Nghiên cứu biến đổi nồng độ homocystein máu và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân suy thận mạn chạy thận nhân tạo chu kỳ

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
Suy thận mạn là một hội chứng gặp phổ biến trong lâm sàng và ngày
càng gia tăng. Agodoa L.Y dựa theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa
Kỳ thấy bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối năm 1993 là 462.000 với
khoảng 4 triệu lượt lọc máu ngoài thận và khoảng 94 ngàn bệnh nhân đang
sống với thận ghép. Theo các tác giả J. Guiserx, Pouteil-Noble-Claire, Simon-
P ở Pháp, số bệnh nhân đang được điều trị bằng lọc máu và thận ghép ngày
càng gia tăng nhanh chóng, rất tốn kém chi phí điều trị [36],[169],[173],[175].
Ở Việt Nam số người suy thận cấp và mạn chiếm tỷ lệ 40,4% số bệnh
nhân được điều trị tại khoa nội thận - tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-
1995 [4] và số bệnh nhân đang sống nhờ lọc máu chu kỳ ngày càng nhiều.
Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do bệnh tim mạch
chiếm hàng đầu và tăng gấp 10 đến 30 lần so với quần thể chung sau khi đã
hiệu chỉnh tuổi, giới, chủng tộc và đái đường. Phì đại thất trái, suy tim và xơ
vữa động mạch là những nguyên nhân chính của tử vong tim mạch [104].
Theo Kes P những yếu tố nguy cơ tim mạch được nhận biết trong nghiên
cứu Framingham như giới nam, nguồn gốc chủng tộc, đái tháo đường, hút
thuốc lá cũng được tìm thấy ở những bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ,
nhưng không đủ giải nghĩa tình trạng tăng tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc
máu, nên những yếu tố liên quan đến suy thận mạn và các phương pháp điều
trị như rối loạn nước - điện giải, thiếu máu, tăng nồng độ lipoprotein(a), tăng
homocystein máu, nhiễm khuẩn và tăng các yếu tố tạo huyết khối là những
yếu tố liên quan đến sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này [103].
Những nghiên cứu gần đây nhiều tác giả nhận thấy có mối tương quan
nghịch giữa nồng độ homocystein máu và chức năng thận. Ở bệnh nhân suy
thận mạn, sự gia tăng nồng độ homocystein máu dẫn đến tăng gấp 20 lần
nguy cơ bệnh lý mạch máu [166].

2
Trên thế giới có nhiều tác giả đã nghiên cứu homocystein máu ở những
bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối chưa hoặc đang lọc máu và đánh giá
mối tương quan với độ lọc cầu thận, tỉ lệ tử vong, từ đó đưa ra những biện
pháp điều trị nhằm hạ thấp nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân này
[58],[127],[167].
Tại Việt Nam, đã có tác giả nghiên cứu rối loạn homocystein máu ở bệnh
nhân bệnh mạch vành [14], bệnh nhân suy thận mạn các giai đoạn chưa lọc
máu [27] và bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [32].
Tuy nhiên nghiên cứu nồng độ homocystein máu và đánh giá hiệu quả điều trị
tăng homocystein máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo
chu kỳ qua các tài liệu chúng tôi tham khảo được cho đến nay chưa có công
trình nào đề cập đến.
2. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI
1. Khảo sát sự biến đổi nồng độ homocystein máu và tương quan giữa
nồng độ homocystein với tuổi, huyết áp, nồng độ axit folic, vitamin B12,
hemoglobin, albumin máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị tăng homocystein máu sau một lần lọc máu
bằng thận nhân tạo, sau 4 tuần thận nhân tạo chu kỳ đơn thuần và thận nhân
tạo chu kỳ kết hợp thuốc axit folic, vitamin B6, vitamin B12.
3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
3.1. Ý nghĩa khoa học
Đề tài nghiên cứu nhằm xác minh vai trò của tăng homocystein máu, một
yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh lý tim mạch, nguyên nhân gây tử vong
chính ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo
chu kỳ. Qua nghiên cứu, đánh giá được hiệu quả làm giảm nồng độ
homocystein máu đáng kể khi điều trị phối hợp các nhóm thuốc vitamin: axit
folic, vitamin B6, vitamin B12 ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận

nhân tạo chu kỳ.


3
3.2. Ý nghĩa thực tiễn
Đề tài nghiên cứu nồng độ homocystein máu và đánh giá hiệu quả điều trị
của vitamin B6, vitamin B12, axit folic làm giảm nồng độ homocystein máu ở
bệnh nhân suy thận mạn đang lọc máu chu kỳ có ý nghĩa thực tiễn trong thực tế
lâm sàng: giúp hạn chế những biến cố tim mạch, góp phần gia tăng thời gian
sống ở nhóm bệnh nhân này, đồng thời làm tăng hiệu quả điều trị của lọc máu
bằng thận nhân tạo chu kỳ, một trong các biện pháp điều trị thay thế thận suy
được áp dụng chủ yếu trên thế giới cũng như ở Việt Nam hiện nay ở bệnh nhân
suy thận mạn giai đoạn cuối.
4. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Đóng góp mới của luận án về mặt khoa học cũng như về măt thực tiễn là
xác định được nồng độ homocystein máu gia tăng đáng kể ở bệnh nhân suy
thận mạn lọc máu chu kỳ. Sự gia tăng nồng độ của homocystein có liên quan
đến tuổi, nồng độ vitamin B6, vitamin B12, axit folic và các chỉ điểm sinh học
khác trong máu và là một trong những yếu tố nguy cơ góp phần làm nặng thêm
bệnh tim mạch và gia tăng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ.
Mặt khác, luận án còn đóng góp vào lý luận và thực tiễn về hiệu quả của
vitamin B6, vitamin B12 và axit folic trong việc làm giảm nồng độ
homocystein, góp phần hạn chế biến chứng tim mạch, giảm nguy cơ tử vong ở
bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

4
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ SUY THẬN MẠN
Suy thận mạn là một hội chứng diễn biến qua nhiều giai đoạn và kéo dài
nhiều năm. Các triệu chứng lâm sàng chỉ rầm rộ khi độ lọc cầu thận giảm
nhiều, suy thận nặng; còn trong giai đoạn suy thận nhẹ và vừa, triệu chứng
thường nghèo nàn và ít đặc thù. Theo Bricker khi 60% các nephron bị tổn
thương không hoạt động được thì các nephron còn lại gánh tất cả công việc
của thận. Khi tổn thương hơn 90% số lượng các nephron, suy thận trở nên rõ
rệt với các biểu hiện: thiếu máu, tiểu ít, tăng huyết áp, hội chứng urê máu cao,
rối loạn chuyển hóa canxi-photpho và người bệnh chỉ có thể sống được nhờ
các biện pháp lọc máu ngoài thận như lọc màng bụng, lọc máu bằng thận
nhân tạo chu kỳ hay ghép thận [21],[22],[28],[29],[165].
Ngày nay, suy thận mạn và nhất là suy thận mạn giai đọan cuối gia tăng
nhanh ở các nước phát triển chủ yếu là do tăng nhanh bệnh lý đái tháo đường
và bệnh lý mạch máu thận, hai nhóm nguyên nhân chính gây suy thận mạn
giai đọan cuối, bên cạnh sự phát triển các phương pháp điều trị thay thế thận
suy (lọc màng bụng, thận nhân tạo, ghép thận) cùng với sự quan tâm nâng cao
tuổi thọ người dân và dự phòng có hiệu quả những biến chứng tim mạch ở
người lớn tuổi và bệnh nhân đái tháo đường type 2 [175].
Theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ: tỷ lệ mắc suy thận
mạn giai đoạn cuối vào năm 1999 là 317/triệu dân, năm 2000 đã hơn 90.000
bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo và khoảng 13.000 bệnh nhân ghép thận

mỗi năm và đến nay bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối đang lọc máu
bằng thận nhân tạo chu kỳ khoảng hơn 300.000 và khoảng 100.000 bệnh nhân
đang sống nhờ ghép thận và tỉ lệ suy thận mạn gia tăng khoảng 10% mỗi năm
[165].

5
Ở Việt Nam rất ít các công trình nghiên cứu về dịch tễ học bệnh thận,
tiết niệu và suy thận mạn . Một số tác giả nghiên cứu về tỷ lệ suy thận như
Trần Văn Chất, Nguyễn Thị Thịnh, tổng kết 2256 bệnh nhân điều trị tại khoa
thận Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội từ năm 1991-1995 thì tỷ lệ suy thận (cấp và
mạn) chiếm 40,4% [4].
Võ Tam, Võ Phụng nghiên cứu tỉ lệ suy thận mạn trong dân ở một số vùng
thuộc tỉnh Thừa Thiên Huế, kết quả tỷ lệ mắc suy thận mạn chung là 0,92%. Suy
thận mạn giai đoạn IIIa là 0,16%, IIIb là 0,07%, IV là 0,02% [19],[30].
1.1.1. Nguyên nhân suy thận mạn
1.1.1.1. Nguyên nhân suy thận mạn ở nước ngoài
- Đái tháo đƣờng
Đái tháo đường là nguyên nhân chính gây suy thận mạn giai đọan cuối ở
Hoa kỳ. Khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường type 1 trên 20 năm sẽ tiến
triển đến suy thận. Măc dù tỉ lệ suy thận ở người đái tháo đường type 2 có
thấp hơn so với type 1 (7,2% so với 36,1%) nhưng vì số lượng nhiều, nên
hiện nay khoảng 80% bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị suy thận mạn giai
đọan cuối [165].
Còn ở Pháp, Úc, Châu Âu, Ấn Độ, Pakistan, Nhật nói chung đái tháo
đường là nguyên nhân đứng hàng thứ hai gây suy thận mạn giai đọan cuối [175].
- Bệnh thận có nguồn gốc mạch máu
Tăng huyết áp là nguyên nhân thứ hai gây suy thận mạn ở Hoa kỳ. Trong
nghiên cứu theo dõi 361.659 người tăng huyết áp trong 15 năm, phát hiện 924
người bị suy thận mạn giai đọan cuối chiếm tỉ lệ 17,12/100.000 người/năm.
Ngoài ra, một số bệnh ít gây suy thận mạn hơn là thuyên tắc xơ vữa, hẹp động

mạch thận 2 bên [165]. Theo C Pouteil-Noble, E Villar bệnh lý mạch thận chiếm
22% nguyên nhân mới mắc ở Pháp. Còn ở Hoa kỳ nguyên nhân này thường xảy
ra ở những bệnh nhân cao tuổi và tỉ lệ mắc bệnh là 28,96% năm 1997 [175].
- Viêm cầu thận mạn nguyên phát
Viêm cầu thận mạn nguyên phát là nguyên nhân đứng hàng thứ ba gây
suy thận mạn (10-20%) ở Hoa kỳ, Châu Âu và Pháp, phần lớn là xơ hóa cầu

6
thận ổ, đoạn, tăng sinh màng. Còn ở Nhật, Ấn Độ, Pakistan, Úc đây là nguyên
nhân hàng đầu [81],[174],[175].
- Viêm thận kẽ mạn tính
Viêm thận kẽ mạn tính là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận mạn ở các
nước Bắc Phi, đặc biệt là sỏi đường tiết niệu và nhiễm khuẩn mạn tính với các
yếu tố thuận lợi như tắc nghẽn, trào ngược, bất thường hệ niệu [144].
Viêm thận kẽ mạn tính do thuốc giảm đau cũng đã giảm dần vì có những
khắt khe trong việc sử dụng thuốc giảm đau. Ở Pháp và Châu Âu nhóm
nguyên nhân này < 2%, còn ở Hoa kỳ tỉ lệ là 8 - 10% [175].
- Bệnh thận bẩm sinh và di truyền
Nguyên nhân suy thận mạn do bệnh thận bẩm sinh và di truyền vẫn giữ
ổn định trong 10 năm nay và chủ yếu vẫn là bệnh thận đa nang.
Theo P-Simon thận đa nang gây suy thận mạn chiếm 8-10% và nam
trầm trọng nhiều hơn nữ nhưng điều này chưa được giải thích rõ ràng.
Theo Hội lọc máu và ghép thận Châu Âu, nhóm bệnh thận do di truyền
chiếm 10,3% trong đó thận đa nang là 8,2% [176].
1.1.1.2. Nguyên nhân suy thận mạn trong nước
Theo Nguyễn Văn Xang, nguyên nhân suy thận mạn được xếp theo thứ tự :
Bệnh viêm cầu thận mạn bao gồm viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư,
viêm cầu thận ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và đái tháo đường chiếm
40%, bệnh viêm thận bể thận mạn chiếm 30%, bệnh thận kẽ do dùng thuốc
giảm đau kéo dài, bệnh mạch thận: xơ hóa mạch thận lành tính, ác tính, huyết

khối, viêm nút quanh động mạch, viêm tắc tĩnh mạch, bệnh thận bẩm sinh và
di truyền [33].
Theo Phạm Văn Bùi, Ngô Gia Hy nghiên cứu tại Thành phố Hồ Chí
Minh đưa ra tỉ lệ nguyên nhân suy thận mạn như sau:
Tăng huyết áp 29,73%, viêm cầu thận mạn 20,08%, đái tháo đường
12,43%, hội chứng thận hư 9,18%, thận đa nang 5,4%, lupus ban đỏ 2,4%,
những nguyên nhân khác 1,35%, không rõ nguyên nhân 27,73% [2].

7
Tại Bệnh viện Trung ương Huế: qua khảo sát 40 bệnh nhân nhập viện từ
10/1988 - 7/1999 cho kết quả như sau: viêm cầu thận mạn 52,5%, viêm thận
bể thận mạn 22,5%, hội chứng thận hư 17,5%, thận đa nang 2,5%, đái tháo
đường 2,5%, tăng huyết áp biến chứng thận 2,5% [20].
1.1.2. Chẩn đoán suy thận mạn
Suy thận mạn được định nghĩa khi ĐLCT < 90 ml/phút và được xác định
chắc chắn khi ĐLCT < 60 ml/phút, sự suy giảm này xảy ra thường xuyên và
không hồi phục do giảm số lượng đơn vị thận chức năng [21],[176].
Để đánh giá độ lọc cầu thận, các nhà thận học thường dùng những chất
chỉ được lọc qua cầu thận. Truyền nhỏ giọt tĩnh mạch Inulin 50mg/kg cân
nặng để đạt nồng độ ổn định và thu nước tiểu trong thời gian từ 3-8 giờ để
tính hệ số thanh thải Inulin: tiêu chuẩn vàng để đánh giá độ lọc cầu thận. Tuy
nhiên, có những khó khăn như thu nước tiểu, định lượng nồng độ Inulin trong
nước tiểu và trong máu, nên phương pháp này ít được áp dụng rộng rãi trong
thực hành [21].
Để tiện việc đánh giá nhanh và theo dõi nhiều lần độ lọc cầu thận, từ
năm 1976 Cockcroft D.W và Gault M.H đã đưa ra công thức tính HSTT
creatinin chỉ dựa vào creatinin máu (Pcre), tuổi, giới, cân nặng của người
bệnh mà theo nhiều tác giả kết quả tương ứng với cách tính HSTT creatinin
nội sinh trong 24 giờ.
Công thức Cockcroft – Gault:

HSTT cre =
(140 - tuổi ) x cân nặng
(với nữ x 0,85)
0,814 x P cre (mol/l )
Công thức này không áp dụng trong những trường hợp: suy thận cấp, béo
phì (BMI>30 kg/m
2
), trẻ con, rối loạn cân bằng nước, ăn nhiều thịt chứa nhiều
creatin, dùng thuốc ức chế bài tiết creatinin: cimétidine, triméthoprim [21],[97].
Chẩn đoán xác định suy thận mạn
Dựa vào tiền sử bệnh thận tiết niệu, bệnh hệ thống, các xét nghiệm và ĐLCT.
* Theo tác giả Joanne M. Bargaman, Karl Skorecki [97]
- Tăng nitơ phi protein máu trên 3 tháng.

8
- Hội chứng urê máu cao kéo dài.
- Kích thước 2 thận nhỏ đo trên siêu âm.
- Nước tiểu có trụ, nhất là trụ hạt, có hồng cầu niệu, protein niệu.
- Tăng huyết áp, thiếu máu.
* Theo các tác giả thận học Việt Nam [33]
- Dựa vào tiền sử có bệnh thận tiết niệu.
- Triệu chứng lâm sàng: phù, thiếu máu, tăng huyết áp, hội chứng urê
máu cao.
- Kích thước hai thận nhỏ đo trên siêu âm (trừ trường hợp thận đa nang)
- Tăng creatinin máu > 120 mol/L trên 3 tháng.
- Nước tiểu có trụ hạt, hồng cầu và protein niệu.
- ĐLCT < 60 ml/phút.
1.1.3. Điều trị bệnh nhân suy thận mạn
1.1.3.1. Điều trị bảo tồn
Được chỉ định trong suy thận giai đoạn đầu với mục đích giúp cho người

bệnh giữ được chức năng thận trong thời gian dài nhất có thể được, bao gồm:
- Điều trị đặc hiệu bệnh cơ bản, hạn chế các thuốc làm tổn thương thận.
- Điều trị không đặc hiệu, nhằm làm chậm quá trình tiến triển của bệnh:
+ Tiết thực: hạn chế protein, hạn chế muối – nước.
+ Kiểm soát tốt huyết áp.
+ Điều trị thiếu máu.
- Điều trị các biến chứng của suy thận mạn:
+ Điều chỉnh rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm - toan.
+ Điều trị rối loạn calci-photpho bằng thuốc và chế độ dinh dưỡng hợp lý.
1.1.3.2. Điều trị thay thế thận
Khi suy thận tiến đến giai đọan cuối, cần thiết phải có sự kết hợp giữa
điều trị bảo tồn với các biện pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng,
lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hoặc ghép thận [22],[29],[81].
Theo Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ, từ năm 1999 đã có hơn 330.000
bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối cần điều trị thay thế thận tại Hoa Kỳ;

9
trong đó khoảng 64% bệnh nhân chọn phương pháp lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ, 7% chọn lọc màng bụng chu kỳ và 29% được ghép thận [147].
Ở nước ta bệnh nhân suy thận mạn gia tăng nhanh chóng và mặc dù ghép
thận đã được triển khai nhiều năm, nhưng lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn là
biện pháp điều trị bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối được sử dụng nhiều
nhất hiện nay.
1.2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN TIÊN LƢỢNG Ở BỆNH NHÂN
LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
Từ năm 1943, máy thận nhân tạo đầu tiên được chế tạo bởi Willem Kolff
và H. Berk ở Netherlands (Hà Lan), tuy đã sử dụng trong điều trị bệnh nhân
suy thận cấp nhưng kết quả ít thành công.
Đến năm 1945, một bệnh nhân bị hôn mê do urê máu cao đã tỉnh lại sau
11 giờ lọc máu với máy thận nhân tạo của Kolff và từ đó máy được dùng rộng

rãi trong điều trị bệnh nhân suy thận cấp nhưng chưa sử dụng ở bệnh nhân suy
thận mạn giai đọan cuối vì chưa tìm được đường mạch máu.
Mãi đến năm 1960, Belding Scribner ở Đại học Washington dùng ống
teflon nối động mạch bệnh nhân vào máy thận nhân tạo và đường máu về
được nối vào tĩnh mạch bởi một ống teflon khác. Sau khi sử dụng xong hai
ống nối với nhau ngoài cơ thể bởi một ống hình chữ U, tạo một shunt từ động
mạch sang tĩnh mạch. Đây là một bước tiến quan trọng tạo ra đường mạch
máu để lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ ở bệnh nhân suy thận mạn. Từ
năm 1962, Scribner thành lập trung tâm thận nhân tạo đầu tiên với 6 máy và
nhận bệnh nhân điều trị ngoại trú dễ dàng.
Năm 1966, lỗ thông động-tĩnh mạch ở cẳng tay được thực hiện bởi
Brescia Cimino mở ra một tiến bộ mới trong lọc máu bằng thận nhân tạo chu
kỳ và được áp dụng rộng rãi đến nay [162].
Thận nhân tạo ra đời mở ra một bước ngoặc mới trong điều trị bệnh suy
thận mạn. Tuy rằng việc kéo dài đời sống bệnh nhân suy thận mạn giai đọan
cuối bởi lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ được coi là một trong những
thành tựu lớn của y học vào nửa cuối thế kỷ 20, nhưng tỉ lệ tử vong vẫn vượt

10
quá 20% mỗi năm mặc dù ngày càng có sự cải tiến kỹ thuật lọc máu [81].
Phần lớn những phát hiện quan trọng cho thấy các yếu tố gồm chế độ lọc
máu, yếu tố nhân trắc (tuổi già, giới nam, da trắng), các bệnh lý phối hợp (đái
tháo đường, bệnh tim mạch), tình trạng dinh dưỡng (nồng độ albumin,
prealbumin, creatinin huyết thanh), các chất chỉ điểm hội chứng viêm và rối
loạn chuyển hóa trong môi trường urê máu cao có liên quan chặt chẽ với tỉ lệ
tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [82].
1.2.1. Chế độ lọc máu
Lọc máu không đầy đủ không những rút ngắn thời gian sống còn của
bệnh nhân mà còn dẫn đến suy dinh dưỡng, thiếu máu cũng như suy giảm các
hoạt động chức năng khác và hậu quả là phải nhập viện làm gia tăng kinh phí

điều trị [135].
Để đánh giá hiệu quả một lần lọc máu, các nhà thận học thường sử dụng
hai chỉ số: PRU = U
0
– U
1
/ U
0
và Kt/V = Ln ( U
0
/ U
1
) hoặc theo công thức
Daugirdas
spKt/V = - Ln (( U
0
/ U
1
) – 0,008 x t) + (4 – (3,5 x U
0
/ U
1
)) x (P
0
– P
1
)/P
1

Kt/V = spKt/V – (0,6 x spKt/V)/t + 0,03

(P
0
: trọng lượng trước lọc, P
1
: trọng lượng sau lọc, UF: hệ số siêu lọc, U
0
:
nồng độ urê trước lọc, U
1
: nồng độ urê sau lọc) [22],[87],[130].
Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy mối liên quan giữa tăng liều lượng lọc
máu và giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy thận mạn giai
đọan cuối.
Tăng Kt/V mỗi mức 0,1 sẽ giảm 9% nguy cơ tương đối tử vong do bệnh
mạch vành, giảm 12% tử vong do bệnh tim, giảm 14% tử vong do bệnh mạch
máu não, giảm 9% tử vong do nhiễm khuẩn. Lọc máu liều lượng thấp không
liên quan đến tử vong do một nguyên nhân đặc hiệu nào mà do nhiều nguyên
nhân kết hợp, bởi vì lọc máu liều lượng thấp sẽ thúc đẩy xơ vữa, nhiễm khuẩn
và suy dinh dưỡng; và khi PRU > 70% hay Kt/V > 1,3 thì không thấy có sự
giảm hơn tỉ lệ tử vong. Như vậy, liều lượng lọc máu là yếu tố dự báo rất quan
trọng về tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [50],[89].

11
Tuy nhiên, khi Kt/V tăng quá cao sẽ gây nguy hiểm cho bệnh nhân.
Những bệnh nhân có Kt/V > 1,68 là nhóm có liều lượng lọc máu cao nhất sẽ
gia tăng nguy cơ tử vong do tình trạng thiếu cân và suy dinh dưỡng [34].
Ngoài ra, khi phân tích dữ liệu về chỉ số nhân trắc, nguyên nhân suy
thận, thời gian lọc máu, loại màng lọc, chỉ số khối cơ thể, nồng độ albumin,
prealbumin và bicarbonat trước lọc máu bằng thận nhân tạo với khả năng
sống sót của bệnh nhân, nhiều tác giả nhận thấy tỉ lệ sống trong thời gian 2

năm là 78,7% và loại màng lọc có tính thấm cao giúp tăng tỉ lệ sống ở bệnh
nhân lọc máu là nhờ lọc được những chất độc có trọng lượng phân tử trung
bình trong môi trường urê máu cao [61].
1.2.2. Suy dinh dƣỡng
Trong thời gian điều trị bảo tồn, bệnh nhân suy thận mạn phải tuân thủ
nghiêm ngặt chế độ ăn hạn chế protein (< 0,6g/kg/ngày). Tuy nhiên, trong quá
trình suy thận, sự dị hóa và chán ăn sẽ dẫn đến mất khối lượng cơ của cơ thể.
Nhiều nghiên cứu cho thấy suy dinh dưỡng nhẹ và trung bình chiếm tỉ lệ
33% và suy dinh dưỡng nặng chiếm 6-8% và nồng độ thấp creatinin,
cholesterol, phospho, calci, kali trước lọc máu là những yếu tố chỉ điểm tình
trạng suy dinh dưỡng, liên quan với sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc
máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [83],[133],[135].
Giảm sút protein – năng lượng do nuôi dưỡng được đánh giá là yếu tố dự
báo quan trọng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu. Chỉ số liên quan giữa trọng
lượng - chiều cao bao gồm chỉ số khối cơ thể và diện tích da, tương quan
nghịch với tỉ lệ tử vong ở cả 2 giới và liên quan trực tiếp với nồng độ albumin
huyết thanh [111]. Ngoài ra, trọng lượng cơ thể tăng dần theo thời gian giữa
hai lần lọc máu tương quan với tỉ lệ sống cao hơn và giảm tử vong do bệnh
tim mạch độc lập với các chỉ số xét nghiệm tình trạng suy dinh dưỡng [100].
Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin máu < 3,5g/dL
gặp khoảng 31% ở bệnh nhân mới lọc máu bằng thận nhân tạo, là yếu tố dự
báo tỉ lệ tử vong và là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh tim mạch
[73],[83].

12
Ngoài ra, Prealbumin là protein do gan bài tiết, chỉ điểm tình trạng
protein nội tạng có thời gian bán hủy ngắn hơn albumin huyết thanh, được
đánh giá là yếu tố quan trọng để ước lượng tình trạng suy dinh dưỡng. Nguy
cơ tương đối tử vong RR = 2,41 khi prealbumin <15mg/dL và RR = 1,23 khi
Prealbumin 25 - 30mg/dL.

Qua nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin < 3,8g/dL và
nồng độ prealbumin < 30mg/dL là những yếu tố chỉ điểm hội chứng viêm-suy
dinh dưỡng, gặp khoảng 50% bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ
và là yếu tố nguy cơ độc lập gia tăng tỉ lệ tử vong [62],[84],[99],[124].
Các dữ liệu thực nghiệm cũng như lâm sàng gợi ý rằng tình trạng toan
chuyển hóa góp phần làm nặng thêm tình trạng suy dinh dưỡng, là yếu tố dự
báo mạnh mẽ tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu. Tuy nhiên, những nghiên
cứu mới đây cho thấy là tình trạng toan chuyển hóa trước lọc máu tương quan
thuận với sự gia tăng tỉ lệ dị hóa protein và nồng độ albumin huyết thanh.
Những bệnh nhân có toan chuyển hóa mức trung bình trước lọc máu thường
do tình trạng dinh dưỡng tốt hơn và có tỉ lệ tử vong cũng như tần suất nhập
viện thấp hơn so với nhóm có nồng độ bicarbonat huyết thanh trước lọc máu
trong giới hạn bình thường (24mmol/L) và toan chuyển hóa quá mức
(<16mmol/L) [51],[60].
1.2.3. Thiếu máu
Thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối có đặc tính là thiếu
máu bình sắc, hồng cầu hình dạng bình thường và có biểu hiện lâm sàng khi
ĐLCT < 20-25ml/phút. Thiếu máu có nguyên nhân chính là giảm sản xuất
erythropoietin kết hợp với giảm lượng sắt, cũng như tình trạng tán huyết và
mất máu do rối loạn chức năng tiểu cầu hay do quá trình chạy thận [81].
Một số các phân tích lâm sàng cho thấy có sự tương quan giữa tình trạng
thiếu máu và tỉ lệ tử vong. Nồng độ Hb trong khoảng 11-12g/dL và mức Hct
khoảng 33-36% tương quan với giảm 10-74% nguy cơ tử vong và 7-58%
nguy cơ nhập viện ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ
[46],[57],[119].

13
Ngoài ra, nồng độ sắt huyết thanh thấp dưới mức bình thường cũng tương
quan với tăng tỉ lệ tử vong và tần suất nhập viện ở bệnh nhân lọc máu, độc lập
với nồng độ Hemoglobin, liều lượng lọc máu và liều lượng erythropoietin [99].

1.2.4. Hội chứng viêm – nhiễm khuẩn

Bệnh nhân lọc máu có sự gia tăng tính nhạy cảm viêm nhiễm với nhiều
loại bệnh nguyên vì suy yếu ẩm bào và hóa hướng động của bạch cầu đa
nhân, giảm hoạt tính của tế bào diệt, khiếm khuyết chức năng tế bào lympho
B và T, suy giảm chức năng đại thực bào và giảm số lượng tuyệt đối tế bào
lympho cũng như tăng nồng độ sắt huyết thanh [135].
1.2.4.1. Protein phản ứng C (CRP)
Nhiễm khuẩn được cho là nguyên nhân thứ hai gây tử vong ở bệnh nhân
suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Các tác giả Koch M, Haastert
B, Trapp R khảo sát nguyên nhân tử vong tiên phát của bệnh nhân lọc máu cho
thấy nhiễm khuẩn là nguyên nhân tiên phát của 42% trong số bệnh nhân tử
vong được chẩn đoán ngay từ đầu bởi lâm sàng và cận lâm sàng chuẩn. Tuy
nhiên, tỉ lệ chết do chính bệnh này sẽ gia tăng khi cộng vào những trường hợp
không có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn nhưng có nồng độ điểm cắt CRP >
100mg/L thì tỉ lệ nhiễm khuẩn gây tử vong tăng đến 57% (KTC 95%; 51-
64%). Nhiễm khuẩn tương quan mật thiết với gia tăng nồng độ CRP [109].
Những yếu tố nguy cơ cổ điển không thể giải nghĩa tình trạng gia tăng tỉ
lệ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Hội
chứng viêm (liên quan với đề kháng insulin, stress oxy hóa, tổn thương và rối
loạn chức năng nội mạc) được cho là yếu tố góp phần quan trọng và những
chất chỉ điểm viêm như CRP, CRP siêu nhạy (hs-CRP) là yếu tố dự báo độc
lập tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối.
CRP là protein dẫn xuất từ gan, có liên quan chặt chẽ và là chất chỉ điểm
bệnh mạch máu. Thực nghiệm invitro mới đây trên tế bào nội mạc, tế bào đơn
nhân, đại thực bào và tế bào cơ trơn đã cho rằng CRP là bệnh nguyên xơ vữa.
Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, CRP đã được chứng minh là
yếu tố dự báo cho cả bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân và liên

14

quan với tình trạng stress oxy hóa, calci hóa mạch máu, và rối loạn chức năng
nội mạc. Như vậy, hội chứng viêm, mà hậu quả là tăng nồng độ CRP và giảm
hemoglobin là những yếu tố dự báo tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh
tim mạch [150],[154].
1.2.4.2. Interleukin - 6
Bên cạnh protein phản ứng viêm CRP còn nhiều cytokin tiền viêm như
TNF-, IL-1 và cytokin kháng viêm như IL-10 cũng được tạo ra trong quá
trình đáp ứng viêm. Nhiều bằng chứng cho rằng IL-6 và thụ thể hòa tan sIL-
6R là những chất trung tâm điều hòa quá trình viêm. IL-6 thúc đẩy hiện tượng
viêm qua sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào lympho khác với tế bào B ở pha cấp
đáp ứng protein trong gan.
IL-6 là polypeptid có trọng lượng phân tử 22-27 kDal, được sản xuất bởi
tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào sợi, tế bào mỡ và tế bào nội mạc khi được
hoạt hóa bởi các yếu tố như TNF-, IL-1, nội độc tố của vi khuẩn và stress
oxy hóa. Tác dụng của IL-6 thông qua nồng độ lưu hành trong hệ tuần hoàn và
có thể ở xa nơi sản sinh. Nồng độ IL-6 ở người bình thường khoảng 1pg/mL.
Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, những yếu tố như tăng huyết
áp, bệnh tim mạch, suy tim mạn, rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, thừa
dịch, nhiễm khuẩn dai dẳng cũng như không tương hợp màng lọc, dịch lọc kết
hợp giảm đào thải do suy thận làm gia tăng đáng kể nồng độ IL-6, là yếu tố
dự báo tiên lượng nặng ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [140].
Có sự khác biệt có ý nghĩa của tỉ lệ tử vong giữa các nhóm được phân
chia theo nồng độ IL-6, và giá trị log IL-6 tương quan độc lập với tiên lượng
nặng ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo, vì nồng độ IL-6 đã góp phần
vào tình trạng suy dinh dưỡng và bệnh tim mạch do xơ vữa là những nguyên
nhân chính gây tăng tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối
dù lọc màng bụng hoặc lọc máu bằng thận nhân tạo [139].
Nhóm bệnh nhân có IL-6 > 13,9 pg/mL có nguy cơ tử vong tương đối RR =
5,2 so với nhóm bệnh nhân có IL-6 < 3,6pg/mL và nhóm CRP > 12,8 mg/L có

15
nguy cơ tử vong tương đối RR = 3,16 so với nhóm bệnh nhân có CRP < 2,2
mg/L. Điều đó cho thấy rằng IL-6 có giá trị dự báo tử vong do bệnh tim mạch và
những thông tin tiên lượng độc lập hơn CRP [163].
1.2.5. Rối loạn chuyển hóa muối khoáng xƣơng
Mặc dù kỹ thuật lọc máu ngày càng phát triển, nhưng tỉ lệ tử vong ở bệnh
nhân lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn vượt quá 20% mỗi năm. Nhiều nghiên
cứu cho thấy ngoài những yếu tố nhân trắc như tuổi, giới nam, da trắng, những
bệnh lý phối hợp như đái tháo đường, bệnh tim mạch và những yếu tố nguy cơ
có thể điều chỉnh được như liều lượng lọc máu, suy dinh dưỡng, thiếu máu, hội
chứng viêm, thì rối loạn chuyển hóa Canxi- Photpho và hormon tuyến cận giáp
(PTH) liên quan mật thiết với tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ nhập viện và tỉ lệ tử
vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [82].
Theo Võ Phụng, Hoàng Bùi Bảo rối loạn Canxi-photpho và PTH gặp phổ
biến ở bệnh nhân suy thận mạn các giai đọan và lọc máu bằng thận nhân tạo
chu kỳ. Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối, tỉ lệ hạ canxi máu là 48,8%
và tăng photpho máu là 77,4% tương quan với độ suy thận; còn ở bệnh nhân
lọc máu bằng thận nhân tạo, tỉ lệ hạ canxi máu là 35,9% và tỉ lệ tăng photpho
máu là 97,4%. Chỉ số Canxi x Photpho và nồng độ PTH cũng gia tăng theo độ
suy thận [1].
Theo tác giả Geoffrey A. Block nồng độ photpho máu tương quan nghịch
với tuổi, tương quan thuận với nồng độ urê và creatinin trước lọc máu. Nồng độ
trung bình photpho máu từ 1,29 - 1,62 mmol/L. Khi nồng độ photpho máu từ
1,62 – 1,78mmol/L thì nguy cơ tương đối bệnh tim mạch RR = 1,1 và khi nồng
độ photpho máu từ 1,78-1,94mmol/L thì RR = 1,25. Khi photpho máu >
3,55mmol/L thì RR = 2,47. Nồng độ canxi trong giới hạn từ 9,0 - 9,5mg/dL và
nguy cơ tương đối tử vong gia tăng có ý nghĩa khi nồng độ Canxi < 8,5mg/dL.
Chỉ số Canxi x Photpho trong giới hạn 40-45 mg
2
/dl

2
. Chỉ số Canxi x Photpho
từ 45-50 mg
2
/dl
2
RR là 1,06 và từ 50-55 mg
2
/dl
2
RR là 1,14. Không thấy giảm
nguy cơ hơn khi Canxi x Photpho < 45 mg
2
/dl
2
. Nồng độ PTH bình thường
trong giới hạn 15-65pg/ml. Nguy cơ tương đối tử vong RR = 1,08 khi PTH từ

16
600 – 900pg/ml; RR = 1,18 khi PTH từ 900 - 1200pg/ml và RR = 1,24 khi
PTH  1200pg/ml. Sự liên quan giữa PTH và tỉ lệ sống sót độc lập với tuổi,
giới, dân tộc, đái tháo đường. Sự tương quan chặt chẽ giữa rối loạn Canxi-
Photpho cũng như mức độ cường cận giáp thứ phát với tăng nguy cơ tử vong là
do sự quá bảo hòa Canxi và photpho ngoài tế bào sẽ thúc đẩy sự lắng đọng
Canxi ở lớp giữa thành mạch máu và cơ tim làm xơ cứng động mạch, phì đại
thất trái cũng như tăng nguy cơ rối loạn nhịp và đột tử, một nguyên nhân
thường gặp ở nhóm bệnh nhân này [82].
1.2.6. Rối loạn homocystein
Bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ có sự tích lũy homocystein và
nồng độ trung bình từ 25 - 30mol/L so với bình thường 12 - 15mol/L. Nhiều

nghiên cứu cho thấy nguy cơ bệnh mạch máu tăng 3% cho mỗi mức tăng 1mol
homocystein và nồng độ homocystein cao là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỉ lệ tử
vong của bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với 1-3% tăng tỉ lệ tử
vong ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein máu [58],[105],[168].
Tỉ lệ xơ vữa động mạch chiếm 45,9% bệnh nhân suy thận mạn và nồng
độ homocystein tăng cao ở nhóm xơ vữa động mạch hơn nhóm không xơ vữa
[121]. Bên cạnh đó, nồng độ homocystein cũng tăng cao có ý nghĩa ở nhóm
bệnh nhân có bệnh tắc nghẽn động mạch và là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh
mạch máu ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hay lọc màng
bụng. Tần suất bệnh động mạch ngoại biên cũng chiếm 19% ở nhóm có tăng
homocystein. Tăng homocystein gây giảm khả năng dãn mạch do giảm họat
tính sinh học của nitric oxit ở nội mạc mạch máu [47],[64],[96],[98],[169].
Ngoài ra, tăng homocystein cũng tương quan có ý nghĩa với tình trạng thuyên
tắc huyết khối đường mạch máu của thông động - tĩnh mạch với mỗi mức
tăng 1µmol/L homocystein liên quan đến tăng 4% nguy cơ huyết khối, sau khi
đã hiệu chỉnh tuổi, giới, thời gian lọc máu bằng thận nhân tạo, đái tháo đường,
hút thuốc lá, tăng huyết áp, tình trạng dinh dưỡng, hiệu suất lọc urê, rối loạn
lipid máu và sự hiện diện bệnh mạch máu [74],[120].

17
Như vậy, nồng độ cao homocystein liên quan với các biến chứng xơ vữa
động mạch, rối loạn chức năng dãn mạch, tắc nghẽn động mạch, cũng như các
biến cố tim mạch có tử vong hay không, bao gồm bệnh mạch vành, bệnh
mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên độc lập với các yếu tố nguy cơ
truyền thống và thời gian lọc máu. Tăng homocystein là yếu tố nguy cơ độc
lập dự báo tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ với tăng tỉ lệ tử vong từ 1 - 3% ứng với tăng 1mol/L nồng độ
homocystein máu.
Nồng độ homocystein trung bình trước lọc máu tăng cao có ý nghĩa so
với bình thường và sau mỗi lần lọc máu bằng thận nhân tạo giảm xuống gần

bình thường rồi sẽ tăng trở lại trị số ban đầu ở lần chạy kế tiếp [127].
Như vậy, khi suy thận mạn tiến đến giai đọan cuối, với biện pháp lọc
máu bằng thận nhân tạo không thể bình thường hóa nồng độ homocystein, nên
những biện pháp điều trị hỗ trợ là một trong những yêu cầu cần thiết đang
được đặt ra.
1.3. CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN BÌNH THƢỜNG TRONG CƠ THỂ
1.3.1. Cấu trúc hóa học của homocystein
Homocystein là axit amin nội sinh trung gian được tạo thành trong quá
trình chuyển hóa methionin, một axit amin thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc
từ thức ăn.
Trong huyết tương, khoảng 70 - 80% homocystein gắn với protein mà
chủ yếu là albumin qua cầu nối disulfide, 20 - 30% còn lại ở dưới dạng kết
hợp homocystein - cystein disulfide, homocystein-thiolactone, một phần nhỏ
kết hợp với chính nó tạo thành homocystein-homocystein disulfide
(homocystine), phần còn lại rất ít chính là dạng tự do của homocystein chiếm
khoảng 1-2% lưu hành trong máu. Homocystein toàn phần bao gồm tất cả các
dạng trên [131].

18



Hình 1.1. Homocystein và các phức hợp disulfide trong huyết tương [131]
1.3.2. Chu trình chuyển hóa Methionin
Ở động vật có vú, khoảng 48% phản ứng chuyển hóa methionin và hơn
85% phản ứng chuyển methyl xảy ra trong tế bào nhu mô gan [44].
Methionin đầu tiên chuyển thành S-Adenosyl methionin được xúc tác
bởi men methionin adenosyl transferase. S-Adenosyl methionin là chất alkyl
hóa rất mạnh do tính mất ổn định của ion sulfon và sẽ chuyển nhóm methyl
trở thành S-adenosyl homocystein, rồi nhanh chóng ly giải hydro tạo thành

homocystein và adenosine [37],[131].
1.3.3. Chu trình chuyển hóa homocystein
Homocystein chuyển hóa bằng hai đường tùy theo nhu cầu cơ thể: tái
methyl hóa homocystein thành methionin hay chuyển gốc sulfur tạo cystein.

Hình 1.2. Sơ đồ tổng quát chuyển hóa methionin – homocystein[37]
Homocystein
(Tự do)  2%
Homocystein
(oxit hóa)
Phức hợp Homocystein-
cysteine disulfide
Protein-mang phức hợp
homocystein disulfide 70-80%
Protein thực phẩm
Chu trình Methionin
Chu trình Folat
Phản ứng chuyển
Methyl
Phản ứng thủy
phân SAH

19
1.3.3.1. Chu trình tái methyl hóa homocystein
Nhận gốc methyl từ N
5
Methyltetrahydrofolate dưới sự xúc tác của men
Methionin-synthase (N
5
Methyltetrahydrofolat-homocystein methyltransferase)

và đồng yếu tố Vitamin B
12,
homocystein sẽ được chuyển thành Methionin.
N
5
Methyl tetrahydrofolat sau khi chuyển gốc methyl, trở thành
tetrahydrofolat, sẽ nhận một đơn vị carbon trong quá trình chuyển đổi serine
thành glycine, tạo ra N
5
, N
10
methylenetetrahydrofolat, dưới sự xúc tác men
N
5
, N
10
methylenetetrahydrofolat reductase sẽ chuyển thành N
5
Methyltetrahydrofolat. Axit folic giữ vai trò quan trọng trong sự hình thành
tetrahydrofolat của chu trình tái methyl hóa.
Trong chu trình tái methyl hóa, homocystein cũng có thể chuyển thành
methionin khi nhận gốc carbon từ bétaine với sự xúc tác bétaine-homocystein
methyl transferase. Bétaine-homocystein methyl transferase là men có chứa gốc
kim loại kẽm, có nhiều trong tế bào gan, xúc tác phản ứng chuyển nhóm methyl
từ bétain sang homocystein để tạo thành dimethylglycine và methionin [145].
1.3.3.2. Chu trình chuyển sulfur của homocystein
Dưới điều kiện quá nhiều Methionin hoặc cơ thể có nhu cầu tổng hợp
Cystein, khoảng 50% homocystein sẽ vào chu trình chuyển gốc sulfur.
Homocystein kết hợp serine tạo thành Cystathionin dưới sự xúc tác của
men Cystathionin ß synthase và đồng yếu tố vitamin B6. Cystathionase cũng

cần vitamin B6

để thủy phân cystathionin thành -ketobutyrate, ammonium
và cystein. Cystein tách gốc sulfat tạo thành Glutathione, Taurine, và các chất
chuyển hóa có chứa gốc sulfur khác bài tiết qua nuớc tiểu [37],[166].
1.3.4. Thận và chuyển hóa homocystein
Cũng như các axit amin khác, homocystein được lọc và chuyển hóa ở
thận. Trọng lượng phân tử của homocystein là 135 Dalton nằm trong phạm vi
lọc của vi cầu thận. Sự hấp thu homocystein ở ống thận được biết rõ qua
nghiên cứu động học ở vỏ thận chuột. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh thận
người và động vật có chứa những men chuyển hóa cần thiết của homocystein.

20
Tuy rằng chuyển hóa homocystein vẫn theo hai đường là tái methyl hóa và
chuyển sulfur, nhưng qua thực nghiệm, cả in vivo lẫn in vitro đều xác định chuyển
hóa homocystein chủ yếu vẫn là chuyển hóa qua đường chuyển gốc sulfur.
Qua các dữ liệu thực nghiệm cho thấy chế độ ăn ảnh hưởng đến protein gắn
homocystein và do đó ảnh hưởng đến độ thanh lọc homocystein. Một nghiên cứu
được thực hiện trên người khỏe mạnh sau khi ăn giàu chất đạm, cho thấy có sự
gia tăng nồng độ homocystein toàn phần ngay sau khi ăn, và đạt đỉnh cao sau 8
giờ. Đặc biệt, homocystein tự do tăng nhanh chóng và phổ biến hơn
homocystein mang bởi protein và đạt đỉnh cao vào 2-4 giờ sau ăn [37].
1.3.5. Nguyên nhân gây tăng homocystein máu
1.3.5.1. Khiếm khuyết gen trong chuyển hóa homocystein
- Thiếu hụt men Cystathionine  synthase (CBS)
- Rối lọan N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reductase (N

5
,N
10
MTHFR)
+ Thiếu hụt men N
5
, N
10
MTHFR
+ Đột biến (C677T) N
5
, N
10
MTHFR [37],[66],[166].
1.3.5.2. Thiếu hụt dinh dưỡng
Chế độ dinh dưỡng thiếu hụt vitamin B6, vitamin B12 và axit folic sẽ
gây tăng homocystein máu [122],[166].
1.3.5.3. Các bệnh lý toàn thân
* Suy thận
Nồng độ homocystein toàn phần tương quan thuận với nồng độ creatinin
máu và gấp 4 lần giá trị bình thường trong suy thận mạn giai đọan cuối. Một
tỉ lệ rất cao là trên 85% bệnh nhân lọc máu đều có tăng homocystein toàn
phần từ nhẹ đến trung bình và nồng độ homocystein toàn phần thường giảm
sau lọc máu nhưng sẽ tăng trở lại ở lần lọc máu kế tiếp. Sự gia tăng thường
xuyên nồng độ homocystein toàn phần một phần nào giải nghĩa sự gia tăng xơ
vữa mạch máu ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [37],[66],[166].
* Suy tuyến giáp
Một số báo cáo cho thấy suy tuyến giáp có sự liên quan đến gia tăng yếu
tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh mạch vành. Những yếu tố

21
gây xơ vữa động mạch sớm được ghi nhận bởi các nghiên cứu dịch tễ và mổ
tử thi ở bệnh nhân thiếu hụt hormon tuyến giáp. Bệnh nhân suy giáp có sự gia
tăng huyết áp tâm trương (là kết quả của sự gia tăng kháng lực mạch), rối loạn
các thành phần Lipid (tăng T-C, LDL-C và apolipoprotein B). Mới đây
homocystein, CRP, tăng xơ cứng mạch máu, rối loạn chức năng nội mạc và
biến đổi yếu tố đông máu được cho là những yếu tố nguy cơ mới của xơ vữa
động mạch ở bệnh nhân thiếu hụt hormone tuyến giáp. Nồng độ homocystein
toàn phần, một yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch gia tăng ở bệnh
nhân suy giáp và sẽ giảm khi được điều trị thay thế hormone giáp.
Nhiều thực nghiệm cho thấy suy giáp ảnh hưởng đến chuyển hóa folat
và các men tham gia vào chu trình tái methyl hóa homocystein đặc biệt là
N5,10-methylenetetrahydrofolate reductase - MTHFR. Trong suy giáp, hoạt
tính của men flavoenzyme -MTHFR ở gan bị suy giảm. Ngoài ra, có sự tổn
thương các men trong chu trình chuyển sulfur vì sự gia tăng nồng độ creatinin
huyết thanh trong suy giáp phản ảnh tình trạng giảm mức lọc cầu thận sẽ dẫn
đến tổn thương khả năng thanh thải homocystein của thận và gây tăng
homocystein máu [136],[166].
* Thiếu máu ác tính
Tăng homocystein máu còn gặp ở những bệnh nhân bị thiếu máu ác tính, và
nồng độ homocystein toàn phần giúp ích trong chẩn đoán rối loạn này [116],[166].
* Các bệnh lý ác tính.
Tăng homocystein có liên quan đến nhiều lọai ung thư ở vú, buồng trứng
và tuyến tụy [166].
1.3.5.4. Các loại thuốc và hóa chất
- Methotrexate, Phenytoin, Carpamazepine, Theophylline, Niacin, thuốc
ngừa thai uống chứa estrogen, Cholestyramine, Colestipol, Metformin,
Cyclosporin A làm tăng homocystein thoáng qua [166].
1.3.5.5. Các nguyên nhân khác gây tăng homocystein máu
- Thuốc lá.

- Nhiễm độc rượu mạn tính.

22
- Theo tuổi: tuổi càng lớn, nồng độ homocystein toàn phần càng cao.
- Giới nam: nồng độ trung bình homocystein ở nam cao hơn nữ khoảng 10%.
- Phụ nữ tuổi mãn kinh [37],[66],[166].
1.3.6. Định lƣợng nồng độ homocystein huyết tƣơng
Những nghiên cứu lâm sàng chỉ định lượng được homocystein toàn phần.
1.3.6.1. Định lượng nồng độ homocystein toàn phần lúc đói
Tiến hành sau ăn ít nhất 12 giờ để tránh thay đổi liên quan đến bữa ăn.
Bình thường, homocystein toàn phần lúc đói từ 5-15mol/L, trung bình
10mol/L [166].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Khoa Nguyên thì nồng độ
homocystein toàn phần trung bình ở người Việt Nam bình thường là 10,68 
2,67 mol/L [14].
Nhiều tác giả thống nhất rằng tăng homocystein khi nồng độ lúc đói cao
hơn giá trị trung bình của người bình thường 2 độ lệch chuẩn.
Vincent W Denis bách phân vị thứ 95 của homocystein khoảng 16mol/L, và
nồng độ homocystein toàn phần ở nam cao hơn nữ khoảng 10%, và gia tăng dần
theo tuổi ở cả hai giới. Tăng homocystein toàn phần lúc đói khi  15 mol/L [66].
1.3.6.2. Định lượng nồng độ homocystein toàn phần sau uống methionin
Thực hiện khi nghi ngờ có rối loạn chuyển hóa homocystein mà nồng độ
homocystein toàn phần lúc đói bình thường vì có thể phát hiện những rối loạn
nhẹ. Nồng độ homocystein toàn phần được định lượng trước và 4-8 giờ sau
khi uống methionin 100mg/kg cân nặng cơ thể. Homocystein tăng khi cao
hơn giá trị trung bình ở người bình thường 2 độ lệch chuẩn. Nồng độ
homocystein toàn phần sau uống methionin ở người không có bệnh mạch
vành: 3912,8mol/L [14],[166].
1.4. CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN
Thận bình thường có vai trò chủ yếu trong chuyển hóa homocystein.

Nồng độ homocystein toàn phần tăng lên khi chức năng thận bị suy giảm và
tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Các phương pháp đo độ lọc cầu thận có

23
độ chính xác cao (Cystatin C, iohexol, Cr-ethylenediaminetetraacetate) khẳng
định có mối tương quan nghịch giữa nồng độ homocystein toàn phần và chức
năng thận [37].
1.4.1. Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn
Cơ chế tăng homocystein trên bệnh nhân suy thận rất phức tạp. Cho dù
80% lượng homocystein lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được
lọc ở cầu thận. Nồng độ homocystein toàn phần tăng đáng kể ở bệnh nhân suy
thận vừa và tăng rõ rệt khi tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Về lý thuyết,
tăng homocystein toàn phần gây ra bởi sự tăng tỉ lệ sản xuất, giảm đào thải
bởi chu trình chuyển sulfur hay tái methyl hóa hoặc giảm bài tiết
homocystein. Tuy nhiên, nghiên cứu động học đã chứng minh rằng sự gia
tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận là do giảm đào thải khoảng 70%
homocystein toàn phần hơn là sự gia tăng cung cấp vào huyết tương so với
nhóm chứng. Điều này có thể do sự giảm số lượng đơn vị thận hoạt động và
hoặc giảm thanh thải ngoài thận do những chất trong môi trường urê máu cao
ngăn cản sự chuyển hóa homocystein [37].
Trong suy thận mạn, nồng độ homocystein toàn phần tăng cao hơn mức
bình thường và nồng độ Adenosine Methionin, Adenosine Homocystein,
cystathionin, cystein tăng cao, chỉ ra rằng sự oxit hóa đã ngăn cản chu trình
tái methyl hóa và chu trình chuyển sulfur là nguyên nhân của tăng
homocystein trong suy thận.
Kỹ thuật đồng vị phóng xạ cho thấy chu trình chuyển methyl của
methionin và chu trình tái methyl hóa của homocystein đều bị giảm trong suy
thận, ngược lại chu trình chuyển sulfur của homocystein hầu như không bị
ảnh hưởng.
Hệ số thanh thải homocystein được xác định bởi phản ứng chuyển sulfur

và phản ứng tái methyl hóa thường giảm ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn
cuối là do giảm rõ phản ứng tái methyl hóa và giảm nhẹ phản ứng chuyển
sulfur [161].

24
Như vậy, ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, nồng độ homocystein toàn
phần gia tăng là do chu trình tái methyl hóa cũng như một phần chu trình chuyển
sulfur bị tổn thương trong môi trường urê máu cao và tình trạng giảm số lượng đơn
vị thận hoạt động ảnh hưởng nhiều đến sự đào thải homocystein [80],[152].
1.4.2. Nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn
Widiana IG nhận thấy có mối tương quan giữa nồng độ homocystein
toàn phần với HSTTcr, tuổi ở bệnh nhân suy thận mạn chưa lọc máu bằng
thận nhân tạo chu kỳ và đưa ra công thức dự đoán nồng độ homocystein toàn
phần:
Homocystein (mol/L) = - 0,2 HSTTcr (ml/ phút) + 0,21 x tuổi (năm) + 12,8 [167]
HSTTcr tính theo công thức Cockcroft - Gault
Nồng độ homocystein tương quan nghịch chặt chẽ với độ lọc cầu thận và
nồng độ trung bình ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu
kỳ từ 25-30 mol/L so với bình thường 12-15mol/L và mỗi lần lọc máu
bằng thận nhân tạo nồng độ homocystein toàn phần có thể giảm xuống gần
bình thường nhưng sau đó lại gia tăng như cũ ở lần chạy kế tiếp và không
thay đổi theo thời gian [127].
1.4.3. Cơ chế gây tổn thƣơng mạch máu của homocystein
Rokitansky và Virchow từ thế kỷ 19 đã đưa ra khái niệm đầu tiên về nguồn
gốc xơ vữa động mạch, đó là sự thuyên tắc ở thành mạch, phá hủy lớp áo giữa
động mạch do hiện tượng viêm, gia tăng tính thấm thành mạch, thoái hóa nhầy
thành mạch máu, lắng đọng mỡ, sợi hóa và canxi hóa các mảng xơ vữa.
Qua thực nghiệm của Inagtowsky (1908), nhiều ý kiến cho rằng xơ vữa
động mạch do chế độ dinh dưỡng ở thỏ là do nhiễm độc protein, và theo
Anitschkow (1913) là do chế độ ăn giàu cholesterol. Newburgh (1915-1925)

đã củng cố giả thuyết protein, nhưng thất bại trong việc xác nhận loại axit
amin nào tạo ra mảng xơ vữa, bởi vì methionin (1922) và homocystein (1932)
còn chưa nhận biết.

25
Năm 1964 một trường hợp tiểu ra homocystine do thiếu hụt bẩm sinh
men Cystathionine  synthase được tìm thấy có liên quan với thuyên tắc
huyết khối và bệnh mạch máu.
Năm 1969, McCully phát hiện một trường hợp thiếu hụt men methionine
synthase liên quan với xơ vữa động mạch và tác giả cho rằng tăng nồng độ
homocystein là nguyên nhân chính của xơ vữa động mạch. Giả thuyết nầy
được củng cố bởi thực nghiệm xơ vữa động mạch do thiếu vitamin B6 ở khỉ,
thiếu hụt choline ở chuột. Hậu quả gây xơ vữa và huyết khối của homocystein
cũng được chứng minh ở thỏ, khỉ đầu chó và nhiều loài khác đã tái khẳng
định cơ chế bệnh sinh của tăng homocystein trong trường hợp tiểu ra
homocystine. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học đã chứng minh sự gia
tăng nồng độ homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch
trong quần thể chung [122].
Những nghiên cứu mà Boushey và cộng sự đã báo cáo gần đây cho thấy
mối liên hệ giữa tăng homocystein toàn phần và bệnh lý xơ vữa mạch máu
động mạch vành, động mạch cảnh và động mạch ngoại biên. Nhiều cơ chế
được các tác giả trình bày bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào
cơ trơn mạch máu, tăng hình thành các chất oxit hóa của lipid và tăng đông
máu [122],[166].
1.4.3.1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu
Xơ vữa động mạch bắt đầu với sự rối lọan chức năng nội mạc mạch máu
là một quá trình viêm chậm, thúc đẩy sự oxit hóa phân tử LDL-C, chất có khả
năng xâm nhập vào thành mạch bị nuốt bởi đại thưc bào, và hoạt hóa VCAM-
1 cũng như các phối tử (ligand), cytokin và kích họat quá trình miễn dịch dẫn
đến sự phát triển mảng xơ vữa không ổn định, tiếp theo là vỡ nứt mảng xơ

vữa và khi máu tiếp xúc với lõi lipid bên trong mảng, họat hóa tiểu cầu và hệ
đông máu, hình thành huyết khối ngay tại vị trí tổn thương [142].
Đặc tính mảng xơ vữa không ổn định là vỏ bọc fibrin rất mỏng và cục
máu đông tiếp xúc gần gũi với các tế bào viêm như đại thực bào, tế bào
lympho T và lõi lipid lớn. Lõi lipid phát triển do sự tích lũy các lipid, xác của
đại thực bào nhiễm lipid và sự tích lũy các màng tế bào hồng cầu sau khi xuất
huyết trong mảng xơ.