ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ bổ TRỢ PHÁC đồ 4AC 4TAXANE TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ vú có bộ BA âm TÍNH tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N UNG
TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N UNG
TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1.TS. Lê Hồng Quang
2.TS. Phùng Thị Huyền


HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu;
Phòng đào tạo sau đại học và các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường
Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Hồng Quang và TS Phùng
Thị Huyền – Hai người thầy hướng dẫn đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi
trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý
xây dựng quý báu của các thầy, cô trong hội đồng để tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc và tập thể cán bộ nhân viên
Trung tâm Ung bướu Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong hai năm học tập vừa qua.
Xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới các y bác sĩ và nhân viên trong
các khoa phòng Bệnh viện K đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
suốt quá trình học tập và làm việc tại đây.
Xin chân thành cảm ơn những người bạn thân thiết đã luôn dành cho tôi
những tình cảm tốt đẹp, những lời động viên và sự giúp đỡ chân thành.
Đặc biệt tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ,

Chồng và gia đình, những người thân yêu nhất đã ủng hộ, động viên tôi học
tập, phấn đấu, những người đã luôn bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi
có được ngày hôm nay.
Hà Nội, tháng 09 năm 2018
Lý Thị Thu Hiền


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lý Thị Thu Hiền, học viên Cao học khóa 25 - chuyên ngành Ung
thư - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Lê Hồng Quang và TS. Phùng Thị Huyền
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 09 năm 2018
Học viên

Lý Thị Thu Hiền


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC

American Joint Committee On Cancer

BN
CI
DFS
ER
HER2

(Ủy ban liên kết chống ung thư Hoa Kỳ)
Bệnh nhân
Confidence Interval (Khoảng tin cậy)
Disease free survival (Sống thêm không bệnh)
Estrogen Receptor
Human Epidermal growth factor Receptor

HMMD
OXN

(Yếu tố phát triển biểu mô)
Hóa mô miễn dịch
Ống xâm nhập

OS
PR
STKB
STTB
TNBC

Overall survial (Sống thêm toàn bộ)
Progesteron Receptor
Sống thêm không bệnh
Sống thêm toàn bộ

Triple-negative breast cancer

TTNT
UTV

(Ung thư vú bộ ba âm tính- ER, PR và HER2 âm tính)
Thụ thể nội tiết
Ung thư vú

UTBM

Ung thư viểu mô


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Một số kiến thức chung về UTV............................................................3
1.1.1. Lâm sàng và chẩn đoán.....................................................................3
1.1.2. Phân nhóm phân tử của UTV.............................................................7
1.1.3. Các phương pháp điều trị ung thư vú................................................11
1.2. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú.............................................13
1.3. Bệnh học và điều trị UTV có “bộ ba âm tính”.....................................15
1.3.1. Đặc điểm bệnh học..........................................................................15
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I-IIIA (T3N1M0) có “bộ ba âm tính”...20
1.4. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu..........................................................23
1.4.1. Docetaxel........................................................................................23
1.4.2. Doxorubicin....................................................................................24
1.4.3. Cyclophosphamide..........................................................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............27

2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.........................................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................28
2.2.3. Tiến hành nghiên cứu.......................................................................28
2.3. Phân tích và xử lý số liệu.....................................................................34
2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.........................................................35
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................37
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng....................................................37
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................37


3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng....................................................................40
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................44
3.2.1. Thông tin điều trị của bệnh nhân nghiên cứu....................................44
3.2.2. Sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ...................................45
3.2.3. Đặc điểm tái phát, di căn..................................................................46
3.2.4. Liên quan giữa sống thêm với một số yếu tố.....................................47
3.2.5. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị..................54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................57
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng........................................................57
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................57
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng....................................................................60
4.2. Điều trị và kết quả điều trị....................................................................64
4.2.1. Các phương pháp điều trị.................................................................64
4.2.2. Đặc điểm tái phát, di căn..................................................................65
4.2.3. Sống thêm và các yếu tố liên quan...................................................67
4.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị....................72

4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết................................................................72
4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết..............................................................73
KẾT LUẬN....................................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phân loại BIRADS trên siêu âm, X-quang tuyến vú ..................4

Bảng 1.1:

Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013.................................10

Bảng 3.1:

Lí do vào viện............................................................................38

Bảng 3.2:

Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện......................38

Bảng 3.3:

Đặc điểm u trên lâm sàng..........................................................39

Bảng 3.4:

Một số đặc điểm của hạch.........................................................40

Bảng 3.5:

Nồng độ CA 15-3.......................................................................40

Bảng 3.6:

Một số đặc điểm của u trên X-quang tuyến vú..........................41

Bảng 3.7:

Phân bố bệnh nhân theo mô bệnh học.......................................41

Bảng 3.8:

Đặc điểm Ki67 trên hóa mô miễn dịch......................................42

Bảng 3.9:

Tình trạng di căn hạch sau mổ...................................................43

Bảng 3.10:

Thông tin điều trị bệnh nhân nghiên cứu...................................44

Bảng 3.11:

Tỷ lệ sống thêm theo các năm...................................................45

Bảng 3.12:

Đặc điểm tái phát, di căn...........................................................46

Bảng 3.13:

Sống thêm theo nhóm tuổi.........................................................47

Bảng3.14:

Sống thêm theo kích thước khối u.............................................48

Bảng 3.15:

Sống thêm theo tình trạng di căn hạch......................................49

Bảng 3.16:

Sống thêm theo giai đoạn bệnh..................................................50

Bảng 3.17:

Sống thêm theo thể mô bệnh học...............................................51

Bảng 3.18:

Sống thêm theo độ mô học nhóm UTBM ống xâm nhập..........52

Bảng 3.19:

Sống thêm theo chỉ số Ki67.......................................................53

Bảng 3.20:

Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết.........................54

Báng 3.21:

Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết (1).................55

Bảng 3.22:

Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết (2).................56


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1:

Tuổi........................................................................................37

Biểu đồ 3.2:

Phân độ mô học......................................................................42

Biểu đồ 3.3:

Giai đoạn bệnh.......................................................................43

Biểu đồ 3.4:

Sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ........................45

Biều đồ 3.5:

Sống thêm theo nhóm tuổi.....................................................47

Biểu đồ 3.6:

Sống thêm theo kích thước khối u.........................................48

Biểu đồ 3.7:

Sống thêm theo tình trạng di căn hạch...................................49

Biểu đồ 3.8:

Sống thêm theo giai đoạn bệnh..............................................50

Biểu đồ 3.9:

Sống thêm theo thể mô bệnh học...........................................51

Biểu đồ 3.10: Sống thêm theo độ mô học nhóm UTBM ống xâm nhập......52
Biểu đồ 3.11: Sống thêm theo chỉ số Ki67...................................................53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nữ giới cả ở các
nước phát triển cũng như chưa phát triển. Theo GLOBOCAN 2012, ước
lượng năm 2012 có 1,67 triệu ca ung thư vú mới mắc ở nữ và 522.000 ca tử
vong. Tỉ lệ mắc khác nhau giữa các vùng địa dư, tỉ lệ tử vong cũng khác nhau
giữa các vùng [1]. Tại Việt Nam, ung thư vú đứng hàng đầu trong những loại
ung thư ở phụ nữ. Tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới nói chung và Việt Nam
nói riêng có xu hướng tăng [2].
Các khối u vú ở người rất đa dạng về lịch sử tự nhiên và đáp ứng với các
phương pháp điều trị. Năm 2000, Perou và cộng sự đã nghiên cứu các kiểu
bộc lộ gen của các tế bào UTBM tuyến vú, tác giả đã đưa ra hệ thống phân
nhóm UTV dựa vào các đặc điểm nội tại (intrinsic subtype). Đây là phát kiến
làm thay đổi hẳn nhận thức về bệnh học và tiên lượng bệnh UTV [22].
UTV được chia thành nhiều typ mô bệnh học cùng với các phân nhóm
được xác định bởi sự bộc lộ của thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển bì HER2 và
Ki-67. Thuật ngữ UTV có bộ ba âm tính (triple negative breast cancer-TNBC)
được định nghĩa do thiếu sự biểu hiện của thụ thể nội tiết ER và PR cũng như
không có sự bộc lộ quá mức của thụ thể HER2 trên bề mặt tế bào, chiếm
khoảng 15-20% trên tổng số UTV. Kiểu hình này có đặc điểm riêng biệt về yếu
tố nguy cơ, đặc điểm phân tử, biểu hiện lâm sàng, mô bệnh học, đáp ứng điều
trị, di căn và tái phát [3]. So với các phân nhóm khác, TNBC khởi phát ở tuổi
trẻ hơn, khối u có kích thước trung bình lớn hơn, độ mô học cao hơn cũng
như tăng phân bào, hoại tử u, xâm lấn rộng và xâm nhập lympho mô đệm.
Đây là loại có tiên lượng xấu, có thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm
toàn bộ kém hơn các nhóm UTV khác, không có chỉ định điều trị nội tiết cũng
như điều trị đích trastuzumab bổ trợ và kết quả điều trị phụ thuộc vào một số


2

yếu tố như: tuổi, kích thước u, tình trạng di căn hạch, thể mô bệnh học, độ mô

học, Ki67, tính chất xâm nhập mạch máu, bạch huyết [4].
Đối với TNBC, các phương pháp điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa chất,
xạ trị. Về điều trị bổ trợ, các nghiên cứu đã phân tích và so sánh nhiều phác đồ
hóa chất, trong đó cho thấy vai trò của phác đồ có chứa anthracycline và taxane
cải thiện sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ. Nhiều nghiên cứu cũng
bổ sung các nhóm hóa chất khác vào phác đồ có anthracycline và taxane nhưng
đều chưa đem lại kết quả như mong đợi. Theo nghiên cứu phase III E1199 cho
thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ 5 năm của UTV giai đoạn
II-III có bộ ba âm tính được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC-4Docetaxel lần
lượt đạt 62,3% và 68,7% [5]. Mặt khác, thể bệnh này có tỷ lệ tái phát cao,
thường di căn căn tạng và tiên lượng rất xấu, chính vì vậy điều trị ban đầu đóng
vai trò vô cùng quan trọng [6].
Tại Việt Nam đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về điều trị bổ trợ
trong UTV giai đoạn sớm với các phác đồ như CMF, AC, 4AC-4Paclitaxel
chu kỳ 3 tuần, TAC, 3FEC-3Docetaxel… tuy nhiên còn hạn chế các nghiên
cứu về phân tích vai trò điều trị bổ trợ với phác đồ 4AC-4Taxane trên đối
tượng UTV có bộ ba âm tính. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh
giá hiệu quả điều trị bổ trợ phác đồ 4AC-4Taxane trên bệnh nhân ung thư
vú có bộ ba âm tính tại bệnh viện K” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân
ung thư vú giai đoạn I-IIIA có “bộ ba âm tính”.
2. Đánh giá kết quả sống thêm và tác dụng không mong muốn của phác
đồ bổ trợ 4AC - 4Taxane trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-IIIA
có “bộ ba âm tính”.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Một số kiến thức chung về UTV
1.1.1. Lâm sàng và chẩn đoán
1.1.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng của UTV giai đoạn sớm rất nghèo nàn, dễ nhầm
với các bệnh vú lành tính khác, vì vậy đa số bệnh nhân đến viện khi bệnh ở
giai đoạn trung bình hoặc muộn. Nghiên cứu ở bệnh viện K từ tháng 10/2011
đến tháng 4/2012 trên 125 người bệnh UTV được chẩn đoán, kết quả cho thấy
64,5% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn III; giai đoạn I, II, IV chiếm tỉ
lệ lần lượt là 19,4%; 8% và 8% [12].
Về tuổi, UTV rất hiếm khi xuất hiện ở phụ nữ dưới 25 tuổi. Nguy cơ mắc
bệnh tăng theo tuổi [13].
Một số triệu chứng lâm sàng của UTV:
- Một khối đơn độc, đôi khi có 2,3 khối rắn chắc ranh giới không rõ ràng,
thường không gây đau. Một số bệnh nhân có cảm giác nhói ở một bên vú và
triệu chứng này gặp ở khoảng 90% bệnh nhân UTV.
- Tụt núm vú trên một tuyến vú bình thường trước đây.
- Da lồi lên, biến dạng, có thể sần như da cam.
- Lõm da vú.
- Nổi tĩnh mạch trên u.
- Chảy dịch núm vú.
- Hạch nách to lên, một số bệnh nhân có thể thấy cả hạch thượng đòn.
- Giai đoạn muộn có thể có vỡ loét u, tiết dịch hôi hoặc thậm chí chảy máu.
- Khi u di căn đến các cơ quan khác, bệnh nhân sẽ có các triệu chứng của
di căn xa:


4

+ Đau xương nếu di căn xương.
+ Đau đầu nếu di căn não.

1.1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
* Chụp X-quang (mammography) và siêu âm tuyến vú
Mammography giúp phát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình
ảnh điển hình của tổn thương ác tính là hình ảnh co kéo tổ chức xung quanh,
bờ không đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng hoặc vi lắng đọng canxi.
Siêu âm có giá trị trong phân biệt các tổn thương ở dạng đặc hay nang.
Một số ít trường hợp phát hiện được các vi vôi hóa có vai trò gợi ý tổn thương
ác tính. Ngoài ra, siêu âm còn có vai trò trong hướng dẫn sinh thiết hoặc làm
tế bào các tổn thương nhỏ khó sờ thấy trên lâm sàng.
Chỉ số BIRADS có giá trị ước lượng tỉ lệ nguy cơ ung thư ở bệnh nhân
khi siêu âm hoặc chụp X-quang tuyến vú dựa trên một số đặc điểm: hình
dáng, ranh giới, vi lắng đọng canxi, mật độ,…
Bảng 1.1. Phân loại BIRADS trên siêu âm, X-quang tuyến vú [14]

0
1
2
3

Phân loại
Cần thêm các phương
pháp chẩn đoán hình
ảnh khác hoặc thông tin
khám trước đó
Âm tính
Lành tính
Nhiều khả năng lành
tính

Xử trí

Khả năng UT
Làm lại hoặc thêm các
phương pháp chẩn đoán hình
ảnh khác hoặc tìm hiều các
thông tin khám trước đó
Sàng lọc định kì
0%
Sàng lọc định kì
0%
Theo dõi định kì 6 tháng
0-2%

4

Nghi ngờ

Chẩn đoán mô học

5

Nghi ngờ ác tính cao

6

Sinh thiết (+)

Chẩn đoán mô học
Phẫu thuật khi có chỉ định
lâm sàng thích hợp

4a:2-10%
4b:10-50%
4c:50-95%
>95%


5

* Chẩn đoán tế học: Hiện nay ở nước ta chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA)
vẫn đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán các tổn thương ở vú. Với những
u sờ thấy trên lâm sàng, FNA có độ nhạy cao 72%-99%, với các u không sờ
thấy độ nhạy khoảng 82%-100% [15].
* Sinh thiết kim: Sinh thiết kim giúp lấy được bệnh phẩm để làm mô bệnh
học, chẩn đoán xác định được loại mô bệnh học, xâm lấn hay không xâm lấn,
cũng như đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết và bộc lộ HER2.
* Sinh thiết mở: Là phương pháp chẩn đoán đơn giản, hiệu quả và vẫn được
coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTV tuy nhiên phương pháp này có
tính can thiệp cao hơn các phương pháp khác.
* Sinh thiết tức thì: Là phương pháp có độ nhậy cao đồng thời giúp bệnh
nhân không mất thêm một lần mổ. Sinh thiết tức thì hạch cửa giúp phẫu thuật
viên quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV.
* Chụp cộng hưởng từ: Được áp dụng cho các khối u vú không rõ trên lâm
sàng, trường hợp cần xác định số lượng u trong phẫu thuật bảo tồn hoặc sàng
lọc cho một số đối tượng nguy cơ cao. Ngoài ra, cộng hưởng từ tuyến vú còn
giúp phát hiện các tổn thương đối bên. Gần như tất cả các UTV xâm nhập đều
tăng hấp thu Gadolinium trên cộng hưởng từ. Độ nhạy của cộng hưởng từ
tuyến vú đối với UTV thay đổi trong khoảng từ 88% đến 100% tùy từng
nghiên cứu tuy nhiên độ đặc hiệu không cao do các tổn thương lành tính cũng
tăng hấp thu Gadolinium. Một phân tích gộp 44 nghiên cứu cho thấy độ đặc
hiệu của phương pháp này trong chẩn đoán UTV là 77% [16].

* Một số xét nghiệm khác đánh giá giai đoạn:
- X-quang phổi: đánh giá di căn phổi.
- Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn gan và một số tạng khác trong ổ bụng.
- Xạ hình xương: đánh giá tình trạng di căn xương.
- Cộng hưởng từ sọ não: đánh giá tình trạng di căn não.
* CA 15-3: Không đặc hiệu trong UTV tuy nhiên marker này có giá trị gợi ý
bệnh tái phát, tiến triển cũng như có giá trị theo dõi điều trị ung thư vú giai
đoạn tiến triển. Ở người bình thường, CA 15-3 nhỏ hơn 28U/ml.
1.1.1.3. Chẩn đoán ung thư vú
* Chẩn đoán xác định


6

Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán
UTV. Tại Bệnh viện K, UTV được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương
pháp: Lâm sàng, tế bào học, chụp X-quang tuyến vú. Nếu một trong 3 yếu tố
này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định, hoặc những
trường hợp khối u rõ trên lâm sàng, có thể sinh thiết kim (Core Biopsy hoặc
VABB) hoặc sinh thiết mở (sinh thiết một phần hoặc toàn bộ u) để chẩn đoán
giải phẫu bệnh trước điều trị.
Phương pháp sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tùy theo từng
trường hợp, hiện nay xu hướng làm sinh thiết kim chẩn đoán mô bệnh học và
hóa mô miễn dịch cho các bệnh nhân trước điều trị phổ biến hơn [15].
Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan,
Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV.
* Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư hoa kỳ AJCC năm 2010)
Xin xem chi tiết phần phụ lục [17].
* Phân loại mô bệnh học
Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 [18]. ( Xin xem chi tiết

phần phụ lục).
* Độ mô học
Tất cả các trường hợp UTV ống xâm nhập nên được phân loại độ mô học.
Hiện nay, độ mô học được phân loại theo hệ thống Scarff - Bloom - Richardson
hoặc Elston - Ellis gồm các chỉ tiêu như: cấu trúc ống, kiểu hình nhân và tình
trạng phân bào. Mỗi chỉ tiêu sẽ được cho điểm từ 1 đến 3, cộng tổng 3 điểm, độ
1 từ 3-5 điểm, độ 2 từ 6 đến 7 điểm và độ 3 đạt 8-9 điểm [19],[20].
Gx: Không đánh giá được
G1: Độ mô học thấp
G2: Độ mô học trung bình
G3: Độ mô học cao
* Hóa mô miễn dịch
Nhuộm hóa mô miễn dịch hiện nay là một xét nghiệm thường quy nhằm
đánh giá các thụ thể nội tiết ER, PR, ngoài ra còn giúp đánh giá một số các
yếu tố khác như thụ thể HER2, p53 và Ki67. Các yếu tố này không chỉ ảnh


7

hưởng đến phân nhóm bệnh nhân, lựa chọn phương pháp điều trị mà còn liên
quan đến tiên lượng cũng như dự báo đáp ứng điều trị [21].
1.1.2. Phân nhóm phân tử của UTV


Phân loại ung thư vú theo yếu tố sinh học:
Năm 2000, Perou đã nghiên cứu các kiểu bộc lộ gen của các tế bào

UTBM tuyến vú. Bằng việc sử dụng phương pháp phân cụm theo thứ bậc, có
thể phân biệt các tín hiệu gen trong ung thư vú tương tự các gen phát hiện ở tế
bào lympho và tế bào biểu mô, tế bào mỡ và tế bào đệm [22]. Perou đã chứng

minh rằng những đặc điểm phiên mã của ung thư vú ER+ và ER- khác nhau
về cơ bản và trong mỗi nhóm này có nhiều thứ typ. Bằng phương pháp phân
cụm theo thứ bậc ở 38 ca ung thư vú xâm nhập sử dụng danh sách gen nội tại
(danh sách gồm 496 gen khác nhau giữa các khối u của các bệnh nhân khác
nhau hơn là trong những mẫu cặp đôi của cùng một khối u) các tác giả đã phát
hiện sự tồn tại của 4 thứ typ “nội tại”: (1) thứ typ lòng ống, có đặc điểm bởi
sự bộc lộ ER và các gen liên quan với ER, (2) thứ typ HER2 có đặc điểm là
sự bộc lộ quá mức và sự khuếch đại của gen HER2 trên 17q12, (3) typ dạng
đáy không bộc lộ thụ thể nội tiết và HER2, bộc lộ những gen ở tế bào đáy/cơ
biểu mô của vú bình thường và (4) giống vú bình thường, có đặc điểm bộc lộ
như ở mô vú và mô mỡ bình thường. Ung thư vú là một bệnh không đồng
nhất, có tỷ lệ mắc ngày càng tăng và được phân loại thành các typ sinh học
riêng biệt liên quan với tiên lượng và điều trị khác nhau một cách có ý nghĩa.
Hai nhóm ung thư vú chính được xác định dựa vào các mức độ bộc lộ bộ gen
nội tại. Nhóm đầu tiên gồm các u có ER(+) và nhóm thứ 2 là các u có ER(-).
Các khối u ER(+) được phân biệt bởi sự bộc lộ cao các gen của tế bào lòng
ống tuyến vú, gồm có 3 thứ typ: lòng ống A, B và C. Nhóm 2 được chia thành
3 typ khác nhau: dạng đáy, HER2 và giống vú bình thường. Thứ typ cuối cùng
có thể chỉ đại diện cho sự mở rộng khía cạnh bộc lộ giữa thứ typ HER2 và


8

dạng đáy. Typ lòng ống A là các khối u bộc lộ thụ thể nội tiết cao, có tiên
lượng tốt hơn typ lòng ống B. Typ HER2 và bộ ba âm tính
(ER-/PR-/HER2)/dạng đáy có tiên lượng xấu nhất. U dạng đáy được gọi như
vậy vì chúng bộc lộ các gen bởi các tế bào đáy/tế bào cơ biểu mô của vú. Xấp
xỉ 15-25% ung thư vú là typ dạng đáy và có thời gian sống thêm thấp [23].
* Typ lòng ống A và B
- Typ lòng ống A (tương ứng với loại phân tử lòng ống A, luminal A), là

loại biệt hóa cao nhất, chiếm 30,7 - 55% tất cả các ung thư vú, gồm các ung
thư vú typ ống và typ tiểu thùy gồm cả hai biến thể kinh điển và đa hình. Mặc
dù, phần lớn typ lòng ống A là typ ống xâm nhập loại không đặc biệt, song
nhóm này cũng có nhiều typ MBH đặc biệt với tiên lượng tốt, như typ ống
nhỏ, nhầy, mắt sàng.
- Typ lòng ống B (tương ứng với loại phân tử lòng ống B, luminal B)
chiếm 16 - 20,4% ung thư. Chúng bao gồm cả typ ống, typ tiểu thùy và
thường biệt hóa vừa. Các u tiểu thùy cũng có cả hai typ kinh điển và đa hình.
Typ lòng ống bộc lộ thụ thể nội tiết và các dấu ấn biểu mô lòng ống của tuyến
vú. Typ lòng ống A bộc lộ gen ER cao hơn và bộc lộ gen liên quan tới sự tăng
sinh tế bào thấp hơn so với typ lòng ống B [22],[24].
* Typ HER2
Các u HER2 (tương tự phân loại phân tử ERBB2) chiếm 4 - 16% các
khối u vú [24]. Về mô bệnh học, các khối u này thường không hình thành ống
và nhân đa hình, độ mô học cao. Các khối u này cũng có một số đặc điểm
hình thái (hoại tử, xâm nhập bạch mạch) thường thấy ở u bộ ba âm tính. Các
u HER2 được đặc trưng bởi sự bộc lộ quá mức các gen khác như GRB7 trong
giải trình tự [22]. Giống như typ dạng đáy, typ HER2 có tỷ lệ đột biến p53
cao (40-80%) [25].
* Ung thư có bộ ba thụ thể âm tính và typ dạng đáy


9

Ung thư có bộ ba âm tính (typ dạng đáy, basal like carcinoma) chiếm xấp
xỉ 16 - 22% các ung thư vú. Về hình thái, hay gặp 3 typ mô bệnh học: dạng
đám (50%), ống không đặc biệt (40%), hoặc UTBM bán hủy (10%). Các khối
u này cũng có thể biểu hiện các đặc điểm dị sản tế bào hình thoi. Thể dạng đám
là thể hình thái kinh điển đối với các u dạng đáy. Ki67 bộc lộ cao ở các u dạng
đám (71,3%), bộc lộ thấp hơn ở typ ống không đặc biệt (58,5%) và thấp nhất ở

UTBM bán hủy (27%) [26].
Typ dạng đáy không bộc lộ ER và các gen liên quan, bộc lộ HER2 thấp,
bộc lộ mạnh với CK5/6, CK17 và bộc lộ các gen liên quan tới tăng sinh tế bào
cao [25]. Typ này kết hợp với đột biến BRCA1 [26], [27]. Các tế bào này trải
qua sự biến đổi ác tính tạo nên typ dạng đáy của ung thư vú. Bình thường,
BRCA1 có thể điều hòa sự tăng sinh các tế bào này, tuy nhiên, sự điều hòa
của BRCA1 thấp có thể kích thích sự bộc lộ p53, dẫn tới một sự phát triển bất
thường của các tế bào có CK5/6(+) này. Các khối u này rất ác tính, ĐMH cao
và thường có đột biến p53 [25].
* Hội nghị St. Gallen năm 2013:
Đã đồng thuận đưa thêm một cách tiếp cận mới trong ung thư vú là phân
nhóm phân tử để đi đến các khuyến nghị về điều trị, chia UTV thành 4 phân
nhóm lớn. Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lâm sàng lập kế hoạch
điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [28].

Bảng 1.1: Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013
Phân loại
Nhóm Luminal A

Tiêu chuẩn
Đáp ứng tất cả các tiều chuẩn sau
ER và PR đều ( +)
HER2 âm tính
Ki67 ≤ 20%
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét


10

nghiêm bộc lộ gen

ER ( +)
Và ít nhất có một trong các tiêu chuẩn
Ki67 cao ≥ 20%

HER2 âm tính
Nhóm Luminal B

PR ( -) hoặc (+) dưới 20%
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
nghiệm bộc lô gen
ER (+)

HER2 dương tính Ki67 bất kỳ
Nhóm HER2 dương tính
Nhóm Basal- like (dạng đáy)

PR bất kỳ
HER2 dương tính
ER và PR đều (-)
ER và PR đều (-)
HER2 âm tính, CK 5/6 và/hoặc
EGFR dương tính.

Phát hiện biểu hiện gen của các phân nhóm trong ung thư vú là một phát
hiện quan trọng, là cơ sở cho phương pháp phân loại bệnh mới. TNBC là một
loại bệnh thiếu ba thụ thể phổ biến nhất: thụ thể estrogen (ER), thụ thể
progesterone (PR), thụ thể HER2. Người ta gọi nhóm dạng đáy (basal-like) do
có một vài tương đồng về biểu hiện gen với các tế bào biểu mô lớp đáy của mô
vú bình thường. U đặc trưng bởi sự biểu hiện các nhóm gen HER2 và dạng lòng
ống ở mức độ yếu. Chính vì lí do này mà những u có ER âm tính điển hình

thường có PR và HER2 âm tính trên các xét nghiệm lâm sàng.
1.1.3. Các phương pháp điều trị ung thư vú
Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp: phẫu
thuật, xạ trị, hoá chất, nội tiết và điều trị sinh học.
* Phẫu thuật
Phẫu thuật vẫn được coi là phương pháp điều trị cơ bản trong UTV, đặc
biệt ở các trường hợp chưa có di căn xa, người bệnh không những kéo dài
được thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ngày càng được cải thiện.


11

Hai phương pháp phẫu thuật chính được sử dụng cho các bệnh nhân giai đoạn
sớm là phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến
đổi (Phẫu thuật Patey).
Phẫu thuật bảo tồn
Là phẫu thuật cắt rộng u kèm theo vét hạch nách với mục đích đảm bảo
thời gian sống tương đương phẫu thuật Patey, tỉ lệ tái phát tại chỗ không cao
hơn và người bệnh có kết quả thẩm mỹ như mong đợi. Sau phẫu thuật bảo tồn
tuyến vú, xạ trị là chỉ định bắt buộc.
Chỉ định: Bệnh nhân nữ được chẩn đoán là UTV trên thăm khám lâm
sàng, xét nghiệm tế bào học, phim chụp vú, có khẳng định bằng mô bệnh học
ở những bệnh nhân có kích thước u <3cm, một ổ, hạch vùng được đánh giá là
N0, N1, chưa có di căn xa, canxi hóa khu trú trên phim chụp vú.
Các chống chỉ định của phẫu thuật bảo tồn tuyến vú:
- Người bệnh có nhiều hơn 2 khối u nguyên phát ở các phần tư khác
nhau của tuyến vú.
- Có hình ảnh canxi hóa lan tỏa trên phim chụp X-quang tuyến vú.
- Có tiền sử xạ trị vào thành ngực.
- Người bệnh có thai.

Người bệnh sau phẫu thuật cắt rộng u có diện cắt dương tính [29],[30].
Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey)
Trước đây, phẫu thuật Halsted bao gồm cắt tuyến vú với vạt da rộng kèm
theo cắt cơ ngực lớn, cơ ngực bé và vét hạch nách cùng bên được áp dụng
rộng rãi tuy nhiên ngày nay nhiều tác giả ủng hộ cho phẫu thuật cắt tuyến vú
triệt căn biến đổi. Đặc điểm của phẫu thuật này là lấy bỏ toàn bộ tuyến vú bao
gồm cả vùng da, núm vú và quầng vú kết hợp với vét hạch nách có bảo tồn cơ
ngực lớn, cơ ngực bé và các thần kinh ngực. Tỷ lệ sống thêm của hai nhóm
bệnh nhân được điều trị bằng hai phương pháp này là như nhau trong khi
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi có ưu điểm vượt trội về thẩm mỹ.


12

* Xạ trị
Xạ trị trong ung thư vú là biện pháp mang tính tại chỗ, tại vùng nhằm
kiểm soát tái phát. Xạ trị được coi là bắt buộc đối với bệnh nhân được phẫu
thuật bảo tồn và có hạch di căn. Nghiên cứu EBCTCG năm 2011 trên 10801
phụ nữ UTV cho thấy xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn làm giảm gần 50% nguy
cơ tái phát trong 10 năm so với nhóm không được xạ trị, làm giảm nguy cơ tử
vong 15 năm từ 25% xuống 21% [31]. Nghiên cứu EBCTCG 2005 cho thấy
đối với các bệnh nhân có hạch nách dương tính, xạ trị bổ trợ làm giảm tỷ lệ tử
vong 15 năm từ 60% ở nhóm không được xạ trị xuống còn 55% ở nhóm được
xạ trị. Đối với người bệnh có từ 4 hạch nách trở lên, xạ trị làm giảm ti lệ tái
phát tại chỗ từ 26% xuống 12% [32].
* Hóa trị:
Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đích trở thành những vũ khí chính
dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân ung thư vú đã
phẫu thuật. Việc điều trị hóa chất bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư
ở các ổ vi di căn này để kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [15],[34].

Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khả năng đáp ứng đối với các
phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốc điều trị đích cũng khác nhau.
Các trường hợp u < 0,5 cm, không di căn hạch thường ít có lợi ích khi
điều trị hóa chất. Các trường hợp u 0,6 - 1cm có thể cân nhắc điều trị hóa chất
nếu có các yếu tố tiên lượng xấu đi kèm (ER, PR âm tính, độ mô học cao,
HER2 dương tính). Phác đồ có anthracycline cho kết quả cao hơn phác đồ
CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-FU). Phác đồ có taxane có hiệu
quả hơn phác đồ không có taxane. Điều trị nội tiết cho các BN có thụ thể nội
tiết dương tính. Với những BN có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2
dương tính 3+ bằng nhuộm hóa mô miễn dịch hoặc dương tính bằng phương
pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) thì có thể kết hợp điều trị


13

kháng thể đơn dòng với hóa chất làm tăng thời gian sống thêm [35].
1.1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn III
Hầu hết các trường hợp này đều không mổ được nên điều trị hóa chất
tiền phẫu làm giảm giai đoạn sau đó điều trị phẫu thuật, xạ trị, nội tiết, kháng
thể đơn dòng khi có chỉ định.
1.1.3.3. Điều trị UTV giai đoạn IV
Điều trị chủ yếu là điều trị nội khoa bao gồm: điều trị hóa chất, điều trị
nội tiết, điều trị đích, điều trị miễn dịch, xạ trị và chăm sóc giảm nhẹ. Bệnh
nhân có di căn xương thì nên dùng thêm các thuốc nhóm biphosphophat
cùng với hóa chất và nội tiết [15].
1.2. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú
Chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ được áp dụng cho các khối u có kích
thước >1cm. Đối với các trường hợp u có kích thước từ 0,6-1cm, NCCN
khuyến cáo nên làm xét nghiệm phân tích 21 gen (oncotype-DX), nếu có kết
quả chỉ số nguy cơ tái phát ≥31 thì nên hóa trị bổ trợ [35]. Trong điều kiện

nước ta hiện nay, các xét nghiệm phân tích gen chưa được đưa vào thực hành
do vậy có thể áp dụng theo sự đồng thuận St.Gallen.
Năm 1968 thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ đầu tiên trên bệnh nhân UTV
được tiến hành mang tên NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project) (Tri B-01). Kết quả cho thấy có sự cải thiện sống thêm không bệnh (DFS)
và toàn bộ (OS) trên bệnh nhân tiền mãn kinh, có > 4 hạch nách dương tính.
Năm 1972 -1973 phác đồ CMF bắt đầu được dùng cho bệnh nhân UTV
do chương trình quốc gia Hoa Kỳ về điều trị bổ trợ các bệnh vú và đường tiêu
hóa (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP). Đến
những năm đầu của thập kỷ 90, trên thế giới đã công bố kết quả của công
trình nghiên cứu trên cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) và sống
thêm toàn bộ (OS) sau 15 năm là 42% và 50% ở nhóm được hóa trị liệu bổ trợ


14

so với 28% và 35% ở nhóm chứng, và độc tính của phác đồ ở mức chấp nhận
được, CMF nhanh chóng trở thành phác đồ thông dụng trong điều trị bổ trợ
UVT ở nhiều nước [104].
Trong năm 1998, Hutchins L nghiên cứu các trường hợp UTV giai đoạn
II-III đã có di căn hạch nách cho thấy phác đồ AC (adriamicin và
cyclophosphamid) và CAF (adriamicin, cyclophosphamid và 5-FU) giảm được
12% tỷ lệ tái phát và 11% tỷ lệ tử vong so với phác đồ CMF. Phác đồ AC do
chỉ phải truyền hóa chất trong 1 ngày nên mau chóng trở thành phác đồ thông
dụng nhất trong điều trị bổ trợ [11].
Từ năm 2000 cho đến nay vai trò của Taxane trong điều trị bổ trợ đã
cải thiện cả sống thêm không bệnh (OS) và sống thêm toàn bộ (DFS).
Trong một thử nghiệm có tên CALGB 9344 (Cancer and Leukemia Group
B) (bắt đầu từ tháng 5 năm 1994). Kết quả cho thấy sau 30 tháng sử dụng
phác đồ 4AC- 4 Taxane (paclitaxel) so với phác đồ AC đơn thuần cho kết

quả: tăng liều doxorubicin không mang lại lợi ích, bổ sung paclitaxel cải
thiện ý nghĩa về sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ, giảm được
22% tỷ lệ tái phát và 26% tỷ lệ tử vong, sau 52 tháng giảm được 13% tỷ lệ
tái phát và 14% tỷ lệ tử vong [38].
1.3. Bệnh học và điều trị UTV có “bộ ba âm tính”
1.3.1. Đặc điểm bệnh học
* Định nghĩa
Ung thư vú có bộ ba âm tính (Triple-negative breast cancer - TNBC) là
nhóm bệnh ung thư vú không có sự bộc lộ của thụ thể estrogen (ER), thụ thể
progesterone (PR) và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (HER2). Tiêu chuẩn
xếp TNBC được thống nhất quy định bởi Hiệp Hội Ung thư học Lâm Sàng và
Hiệp hội Giải phẫu bệnh Mỹ (ASCO/CAP), theo đó ER và PR không bộc lộ,


15

HER2 ở mức 0-1(+) bằng nhuộm hoá mô miễn dịch hoặc không có khuếch
đại gen (FISH<2,0).
* Phân

loại:

TNBC là một nhóm ung thư đa dạng, và phân nhóm là cần thiết để xác
định tốt hơn các liệu pháp dựa trên phân tử. Trong nghiên cứu của Lehmann
và CS đã phân tích các biểu hiện gen (GE) từ 21 bộ dữ liệu ung thư vú và xác
định 587 trường hợp TNBC. Phân tích cụm xác định 6 phân nhóm TNBC bao
gồm phân nhóm (BL1 và BL2), miễn dịch (IM), trung mô (M), giống thân
(MSL), và thụ thể androgen luminal (LAR). Các phân nhóm BL1 và BL2 đáp
ứng với cisplatin. Các phân nhóm M và MSL đáp ứng với NVP-BEZ235 (một
PI3K / mTOR inhibitor) và dasatinib (một chất ức chế abl/ src). Phân nhóm

LAR nhạy cảm với bicalutamide (một chất đối kháng AR). Những dữ liệu này
có thể hữu ích trong việc lựa chọn dấu ấn sinh học, lựa chọn thuốc, và bệnh nhân
TNBC có thể được điều trị với các liệu pháp nhắm mục tiêu thích hợp [36].
* Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú có bộ ba âm tính
và các nghiên cứu
U bộ ba âm tính (typ dạng đáy) chiếm xấp xỉ 16 - 22% các ung thư vú.
Bằng phương pháp vi dãy, xác định 80-90% các u bộ ba âm tính là typ dạng đáy.
Theo Carey và CS, typ u này chiếm tỷ lệ 20% và nó thường gặp ở phụ nữ MỹPhi tiền mãn kinh (39%) hơn so với các phụ nữ Mỹ - Phi sau mãn kinh (14%)
hoặc phụ nữ ở mọi lứa tuổi không phải người Mỹ - Phi (16%, p=0,0001) [25]
- Bệnh nhân TNBC có độ tuổi mắc trung bình thấp hơn so với các UTV
khác. Theo Dent, độ tuổi của BN TNBC là 53, còn của UTV khác là 57,7
(p<0,05) [6]. Theo Liedtkle và cộng sự (2008) cho thấy tuổi mắc trung bình
của TNBC là 48, trẻ hơn so với tuổi mắc trung bình của ung thư vú ngoài bộ
ba âm tính 50 (p =0,002) [37]. Theo nghiên cứu của Carey, TNBC có độ tuổi