NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và HIỆU QUẢ điều TRỊ ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG SAU GHÉP tế bào gốc tự THÂN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

CNG LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG

SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI
Chuyờn ngnh: Huyt hc truyn mỏu
Mó s:
CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
GS. TS. Phm Quang Vinh


HÀ NỘI – 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BN
CD
CMV
cp
del(17p)
ĐUTX
FISH
Hb
HBV
HCV
Ig
IL
IMWG
ISS
LDH
MP

M-protein
MPT
MRI
NST
SDF-1α
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG
TNF- a
VEGF
WHO

bệnh nhân
cluster differentiation: chùm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
Đa u tủy xương
Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
imunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin
International Myeloma Working Group
(nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương)
International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế về đa u
tủy xương.
enzym lactat dehydrogenase

phác đồ melphalan - prednisolon
paraprotein: protein đơn dòng
phác đồ melphalan – prednisolon - thalidomide
Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ
nhiễm sắc thể
Stroma cell-Derived Factor-1 α (Yếu tố xuất phát từ tế bào u 1 α)
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 11 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 14 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 4 và 14
tế bào gốc
tumor necrosis factor a: yếu tố hoại tử khối u anpha
vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng sinh nội mạc mạch
world health organization: tổ chức y tế thế giới



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Bệnh đa u tủy xương..................................................................................3
1.1.1. Khái niệm..........................................................................................3
1.1.2. Lịch sử về bệnh đa u tủy xương........................................................3
1.1.3. Dịch tễ...............................................................................................5
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh...............................................................................5
1.1.5. Triệu chứng lâm sàng........................................................................7
1.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng................................................................10
1.1.7. Chẩn đoán........................................................................................12
1.1.8. Tiên lượng bệnh..............................................................................17
1.1.9. Điều trị............................................................................................18
1.2. Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX..........................................20

1.2.1. Lịch sử của phương pháp ghéo tế bào gốc trong điều trị ĐUTX....20
1.2.2. Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu.........................................20
1.2.3. Nguồn tế bào gốc sử dụng cho ghép...............................................21
1.2.4. Ứng dụng ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị ĐUTX................22
1.2.5. Biến chứng của ghép tế bào gốc......................................................23
1.2.6. Điều trị ĐUTX sau ghép tế bào gốc tự thân....................................24
1.3. Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu tại Việt Nam.....................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............17
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................17
2.2. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................17
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................17
2.3.2. Cách chọn mẫu................................................................................17
2.3.3. Các chỉ số, biến số đánh giá............................................................18


2.4. Kỹ thuật và công cụ..................................................................................20
2.5. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu..........................................................20
2.5.1. Bệnh phẩm nghiên cứu....................................................................20
2.5.2. Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu.......................................................20
2.6. Các bước nghiên cứu................................................................................20
2.6.1. Quy trình huy động, thu gom, bảo quản tế bào gốc........................20
2.6.2. Phác đồ điều kiện hóa.....................................................................21
2.6.3. Truyền khối TBG cho BN sau kết thúc điều kiện hóa 24 giờ.........21
2.6.4. Theo dõi, chăm sóc và điều trị sau truyền khối TBG......................21
2.6.5. Theo dõi trong 30 ngày đầu sau ghép.............................................22
2.7. Một số tiêu chuẩn đánh giá......................................................................22
2.7.1. Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép.............................................................22
2.7.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006...........23
2.7.3. Tiêu chuẩn đánh giá tái phát theo IMWG năm 2006......................24

2.8. Các sai số trong nghiên cứu.....................................................................24
2.9. Phương pháp xử lý số liệu........................................................................24
2.10. Vấn đề đạo đức nghiên cứu....................................................................25
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................26
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..............................................26
3.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................26
3.1.2. Phân bố thể bệnh đa u tủy xương....................................................27
3.1.4. Phác đồ tấn công sử dụng trước ghép.............................................27
3.1.5. Thời gian nằm viện..........................................................................28
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN ĐUTX sau ghép TBG gốc tự
thân..................................................................................................................28
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................28
3.2.2. Liều TBG sử dụng cho ghép...........................................................29
3.2.3. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi sau ghép..........................................29
3.2.4. Đặc điểm tủy xương sau ghép.........................................................29


3.2.5. Đặc điểm chỉ số xét nghiệm hóa sinh cơ bản..................................30
3.3. Thời gian mọc mảnh ghép........................................................................30
3.3.1. Diễn biến số lượng tiểu cầu theo thời gian......................................30
3.3.2. Diễn biến số lượng bạch cầu trung tính theo thời gian...................31
3.3.3. Thời gian mọc mảnh ghép...............................................................31
3.4. Kết quả ghép tế bào gốc...........................................................................32
3.4.1. Liều melphalan sử dụng để điều kiện hóa trước ghép....................32
3.4.2. Tác dụng phụ của phác đồ điều kiện hóa........................................32
3.4.3. Biến chứng muộn sau ghép.............................................................33
3.4.4. Kết quả điều trị sau ghép TBG........................................................33
3.4.5. Mức độ đáp ứng sau ghép và một số yếu tố liên quan....................34
3.4.6. Thời gian sống thêm không bệnh sau ghép.....................................34
3.4.7. Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép............................................35

3.4.8. Một số yếu tố liên quan...................................................................35
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................36
4.1. Một số đặc điểm chung của bệnh nhân ĐUTX ghép TBG tự thân..........36
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau ghep TBG tự thân........................36
4.3. Thời gian mọc mảnh ghép........................................................................36
4.4. Kết quả ghép TBG tự thân.......................................................................36
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................37
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS...................14

Bảng 1.2.

Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh .........................................15

Bảng 1.3.

Các yếu tố tiên lượng bệnh .........................................................17

Bảng 2.1.

Bảng chỉ số..................................................................................18

Bảng 2.2.

Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2006........23

Bảng 2.3.

Các loại sai số..............................................................................24

Bảng 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi........................................................26

Bảng 3.2.

Phân bố giai đoạn bệnh theo ISS.................................................27

Bảng 3.3.

Thời gian nằm viện của bệnh nhân..............................................28

Bảng 3.4.

Thời gian nằm viện của bệnh nhân..............................................29

Bảng 3.5.

Đặc điểm tế bào máu ngoại vi sau ghép của bệnh nhân..............29

Bảng 3.6.

Đặc điểm tủy xương sau ghép.....................................................29

Bảng 3.7.

Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh sau ghép.....................................30

Bảng 3.8.

Thời gian mọc mảnh ghép...........................................................31

Bảng 3.9.

Liều melphalan để điều kiện hóa trước ghép...............................32

Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng và một số tác dụng phụ của quá trình ghép..32
Bảng 3.11. Biến chứng muộn sau ghép TBG.................................................33
Bảng 3.12. Mức độ lui bệnh so sánh trước ghép và sau ghép TBG tự thân...33
Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng sau ghép với giới tính.......................................34


Bảng 3.14. Mức độ đáp ứng sau ghép với giai đoạn bệnh theo ISS..............34
Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng sau ghép với phác đồ tấn công trước ghép.......34
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa tuổi BN với thời gian sống thêm..................35
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa phác đồ tấn công trước ghép với thời gian
sống thêm.....................................................................................35

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ
Y
Biểu đồ 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.......................................26

Biểu đồ 3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới.................................................26

Biểu đồ 3.3.

Phân bố thể bệnh ĐUTX.......................................................27

Biểu đồ 3.4.

Các phác đồ sử dụng trước ghép...........................................27

Biểu đồ 3.5.

Phân bố BN theo triệu chứng lâm sàng.................................28

Biểu đồ 3.6.

Phân bố tỷ lệ tương bào trong tủy xương..............................29

Biểu đồ 3.7.

Diến biến số lượng tiểu cầu sau ghép...................................30

Biểu đồ 3.8.

Diến biến số lượng tiểu cầu sau ghép...................................31

Biểu đồ 3.9.

Tỷ lệ gặp tác dụng phụ sau ghép...........................................32

Biểu đồ 3.10.

Mức độ lui bệnh sau ghép TBG tự thân................................33


Biểu đồ 3.11.

Thời gian sống thêm không bệnh sau ghép...........................34

Biểu đồ 3.12.

Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép..................................35

Sơ đồ 2.1.

Mô hình nghiên cứu..............................................................25

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương.................................................7
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi...........................10
Hình 1.3. Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương...........................................18


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng
sinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuất
các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác [1].
Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm
2001). Theo thống kê tại Mỹ, bệnh đa u tủy xương chiếm khoảng 1% các
bệnh lý ung thư và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng năm
khoảng 4,3/100.000 dân [2].
Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị đa u
tủy xương do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp với
việc tăng cường sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tự thân và chăm sóc hỗ
trợ đã được cải thiện. Tỷ lệ sống của bệnh nhân đa u tủy xương đã tăng hơn
gấp đôi trong 10 năm qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thư
nào khác [3].
Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnh
máu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ
lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Sự ra
đời của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc
cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp
cho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể
thời gian “suy tủy” sau đa hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến
chứng. Hiệu quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân rất
tốt nhưng sau một khoảng thời gian nhất định bệnh có thể tiến triển hoặc tái
phát trở lại.


2

Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã
được thực hiện thành công tại bệnh viện Huyết học - Truyền máu thành phố
Hồ chí Minh, viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung
ương, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện Bạch
Mai. Bắt đầu từ tháng 12/2012 bệnh viện Bạch Mai bắt đầu thực hiện ghép tế
bào gốc tạo máu. Cho đến nay, sau sáu năm thực hiện đã tiến hành ghép tế
bào gốc tự thân được bệnh nhân đa u tủy xương. Nhằm đẩy mạnh hơn nữa
việc ứng dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường quy của phương
pháp này trong điều trị bệnh đa u tủy xương, chúng tôi tiến hành đề tài:
« Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị bệnh
đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân tại bệnh viện Bạch Mai giai
đoạn 2013 – 2019 », với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy
xương sau ghép tế bào gốc tự thân.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của phương pháp ghép tế bào
gốc tự thân trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương.


3

1
2

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Bệnh đa u tủy xương
1.1.1. Khái niệm
Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do

sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào. Bệnh đa u tủy xương có thể dẫn tới
các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng
canxi máu và dễ nhiễm trùng [4].
1.1.2. Lịch sử về bệnh đa u tủy xương
Mặc dù bệnh đa u tủy xương có thể xuất hiện cả ngàn năm, nhưng
trường hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi bác sỹ Solly năm 1844. Bệnh nhân
tên là Sarah Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với mệt và đau xương
do gãy nhiều xương. BN tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN
tử vong, tử thiết cho thấy trong xương có rất nhiều chất màu đỏ. Bác sỹ Solly
cho rằng là bệnh viêm và biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn
thương các chất trong xương. Chất này được thải qua thận. Trường hợp BN đa
u tủy xương nổi tiếng nhất là BN nam, tên là Thomas Alexander McBean, 45
tuổi, biểu hiện bệnh là mệt mỏi nhiều, và bác sỹ nhận thấy nước tiểu của BN
bị đông cứng. Tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãy
các xương sườn và không thể xoay trở được vì rất đau. BN được điều trị bằng
cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau nhưng mệt
mỏi nhiều hơn. Sau đó BN được dùng thép và quinine. BN bớt đau trong một
thời gian, sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN được tử
thiết và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch và có


4

màu đỏ. Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu
dục chứa một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng. Nước tiểu của BN McBean
có tỉ trọng cao, khi đun lên có màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đó là
một loại protein. Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh đa u tủy
xương do bác sỹ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và
khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong xương. Tế bào tương bào được mô tả
bởi bác sỹ Waldeyer năm 1875. Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thực

hiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương. Danh từ
protein Bence Jones được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880.
Vào năm 1928, Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng protein
máu. Năm 1939, Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung
gammaglobulin, và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc
trưng cho bệnh đa u tủy xương. Năm 1953, Grabar và William đã mô tả điện
di miễn dịch của các BN ĐUTX [5].
Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé và
Rappaport định nghĩa bệnh đa u tủy xương là bệnh “ung thư của hệ thống
tương bào” ở các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặc
khu trú. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng trong (IgA,
IgG, IgD hoặc protein chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6].
Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đã
dưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ số
khối u [7]. Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phân
loại các tổn thương xương. Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phân
loại bệnh ĐUTX mới – Hệ thống phân loại quốc tế ISS [8]. Phối hợp với đó là
phân loại về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào


5

tổn thương nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp
bác sỹ điều trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh [7].
1.1.3. Dịch tễ
Bệnh đa u tuỷ xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm
10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [2]. Bệnh thường có giai đoạn đầu
không biểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác
định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) .
Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi,

diễn tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [9]. Sau
đó một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu
chứng, gọi là đa u tuỷ xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma)
[10]. Dần dần chuyển sang bệnh đa u tủy xương có triệu chứng. Tỷ lệ hàng
năm của bệnh đa u tuỷ xương là 4,3/100.000 dân. Bệnh thường xảy ra ở người
lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [11]. Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ở
người da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [12].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc
với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng
không xác định hoặc đa u tủy xương. Cả hai yếu tố môi trường và gen đều đóng
vai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xương [13].
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào
đa u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh
nhân ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng
tế bào đa u tủy. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra
là các đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế
bào B CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào
B này đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19,


6

CD27 và không có CD38. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh
nhân ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu
trung tâm mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế
bào trên môi trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh
rằng, ở vào một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ
có ở một số rất ít tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh.
Nghiên cứu của Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy

có khả năng tạo cụm chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế
bào u [14].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội
có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,
11, 15, 19, và 21 [15]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột
biến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau
ở cả hai nhóm đa bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường
không đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay
gặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc
thể 14q32. Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong
ba quá trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn
gene VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức.
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các
tế bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế
bào đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất


7

kích thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy
với các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi
động và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại
cytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a,
TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1
và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các cytokine và các yếu

tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình
tồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của
các tế bào ĐUTX. Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng
làm tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình
trạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý.
1.1.5. Triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương


8

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu, hội
chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận....[1], [16], [17].
Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[18].
Đau xương
Khoảng 60% BN có biểu hiện đau xương tại thời điểm chẩn đoán [12].
Cơn đau thường gặp nhất ở lưng hoặc xương sườn và ít gặp hơn trong các chi
và thường được khởi phát sau khi vận động. Cơn đau vùng lưng dữ dội, đột
ngột do tổn thương xương đốt sống có thể xảy ra sau khi ngã hoặc thậm chí
sau khi nâng vật có khối lượng nhỏ [19].
Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán.Thiếu máu
là hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương
và là hậu quả của suy thận [20].
Tăng canxi máu
Tăng canxi huyết (≥11 mg / dL) được tìm thấy trong 10–15% bệnh
nhân tại thời điểm chẩn đoán. Nó có thể phát triển ở bất kỳ thời gian trong

quá trình bệnh. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước, táo bón, chán ăn,
buồn nôn, nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê. Tăng canxi máu không kiểm soát
có thể dẫn đến suy thận mạn tính hoặc thậm chí tử vong [19], [21].
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân gây nhiễm
trùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm. Trong ĐUTX, các tế
bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạt
tính kháng thể để bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc
tổng hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm


9

trùng. Ngoài ra giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu
tố nguy cơ. Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyết
hoặc viêm màng não. Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm là
nguyên nhân thường gặp nhất [19].
Chèn ép tủy sống
Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.
Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% BN. Các dấu hiệu lâm sàng gồm
đau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu tiện
và nhu động ruột [19].
Gan, lách, hạch to
Gan to có thể sờ thấy được khoảng dưới 5% BN, trong khi lách to là
1%. Hạch to rất hiếm gặp [19].
Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 µmol/L) là khoảng
20% tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [19]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX

là sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu.
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ
chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu
thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận
[1], [16], [17], [18].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng
canxi làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng
máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [22], [23].


10

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A..., thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [1], [22], [23].
1.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng
Tế bào máu ngoại vi
Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng
70% số BN. Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu cầu
biểu hiện khoảng 5% số BN tại thời điểm chẩn đoán [19].
Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm. trên tiêu bản kính hiển vi
máu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1.1A)
[1], [17], [22].

A: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi.B: Hình ảnh
tương bào tủy.
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi
(rouleaux formation) và tương bào tủy [24]
Tăng độ nhớt huyết tương

11

Gặp ở 20 – 40% BN, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường. Tăng
độ nhớt huyết tương biểu hiện lâm sàng bởi tam chứng cổ điển: xuất

huyết

niêm mạc, rối loạn thị giác và tổn thương thần kinh như đau đầu, co giật, có thể
hôn mê. Xét nghiệm đo độ nhớt cho kết quả trên 4 cp (giá trị bình thường từ
1,4 – 1,8cp). Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, trao đổi huyết
tương, tách huyết tương và quan trọng nhất là điều trị bệnh gốc [1], [25].
Điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại Ig. Khoảng 50% các trường hợp protein đơn dòng là IgG, 20% là IgA,
chuỗi nhẹ là 15 – 20%, IgD là 2% và chỉ có 0,5% với IgM, trong khi nồng độ
của các Ig bình thường giảm. Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh
được xác định bằng kháng thể đặc biệt. Bình thường tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi
nhẹ này là κ/λ là 0,26-1,65. Trong bệnh đa u tủy xương tỷ lệ này thay đổi
[19], [26]. Khoảng 20% BN có kết quả điện di bình thường. Những BN này
thuộc nhóm ĐUTX không tiết [12].
Điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác định protein Bence-Jones
trong nước tiểu, gặp ở những BN ĐUTX chuỗi nhẹ, và khoảng 1/3 số BN này
có creatinin huyết thanh ≥2mg/dl [19].
Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế bào
khối u. Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên lượng xấu,
được xếp vàoyếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [8], [19].
Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh. Trong bệnh ĐUTX, tỷ

lệ tế bào plasmo >10% (Hình 1.1B), thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức
tạo máu. Trong nghiên cứu của Raijkumar và cộng sự, trong số 1027 bệnh
nhân được chẩn đoán ĐUTX có triệu chứng, số lượng trung bình của tế bào
plasmo trong tủy xương là 50%, có 4% BN có ít hơn 10% tế bào plasmo.


12

Điều đó được giải thích là số lượng nhỏ các tế bào plasmo được phát hiện là
do sự tăng sinh bù đắp của tủy xương [19]. Nếu BN có khối u đơn độc ngoài
tủy cần làm sinh thiết và mô bệnh học khối u để chẩn đoán.
Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp phát hiện các tổn thương
xương. X-quang thông thường cho thấy khoảng 80% số BN tại thời điểm chẩn
đoán có tổn thương xương dạng khuyết xương, loãng xương hoặc gãy xương
bệnh lý. Tổn thương thường gặp ở xương đốt sống, xương sọ, xương sườn,
xương chậu, đầu gần xương cánh tay và xương đùi [27]. Xạ hình xương cũng
là một kỹ thuật có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc, nhưng phương pháp này chỉ
phát hiện được tổn thương xương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương.
Các bất thường di truyền
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các BN ĐUTX đều có bất thường về
NST và gen. Bằng kỹ thuật FISH, các chuyển đoạn NST có thể gặp là
t(11;14), t(4;14), t(14,16) [28]. Về số lượng NST, có thể gặp mất NST 13, mất
NST 17p, thêm NST 1q, đa bội hoặc thiểu bội. Thay đổi số lượng NST góp
phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [29].
1.1.7. Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
Dựa trên các biểu hiện sau:
- Có globulin đơn dòng trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu.
- Tăng tương bào trong tủy xương.

- Có ảnh hưởng đến một hay nhiều cơ quan khác: suy thận, thiếu máu,
tăng canxi máu, tăng độ quánh máu, bột thận hoặc nhiễm khuẩn.
- Nếu tương bào tủy >10% nhưng không có tổn thương mô thì gọi là đa
u tủy xương không triệu chứng [30].
Để thuận lợi cho chẩn đoán, có một số tiêu chuẩn sau:


13

Tiêu chuẩn của Bart Barloge (1999):
- Tiêu chuẩn chính
o Có u tương bào trên sinh thiết tủy hoặc ở một tổ chức,
o Tương bào tủy >30%
o Tăng protein đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu.
 IgG >3500mg/dl và/hoặc
 IgA >2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ >1g/24h trong nước tiểu.
- Tiêu chuẩn phụ:
o Tương bào tủy từ 10-30%.
o Tăng Ig đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:
 IgG < 3500mg/dl hoặc
 IgA < 2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ <1g/24h trong nước tiểu.
o Tổn thương mất xương, khuyết xương trên X-quang.
o Giảm Ig bình thường trong máu: IgM <50mg/dl, IgA <100 mg/dl,
IgG <600mg/dl.
Tiêu chuẩn theo IMWG (2003):
Đến năm 2003, Hiệp hội nghiên cứu về ĐUTX quốc tế (IMWG) đã có
công bó một hệ thống danh pháp, hướng dẫn chẩn đoán, theo dõi và điều trị
bệnh ĐUTX. Hệ thống hướng dẫn này bao gồm tiêu chuẩn chẩn đoán, hệ

thống phân loại giai đoạn bệnh cũng như đưa ra các phác đồ điều trị cho BN
ĐUTX.
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG:
- Tương bào tủy ≥10% và/ hoặc u tương bào.
- Có protein đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu.