đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị kahler bằng phác đồ mpt ( melphalan; prednisolon, thalidomid) tại khoa huyết học và truyền máu, bệnh viện bạch mai từ 2009 đến 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HÀN VIẾT TRUNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC
ĐỒ MELPHALAN-PREDNISOLON-
THALIDOMIDE Ở BỆNH NHÂN KAHLER TẠI
KHOA HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU BỆNH
VIỆN BẠCH MAI TỪ 2009 – 2011
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HÀ NỘI 2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘY TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HÀN VIẾT TRUNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ MELPHALAN-
PREDNISOLON- THALIDOMIDE Ở BỆNH NHÂN
KAHLER TẠI KHOA HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2009 – 2011
Chuyên nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
Mã số:
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. VŨ MINH PHƯƠNG
HÀ NỘI 2011
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
BN : Bệnh nhân
HH-TM : Huyết học – Truyền máu
BV : Bệnh viện
Chuỗi κ : Chuỗi kappa
Chuỗi λ : Chuỗi lamda

ĐUTX : Đa u tuỷ xương
Ig : Immunoglobulin ( globulin miễn dịch)
IL : Interlekin
β
2
M : β
2
microglobulin
H.C: : Hồng cầu
B.C :Bạch cầu
T.C : Tiểu cầu
Hb : Hemoglobin ( huyết sắc tố)
HLA : Human leukocyte Antigen ( Kháng nguyên bạch cầu
người )
LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )
NST : Nhiễm sắc thể
Protein M : Protein đơn dòng
STTX : sinh thiết tuỷ xương
TNF : Turmor necrosis factor ( yếu tố hoại tử u )
VAD : Phác đồ VAD(Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason)
MP : Phác đồ MP (Melphalan; Prednisolon)
CSTL :Cột sống thắt lưng
MPT : Phác đồ MPT(Melphalan; Prednisolon, Thalidomid)
WHO :Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế
MỤC LỤC
TỔNG QUAN 10
1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh 10
1.2. Dịch tễ học 11
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh 12
1.3.1. Bệnh nguyên 12

1.3.2. Cơ chế bệnh sinh 12
1.4. Triệu chứng bệnh Kahler 14
1.4.1. Biểu hiện ở xương 14
1.4.2. Rối loạn ở máu và cơ quan tạo máu 14
1.4.3. Tổn thương thận 15
1.4.4. Nhiễm trùng 15
1.4.5. Biểu hiện tâm thần thần kinh 15
1.4.6. Các rối loạn khác 15
1.5. Chẩn đoán 16
1.5.1. Chẩn đoán xác định 16
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn 17
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt 18
1.6. Điều trị 19
1.6.1. Điều trị đặc hiệu 19
1.6.2. Điều trị hỗ trợ 20
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh Kahler ở Việt Nam 20
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: 22
Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch
Mai 22
Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2009 đến 31/12/2011 22
2.2. Đối tượng nghiên cứu 22
2.2. Đối tượng nghiên cứu Thứ 2 ??? 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu 23
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 23
2.3.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 23
2.3.3. Nội dung và các biến số 24
2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 24
2.3.5. Xử lý số liệu 25
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 26
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi: 26
3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới: 26
Bảng 3.1.2: Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới 26
3.2. Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh 27
3.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng chính của bệnh 27
3.3 Phân loại giai đoạn bệnh 27
3.3.1 Phân loại thể bệnh 27
DỰ KIẾN BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35
4.1. Bàn luận về đặc điểm chung bao gồm tuổi, giới của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu 35
Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi 35
Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới 35
4.2. Bàn luận về đặc điểm và những thay đổi lâm sàng của nhóm bệnh
nhân nghiên cứu 35
Một số đặc điểm lâm sàng chính của bệnh 35
Phân loại thể bệnh và giai đoạn bệnh 35
4.3. Bàn luận về đặc điểm và những thay đổi cận lâm sàng của nhóm bệnh
nhân nghiên cứu 35
4.4 Bàn luận về kết quả điều trị bệnh nhân 35
CHƯƠNG 5 36
DỰ KIẾN KẾT LUẬN 36
1. Kết luận về đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36
2. Kết luận về đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36
3. Kết luận về đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. .36
4. Kết luận về kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36
KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 36
Tháng 11/2011 – T2/2012: Đọc tài liệu, Viết đề cương nghiên cứu 36
T2/2012: Thông qua đề cương nghiên cứu 36
T11/2011 – T6/2012: thu thập số liệu nghiên cứu 36

T6/2012 – T8/2012: Xử lý số liệu, viết luận văn 36
T9/2012 : bảo vệ luận văn tốt nghiệp 36
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Đặt vấn đề
Kahler (Đa u tuỷ xơng) là bệnh ung th tơng bào (Plasma cells),
thuộc tuỷ xơng với sự có mặt của tổn thơng xơng, tăng tơng bào non,
xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tơng và nớc tiểu, đau xơng,
tăng Ca
++
máu và thiếu máu. Đa u tuỷ là một thể tuỷ của ung th tơng
bào (plasma cell - neoplasma)(1)
Bệnh thờng gặp ở ngời tuổi trung niên. Tại Mỹ, đa u tủy xơng chiếm
khoảng 2,9 % trong các bệnh ung th tại nớc này.
Trong đa u tủy xơng, ngời ta phát hiện nhiều tổn thơng nhiễm sắc
thể và gen nh đột biến gen ung th RAS. Ngoài ra, Interleukin-6 đợc
coi là yếu tố kích thích sinh máu tiềm tàng trong đa u tủy xơng.
Tế bào dòng tơng bào trong bệnh Kahler sản xuất immunoglobulin
(Ig) đơn dòng bệnh lý với số lợng lớn, dẫn tới tình trạng tăng protein
huyết tơng chủ yếu do Ig bệnh lý, giảm Ig bình thờng, giảm albumin.
Tổn thơng xơng thờng gặp trong Kahler đợc cho là do yếu tố phân
hủy khối u (TNF) và/hoặc IL-1 do tế bào ác tính dòng tơng bào tiết ra.
Bệnh với các biểu hiện bệnh lý : khuyết và loãng xơng, giảm sinh
tuỷ, tăng tơng bào tại tuỷ xơng, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn
dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận. Các yếu tố tiên lợng xấu
của bệnh là: Albumin máu giảm; Tăng nhiều Plasmocyte; CRP > 6;
Rối loạn chức năng thận, suy thận; Giảm nhiều các dòng máu, tăng
2 microglobulin.
Hiện nay trên thế giới đã áp dụng nhiều phác đồ điều trị khác nhau
đối với bệnh nhân Kahler ( MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,).

Trong phác đồ MPT, ngoài các loại thuốc chính điều trị, bệnh nhân đ-
ợc điều trị hỗ trợ thêm một số thuốc nh chống tiêu xơng biphosphonat
(Arédia), thuốc kích thích tăng tạo hồng cầu (Erythropoietin), chống
loãng xơng và giảm Ca++ máu ( calcitonon, biphosphonat, Zedronic
acid) và dùng các thuốc hỗ trợ điều trị khác. ở Việt Nam, đã có một
số các phác đồ đợc sử dụng, phác đồ MPT thờng đợc áp dụng khi
bệnh nhân kháng với phác đồ VAD, đặc bệt là các bệnh nhân không
có chỉ định ghép tuỷ xơng, bệnh nhân lớn tuổi, có hoặc không mắc
các bệnh lý nội khoa kèm theo Tuy nhiên các nghiên cứu về tác
dụng và hiệu quả của phác đồ này còn cha đợc thống kê và tổng kết
đầy đủ, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị Kahler bằng
phác đồ MPT ( Melphalan; Prednisolon, Thalidomid) tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ 2009 đến 2011
nhằm các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
Kahler đợc điều trị bằng phác đồ MPT ( Melphalan; Prednisolon,
Thalidomid) tại khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch
Mai từ 2009 đến 2011
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân Kahler bằng phác đồ
MPT (Melphalan; Prednisolon, Thalidomid) tại khoa Huyết học và
Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ 2009 đến 2011
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh
Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence –
Jones và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh Kahler ở một bệnh
nhân (BN) 46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được
tìm thấy ở bệnh nhân này [23].
Năm 1873, Rutstizky đề xuất thuật ngữ Multiple Myeloma để nhấn

mạnh đặc điểm nhiều u xương của bệnh.
Năm 1889, Kaler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X quang
(XQ) xương về bệnh Kahler.
Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa u tủy với các
tương bào [15]. Lúc bấy giờ việc chẩn đoán trên lâm sàng thường rất khó
khăn cho tới khi chọc hút tuỷ vào năm 1930, bệnh mới dần được sáng tỏ.
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh Kahler là bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , ở các mức độ biệt hoá
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu
vào tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG,
IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu)[6],[15].
Trước năm 1955, hiệu quả điều trị Kahler còn hạn chế. Năm 1958,
Blokhin và cộng sự đã thông báo hiệu quả điều trị bệnh Kahler bằng
Melphalan trong số 6 bệnh nhân điều trị thì có 3 bệnh nhân tiến triển tốt lên
rõ rệt và một bệnh nhân hồi phục được tổn thương tiêu xương trên xương sọ
[26].Cyclophosphomide và Glucocorticoids được đưa vào sử dụng từ năm
1962 bổ sung thêm hiệu quả cho liệu pháp điều trị này.
Đến năm 1982, phương pháp ghép tuỷ được sử dụng như một liệu
pháp điều trị chính thức cho bệnh nhân Kahler. Ngày nay thuốc điều trị
phong phú cùng với sự kết hợp của nhiều phương pháp điều trị như hóa trị
liệu kết hợp xạ trị và ghép tủy đã đem lại hiệu quả điều trị đáng kể. Bên cạnh
đó cũng xuất hiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương,
chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ của các biến chứng [7], [21].
Một trong những vấn đề quan trọng là tiên lượng được bệnh. Joshua
D.E và cộng sự (1994) khi nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng trong Kahler
thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượng bệnh [22], [28], [29]. Từ
năm 1975, phân loại giai đoạn theo Duire- Salmon đã được sử dụng để dự
đoán sự phát triển của tế bào u, gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium,
protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, và creatinin. Năm 2005, hệ
thống phân loại ISS ra đời dựa vào hai chỉ số β2M và albumin huyết thanh.

Đây là những yếu tố tiên lượng có giá trị độc lập với nhau.
1.2. Dịch tễ học
Theo Dan.L.Longo, bệnh Kahler chiếm 1% trong các bệnh ung thư
nói chung, chiếm 13% bệnh máu ác tính ở người da trắng và 3% bệnh máu
ác tính ở người da đen [31]. Bệnh thường gặp ở tuổi trung niên, tỷ lệ bệnh ở
nam nhiều hơn nữ từ 1,1- 2 lần, gặp nhiều ở Mỹ và Châu Âu hơn Châu Phi
và Châu Á. Tại Mỹ Kahler chiếm khoảng 2,9% trong các bệnh ung thư. Tỷ
lệ mắc bệnh của người da đen gấp đôi người da trắng.
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy tỷ lệ Kahler hằng năm
khoảng 1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo từng nước: 1,8/100.000 dân ở
Isarel và 2,7/100.000 dân ở Pháp.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Những hiểu biết về bệnh nguyên của Kahler cho đến nay vẫn chưa
hoàn toàn sáng tỏ người ta nói đến nhiều yếu tố nhưng chưa có bằng chứng
xác đáng. Về yếu tố cơ địa hay di truyền cũng chưa rõ ràng, nhiều nghiên
cứu thấy người da đen bị bệnh nhiều hơn người da trắng.
Một số nghiên cứu thấy tỉ lệ mắc bệnh Kahler gia tăng sau 15-20 năm
ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật Bản vì vậy
người ta cho rằng tia xạ cũng là một yếu tố nguy cơ gây bệnh. Vai trò của
gen và virus herpes người số 8 (HHV) cũng được xem là yếu tố gây bệnh
nhưng những chứng minh cho giả thuyết này còn chưa thuyết phục.
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
1.3.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế
bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua
các giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng
thành và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các
globulin miễn dịch (các Ig ).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được

kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư trong Kahler là tế bào kém biệt
hoá , những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với IL-6, khi kết
hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài đời
sống của tế bào ung thư. Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gây
lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi,
acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý [2].
1.3.2.2. Rối loạn tiết Ig bệnh lý
Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do
đó tăng lượng protein toàn phần, thường cao hơn 80g/l và có thể vượt qua
100g/l [18]. Tuy nhiên lượng protein bình thường cũng không loại trừ
Kahler, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ [3], [17]. Kahler typ IgG chiếm
khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25% và loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm
20%. Kahler typ IgD chỉ chiếm 1%. IgE rất hiếm gặp [1], [13], [14], [17].
1.3.2.3. Hậu quả tăng Ig bệnh lý
Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh,
đông máu… đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận.
Các rối loạn thận: Suy thận là biến chứng thường gặp trong 50% bệnh
nhân Kahler do protein chuỗi nhẹ. Protein này có trọng lượng phân tử thấp
nên xuyên qua màng lọc cầu thận dễ dàng [4], [17], [24].
Hậu quả miễn dịch: Ở BN Kahler, cơ thể tạo ra một lượng Ig cao
nhưng không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để
bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể
có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
1.3.2.4. Do bất thường NST
Bất thường NST ở những bệnh nhân đa u tủy xương cũng là một yếu
tố để tiên lượng và phần tầng tổn thương. Theo nhiều báo cáo, khi có tổn
thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị. Trong nhóm chuyển
đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị
phác đồ liều cao hoá chất (trung bình 26-32 tháng). Ngược lại, trường hợp

chuyển đoạn t(11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất (trung bình là
50 tháng). Nhóm đa bội có tiên lượng tốt hơn bao gồm thêm các NST +3,
+5, +11, +19, +21 và bất thường cấu trúc hiếm gặp[1], [2], [6].
1.4. Triệu chứng bệnh Kahler
1.4.1. Biểu hiện ở xương.
 Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% gồm:
+ BN thường đau các xương dẹt như đốt sống thắt lưng, xương sườn,
xương ức, xương sọ, xương chậu, có khi đau kiểu chèn ép rễ.
+ Gãy xương : gặp ở 50% các bệnh nhân, thường là xương dài, xương sườn.
+ U xương: gặp ở 10% bệnh nhân.
+ Loãng xương, mềm xương: gặp ở 20% bệnh nhân.
+ Không phát hiện tổn thương xương: 20% số bệnh nhân.
 X quang xương: tổn thương xương do tiêu xương hoặc loãng xương,
hình ảnh gãy xương bệnh lý gặp ở 75% BN.
 Tăng canxi máu 4,5% BN Kahler, là hậu quả của tiêu huỷ xương [8].
1.4.2. Rối loạn ở máu và cơ quan tạo máu
 Thiếu máu 80% bệnh nhân Kahler, thường đẳng sắc do u tuỷ chèn ép
hoặc các yếu tố từ khối u ức chế sinh máu. Tình trạng sản xuất quá nhiều IL-
1,TNFβ, IL- 6 của các tế bào đệm của tuỷ gây giảm sản xuất Erythropoietin,
hoặc giảm tác dụng của các chất này cũng gây nên tình trạng thiếu máu [1].
 Tỷ lệ hồng cầu lưới thấp phản ánh tình trạng thiếu máu không hồi phục.
Có hiện tượng hồng cầu chuỗi tiền do tăng protid máu. Bạch cầu bình
thường hoặc giảm, ít khi thấy tương bào ra máu ngoại vi.
 Xuất huyết gặp 15% BN Kahler. Nguyên nhân do thiếu oxi tắc mạch vi
quản, giảm tiểu cầu khi có suy tuỷ, rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cẩu.
 Tuỷ đồ thường thấy tăng tỷ lệ tương bào trên 10%, có thể trên 30%, các
tương bào hình thái trưởng thành hoặc ở dạng non hoặc trung gian [8].
 Lâm sàng còn thấy gan to 20%, lách to 5%, hiếm khi thấy hạch to.
1.4.3. Tổn thương thận
Trong Kahler, suy thận gặp ở khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tăng

canxi máu, tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng
tái diễn ở đài bể thận, tình trạng thâm nhiễm tương bào ở thận [9],[17].
1.4.4. Nhiễm trùng
Gặp ở hơn 75% bệnh nhân Kahler, trong đó 25% là nhiễm trùng tái diễn.
Thường gặp viêm phổi và nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm trùng huyết [5].
Nguyên nhân là do thiếu hụt các globulin miễn dịch bình thường.
1.4.5. Biểu hiện tâm thần thần kinh
Gặp ở 20-40% bệnh nhân Kahler, do nhiều nguyên nhân gây ra.
Tổn thương cột sống gây chèn ép, biểu hiện hội chứng rễ ở 5-10% [5].
Tình trạng mệt mỏi bất lực, lú lẫn có thể cho tăng canxi máu và tăng
độ quánh máu gây ra nhức đầu, mệt mỏi rối loạn thị giác [13].
1.4.6. Các rối loạn khác
1.4.6.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Điện di protein máu:
+ Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β
2
microglobulin
+ Protein niệu: tăng protein đơn dòng
+ Nước tiểu: Ca
++
tăng, protein niệu Bence- Jones
1.4.6.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD
38
+, CD
19
+, CD

20
+, CD
10
+.
1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh Kahler.
Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá
và Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường dùng trên thế giới.
1.5.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [21]
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.
− Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn
phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
1.5.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [31]
− Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.
− Tổn thương tiêu xương điển hình.
− Protein M > 30g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn

1.5.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)
Giai
đoạn
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
Tiêu chuẩn
Ước lượng khối u
( tế bào/m
2
)
I
Tất cả các tiêu chuẩn sau:
+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/ l)
+ Không có khuyết xương hoặc chỉ có
một khối u tương bào.
+ Các Ig đơn dòng tăng:
IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h
Khối lượng u nhỏ
( < 0,6 x 10
12
)
II Giữa I và II
Khối lượng u trung
bình (0,6- 1,2 x 10
12
)

III

Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
+ Hb< 85 g/ l
+ Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/
l)
+ Có phá huỷ xương
+ Các Ig đơn dòng cao:
IgG > 70 g/ l
IgA> 50 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h
Khối lượng u lớn
( > 1,2 x 10
12
)
Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:
 Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl)
 Giai đoạn B : creatinin > 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl)
1.5.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System ( ISS - 2005 )
Hiện nay, hệ thống phân loại đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS.
Phân loại dựa vào 2 chỉ số β
2
microglobulin và albumin huyết thanh.
Bảng 1.1. Phân chia giai đoạn theo International Stage System ( ISS )
Giai đoạn Tiêu chuẩn
I Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l
II
3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l
Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ l
III β2 microglobulin > 5,5 mg/ l
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt
 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương

bào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng.
 Ung thư di căn: sinh thiết tuỷ là tế bào di căn không phải tương bào.
 Hội chứng tăng sinh tuỷ: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên
phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng.
 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết
tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
 Bệnh đại phân tử waldenstrom: là một dạng lymphoma với các tế bào
lympho dạng tương bào. Tăng IgM trên 30g/l.Tăng độ nhớt máu.
 Bệnh MGUS (tăng gamma đơn dòng triệu chứng): là một nhóm bệnh
có paraprotein trong huyết tương. Không có khuyết xương và protein Bence-
Jones. Tương bào tủy dưới 10%. Ig đơn dòng huyết thanh tăng dưới 20g/l,
các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.
1.6. Điều trị
1.6.1. Điều trị đặc hiệu
Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có
hiệu quả đối với bệnh Kahler [22].
Một số phác đồ được sử dụng là VAD (Vincristin, Doxorubicin,
Dexamethason); MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), VBAP
( Vincristin, BCNU, Adrimycin và Prenisolone) hoặc VMCP/ VBAP. Đánh
giá kể quả lui bệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protein
huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ % tế bào plasmo trong tuỷ.
− Lui bệnh hoàn toàn: điện di miễn dịch cố định bình thường liên tục
trong 6 tuần. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ <5%. Không còn các
biểu hiện của khối u tương bào.
− Lui bệnh một phần: giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng
trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước khối u tương bào
hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ.
− Không đáp ứng : không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển.
Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất
liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép

loại trừ cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát.
Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi. Việc nghiên cứu ra
nhiều nhóm thuốc mới mang đến nhiều hy vọng cho bệnh nhân: thalidomide
(1999), bortezomib ( 2003), lenanidomide (2005) [22], [32].
Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rõ giai đoạn bệnh. Theo hệ
thống phân loại giai đoạn quốc tế ( ISS): bệnh nhân giai đoạn I không có
triệu chứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dõi. Bệnh ở giai
đoạn II trở lên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị. Lựa chọn
phác đồ điều trị thích hợp. Đối với bệnh nhân trẻ ( tuổi < 65 ), không có các
bệnh lý khác kèm theo: lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào
gốc tự thân. Bệnh nhân ≥65 tuổi kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân
nhắc: thường dùng phác đồ MPT ( Melphanlan, Prednisolon và
Thalidomide), hoặc MP kết hợp với Bortezomib ( VMP) [25].
1.6.2. Điều trị hỗ trợ
Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu.
− BN thiếu máu: truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin.
− Chăm sóc chức năng thận: giảm canxi,acid uric, trao đổi huyết tương.
− Điều trị tổn thương xương: khuyến khích BN vận động nếu có thể.
Dùng biphosphonate. BN đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ.
− Chống nhiễm trùng: Điều trị sớm nhiễm trùng.
− Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý.
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh Kahler ở Việt Nam
Tại bệnh viện hữu nghị 1980- 1992, có 15 bệnh nhân được chẩn đoán đa
u tuỷ xương, với độ tuổi từ 48- 65 tuổi, trong đó có 14 nam và 1 nữ. Theo một
nghiên cứu hồi cứu ở bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 1996, có 44 BN được chẩn
đoán đa u tuỷ xương trong đó có 27 nam và 17 nữ, với độ tuổi từ 20-75 [8].
Tại trung tâm huyết học- truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ năm
1990- 1992, có 0,38% bệnh nhân Kahler trong tổng số 2075 bệnh nhân bị
bệnh máu. Từ 1/ 1994- 6/1996, có 19 bệnh nhân được chẩn đoán Kahler,
chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% tổng số bệnh nhân, tỷ lệ nam /nữ là 12/7, với độ tuổi

từ 40- 70 có 17 bệnh nhân và trên 70 tuổi có 2 bệnh nhân [8].
Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhân được
chẩn đoán đa u tuỷ xương thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnh nhân.
Năm 1996, Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu ở 44 bệnh nhân Kahler ở
bệnh viện Bạch Mai thấy: đau xương chiếm 86,4%; thiếu máu 70,5%; suy
thận 27,3%. Về điện di miễn dịch ở 12 bệnh nhân thấy IgG có 7 BN, IgA có
2 BN, còn 3 BN không thấy protein M [12].
Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổn kết tại bệnh viện Bạch Mai số
BN Kahler chiếm tỷ lệ 1,9% ( 1997- 1999) [11].
Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu của tác giả Nguyễn
Chí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, test nhiệt tìm protein Bence-
Jones đã phát hiện 11 trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch góp
phần chẩn đoán xác định bệnh Kahler, trong đó đơn dòng IgG có 6/ 11 [18].
Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh Kahler có tác
giả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân Kahler ( 1998 ) thấy: 85% BN ở độ tuổi
40- 70, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp. Trong thời kỳ toàn phát, thiếu máu
100%, đau xương 70% và suy thận 83%. Cũng nghiên cứu vấn đề này còn có
tác giả Nguyễn Thị Hà ( 2008): 87,1% BN ở độ tuổi 40- 70; thiếu máu 100%,
đau xương 71%, suy thận 38,7%; 74,2% BN ở giai đoạn III theo D-S [7].
Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
và β
2
M trong bệnh Kahler ( 2001) ở 21 bệnh nhân. Nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Lan Phương ( 2010 ) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một số yếu tố
tiên lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu
xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh ( giai đoạn II và III theo ISS)[4].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện

Bạch Mai.
Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2009 đến 31/12/2011
2.2. Đối tượng nghiên cứu
Gồm các bệnh nhân chẩn đoán Kahler tại khoa Huyết học bệnh viện
Bạch Mai từ 1/1/2009 - 31/12/2011 theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie ( 1995):
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.
− Giảm Ig bình thường ở máu ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn
phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
2.2. Đối tượng nghiên cứu Thứ 2 ???
Gồm các bệnh nhân chẩn đoán Kahler tại khoa Huyết học bệnh viện
Bạch Mai từ 1/1/2009 - 31/12/2011 theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie ( 1995):
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:

− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.
− Giảm Ig bình thường ở máu ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn
phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu dựa vào hồ sơ bệnh án.
2.3.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị theo phác đồ hóa trị liệu MPT.
2.3.3. Nội dung và các biến số
 Đặc điểm bệnh
− Đau xương
− Thiếu máu: chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của hoffbrand ( Esantial
Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi trở lên Hb<
135 g/l đối với nam, Hb< 115 g/l đối với nữ, kết hợp với lâm sàng.
− Suy thận: khi creatinin máu ≥ 107 µmol/l kết hợp với triệu chứng lâm
sàng ( thiểu niệu, vô niệu, phù, tăng huyết áp ).
 Định type bệnh nhân Kahler
− Điện di miễn dịch cố định protein máu.
 Các yếu tố phân loại giai đoạn và tiên lượng bệnh
− Tuổi
− Nồng độ Hgb (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ lệ plasmo trong tuỷ (%).
− Định lượng các Ig ( IgG, IgA, IgM, IgE) (g/l), định lượng creatinin
(µmol/l), canxi (mmol/l), LDH ( U/l- 370 ), albumin (g/l), β
2
M (mg/l).
− Chụp Xquang các xương: sọ ( thẳng, nghiêng), cột sống, xương chậu,
xương sườn.

− Xạ hình xương.
2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
− Chẩn đoán xác định Kahler theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie ( 1995 ).
− Phân loại nhóm BN thiếu máu, suy thận, đau xương từ đó đánh giá
đặc điểm bệnh.
− Phân loại BN theo thể bệnh, phân loại giai đoạn bệnh theo ISS và
Durie- Salmon
− Tiến hành thu thập số liệu khi bệnh nhân bắt đầu điều trị đợt đầu tiên
và sau khi kết thúc 4 đợt hóa trị liệu.
2.3.5. Xử lý số liệu
Các số liệu được quản lý và xử lý theo chương trình Epi-DATA 3.1 và
STATA 10.0.
2.3.6. Kỹ thuật khống chế sai số:
Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án thiết kế và tuân thủ các tiêu chuẩn
lựa chọn bệnh nhân
Chủ động đề nghị các xét nghiệm và thu thập số liệu
2.3.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:
Thu thập số liệu trung thực, khách quan. Các số liệu thu thập được lấy
ra ở tất cả hồ sơ bệnh án một cách có hệ thống theo phác đồ chung của Khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
Loại bỏ các bệnh án không đủ thông tin
Các bệnh nhân được giải thích và đồng ý tự nguyện tham gia nghiên
cứu