NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ vô SINH BẰNG CLOMIPHENE CITRATE kết hợp với bơm TINH TRÙNG vào BUỒNG tử CUNG tại BỆNH VIỆN sản NHI bắc NINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ VĂN TẠO

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG CLOMIPHENE CITRATE KẾT HỢP VỚI
BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ VĂN TẠO

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG CLOMIPHENE CITRATE KẾT HỢP VỚI
BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH
Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa

Mã số: 60720131
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI - 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BN

Bệnh nhân

BVPSTƯ

Bệnh viện phụ sản Trung Ương

BVSNBN

Bệnh viện sản nhi Bắc Ninh

CC

Clomiphen citrat

CRNN

Chưa rõ nguyên nhân

Cs

Cộng sự

CTC

Cổ tử cung

E2

Estradiol

FSH

Follicle Stimulating Hormone

GnRH

Gonadotropin Realeasing Hormon

hCG

human Chorionic Gonadotropin

HTSS

Hỗ trợ sinh sản

HTSS

Hỗ trợ sinh sản

ICSI

Intra Cytoplasmic Sperm Injection

IGF-1

Insulin like- grow- factor-1

IGF-2

Insulin like- grow- factor-2

IU

International Unit – Đơn vị quốc tế

IUI

Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)

KTBT

Kích thích buồng trứng

KTPN

Kích thích phóng noãn

LH

Luteinizing Hormone

LNMTC

Lạc nội mạc tử cung

RLPN

Rối loạn phóng noãn

TC

Tử cung

TH

Trường hợp

TT

Tinh trùng

VS

Vô sinh


MỤC LỤC
MỤC LỤC........................................................................................................4

TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................6
PHỤ LỤC.........................................................................................................6
DANH MỤC BẢNG........................................................................................7
DANH MỤC HÌNH.........................................................................................8
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. Định nghĩa về vô sinh..................................................................................................................3
1.2. Sinh lý buồng trứng....................................................................................................................3
1.2.1. Hoạt động nội tiết................................................................................................................3
1.2.2. Hoạt động ngoại tiết............................................................................................................4
1.2.3. Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng..............................................................4
1.2.4. Cơ chế phóng noãn..............................................................................................................6
1.2.5. Không phóng noãn............................................................................................................10
1.3. Tinh dịch và tinh trùng..............................................................................................................11
1.3.1. Tinh trùng bình thường.....................................................................................................11
1.3.2. Tinh dịch đồ.......................................................................................................................12
1.4. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng...............................................................................................13
1.4.1. Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn..............................................................................13
1.4.2. Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ...............................................................16
1.5. Kích thích buồng trứng trong IUI..............................................................................................17
1.6. Đại cương về Clomiphen citrate...............................................................................................17
1.6.1. Cơ chế tác dụng của Clomiphen Citrate............................................................................19
1.6.2. Hấp thu và thải trừ............................................................................................................19
1.6.3. Chỉ định..............................................................................................................................19
1.6.4. Chống chỉ định...................................................................................................................20
1.6.5. Tác dụng phụ......................................................................................................................20
1.6.6. Liều sử dụng và thời gian điều trị.....................................................................................20
1.6.7. Tương tác thuốc.................................................................................................................21

1.7. Phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung...................................................................21
1.7.1. Khái niệm...........................................................................................................................21
1.7.2. Chỉ định [16]......................................................................................................................21
1.7.3. Các biến chứng của IUI [22]..............................................................................................22
1.7.4. Kỹ thuật IUI........................................................................................................................22
1.8. Một số nghiên cứu về tỷ lệ có thai khi điều trị bằng Clomiphene citrate...............................26

CHƯƠNG 2....................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................................................29
2.2 Phương pháp nghiên cứu..........................................................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................30
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu...........................................................................................................30
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu.Bệnh nhân đã được tiến hành theo các bước của chu trình kỹ
thuật IUI tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh........................................................................30
2.3. Thu thập số liệu........................................................................................................................32
2.3.1. Đặc điểm của người vợ.....................................................................................................33
2.3.2. Các biến số phi lâm sàng...................................................................................................33
2.4. Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu...............................................................................33
2.4.1. Tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO 2010....................................................33
2.4.2. Có 02 vòi tử cung thông khi Cotte (+)...............................................................................33
2.5. Theo dõi trong và sau quá trình thực hiện kỹ thuật IUI..........................................................33
2.6. Đánh giá kết quả.......................................................................................................................33
2.6.1. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả liên quan đến nghiên cứu......................................34
2.7. Xử lý số liệu...............................................................................................................................35
2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu...........................................................................................35

CHƯƠNG 3....................................................................................................37
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................................37
3.1. Liên quan giữa tuổi của bệnh nhân đến tỷ lệ có thai..............................................................37
3.2. Phân bố theo nơi ở của bệnh nhân:........................................................................................37
Nơi ở 37


Thành thị......................................................................................................................................37
Nông thôn....................................................................................................................................37
Số lượng.......................................................................................................................................37
Tỷ lệ

37

3.3. Nghề nghiệp của bệnh nhân....................................................................................................37
Nghề 37
Cán bộ37
Công nhân....................................................................................................................................37
Làm ruộng....................................................................................................................................37
Nội trợ Tự do................................................................................................................................37
Tổng 37
Số lượng.......................................................................................................................................37
Tỷ lệ

37

3.4. Liên quan giữa loại vô sinh đến tỷ lệ có thai............................................................................37
3.5. Liên quan giữa số lượng nang noãn và tỷ lệ có thai................................................................38
3.6. Liên quan giữa kích thước nang noãn và tỷ lệ có thai.............................................................38
3.7. Liên quan giữa độ dày của niêm mạc TC và tỷ lệ có thai.........................................................38

3.8. Liên quan giữa thời gian vô sinh và tỷ lệ có thai......................................................................38
3.9. Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh và tỷ lệ có thai...............................................................39

CHƯƠNG 4....................................................................................................39
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................39
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................39
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Liên quan giữa tuổi bệnh nhân đến tỷ lệ có thai................................................37
Bảng 3.2. Phân bố theo nơi ở của bệnh nhân....................................................................37
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp...............................................................37
Bảng 3.4. Liên quan giữa loại vô sinh đến tỷ lệ có thai......................................................37
Bảng 3.5. Liên quan giữa số lượng nang noãn đến tỷ lệ có thai........................................38
Bảng 3.6. Liên quan giữa kích thước nang noãn đến tỷ lệ có thai....................................38
Bảng 3.7. Liên quan giữa độ dày niêm mạc TC đến tỷ lệ có thai........................................38
Bảng 3.8. Liên quan giữa thời gian vô sinh đến tỷ l ê có thai .............................................38
Bảng 3.9. Liên quan giữa nguyên nhân vô sinh với tỷ l ê có thai ........................................39


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng...............................6
(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott
Williams and Wilkins)................................................................................................6
Hình 1.2: Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)....................9

Hình 1.3: Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn.......................................................10
Hình 1.4: Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường...................................12
Hình 1.5. Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung [10]...................................25
Hình 1.6. Hiện tượng thụ tinh trong IUI..................................................................26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong xã hội loài người để tồn tại, duy trì và phát tiển nòi giống từ đời này
sang đời khác được là nhờ có sự sinh sản. Sự hình thành một mầm sống mới
được bắt đầu bằng hiện tượng thụ tinh giữa tinh trùng và noãn. Tuy nhiên
không phải cặp vợ chồng nào cũng có khả năng có thai và sinh con bình
thường, với nhiều lý do khác nhau nhiều cặp vợ chồng không có khả năng có
thai một cách bình thường và họ cần đến sự hỗ trợ sinh sản.
Trong các vấn đề liên quan đến sức khỏe sinh sản, vô sinh là một vấn đề
lớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của cặp vợ chồng mà còn ảnh hưởng
đến xã hội và cần một nguồn lực lớn để giải quyết tình trạng này. Theo các
nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ vô sinh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỷ lệ vô
sinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 3%
đến 15%. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự
năm 2009 tại 8 vùng sinh thái trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung trên
phạm vi toàn quốc ở mức trung bình so với các quốc gia khác chiếm 7,7% các
cặp vợ chồng 15-49 tuổi, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9%, và vô
sinh thứ phát chiếm 3,8% [1] ,[2], [3].
Theo ghi nhận của một số y văn, vô sinh có chiều hướng gia tăng và gây nên
bởi nhiều nguyên nhân. Theo Nguyễn Khắc Liêu (1999), tỷ lệ vô sinh ở Việt Nam
là 13%, vô sinh do nam chiếm tỷ lệ tương đương với các nguyên nhân vô sinh do
nữ. Tỷ lệ vô sinh do không phóng noãn gặp từ 30 – 50% các trường hợp [1]
Hiện nay trên thế giới có nhiều loại thuốc được đưa vào điều trị cho

những bệnh nhân vô sinh do không phóng noãn. Clomiphen citrate là loại
thuốc kích thích phát triển nang noãn và kích thích nang noãn phóng noãn
được sử dụng rộng rãi do có những ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng, ít gây tai
biến và kinh tế. Clomiphen citrate được coi là thuốc đầu tay trước khi quyết
định dùng thuốc kích thích phóng noãn khác.


2

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho rằng, CC ức chế chế tiết chất nhày cổ
tử cung và làm mỏng niêm mạc tử cung. Một số tác giả đề xuất sử dụng
estrogen ngắn ngày nhưng thực tế chất nhày cổ tử cung không cải thiện nhiều.
Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong việc lọc rửa tinh trùng, việc bơm tinh trùng
vào buồng tử cung (IUI) đã tránh được tác dụng phụ ức chế chế tiết chất nhày
cổ tử cung của CC.
Phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bằng CC kết hợp với IUI
đã được ghi nhận là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do rối loạn phóng noãn.
Đây là phương pháp phổ biến, đơn giản và hiệu quả, có thể áp dụng được ở hầu
hết các cơ sở khám chữa bệnh có cán bộ được đào tạo, không đòi hỏi cơ sở vật
chất và trang thiết bị hiện đại, phù hợp với thực tiễn kinh tế hiện nay [4].
Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã thực hiện kỹ thuật IUI sau khi kích
thích sự phát triển của nang noãn và gây phóng noãn khoảng 2 năm nay, kết
quả của phương pháp đã đem lại niềm vui hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng
hiếm muộn. Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng khoảng 20 %. Sự kết hợp
KTBT với IUI đã được ghi nhận làm cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai trên lâm
sàng. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nghiên cứu thống kê chính xác về hiệu
quả của phương pháp này tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Nịnh.Liệu rằng các kết
quả nghiên cứu này có khác gì so với các địa phương khác cũng như các yếu
tố ảnh hưởng đến kỹ thuật?
Xuất phát từ thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nhận xét kết quả điều trị vô sinh bằng Clomiphene citrate kết hợp với
bơm tinh trùng vào buồng tử cung tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh ” với
các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ có thai lâm sàng khi phối hợp Clomiphen citrate với
bơm tinh trùng vào buồng tử cung.
2. Nhận xét 1 số yếu tố liên quan đến kết quả phương pháp bơm tinh
trùng vào buồng tử cung.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa về vô sinh
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO): vô sinh là trạng thái không có thai
sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai
nào [1], [3],[5].
Những trường hợp có nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thì việc
tính thời gian không đặt ra nữa, hoặc đối với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35
tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vô
sinh, cần được khám và điều trị sớm.
Việc xác định tỷ lệ vô sinh một cách chính xác là rất khó khăn vì một tỷ
lệ không nhỏ các cặp vợ chồng còn đi khám chữa bệnh ở các cở sở y tế tư nhân
và thầy lang. Theo nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện
bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độ thông
của đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh nữ là
55,4%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10%.
Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền (2007) tại Bệnh viện Phụ Sản
Trung Ương cho thấy vô sinh do rối loạn phóng noãn chiếm tỷ lệ 14,2%, vô
sinh do tinh trùng chồng yếu hoặc ít chiếm 20,8%.

1.2. Sinh lý buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng quan trọng là ngoại tiết và nội tiết.
1.2.1. Hoạt động nội tiết
Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang chế tiết ra 3 hormon chính:
estrogen, progesterone và androgen. Các hormone này là hormone sinh dục có
chứa nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.


4

- Vỏ nang chế tiết estrogen.
- Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesterone.
- Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen.
Nang noãn được coi là một đơn vị hoạt động của buồng trứng cả về
phương diện sinh sản và nội tiết
1.2.2. Hoạt động ngoại tiết
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH, nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín còn gọi là nang Graaf, có
đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác
dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm.
Trong mỗi chu kỳ kinh thường chỉ có một nang noãn phát triển để trở
thành nang Graaf. Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh ấy, nang này phát
triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [6].
Nang noãn chính là một nang có hốc (nang rỗng) có các thành phần:
- Vỏ nang ngoài có cấu tạo bởi các sợi liên kết, thực sử chỉ có tác dụng
bọc lấy nang.
- Vỏ nang trong có nhiều mạch máu, là một tuyến nội tiết, có khả năng
chế tiết estrogen.
- Hốc nang có chứa dịch nang trong có estron.
Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi

của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài, đó là hiện tượng phóng noãn.
Cũng dưới tác dụng của LH, phần còn lại của nang noãn tại buồng trứng
dần dần biến thành hoàng thể. Vào cuối vòng kinh, khi LH tụt xuống trong máu,
hoàng thể teo đi, để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [6],[7],[5].
1.2.3. Vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng
Chức năng của buồng trứng liên quan mật thiết với hoạt động của trục
dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormone


5

được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực
hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác.
* Vùng dưới đồi:
Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3
và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH là
Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH). GnRH được phóng thích vào mạch
máu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp,
cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mối lần kéo dài trong vài phút [6].
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến
calci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin. Khi sử dụng
GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dấn đến làm giảm
thụ thể do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống.Vì vậy nếu thiếu
GnRH hoặc đưa vào liên tục GnRH thì tuyến yên sẽ không bài tiết cả FSH
và LH [5].
* Tuyến yên:
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm.Tuyến
yên gồm có hai phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác
nhau đó là thùy trước và thùy sau tuyến yên [7].

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế
tiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormone
hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH. Mỗi một hormone
mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp
lực [7],[5].
FSH: có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.


6

LH có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.
- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời
duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesterone
và tiếp tục bài tiết estrogen.

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng
(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy an Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

1.2.4. Cơ chế phóng noãn
Thông thường trong một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãn
tạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ
thuộc vào gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này có một nang noãn vượt trội
phát triển và trưởng thành. Quá trình chọn lọc và phát triển, trưởng thành của
nang noãn nguyên thủy bao gồm:

7

- Nang noãn sơ cấp đường kính khoảng 50µm.
- Nang noãn thứ cấp có đường kính khoảng 200µm.
- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500µm bắt đầu hình thành lớp vỏ
trong nang, hình thành gò noãn và dịch nang.
- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20µm, dịch trong nang
chế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh.
Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:
* Pha nang noãn sớm:
FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích các
tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2). Dưới
tác động của IGF-2 các tế bào vỏ của buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào
vỏ trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp. Các tế bào vỏ trong này
đáp ứng với tác động điều hòa của các hormone tuyến yên thông qua các thụ
thể của FSH và LH. Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúng
được chuyển hóa thành các androstennedion và testosterone. Các steroid này
sẽ được phóng thích một nửa vào máu ngoại vi. Nửa còn lại khuyếch tán vào
trong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dưới tác
động của aromatase để thành estrone và estradiol [8].
FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triển
của nang noãn. Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ được
kích thích sản xuất ra IGF-2. IGF-2 biệt hóa tế bào vỏ buồng trứng thành
lớp tế bào vỏ trong. Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trong
sản xuất testosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác động
của aromatase.
Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin.
Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ
mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH. Cơ chế điều hòa này đảm bảo cho

8

hệ thống tạo vòng thơm của estradiol hoạt động đầy đủ trong tế bào hạt, đồng
thời giúp tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH.
- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản
xuất cả acvitin lẫn inhibin.
- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chế
tiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH
và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol.
FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông qua
insulin-grow-factor-1 (IGF-1). IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác động của
hormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dưới dạng
insulin grow factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng độ FSH tăng sẽ kích
thích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFHBP và
có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [9].
* Pha chọn lọc
Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càng
tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu
vào activin và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác chất inhibin đồng
thời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một
cách tương đối. Chỉ những nang noãn có lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới
có thể thu hút FSH và phát triển.
Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được gia
tăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng. Follistatin
ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuất
androgen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các
nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa để nhường chỗ cho nang noãn vượt

trội phát triển.


9

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mức
cần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nang
noãn vượt trội. Chỉ một nang noãn vượt trội tiêp tục phát triển trưởng thành
và chín ở giai đoạn tiền phóng noãn [12].
* Sự phóng noãn
Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độ
nào vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH. Lượng lớn LH kích thích các
prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men hủy protein trên thành
nang noãn. Các men proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn đến
hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [13].

Hình 1.2: Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)


10

Hình 1.3: Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn
1.2.5. Không phóng noãn
Không phóng noãn không phải là một bệnh nhưng là triệu chứng của
nhiều rối loạn với những nguyên nhân khác nhau.
Các nguyên nhân không phóng noãn được xếp vào các nhóm:
Nhóm 1: Không phóng noãn do suy vùng dưới đồi-tuyến yên
Bệnh nhân thường có biểu hiện vô kinh, nồng độ hormone FSH và
estrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường. Nguyên nhân thường do hội
chứng Kallman, hội chứng Sheehan, stress nặng…

Nhóm 2: Nguyên nhân do rối loạn chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên
Bệnh nhân thường có biểu hiện kinh nguyệt không đều, nồng độ FSH,
LH, estrogen và prolactin máu bình thường. Nguyên nhân thường gặp và phổ
biến là HCBTĐN


11

Nhóm 3: Nguyên nhân do suy buồng trứng
Bệnh nhân có biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH tăng cao và
estrogen thấp, nồng độ prolactin bình thường. Bệnh nhân trong nhóm này có
thể là suy sớm buồng trứng hoặc bệnh nhân lớn tuổi vào thời kỳ tiền mãn
kinh, mãn kinh [10].
1.3. Tinh dịch và tinh trùng
1.3.1. Tinh trùng bình thường
Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70% phần chóp
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)
được gắn cân xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi
được coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn một chút so với
phần đuôi, chiều ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0-8,0 µm. Đường kính
phần đuôi từ 0,4-0,5 µm và dài khoảng 50 µm. Đuôi không được bị cuộn hay
có đường kính không đồng nhất. Phần đuôi cũng không được gẫy khúc một
cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy. Để tuân thủ trong việc đánh giá
hình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường
kể trên đều được coi là bất thường [11]


12

Hình 1.4: Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường
1.3.2. Tinh dịch đồ
Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh
dịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét
nghiệm đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm
để đánh giá bước đầu khả nang sinh sản của người chồng [11]
Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999) [15], [16]
Thể tích
Độ ly giải
pH
Mật độ tinh trùng/ml
Di động A: di động tiến tới nhanh

≥ 2ml
< 60 phút
7,2 – 8
≥ 20.106
A>25%

B: di động tiến tới chậm
Hoặc A+B≥ 50%
Tỷ lệ sống
≥ 75%
Hình dạng bình thường
≥ 30%
Bạch cầu
< 1.106
•
Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:
o A: di động tiến tới, nhanh

13

o B: di động tiến tới, chậm
o C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)
o D: không di động
Trong đó A là chỉ số quan trọng nhất
Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [10]
Thể tích
pH
Mật độ tinh trùng

≥ 1ml
≥ 7,2
≥ 15.106

Tổng số tinh trùng trong 1 lần xuất tinh
Di động PR + NP

≥ 39.106
≥ 40%

Di động tiến tới PR
Tỷ lệ sống
Hình dạng bình thường
Bạch cầu

≥ 40%
≥ 75%

≥ 4%
< 1.106

1.4. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng
1.4.1. Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn
1.4.1.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộn
với dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này được
gọi là tinh dịch chứa tinh trùng. Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ở
cùng đồ sau của âm đạo. pH tinh dịch là 7,2 – 7,8, trong khi pH âm đạo
thường < 5,0. Do đó, ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục nhờ các
enzyme đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinh
dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vị
trí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài. Môi trường âm đạo sau đó bị kiểm
hóa do pH kiềm của tinh dịch. Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của
fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng. Các cơ chế này
làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung [12].


14

Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ
tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ
tử cung. Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ. Rất nhiều tình trùng sau khi đi vào
cổ tử cung bị giữ ở kẽ này. Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vào
buồng tử cung. Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vận
động và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịch
trong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giãn của cơ trơn vòi tử
cung, các nhung mao của biểu mô vòi tử cung và môi trường của vòi tử cung.
Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùng

được hoạt hóa. Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm
tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [12]
1.4.1.2. Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của
tinh trùng
CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC.
Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành các
khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình trạng
bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh.
Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiều
các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.
Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này
thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng
điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinh
nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào
biểu mô tuyến này. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,
lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng
kinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [7].


15

Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [13].
Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào
khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời
điểm phóng noãn. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóng
noãn 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,
Ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế
tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [2]:
1. Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung

quanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm
khác của vòng kinh.
2. Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong
môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.
3. Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng.
Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh trùng
thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động. Điều này cũng xảy ra
khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [14].
1.4.1.3. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.
Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở
giai đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử
cung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra
khỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào
hạt. Sau đó noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉ
biết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố “hướng tâm” của
chất dịch chuyển động về phía loa vòi đã có sẵn trong ổ bụng. Khi tới lỗ của


16

loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá
nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng [12].
Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phóng noãn đã kích
thích sự co bóp các cơ trơn nên đã đẩy noãn đi nhanh hơn. Noãn và tinh trùng
sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [12].
1.4.2. Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ
1.4.2.1. Những điều kiện của sự thụ tinh
- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín đã được giải phóng ra khỏi vỏ nang.

- Phải có giao tử đưc, đó là tinh trùng với số lượng và chất lượng đầy đủ.
- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất
tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo.
- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có sự kết hợp giữa
hai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành
phôi, thành thai. Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp
bơm tinh trùng vào noãn [2].
1.4.2.2. Những điều kiện của sự làm tổ
- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý để trứng di
chuyển vào buồng tử cung được.
- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi esrongen
và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tôt, trở thành màng rụng.Chất
chế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,
chưa làm tổ ngay được.
- Trứng ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở
bên ngoài tiết enzyme tiêu protein, làm hủy tế bào nội mạc tử cung, vùi sâu
vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi trứng đã bám chắc vào nội mạc tử cung, các enzyme của các
nguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào cảu nội mạc tử cung biến


17

chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lún
sâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [12].
Ở mỗi giai đoạn còn có nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành
thai nghén và sinh đẻ.Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không
thực hiện được thai nghén và sinh đẻ.
1.5. Kích thích buồng trứng trong IUI
Kích thích buồng trứng được sử dụng trong điều trị vô sinh một cách

đơn thuần hoặc phối hợp với bơm trùng vào buồng tử cung (IUI) hoặc các
biện pháp HTSS khác như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) hoặc tiêm tinh
trùng vào bào tương trứng và chuyển phôi.
Chỉ định của KTBT:
- KTBT ở bệnh nhân RLPN, ví dụ như bệnh nhân bị hội chứng buồng
trứng đa nang.
- Kích thích phóng noãn kết hợp với IUI trên những bệnh nhân vô sinh
CRNN, lạc nội mạc tử cung để làm tăng khả năng có thai.
- KTBT để có nhiều nang noãn trưởng thành trong các kỹ thuật HTSS
KTBT trong HTSS đóng một vai trò hết sức quan trọng, đã đạt được
những kết quả rất khả quan trong điều trị vô sinh nửa thế kỷ qua.
Muốn KTBT tốt cần phải chọn phác đồ và sử dụng liều thuốc thích hợp
cho từng bệnh nhân đê đảm bảo số lượng nang noãn cần thiết, lượng thuốc sử
dụng tối thiểu, và không bị quá kích buồng trứng, đa thai [15] ,[16].
1.6. Đại cương về Clomiphen citrate
Công thức hóa học: C2H28ClNO,C6H8O7 ,
▪ Dược động học của CC:
Các nghiên cứu với CC đã đánh dấu C14 cho thấy chất này sau khi
uống được hấp thu ngay ở người và được thải ra chủ yếu qua phân. Trung
bình 51% liều dùng được thải trừ sau 5 ngày, sự xuất hiện C14 ở phân sau 6