với 3,2 ± 2,5 tuổi,
p=0,01); có sốt cao hơn (56,4% so với 72,4%, p=0,03). Hơn nữa, trẻ bị nhiễm
HAdV ít bị viêm đường hô hấp dưới (55,2% so với 36,1%, p = 0,007), không
bao giờ bị thở khò khè giống như trẻ bị ho do tác nhân gây bệnh khác (0,0%
so với 12,5%, p = 0,004) và nhập viện nhiều hơn (56,1% So với 27,9%,
p <0,001). Trẻ có tải lượng virus cao thì trẻ sốt cao, thường xuyên nhập viện
hơn và có mức protein phản ứng C cao hơn (41,3 ± 78,5 so với 5,4 ± 9,6 μg /
dL; P = 0,03). Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng nhiễm HAdV thường được chẩn
đoán thường quy và HAdV là các chất gây bệnh ổn định không gây ra bệnh
nặng. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để làm rõ các yếu tố góp phần vào
mức độ nghiêm trọng của bệnh để biết các biện pháp phòng ngừa và điều trị
thích hợp (66).
1.6.2. Nghiên cứu ở Việt Nam
Năm 2010, Nguyễn Thị Ngọc Trân và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm
dịch tễ và lâm sàng của viêm phế quản phổi do Adenovirus trong 6 tháng đầu
năm tại viện Nhi Trung Ương. Đây cũng là nghiên cứu đầu tiên về
Adenovirus ở nước ta. Trong nghiên cứu này gồm 46 bệnh nhi được chẩn
đoán là viêm phế quản phổi do ADV dựa vào xét nghiệm PCR Adenovirus
dương tính trong dịch phế quản. Kết quả thu được lứa tuổi chiếm đa số là
dưới 6 tháng tuổi (64,58%), hay gặp ở tháng 3-4 trong năm và gặp ở những
trẻ có môi trường sống tập thể. Ho, khò khè, sốt là triệu chứng phổ biến nhất
(100%, 100%, 75%). Sau đó là rối loạn tiêu hóa (33%). Ít gặp hơn là triệu
chứng ở da và mắt (6,25%; 2,08%). Thời gian diễn biến bệnh thường kéo dài: