ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ DUY TRÌ CAPECITABINE TRONG UNG THƯ đại TRÀNG DI căn tại BỆNH VIÊN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
DI CĂN TẠI BỆNH VIÊN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
DI CĂN TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành : Ung Thư
Mã số

: 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS. Vũ Hồng Thăng

HÀ NỘI – 2018
MỤC LỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư đại tràng.................................................................3
1.1.1. Trên thế giới....................................................................................3
1.1.2. Tại Việt Nam...................................................................................3
1.2. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô đại tràng................................3
1.3. Chẩn đoán ung thư đại tràng..................................................................3
1.3.1. Lâm sàng.........................................................................................3
1.3.2. Cận lâm sàng...................................................................................3
1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................3
1.4. Điều trị ung thư đại tràng di căn.............................................................3
1.4.1. Phẫu thuật........................................................................................3
1.4.2. Tia xạ...............................................................................................3
1.4.3. Can thiệp tại chỗ..............................................................................3
1.4.4. Hóa chất toàn thân...........................................................................3
1.5. Sự cần thiết của điều trị duy trì..............................................................3
1.6. Vai trò của capecitabine trong điều trị ung thư đại tràng di căn.............5
1.6.1. Cơ chế tác dụng của capecitabine...................................................5

1.6.2. Vai trò Capecitabine trong điều trị duy trì.......................................6
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................8
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................8
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................8
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................8
2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................8
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................8
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................8
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................9


2.2.4. Thời gian nghiên cứu.......................................................................9
2.2.5. Quy trình nghiên cứu.......................................................................9
2.3. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................16
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.................................................................17
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐT di căn
không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.....................................................17
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................17
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của UTĐT di căn.....................................20
3.2. Kết quả và độc tính của điều trị capecitabine duy trì...........................21
3.2.1. Kết quả điều trị..............................................................................21
3.2.2. Độc tính điều trị Capecitabine duy trì...........................................22
Chương 4........................................................................................................24
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................24
4.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu........24
4.2. Bàn luận về kết quả của điều trị duy trì Capecitabine trong ung thư đại
tràng di căn..................................................................................................24
4.3. Bàn luận về độc tính của điều trị duy trì Capecitabine trong ung thư đại
tràng di căn..................................................................................................24
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................24

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ...................................................................................24
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Triệu chứng cơ năng...................................................................17

Bảng 3.2.

Triệu chứng thực thể...................................................................18

Bảng 3.3.

Vị trí ung thư nguyên phát..........................................................20

Bảng 3.4.

Cơ quan di căn xa........................................................................20

Bảng 3.5.

Đặc điểm u trên nội soi...............................................................20

Bảng 3.6.

Thể mô bệnh học.........................................................................21

Bảng 3.7.

Độc tính huyết học......................................................................22

Bảng 3.8.

Độc tính gan, thận.......................................................................22

Bảng 3.9.

Độc tính thần kinh và hội chứng bàn tay chân............................23

Bảng 3.10. Độc tính tiêu hóa.........................................................................23


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố theo nhóm tuổi..........................................................17

Biểu đồ 3.2.

Tình trạng thiếu máu...............................................................18

Biểu đồ 3.3.

Chỉ số hoạt động cơ thể...........................................................19

Biểu đồ 3.4.

Tình trạng gầy sút cân.............................................................19

Biểu đồ 3.5.

Mức độ xâm lấn thành ruột.....................................................21


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới, ung thư đại tràng (UTĐT) là bệnh lí thường gặp, đứng
hàng thứ 3 ở nam và thứ 2 ở nữ trong số các bệnh ung thư. Tại Việt Nam, tỷ lệ
mắc ung thư đại tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ, bệnh có xu
hướng tăng lên trong những năm gần đây [1], [2]. Cho đến nay, tuy có rất
nhiều tiến bộ trong tầm soát, chẩn doán bệnh cũng như sự hiểu biết của người
dân về bệnh này nhưng vẫn có khoảng 20% đến 40% số bệnh nhân tại thời
điểm chẩn đoán đã phát hiện di căn xa [3].
Điều trị ung thư đại tràng di căn (mCRC: metastatic colorectal cancer) còn
nhiều khó khăn với thời gian sống thêm trung bình 16 đến 25 tháng và tỷ lệ
sống sau 5 năm là 11% [4]. 5 – FU là thuốc được sử dụng phổ biến cho bệnh
nhân ung thư đại tràng di căn ở những năm 1990s, sau đó với việc sử dụng
oxaliplatin, irinotecan và capecitabine tỷ lệ đáp ứng và sống còn toàn bộ cải
thiện đáng kể [5], [6], [7]. Gần đây, những thuốc điều trị sinh học mới như
cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept, regorafenib tăng thêm
nhiều lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng di căn [8], [9], [10],
[11]. Trong chiến lược điều trị toàn thân UTĐT di căn, sau khi kết thúc liệu
trình điều trị bước một, vấn đề đặt ra liệu có tiếp tục điều trị duy trì hay không
và lựa chọn hóa chất nào trong điều trị duy trì? Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã
chứng minh vai trò của điều trị duy trì ở bệnh nhân UTĐT di căn giúp kéo dài
thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS: progression – free survival),

cải thiện thời gian sống còn toàn bộ (OS: overal survival) và chất lượng cuộc
sống (QoL: quality of life) [12], [11]. Tuy nhiên, việc lựa chọn phác đồ hiệu
quả, an toàn, chi phí tiết kiệm vẫn còn là vấn đề chưa được thống nhất. Một số
nghiên cứu đưa ra lựa chọn duy trì phác đồ đa hóa chất (XELOX, FOLFOX,
FOLFIRI..) phối hợp với thuốc sinh học (Bevacizumab), bên cạnh lợi ích mang


2

lại, nhiều bệnh nhân phải dừng điều trị do độc tính tăng lên nhiều. Phối hợp
Capecitabine uống với Bevacizumab được nhiều thử nghiệm lâm sàng có bằng
chứng thuyết phục mạnh mẽ nhất [14]. Mặc dù các thuốc điều trị sinh học cải
thiện kết quả điều trị UTĐT di căn nhưng chi phí còn quá cao và chưa phù hợp
với điều kiện kinh tế của đại đa số bệnh nhân tại Việt Nam, đặc biệt dùng thuốc
sinh học kéo dài trong thời gian điều trị duy trì, do vậy hóa chất đơn trị là lựa
chọn tối ưu nhất. Capecitabine là trụ cột trong điều trị ung thư đường tiêu hóa,
đơn trị liệu đường uống được nhiều thử nghiệm đã khẳng định vai trò mang lại
hiệu quả tối ưu trong điều trị duy trì ung thư đại tràng di căn sau điều trị bước
một, bên cạnh đó sử dụng capecitabine đường uống giúp bệnh nhân dễ dàng
tuân thủ điều trị, giảm chi phí, các tác dụng phụ trên huyết học và ngoài hệ tạo
huyết dễ dàng kiểm soát trên lâm sàng [15]. Tại Việt Nam, Capecitabine được
đưa vào áp dụng tại một số cơ sở chuyên khoa ung bướu do hiệu quả và tính
khả thi của phác đồ. Tuy nhiên, cho tới hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu nào
đánh giá hiệu quả cũng như độc tính của phác đồ.
Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhânung thư đại tràng di căn.
2. Đánh giá kết quả và độc tính của Capecitabine trong điều trị duy
trì ung thư đại tràng di căn.

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư đại tràng

1.1.1. Trên thế giới
1.1.2. Tại Việt Nam
1.2. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô đại tràng
1.3. Chẩn đoán ung thư đại tràng

1.3.1. Lâm sàng
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
1.4. Điều trị ung thư đại tràng di căn

1.4.1. Phẫu thuật
1.4.1.1. Phẫu thuật triệt căn
1.4.1.2. Phẫu thuật tạm thời

1.4.2. Tia xạ
1.4.3. Can thiệp tại chỗ
1.4.4. Hóa chất toàn thân
1.5. Sự cần thiết của điều trị duy trì
Chiến lược điều trị toàn thân bệnh nhân ung thư đại tràng di căn:
Hóa chất bước 1 ± thuốc

CR/PR/SD

đích

Hóa chất bước 1 ±
thuốc đích

Đa hóa chất ±
thuốc đích
Đơn hóa chất ±
thuốc đích

Dừng điều trị

Hóa chất bước 2 ±
thuốc đích


4

CR: Complete response; PR: partial response; SD: stable disease
Kết thúc liệu trình điều trị hóa chất bước một, bệnh nhân sau khi đạt đáp
ứng bệnh tối đa sẽ lựa chọn hướng tiếp tục điều trị duy trì hoặc dừng lại, khi
bệnh tiến triển chuyển điều trị hóa chất bước hai.
Điều trị duy trì là điều trị tiếp tục sau khi bệnh nhân đạt được tình trạng
bệnh đáp ứng tối đa điều trị bước một, sử dụng các thuốc ít độc tính nhằm
kéo dài PFS, giảm thời gian tái phát, cải thiện chất lượng cuộc sống cho
bệnh nhân.
Trong điều trị duy trì, hóa chất được lựa chọn hoặc là tiếp tục phác đồ đa
hóa chất trong diều trị bước một, hoặc chuyển sang điều trị đơn hóa chất ít
độc tính hơn có hay không phối hợp với thuốc điều trị sinh học.
Việc tiếp tục sử dụng phác dồ đa hóa chất bước một đơn độc có hay

không phối hợp với thuốc đích sẽ làm tăng đáng kể độc tính do tích lũy. Ở
những phác đồ chứa oxaliplatin, độc tính thần kinh là một trong những
nguyên nhân khiến bệnh nhân phải dừng điều trị, mặc dù có đáp ứng tốt với
hóa chất. Vì vậy lựa chọn điều trị duy trì bằng những hóa chất ít độc tính
không làm thay đổi kết quả điều trị nhưng hạn chế tác dụng phụ do độc tính
hóa chất gây nên [16]. Nghiên cứu OPTIMOX 1 so sánh giữa điều trị duy trì
đơn hóa chất và tiếp tục điều trị đa hóa chất của bước một kết quả cho thấy
không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị, nhưng làm giảm đáng kể tác dụng
phụ và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [12]. Nghiên cứu
OPTIMOX 2, nhóm bệnh nhân ung thư đại tràng di căn được chia làm 2
nhóm: nhóm 1 dừng điều trị, nhóm 2 tiếp tục được điều trị duy trì với 5-FU
hoặc Leucovorin sau 6 chu kì dùng FOLFOX7 cho đến khi bệnh tiến triển.
Kết quả chỉ ra rằng, ở nhóm bệnh nhân được điều trị duy trì cải thiện đáng kể
cả OS (23.8 tháng so với 19.5 tháng, p = 0.042) và PFS (8.6 tháng so với 6.6


5

tháng, p = 0.0017) [14]. Vì vậy, điều trị duy trì sau điều trị bước một là cần
thiết ở hầu hết những bệnh nhân ung thư đại tràng di căn.
1.6. Vai trò của capecitabine trong điều trị ung thư đại tràng di căn

1.6.1. Cơ chế tác dụng của capecitabine.
5 – Fluorouracil (5-FU) được nhà khoa học Heidelberger tìm ra năm
1957, kể từ đó với nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của 5-FU trong
điều trị ung thư đại tràng gồm đơn trị liệu và phối hợp trong một số phác đồ.
Tuy nhiên do 5-FU có thời gian bán thải ngắn, cần đường truyền trung tâm,
do vậy các nhà khoa học đã tiếp tục nghiên cứu và tìm ra Capecitabine. Đây
dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là
thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.

Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro, tuy nhiên trên in
vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3
phản ứng enzyme liên tục. Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp. Sự hình
thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên
quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối
đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.
Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới
nồng độ 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại
trực tràng uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô
gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết
tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe
mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của
thymedine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô
bình thường bênh cạnh [17], [18], [19]. Các tế bào bình thường và các tế bào
khối u chuyển hóa 5-FU thành 5- fluoro-2-deoxyuridine monophosphate
(FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hóa này


6

sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế: đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố
folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidine synthase (TS) tạo
nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự
hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của
thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự
thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao
chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine
triphosphate (UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể
ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA và protein.

1.6.2. Vai trò Capecitabine trong điều trị duy trì
Capecitabine là dẫn xuất của 5-FU, được FDA phê duyệt đưa vào sử
dụng bắt đầu từ năm 2005. Trong điều trị duy trì ở bệnh nhân ung thư đại
tràng di căn, đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của capecitabine.
Năm 2015, Sun Yat – sen University Cancer Center công bố kết quả nghiên
cứu phase III đa trung tâm trong việc sử dụng capecitabine điều trị duy trì sau
XELOX hoặc FOLFOX. Nghiên cứu tiến hành trên 274 bệnh nhân mCRC sau


7

điều trị bước một bằng XELOX hoặc FOLFOX 18 - 24 tuần được phân bổ
ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm 1 nhận điều trị duy trì capecitabine
1000mg/m2, 2 lần/ ngày uống trong 14 ngày, chu kì 3 tuần (n = 136); nhóm 2
là nhóm chứng (n = 138). Kết quả cho thấy ở nhóm được điều trị duy trì, PFS
cải thiện có ý nghĩa thống kê so với nhóm khảo sát (10.43 tháng so với 7.82
tháng, p < 0.001) [15]. Nghiên cứu tương tự điều trị duy trì Capecitabine sau
điều trị bước một được tiến hành bởi Peking University Oncology Hospital
trên 85 bệnh nhân mCRC đạt kiểm soát bệnh (CR, PR, SD) sau điều trị với
XELOX, FOLFOX hoặc FOLFIRI, 33 bệnh nhân đươc tiếp tục nhận điều trị
duy trì Capecitabine. Kết quả cho thấy, so với nhóm không điều trị duy trì,
PFS ở nhóm điều trị duy trì cải thiện có ý nghĩa thông kê (9 tháng so với 6.5
tháng, p = 0.007); OS tăng có ý nghĩa thống kê (40.4 tháng so với 21.9 tháng,
p = 0.015) [20]. Mặc dù ở nhóm được điều trị duy trì với Capecitabine, có
một tỷ lệ bệnh nhân trải qua tác dụng phụ của hóa chất, tuy nhiên độc tính xảy
ra ở mức độ nặng như độ 3, độ 4 tỷ lệ thấp, bệnh nhân được kiểm soát tác
dụng phụ dựa trên những điều trị hỗ trợ trên lâm sàng [15], [20].


8

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- BN tuổi > 18T
- Được chẩn đoán ung thư đại tràng di căn tại thời điểm chẩn đoán hoặc
ung thư đại tràng tái phát di căn đã điều trị hóa chất bổ trợ trên 12 tháng.
- Có bằng chứng mô bệnh học chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến đại tràng
- Tổn thương đo được trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
- Ít nhất 1 tổn thương được đánh giá bằng tiêu chuẩn RECIST (version 1.1)
- PS ≤ 2
- Kỳ vọng sống > 3 tháng
- BN không có rối loạn về chức năng gan, thận, cơ quan tạo máu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- BN có bệnh lí nội khoa chưa được kiểm soát (hô hấp, tim mạch,…)
- Có bệnh lí ác tính tại một cơ quan khác đi kèm.
- Di căn não, màng não (vì hóa chất không đi qua được hàng rào máu não)
- Phụ nữ đang có thai/cho con bú
- Bệnh lí thần kinh ngoại vi
2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
N = Z2(1-α/2)

p (1 – p)
d2


9

Trong đó:
Z(1-α/2): Hệ số giới hạn tin cậy. Chọn α = 0,05, tra bảng Z(1- α/2) = 1,96
p : tỷ lệ sống tại thời điểm 24 tháng của phác đồ
Chọn p = 0.4 [15]
d: độ sai lệch mong muốn, chọn d = 0,15
Ước tính cỡ mẫu tối thiểu cần đạt trong nghiên cứu là 41 bệnh nhân

2.2.3. Địa điểm nghiên cứu
Bệnh viện K Trung Ương

2.2.4. Thời gian nghiên cứu
Từ năm 2017 đến tháng 8 năm 2019

2.2.5. Quy trình nghiên cứu
Mục tiêu 1:
Thu thập các đặc điểm về lâm sàng, cận lâm sàng:
- Các chỉ số nhân trắc (tuổi, giới, nghề nghiệp, thể trạng)
- Các triệu chứng cơ năng
- Triệu chứng thực thể
- Ghi nhận kết quả nội soi đại tràng
+ Vị trí tổn thương: Đại tràng lên, đại tràng góc gan, đại tràng ngang,
đại tràng góc lách, đại tràng xuống, đại tràng Sigma.
+ Hình dạng đại thể u: sùi, loét, thâm nhiễm, polype ung thư hóa.
+ Kích thước u so với lòng ruột

- Ghi nhận kết quả mô bệnh học sinh thiết qua nội soi (khoa Giải phẫu
bệnh, bệnh viện K).
- Đánh giá giai đoạn TNM trước mổ (theo AJCC 2010)
T: Khối u nguyên phát
T1: UT xâm lấn lớp dưới niêm mạc
T2: UT xâm lấn lớp cơ.
T3: UT xâm lấn thanh mạc đến tổ chức lớp mỡ quanh ĐT


10

T4: UT đã lan qua thanh mạc xâm lấn vào cơ quan, tổ chức lân cận.
T4a: U xâm lấn bề mặt phúc mạc tạng.
T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan xung quanh.
N: hạch vùng
Nx: không thể đánh giá được hạch vùng
N0: hạch vùng chưa di căn
N1: di căn 1-3 hạch vùng
N2: di căn từ 4 hạch vùng trở lên
M: di căn xa
Mx: không đánh giá được di căn xa
M0: không có di căn xa.
M1: có di căn xa.
Những di căn hạch ngoài hạch vùng như hạch chậu, hạch quanh động
mạch chủ bụng,… được coi là di căn xa.
Đánh giá di căn xa
Ghi nhận vị trí/cơ quan di căn xa, số lượng tổn thương đích của từng vị
trí/cơ quan di căn. Tổn thương đích là tổn thương di căn đại diện cho vị trí/cơ
quan di căn, có khả năng đo lường được, mỗi vị trí/cơ quan di căn được lấy 5
tổn thương đích lớn nhất [21]. Ghi nhận tổng số lượng các tổn thương đích

của các vị trí/cơ quan di căn xa, kích thước các tổn thương đích, tổng kích
thước của các tổn thương đích phát hiện trên phim chụp cắt lớp vi tính.
- Tiêu chuẩn chẩn đoán di căn xa: theo AJCC 2010.
+ Dựa vào bằng chứng kết hợp khi thăm khám lâm sàng, chụp cắt
lớp vi tính.
+ Trường hợp không điển hình khi khám lâm sàng và trên chụp cắt
lớp vi tính: sinh thiết tổn thương (nếu kích thước và vị trí có thể sinh thiết
được) hoặc chụp PET/CT đánh giá.
+ Các xét nghiệm máu chỉ điểm u: CEA, CA 19 – 9


11

Điều trị ban đầu
- Bệnh nhân được phẫu thuật cắt khối u nguyên phát để tránh biến
chứng tắc ruột, chảy máu hoặc thủng.
- Những trường hợp vào trong tình trạng cấp cứu (tắc ruột) thì được
khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ngực - bụng, làm các xét nghiệm máu
cơ bản trước khi mổ cấp cứu. Kết quả mô bệnh học được ghi nhận sau khi
mổ cắt u nguyên phát.
Điều trị hóa chất toàn thân
BN được điều trị phác đồ XELOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 ngày 1,
Capecitabine 1000mg/m2 x 2 lần/ngày từ ngày 1 đến 14, chu kì 3 tuần) hoặc
FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2 ngày 1; 5 –FU
400g/m2 bolus ngày 1, 5 –FU 2400 mg/m2 46h, chu kì mỗi 2 tuần) hoặc
FOLFIRI (Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2 ngày 1; 5 – FU
400mg/m2 bolus ngày 1, 5 – FU 2400 mg/m2 46h, chu kì mỗi 2 tuần) trong
18 đến 24 tuần. Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST (không
đáp ứng, một phần, hoàn toàn). Những bệnh nhân bệnh ổn định hoặc đáp ứng
được điều trị duy trì bằng capecitabine 1250mg/m2 x 2 lần mỗi ngày từ ngày

1 đến ngày 14, chu kì 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Trong quá trình điều
trị duy trì Capecitabin, bệnh nhân được tái khám trước mỗi đợt cấp thuốc
Capecitabin
+ Khám lâm sàng đánh giá: toàn trạng chung, các dấu hiệu cơ năng,
thực thể, các tác dụng phụ của hóa chất điều trị.
+ Sau mỗi 3 tháng: xét nghiệm CEA, chụp XQ phổi, cắt lớp vi tính ổ
bụng, cắt lớp vi tính lồng ngực (nếu Xquang phổi nghi ngờ, hoặc có dấu
hiệu lâm sàng nghi ngờ, hoặc có tổn thương phổi từ trước) để đánh giá tình
trạng ổn định hay tiến triển của bệnh.


12

Mục tiêu 2:
Đánh giá kết quả điều trị duy trì Capecitabine
Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1 của tác giả
Eisenhauer và cộng sự năm 2009: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần,
bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển [21]:
Độ đáp ứng
Đáp ứng hoàn toàn (CR)

RECIST
Tổn thương đích tan hoàn toàn kéo dài ít nhất

Đáp ứng một phần (PR)

4 tuần và không xuất hiện tổn thương mới
Tổn thương đích giảm > 30% kích thước và
không xuất hiện tổn thương mới trong ít nhất 4

Bệnh giữ nguyên (SD)

tuần
Tổn thương đích giảm < 30% hoặc tăng lên <

Bệnh tiến triển (PD)

20%
Tổn thương đích tăng > 20% hoặc xuất hiện
tổn thương mới

Đánh giá kết quả điều trị qua thời gian sống thêm bệnh không tiến triển:
* Tính thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển: là khoảng thời gian giữa
thời điểm bắt đầu vào nghiên cứu và thời điểm bệnh tiến triển.
- Tình trạng người bệnh: ổn định hay tiến triển.
- Sự kiện nghiên cứu là sự kiện bệnh tiến triển.
- Nếu đối tượng mất thông tin: thời gian nghiên cứu là số tháng từ ngày
điều trị đến ngày cuối cùng biết chắc là bệnh chưa tiến triển.
- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tính bằng tháng, nếu số
ngày dư lớn hơn hoặc bằng 15 thì thời gian nghiên cứu được làm tròn thêm 1
tháng.


13

* Phân tích thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Nội dung phân tích kết quả:
- Tính thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình.
- Phân tích thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo:

+ Vị trí u nguyên phát.
+ Vị trí/cơ quan di căn.
+ Tổng số lượng các tổn thương đích của các vị trí/cơ quan di căn.
+ Loại mô bệnh học.
+ Mức độ đáp ứng sau điều trị bước 1.
+ Toàn trạng
+ Tình trạng có hay không có tắc ruột tại thời điểm chẩn đoán
* Đánh giá độc tính điều trị Capecitabine duy trì
Ghi nhận mức độ lâm sàng các độc tính (theo bộ câu hỏi - phụ lục )
và ghi xét nghiệm công thức máu, chức năng gan thận, điện giải đồ trước
mỗi đợt hóa chất để đánh giá mức độ độc tính huyết học, độc tính gan thận.
Nội dung và mức độ các độc tính được đánh giá cụ thể như sau:
- Chỉ số Performance status (PS) theo thang điểm của ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group [22]
+ PS 0: Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các
hoạt động thông thường không hạn chế, không cần sự giúp đỡ của thuốc
giảm đau.
+ PS 1: Hạn chế các hoạt động gắng sức, nhưng có thể đi lại được và
thực hiện được các công việc nhẹ, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều. Nhóm
này cũng gồm cả những bệnh nhân hoạt động bình thường như độ 0 nhưng
với trợ giúp của thuốc giảm đau.
+ PS 2: Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể
làm việc được. Ngồi hoặc đi lại trên 50% thời gian thức.
+ PS 3: Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ tại giường hoặc ghế


14

trên 50% thức.
+ PS 4: Mất khả năng chăm sóc bản thân và hoàn toàn nằm nghỉ

tại giường hoặc ghế.
+ PS 5: Bệnh nhân tử vong.
- Độc tính với hệ tạo huyết
Bạch cầu (BC), bạch cầu đa nhân trung tính (BCTT), huyết sắc
tố (HST), tiểu cầu (TC).
Phân độ độc tính với hệ tạo huyết
BC (x 1000)

Độ 0
≥ 4,0

Độ 1
3,0-4,0

Độ 2
2,0 - 3,0

Độ 3
1,0- 2,0

TC (x 1000)

> 100

75-100

50 - 75

25 - 50

Hb (g)

> 11

11– 9,5

7,5 – 9,5

5 – 7,5

BCTT(x 1000)

≥ 1,9

1,5–1,9

1,0 – 1,5

0,5–1,0

Độ 2
Gan
2,6 – 5 lần

Độ 3

Độ 4
< 1,0
< 25 hoặc chảy
máu tự phát

<5
< 0,5 hoặc nhiễm
trùng cơ hội

- Độc tính ngoài hệ tạo huyết
+ Độc tính trên gan – thận
Độ 0
SGOT,

BT

SGPT
Creatinine

Độ 1
< 2,5 lần
BT

BT

Độ 4

5,1 – 20 lần

> 20 lần

BT

BT

< 1,5 lần

BT
Thận
1,5 – 3 lần

3,1 – 6 lần

> 6 lần

BT

BT

BT

BT

+ Hội chứng bàn tay – chân
Nhẹ
Trung bình
Nặng
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Thay đổi da bao gồm: tê Các tổn thương ở da có thể Tổn thương da nặng: bong


15

bì, dị cảm, hoặc ban đỏ ở gặp: ban đỏ, phỏng nước, tróc da, chảy máu,.. gây đau
tay/chân nhưng không rộp da,.. gây đau, ảnh nhiều khiến bệnh nhân
ảnh hưởng đến các hoạt hưởng
động thường ngày.

đến

hoạt

động không thể làm việc được các

thường ngày của bệnh hoạt động thường ngày.
nhân.
Ung thư đại tràng di căn

Đối tượng
Loại khỏi NC
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh
nhân
NC
Nguồn: Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE)opens
in
a new tab or window Version 4.03 June 2010.
+ Trên hệ tiêu hóa, thần kinh.
Đánh giá LS và CLS trước
Độ
độctiêu
tính1
Mục

điều trịĐộ 2
Độ 0
Độ 1
Độ 3
Độ 4
Triệu chứng
Nôn
Tiêu chảy

Không

1 lần/24h
2 - 5 lần
6 - 10 lần
Điều trị hóa chất bước 1
Không 2 - 3 lần/ngày 4 - 6 lần/ngày 7 - 9 lần/ngày

>10 lần
≥ 10
lần/ngày

Nổi ban, loét,
Đòi hỏi nuôi
Khônggiá đáp ứng sau điều Loét,
Đánh
trị cần chế
Không
có thể ăn
dưỡng bằng
Viêm miệng

đau/nổi ban bước 1
độ ăn lỏng
được đồ cứng
đường ngoài
Dị cảm
Dị
cảm
nặng
Điều trị duy trì
Dị cảm hoặc
không thể chịu Liệt vận
Capecitabine
Độc tính thần
và/hoặc yếu
Không giảm phản xạ
đựng và/hoặc
động
kinh
cơ
gân xương
mất vận động
mức độ vừa
đáng kể
2.3. Sơ đồ nghiên cứu
Độc tính
PFS và một số
Độc tính
Thời gian
ngoài
huyết

yếu tố liên
trên huyết
PFS
học
quan
học

Mục tiêu 2


16

Chương 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ

3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐT di căn


17

không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
3.1.1.1. Đặc điểm về tuổi

Biểu đồ DỰ KIẾN KẾT QUẢ.1. Phân bố theo nhóm tuổi
3.1.1.2. Triệu chứng cơ năng tại thời điểm chẩn đoán
Bảng DỰ KIẾN KẾT QUẢ.1. Triệu chứng cơ năng
Triệu chứng
Phân lẫn máu

Phân nhầy mũi
Táo bón
Đau bụng

N

%


18

3.1.1.3. Triệu chứng thực thể tại thời điểm chẩn đoán
Bảng DỰ KIẾN KẾT QUẢ.2. Triệu chứng thực thể
Triệu chứng thực thể

N

%

Tắc ruột
Sờ thấy khối u bụng
Bụng chướng
Chưa có triệu chứng
3.1.1.4. Triệu chứng toàn thân

Biểu đồ DỰ KIẾN KẾT QUẢ.2. Tình trạng thiếu máu


19

Biểu đồ DỰ KIẾN KẾT QUẢ.3. Chỉ số hoạt động cơ thể

Biểu đồ DỰ KIẾN KẾT QUẢ.4. Tình trạng gầy sút cân