KHẢO sát sự THAY đổi của CHỈ số ALBI (ALBUMIN BILIRUBIN) ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN NGUYÊN PHÁT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
------***------

V XUN DIU

KHảO SáT Sự THAY ĐổI CủA CHỉ Số
ALBI (ALBUMIN-BILIRUBIN) ở BệNH NHÂN
UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN NGUYÊN
PHáT
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s : 60720140
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS TRN NGC NH


HÀ NỘI-2018
LỜI CẢM ƠN
Luận văn được hoàn thành tại trường Đại học Y Hà Nội. Trong quá
trình làm khóa luận tốt nghiệp tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ để hoàn
tất luận văn.
Trước tiên tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành PGS.TS Trần Ngọc Ánh đã
tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn này.
Xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô bộ môn Nội tổng hợp, trường Đại
học Y Hà Nội, những người đã truyền đạt kiến thức quý báu cho tôi suốt trong
thời gian học tập vừa qua. Đồng thời xin gửi lời cảm ơn đến các cán bộ nhân

viên bệnh viện Đại học Y Hà Nội và bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện học
tập và nghiên cứu cho tôi trong thời gian qua.
Sau cùng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và các bạn học viên lớp
bác sĩ nội trú nội khoa khóa 41 đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình
làm luận văn. .
Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018
Học viên
Vũ Xuân Diệu


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Xuân Diệu, học viên Bác sỹ Nội trú khóa 41, chuyên ngành
Nội khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Trần Ngọc Ánh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018
Người viết cam đoan

Vũ Xuân Diệu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Cs:

Cộng sự

CT:

Computed tomography

UTBMTBG:

Ung thư biểu mô tế bào gan


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

3

1.1. Dịch tễ học.............................................................................................3
1.1.1. Tỷ lệ mắc UTBMTBG .................................................................3
1.1.2.Theo tuổi và giới ...........................................................................4
1.1.3. Tỷ lệ tử vong ................................................................................5
1.2. Các yếu tố nguy cơ.................................................................................6
1.2.1. Virus viêm gan B...........................................................................6
1.2.2. Virus viêm gan C...........................................................................7
1.2.3. Aflatoxin B1..................................................................................7
1.2.4. Rượu..............................................................................................8

1.2.5. Xơ gan...........................................................................................8
1.2.6. Một số yếu tố khác........................................................................9
1.3. Chẩn đoán ung thư gan.........................................................................10
1.3.1. Cơ năng.....................................................................................10
1.3.2. Thực thể.......................................................................................10
1.3.3. Cận lâm sàng...............................................................................11
1.3.4. Chẩn đoán xác định UTBMTBG..............................................17
1.4. Các hệ thống tiên lượng trong UTBMTBG.........................................19
1.4.1. Cách phân chia giai đoạn của Okuda........................................20
1.4.2. Cách phân chia giai đoạn theo TNM của UICC.......................21
1.4.4. Phân loại Barcelona...................................................................23
1.4.5. Phân loại Child-Pugh..................................................................25
1.4.6. Hệ thống chấm điểm tích hợp Đài Bắc (TIS) được đề xuất năm 2010 ......26
1.4.7.Trong năm 2011, một cuộc họp chuyên gia châu Á đã đề xuất áp dụng .....26
1.5. Nghiên cứu chỉ số ALBI trong tiên lượng UTBMTBG ......................27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

34

2.1. Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân...................................................34


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................34
2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................34
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu .......................................................................35
2.3.1. Các dữ liệu sau đây được thu thập cho từng bệnh nhân..............35
2.3.2. Chỉ số ALBI ...............................................................................35
2.3.3. Chỉ số FIB4 ................................................................................36
2.3.4. Chỉ số PALBI .............................................................................36

2.3.5. Chỉ số APRI.................................................................................36
2.3.6. Phân loại Child Pugh ..................................................................37
2.3.7. Phân loại Barcelona ....................................................................37
2.3.8. Các đặc điểm khối u ...................................................................38
2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu............................................................38
2.5. Phân tích và xử lí số liệu......................................................................38
2.6. Cách hạn chế sai số nghiên cứu ..........................................................39
2.7. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

40

3.2.Đánh giá chỉ số ALBI theo các giai đoạn UTBMTBG theo Barcelona ........45
3.3. Đối chiếu chỉ số ALBI so với một số yếu tố khác ...............................47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

54

4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...............................................54
4.2. Đánh giá chỉ số ALBI ở bệnh nhân UTBMTBG theo phân loại
Barcelona ....................................................................................................57
4.3. Đối chiếu chỉ số ALBI với một số yếu tố khác ..................................60
KẾT LUẬN

69

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.

Các phương pháp không xâm nhập trong đánh giá chức năng gan
ở bệnh nhân UTBMTBG............................................................27

Bảng 3.1:

Tỷ lệ mắc các loại viêm gan virus trong nhóm nghiên cứu........41

Bảng 3.2:

Các triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu........................42

Bảng 3.3.

Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn ung thư gan Barcelona..............43

Bảng 3.4:

Đánh giá xơ hóa gan của nhóm nghiên cứu theo phân loại APRI. . .43

Bảng 3.5.

Giá trị ALBI trung bình của các nhóm theo phân loại BCLC.....45

Bảng 3.6:

Đối chiếu chỉ số ALBI với mức độ xơ hóa gan theo Child Pugh......47

Bảng 3.7:

Đối chiếu sự thay đổi của chỉ số ALBI theo độ xơ hóa gan APRI....48

Bảng 3.8:

Giá trị AFP của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu..............48

Bảng 3.9:

Đối chiếu sự thay đổi của chỉ số ALBI theo AFP ......................49

Bảng 3.10: Đặc điểm kích thước khối u gan.................................................49
Bảng 3.11: Đối chiếu sự thay đổi của chỉ số ALBI theo kích thước u gan .........50
Bảng 3.12: Đối chiếu sự thay đổi của chỉ số ALBI theo số lượng khối u gan....51
Bảng 3.13: Sự thay đổi của chỉ số ALBI theo chỉ số PALBI.........................52
Bảng 3.14: Sự thay đổi của chỉ số FIB-4 theo chỉ số ALBI..........................53

DANH MỤC HÌNH


Hình 1.1:

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư gan nguyên phát trên thế
giới năm 2002.............................................................................4

Hình 1.2:

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư gan nguyên phát trên thế

giới năm 2002, trên 100000 dân có nguy cơ ..............................4

Hình 1.3:

Phân bố tuổi tử vong do ung thư gan nguyên phát ở các quốc
gia có tỷ lệ UTBMTBG cao, trung bình và thấp.........................5

Hình 1.4:

Hình ảnh khối u gan trên siêu âm..............................................11

Hình 1.5:

Hình ảnh khối u gan ở HPT VIII tăng sinh mạch, hoại tử........12

Hình 1.6:

Hình ảnh khối u gan lớn HPT VIII...........................................13


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong năm loại ung thư
phổ biến nhất trên thế giới. Bệnh gặp ở mọi quốc gia, mọi chủng tộc, nam
mắc nhiều hơn nữ (2-4 lần) [1]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy số người
mắc bệnh ngày càng tăng, chủ yếu ở các nước đang phát triển. Thống kê năm
2002 có thêm 550.000 trường hợp mắc mới, và đến năm 2005 con số này là
625.000 trường hợp mắc mới. Trong số các ca UTBMTBG, châu Á chiếm từ
75-80% các trường hợp [2]. Bệnh đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ tử vong trong các

loại ung thư, với khoảng 600000 người tử vong mỗi năm [3].
Ở Việt Nam, UTBMTBG là loại ung thư đứng hàng thứ 3. Ước tính mỗi
năm có trên 10000 trường hợp mắc mới, tỷ lệ nam gấp khoảng 4 lần nữ, ở các
tỉnh phía nam cao hơn phía bắc. Việt Nam nằm trong số các nước có tỷ lệ mắc
UTBMTBG cao nhất trên thế giới do tỷ lệ viêm gan B cao.
Hầu hết các bệnh nhân mắc UTBMTBG đều xuất hiện trên nền xơ gan
(khoảng 80%). Tiên lượng của ung thư gan phụ thuộc vào chức năng gan, tình
trạng di căn của khối u gan, số lượng và kích thước khối u gan, với thời gian
sống trung bình từ 6 đến 20 tháng.
Có rất nhiều hệ thống, bảng điểm để phân loại và tiên lượng UTBMTBG,
phổ biến như TNM (Tumor, node, metastasis), Okuda, BCLC (Barcelona
Clinic Liver Cancer) và CLIP (Cancer of Liver Italian program). Gần đây, chỉ
số mới - ALBI (Albumin- Bilirubin Score) cho phép đánh giá sâu hơn chức
năng gan ở bệnh nhân UTBMTBG và có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân
UTBMTNG đã được nhiều tác giả đề cập tới. Chỉ số này dựa vào hai giá trị là
hàm lượng Albumin (g/l) và nồng độ Bilirubin ( mmol/l), do đó rất đơn giản
và dễ áp dụng ở các bệnh viện. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu, mở đầu
của Jonhnson PJ và Cs, Chan AW và Cs về chỉ số ALBI và tiếp theo một loạt


2

các nghiên cứu khác về chỉ số đơn giản này trong tiên lượng ung thư gan, tuy
nhiên ở Việt Nam chỉ số này chưa được áp dụng cũng như kiểm chứng hiệu
quả [4], [5]. Hầu hết các nghiên cứu thiên về sử dụng các biện pháp chẩn
đoán hình ảnh mà ít có nghiên cứu đánh giá về chức năng gan ở bệnh nhân
ung thư gan ảnh hưởng thế nào đến tiên lượng ung thư gan. Vì vậy, chúng tôi
tiến hành đề tài: “Khảo sát sự thay đổi của chỉ số ALBI (AlbuminBilirubin) ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát” với hai
mục tiêu:
1. Đánh giá chỉ số ALBI theo các giai đoạn UTBMTBG theo Barcelona.

2. Đối chiếu chỉ số ALBI so với một số yếu tố khác: Khối u, xơ hóa
gan - APRI, AFP.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học
1.1.1. Tỷ lệ mắc UTBMTBG
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) còn gọi là ung thư gan
nguyên phát – là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, là
nguyên nhân gây tử vong thứ ba trong các loại ung thư, chỉ sau ung thư phổi
và ung thư dạ dày. Bệnh gặp ở nhiều quốc gia, nhiều chủng tộc trên thế giới.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy số người mắc bệnh ngày càng tăng, khoảng
500000-1000000 ca mỗi năm, chủ yếu ở các nước đang phát triển.
UTBMTBG rất phổ biến ở Châu Á, chiếm khoảng 80% các trường hợp
ung thư gan trên toàn thế giới. Ở hầu hết các nước châu Á, UTBMTBG đứng vị
trí từ 1 đến 5 trong số các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Tại Trung Quốc
Đại Lục và Đài Loan, tỷ lệ mắc UTBMTBG đã tăng lên trong 30 năm qua,
nhưng ở Nhật Bản, tỷ lệ này tương đối ổn định trong thời gian đó [6].
Tỷ lệ UTBMTBG phân bố không đều trên khắp thế giới [7]. Đã xác
định được ba khu vực địa lý có tỷ lệ mắc bệnh khác nhau (thấp, trung bình và
cao) [8]: Hơn 80% trường hợp UTBMTBG xảy ra ở vùng hạ Sahara ở Châu
Phi và Đông Á - nơi có tỷ lệ mắc cao nhất (11-20 ca mắc/100000 dân) [7].
Các khu vực có nguy cơ trung bình bao gồm Pháp, Anh và Đức (5 ca/ 100000
dân) [9], trong khi tỷ lệ UTBMTBG thấp hơn rất nhiều ở Bắc và Nam Mỹ,
Bắc Âu và Châu Đại Dương [7].

4

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư gan nguyên phát trên thế
giới năm 2002 (Theo GLOBOCAN 2002).
1.1.2.Theo tuổi và giới
Tính chất ác tính của khối u ở nam giới cao hơn phụ nữ . Tỷ lệ nam và nữ
trong ung thư gan là khoảng 2:1 đến 4: 1.UTBMTBG là ung thư phổ biến thứ
sáu ở nam giới và thứ mười một ở phụ nữ [10]. Lý do tỷ lệ ung thư gan cao ở
nam giới hơn nữ giới có thể liên quan đến yếu tố giới tính trong việc nhạy cảm
với các yếu tố nguy cơ. Nam giới có tỷ lệ mắc viêm gan B,C cao, uống rượu
nhiều hơn, hút thuốc, có BMI cao và dự trữ sắt nhiều hơn. Một giả thuyết về
hoocmon giới tính làm tăng sự phát triển của UTBMTBG cũng được đặt ra.

Hình 1.2: Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư gan nguyên phát trên thế
giới năm 2002, trên 100000 dân có nguy cơ (Theo GLOBOCAN 2002).


5

Tỷ lệ UTBMTBG tăng theo tuổi. Tuổi trung bình của sự khởi phát
UTBMTBG là từ 43,7 đến 49,1 [11].
Tuổi mắc UTBMTBG thay đổi theo từng khu vực, phụ thuộc vào tỷ lệ
mắc, phân bố giới và cả nguyên nhân gây bệnh. Ở các nước phương Tây, nơi
nguy cơ mắc bệnh thấp, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất thuộc nhóm trên 75 tuổi.
Một tỷ lệ tương tự thấy ở nhóm nguy cơ cao trong các nước Châu Á (Hồng
Kông). Ngược lại, tỷ lệ nam giới trong nhóm nguy cơ cao ở Châu Phi xu
hướng mắc bệnh ở độ tuổi 60-65 còn nữ giới là 65-70. Còn ở các nước như
Bắc Mĩ và Ai Cập thì độ tuổi mắc cao nhất lại là trên 85 tuổi. Sự khác biệt
này có thể liên quan đến tuổi mắc viêm gan virus và sự nhạy cảm với các
yếu tố nguy cơ, trong khi hầu hết nhiễm HCV ở tuổi cao thì nhiễm HBV lại

gặp nhiều ở tuổi trẻ.
1.1.3. Tỷ lệ tử vong

Hình 1.3: Phân bố tuổi tử vong do ung thư gan nguyên phát (trên 100000)
ở các quốc gia có tỷ lệ UTBMTBG cao, trung bình và thấp (Nguồn WHO).
Tỷ lệ sống sau 5 năm của UTBMTBG ở Mỹ là 15% trong khoảng thời
gian từ 2002 đến 2008 [12], còn ở châu Âu là 12% [13] từ năm 2000 đến
2007, và thậm chí rất thấp (dưới 5% trong năm 2002) ở các nước có thu nhập


6

thấp [14]. Năm 2007, tỷ lệ tử vong do UTBMTBG của nam giới ở Pháp là
6.2/100.000, Tây Ban Nha là 4.9/100.000, Áo là 4.3/100.000, và Italy là
4.0/100.000. Trong khi các nước có tỷ lệ tử vong do UTBMTBG tương đối
thấp là Thụy Điển (1.1/100.000), Hà Lan (1.2/100.000), Anh (1.8/100.000),
và Đan Mạch (1.9/100.000) [15].
1.2. Các yếu tố nguy cơ
UTBMTBG là một căn bệnh phức tạp liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ
[10]. UTBMTBG là một trong số ít các loại ung thư có các yếu tố nguy cơ
chính được xác định rõ ràng. Bất kỳ tác nhân dẫn đến tổn thương mạn tính ở
gan và cuối cùng là xơ gan là một tác nhân gây bệnh, bao gồm nhiễm virus
(Viêm gan B và C mạn), nhiễm độc (rượu và Aflatoxin), chuyển hóa (đái tháo
đường và bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu), các bệnh lý tự miễn (Xơ hóa
đường mật tiên phát và viêm gan tự miễn) [16]. Nhiễm trùng mạn tính với
HCV và HBV phát triển thành xơ gan, là yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG
[17]. Tỷ lệ UTBMTBG và HCV ước tính vào năm 2002 là 23% và 20% ở các
nước phát triển, và 59% và 33% ở các nước đang phát triển [18].
1.2.1. Virus viêm gan B (HBV)
Nhiễm HBV mạn tính là yếu tố nguy cơ mạnh nhất UTBMTBG ở các

nước châu Á. Một nghiên cứu của Beasleyet al. chỉ ra rằng nguy cơ tương
đối của UTBMTBG khi nhiễm viêm gan B cao gấp 223 lần so với người
bình thường [19]. Tsukuma et al. cũng báo cáo rằng nguy cơ tương đối viêm
gan B là 6,9 trong số 917 bệnh nhân Nhật bị xơ gan hay viêm gan siêu vi
mạn tính [20].
Một số tác giả chỉ ra rằng sự nhân lên của virus HBV làm tăng nguy cơ
UTBMTBG ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính. Một nghiên cứu cho
thấy tỷ lệ mắc UTBMTBG cao hơn đáng kể ở những người có HBsAg và
HBeAg dương tính so với những người HBsAg dương tính duy nhất [21].


7

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng kiểu gen HBV tương quan đến nguy cơ
nhiễm UTBMTBG và genotype C có nguy cơ tiến triển UTBMTBG gấp ba
lần so với kiểu gen B [22]. Trong một nghiên cứu, nguy cơ tương đối tử vong
do UTBMTBG với HBV DNA < 10 5 copies/ mL là 1.7% (95% CI, 0.5-5.7),
trong khi nguy cơ tăng lên 11.2% (95% CI, 3.6-35) ở bệnh nhân có HBV
DNA > 105 copies/ mL.
Một số yếu tố khác được chỉ ra là làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở bệnh
nhân nhiễm HBV mạn, bao gồm giới tính (nam giới), tuổi cao (hoặc thời gian
nhiễm bệnh dài), người châu Á hoặc châu Phi, xơ gan, tiền sử gia đình có
người mắc UTBMTBG, tiếp xúc với Aflatoxin, rượu hoặc thuốc lá, hoặc đồng
nhiễm HCV hoặc HDV.
1.2.2. Virus viêm gan C (HCV)
Nhiễm virus viêm gan C cũng là một yếu tố nguy cơ cao dẫn đến
UTBMTBG. Tỷ lệ UTBMTBG phát triển ở bệnh nhân nhiễm HCV là từ 1-3%
sau 30 năm, và nguy cơ ung thư tăng cao ở bệnh nhân nhiễm HCV có xơ gan.
Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu bệnh chứng chỉ ra rằng, tỷ lệ mắc
UTBMTBG ở những người có anti HCV dương tính cao hơn 17 lần so với

nhóm có anti HCV âm tính.
Không có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa genotyp HCV và
UTBMTBG [23].
Một vài nghiên cứu đã đề cập đến sự đồng nhiễm của HBV và HCV
trong sự phát triển của UTBMTBG [24], [25], mặc dù cơ chế của sự hiệp
đồng này vẫn còn chưa được biết đến.
1.2.3. Aflatoxin B1
Tiếp xúc với aflatoxin có liên quan đến UTBMTBG [26], cơ chế có thể
do đột biến của colon 249 của gen ức chế khối u p53. Aflatoxin được sản xuất từ
nấm, là một chất phổ biến trong thực phẩm như bắp, đậu phộng và đậu nành …


8

Nghiên cứu trên 6.487 cư dân của đảo Penghu ở Đài Loan cho thấy
rằng những bệnh nhân tiếp xúc với aflatoxin có nguy cơ cao đối với
UTBMTBG gấp 5,5 lần so với những người không tiếp xúc. Nghiên cứu cũng
đã chỉ ra rằng có sự hiệp đồng giữa nhiễm HBV mạn tính và phơi nhiễm
Aflatoxin đối với ung thư gan [26], [27].
1.2.4. Rượu
Uống rượu là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với nhiều loại ung thư
trên toàn thế giới [28]. Chất chuyển hoá đầu tiên của nó (acetaldehyde) là một
chất gây ung thư ở người.
Nghiện rượu nặng (với mức > 50-70g/ngày trong thời gian dài) mặc dù
làm tăng nguy cơ gây UTBMTBG thông qua sự phát triển xơ gan, nhưng
không có bằng chứng cho thấy khả năng trực tiếp gây ung thư gan của rượu.
Ở những người nhiễm HCV hay HBV và nghiện rượu, quá trình xơ hóa và
tiến triển của xơ gan xảy ra nhanh hơn.
1.2.5. Xơ gan
Xơ gan là giai đoạn cuối của bệnh gan mạn tính [29]. 5% bệnh nhân

xơ gan đã phát triển thành UTBMTBG [30]. Nguyên nhân chính gây xơ gan
là sử dụng rượu, viêm gan siêu vi B mạn, viêm gan C và viêm gan nhiễm mỡ
không do rượu. Xơ gan xảy ra ở 80-90% bệnh nhân UTBMTBG.
Có nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan, bao gồm các phương
pháp xâm nhập (Sinh thiết gan) và không xâm nhập (chẩn đoán hình ảnh và
các chỉ số sinh học). Các chỉ số sinh học hay được sử dụng như các chỉ số
đánh giá gián tiếp như APRI (gồm AST và tiểu cầu), FIB4 (gồm tuổi, AST,
ALT, tiểu cầu), Fibrotest (Gồm A2M, GGT, Haptoglobin, apoA1, bilirubin
toàn phần), Hepascore (gồm tuổi, giới,HA, A2M, GGT, bilirubin) hay
Fibrometre (gồm tuổi, HA, A2M, PT, tiểu cầu,ure, AST) và các chỉ số sinh
học trực tiếp như các chỉ số liên quan đến lắng đọng chất gian bào


9

(procollagen type I carboxy-terminal peptid PICP, Collagen typ I, IV như
laminin, hyaluronic acid, chondrex), liên quan đến thoái biến cơ chất gian bào
(Matrix metalloproteinase 2,3,9, TIMP 1 và 2), các cytokin và chemokin liên
quan đến xơ hóa gan (yếu tố tăng trưởng biến đổi TGF, yếu tố tăng trưởng
tiểu cầu PDGF). Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, CT scan
và MRI, đo độ đàn hồi gan (Kỹ thuật TE, ARFI, SWE).
Chỉ số APRI là một chỉ số đơn giản, phổ biến dựa vào AST và số lượng
tiểu cầu:
Công thức tính chỉ số APRI như sau:
[( AST / ULN AST ) x 100] / tiểu cầu (109/ L)
ULN (upper limit of normal): giới hạn bình thường trên (thường lấy 40UI/L).
Trong một phân tích gộp gồm 40 nghiên cứu, các nhà nghiên cứu kết
luận rằng điểm APRI lớn hơn 1.0 có độ nhạy 76% và độ đặc hiệu 72% đối với
dự đoán xơ gan. Ngoài ra, điểm số APRI lớn hơn 0,7 có độ nhạy 77% và độ
đặc hiệu 72% đối với dự đoán xơ gan [31].

Để phát hiện xơ gan, sử dụng điểm cắt điểm APRI là 2,0 đặc hiệu hơn
(91%) nhưng ít nhạy hơn (46%). Điểm số APRI thấp hơn (dưới 0,5), giá trị
dự báo âm tính càng lớn (và khả năng loại trừ xơ gan) và giá trị càng cao (lớn
hơn 1,5) thì giá trị tiên đoán dương tính càng lớn. Chỉ một mình của APRI có
thể không đủ nhạy để loại trừ xơ gan. Một số bằng chứng cho thấy việc sử
dụng nhiều chỉ số kết hợp (như APRI và FibroTest) hoặc phương pháp khác
thì độ chính xác chẩn đoán cao hơn chỉ sử dụng APRI [32].
1.2.6. Một số yếu tố khác
 Béo phì: Một số nghiên cứu dịch tễ học quy mô lớn đã chỉ ra có sự liên
quan giữa thừa cân và béo phì và nguy cơ UTBMTBG [33]. Hai nghiên
cứu ở Thụy Điển và Đan Mạch chỉ ra rằng nguy cơ UTBMTBG tăng 2-3
lần ở bệnh nhân béo phì so với bệnh nhân có BMI bình thường.


10

 Tiền sử gia đình có người mắc UTBMTBG có liên quan đến một mức
độ vừa phải đến sự gia tăng nguy cơ UTBMTBG [34].
 Đái tháo đường, đặc biệt ĐTĐ type 2 làm tăng nguy cơ bệnh gan mạn
tính và UTBMTBG thông qua sự phát triển bệnh gan nhiêm mỡ không
do rượu (NAFLD). Bệnh tiểu đường cũng làm tăng nguy cơ ung thư
gan nguyên phát khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ khác như viêm gan
C hoặc B hoặc xơ gan rượu [35].
 Café: Uống café được chứng minh làm giảm nguy cơ UTBMTBG,
thông qua việc làm giảm enzym gan và quá trình xơ hóa, giảm nguy cơ
ĐTĐ type 2- nguy cơ của ung thư gan.
1.3. Chẩn đoán ung thư gan
1.3.1. Cơ năng
- Giai đoạn không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt: Phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một cách tình cờ. Một số bệnh nhân có khối u gan khá

lớn: 4-5 cm cũng không có triệu chứng rõ rệt hoặc dễ lầm với các triệu chứng
của bệnh gan mạn tính như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ
sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp.
- Giai đoạn có triệu chứng: bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Các triệu
chứng thường gặp là:
 Gầy sút nhanh: giảm 4 – 5 kg trong thời gian ngắn.
 Đau hạ sườn phải: ban đầu đau ít, thường là đau âm ỉ, về sau có thể
đau rất mạnh suốt ngày đêm, một số có cơn đau dữ dội do vỡ nhân
ung thư.
 Mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, chướng hơi.
1.3.2. Thực thể
- Gan to, thường không đều, mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ
chắc, cứng, ấn có thể đau, một số trường hợp có tiếng thổi.


11

- Các triệu chứng đi kèm của xơ gan: cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ,
vàng da, xuất huyết…
- Khi người bệnh có di căn, có thể sờ thấy hạch hay gặp ở vùng hạ đòn
phải hay người bệnh có tràn dịch màng phổi…
1.3.3. Cận lâm sàng
1.3.3.1. Siêu âm
Siêu âm là một kĩ thuật khá phổ biến và tin cậy trong chẩn đoán ung
thư gan nguyên phát. Hình ảnh khối u khu trú trong gan có các dạng giảm âm,
tăng âm hay hỗn hợp .
Độ chính xác của siêu âm đã được đánh giá qua một số báo
cáo. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống của Colli và cs đã xác định
độ nhạy của siêu âm trong việc xác định UTBMTBG là 60% (96%CI
44 – 76%), độ đặc hiệu là 97% (95%CI 95 – 98 %) [36].

Có thể phối hợp với siêu âm Doppler màu để tăng thêm hiệu quả của
chẩn đoán, do có thể đánh giá được lưu lượng mạch máu trong gan. Các tổn
thương UTBMTBG thường biểu hiện sự tăng sinh mạch máu với vận tốc
dòng chảy lớn hơn các tổn thương di căn hoặc u mạch máu [37]. Doppler tĩnh
mạch cửa có thể giúp phân biệt huyết khối do u xâm lấn hay không.
Gần đây kĩ thuật siêu âm với chất cản âm như carbon dioxide và helium
cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc nâng cao độ chính xác của siêu âm trong
chẩn đoán UTBMTBG [38].

Hình 1.4: Hình ảnh khối u gan trên siêu âm


12

1.3.3.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Chụp cắt lớp vi tính là một phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện
đại cho phép phân biệt các cấu trúc cơ thể trên cùng một mặt phẳng có
độ chênh lệch tỷ trọng 0,5%. Trong UTBMTBG, CT đóng một vai trò
quan trọng, đặc biệt khi trên siêu âm có nghi ngờ tổn thương, với độ
nhạy là 68% (95%CI 55 – 80%) và độ đặc hiệu là 93% (95% CI 89 –
96%) [36]. Với những thế hệ máy hiện đại, thời gian ghi 1 quang ảnh
trên dưới 1 giây, cho phép nghiên cứu động học u gan và tăng độ nhậy
với các tổn thương có kích thước nhỏ hơn 1cm.
Tuy nhiên, nếu chụp CT đơn thuần dễ bỏ qua các tổn thương nhỏ, nên
người ta thường chụp CT trước và sau khi tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch.
Trong nghiên cứu 118 bệnh nhân UTBMTBG có tổn thương < 3cm, Zhou ghi
nhận độ nhậy của siêu âm là 68,4%, độ nhậy của chụp CT trước và sau khi
tiêm thuốc cản quang lần lượt là 62,6% và 78,1%. Ở giai đoạn muộn
UTBMTBG có kích thước lớn và ngấm thuốc cản quang không đều do hoại tử
trong khối, thường có huyết khối tĩnh mạch cửa (25 - 40%), các tĩnh mạch

trên gan ít bị xâm lấn hơn (15%).
Hiện nay, kĩ thuật chụp CT vòng xoắn ba pha - pha động mạch, pha
tĩnh mạch, pha muộn - đã được áp dụng rộng rãi, có giá trị chẩn đoán xác định
và phân biệt cao hơn so với chụp thường quy. Kĩ thuật này cho phép phát hiện
các khối ung thư bé. Đặc điểm trên CT của các khối u gan >2 cm ngấm thuốc
rất mạnh ở thì động mạch và thoát thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch.


13

Hình 1.5: Hình ảnh khối u gan ở HPT VIII tăng sinh mạch, hoại tử
1.3.3.3. Chụp cộng hưởng từ gan (MRI)
Chụp cộng hưởng từ là một trong những phương pháp khảo sát hình
ảnh tốt nhất hiện nay để đánh giá bệnh lý gan - mật nói chung và các khối u
gan nói riêng. Chụp cộng hưởng từ cho phép phân tích nhiều đặc tính mô, cho
hình ảnh đa mặt cắt, độ tương phản và độ phân giải không gian tối ưu. Với
các đặc tính trên, chụp cộng hưởng từ có ưu việt hơn chụp CT và siêu âm
trong chẩn đoán UTBMTBG đối với các khối u nhỏ và không cóhoại tử, khối
u phát triển trên gan xơ và nhiễm mỡ với độ nhạy là 95% (95%CI 70 – 91%),
độ đặc hiệu là 85% (95% CI 77 – 93%) [36].
Để đảm bảo được giá trị chẩn đoán, từ lực của máy chụp cộng hưởng từ
phải đảm bảo > 1 Testla. Tương tự như chụp cắt lớp vi tính phải tiêm thuốc
cản quang và thực hiện ở 3 pha thì chụp cộng hưởng từ chẩn đoán u gan cũng
nhất thiết phải tiêm thuốc đối quang từ, chụp nhiều pha.
Chụp cộng hưởng từ xác định chính xác vị trí giải phẫu, số lượng tổn
thương, liên quan quan tổn thương gan và các cơ quan khác là các thông tin
quan trọng trong việc lập kế hoạch phẫu thuật. Trong đánh giá và theo dõi
điều trị bằng các thủ thuật X -quang can thiệp như: tiêm cồn qua da, nút mạch
hóa chất... chụp cộng hưởng từ có thể xác định còn sót mô u hay không, phân
biệt vùng u còn sót với hoại tử hoặc viêm. Từ đó có thể đánh giá chính xác

hơn hiệu quả điều trị, lập kế hoạch điều trị tiếp hay theo dõi xa hơn. Tuy
nhiên phương pháp này có giá thành một lần chụp còn cao, số lượng máy ít
nên không thuận lợi cho việc phát hiện bệnh sớm ở cộng đồng.


14

Hình 1.6: Hình ảnh khối u gan lớn HPT VIII
1.3.3.4. Chụp cản quang động mạch gan
Phương pháp này thường được sử dụng để chẩn đoán khối u bé, chẩn
đoán phân biệt, để điều trị nút mạch hóa chất và kiểm soát chảy máu từ
UTBMTBG vỡ.
1.3.3.5. Sinh thiết gan
Sinh thiết qua da chỉ được thực hiện khi các kết quả chẩn đoán hình
ảnh không thật sự rõ ràng. Có thể sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu âm, chụp
cắt lớp hay cộng hưởng từ. Sinh thiết gan có ý nghĩa đặc biệt đối với các khối
u đường kính nhỏ hơn 2cm, với độ chính xác là 96,5% [39].
Các biến chứng liên quan đến sinh thiết gan rất hiếm, tỷ lệ tử
vong dao động từ 0,006% đến 0,3%, có nguy cơ xuất huyết trầm trọng
hoặc nhiễm trùng <1% [40]. Cần tránh sinh thiết gan khi số lượng tiểu
cầu <50 G/L hoặc INR > 2.
Khả năng lây lan của khối u từ đường kim sinh thiết là mối
quan tâm lớn và gây ra nhiều tranh cãi xung quanh nhu cầu sinh thiết
gan, tuy nhiên phần lớn các nghiên cứu lớn chỉ ra rằng nguy cơ chỉ là
gần 1%.
1.3.3.6. Các dấu ấn sinh học: AFP, AFP – L3, PIVKA II
 Alpha – fetoprotein (AFP):
Năm 1963, Abelev GI và cs đã tìm thấy AFP ở chuột nhắt bị
ung thư gan trong thực nghiệm, và một thời gian sau, Tatarinov YS
lần đầu tìm thấy AFP ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Từ đó

nhiều quốc gia đã đưa AFP vào sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG.
AFP ở người là một glycoprotein ung thư bào thai, có trọng lượng
phân tử 70 kDa gồm có một chuỗi polypeptid với 4% carbohydrat.
AFP được tổng hợp bởi noãn hoàng và gan bào thai trong suốt quá


15

trình phát triển. Gen mã hóa AFP nằm ở vị trí 4q của nhiễm sắc thể,
cùng với gen mã hóa albumin. AFP giảm nhanh ở cuối thai kì và chỉ
tồn tại dưới dạng vết ở thời điểm 18 tháng sau sinh.
Ở người bình thường AFP <10 ng/ml, khi >20 ng/ml được coi
là cao. Giá trị của AFP trong UTBMTBG có thể từ mức độ bình
thường cho đến trên 100.000 ng/ml [41]. Có đến 30% các trường hợp
UTBMTBG mà AFP nằm trong giới hạn bình thường tại thời điểm
chẩn đoán, và thậm chí là khi UTBMTBG đã tiến triển. AFP có giá trị
chẩn đoán xác định khi > 400 ng/ml. Với giá trị này, độ đặc hiệu lên
đến gần 100%, nhưng độ nhạy thường thấp, dưới 45%. Khoảng 70
đến 75% các trường hợp ung thư gan ở nước ta có AFP cao nhưng chỉ
khoảng 50 đến 60% đạt ngưỡng có giá trị chẩn đoán.
AFP cũng có giá trị trong tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều
trị ung thư gan nguyên phát. Bệnh nhân có AFP trên 10 ng/ml và
bilirubin huyết thanh trên 2 mg/dL thì tiên lượng thời gian sống thêm
ngắn. Tăng AFP sau phẫu thuật thường do loại bỏ không hết u hoặc đã
có di căn. Tăng hay giảm AFP sau điều trị phản ánh sự thất bại hoặc
thành công của liệu pháp điều trị.
 AFP-L3
Ba dạng AFP được phân biệt bởi mức độ fucosyl hóa (fucosylation)
của chuỗi đường gắn với N-acetylglucosamine. Các dạng này có khả năng
gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau. AFP-L1 là

loại không gắn LCA, là dạng chủ yếu được thấy ở những người bị bệnh gan
lành tính như viêm gan B mạn hoặc xơ gan. AFP-L2 là có khả năng gắn LCA
với ái lực vừa và là dạng chủ yếu được sản xuất bởi các khối u túi noãn


16

hoàng. AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính, gắn vào LCA với ái
lực cao và là dạng chủ yếu được thấy ở các bệnh nhân bị UTBMTBG.
Vì AFP-L3 chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính nên việc đo
AFP-L3 có thể giúp chẩn đoán phân biệt giữa UTBMTBG và các bệnh gan
lành tính. Cũng vì các tế bào gan ác tính sản xuất AFP-L3 có khuynh hướng
tăng đối với sự tăng trưởng, xâm lấn và di căn sớm trong gan nên sự tăng
AFP-L3 trở thành một chỉ dấu cho tiên lượng nghèo đối với những bệnh nhân
UTBMTBG.
Phần trăm của AFP – L3 được tính bằng tỷ lệ AFP – L3 chia tổng AFP.
Khi sử dụng giá trị phần trăm của AFP – L3 là 15% để chẩn đoán UTBMTBG,
độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP – L3 lần lượt là 93.9% và 55.3% [42].
 Des gamma carboxy prothrombin, hay còn gọi là PIVKA II (Protein
được tạo ra khi có sự vắng mặt của vitamin K ở gan).
DCP là một sản phẩm bất thường của prothrombin do rối loạn
sự carboxyl hóa của gan trong quá trình tạo thành thrombogen và tác
động như một yếu tố tự phân bào (autologous mitogen) đối với dòng
tế bào UTBMTBG. Bình thường, tiền chất prothrombin phải trải qua
sự carboxyl hóa phụ thuộc vitamin K của 10 gốc glutamic acid ở đầu
tận N của chuỗi polypeptide để sản xuất ra phân tử prothrombin tự
nhiên. Trong UTBMTBG, sự chuyển dạng này bị cản trở do
enzyme carboxylase bị ức chế, dẫn đến sự tích lũy của DCP. Thời
gian bán hủy của DCP trong huyết thanh là 4 ngày. Giá trị DCP huyết
thanh ở người khỏe mạnh là < 7,5 mAU/mL. Đây là một marker ung

thư được sử dụng rộng rãi ở Nhật Bản, với ngưỡng chẩn đoán là 40
mAU/mL. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng khi DCP dương tính, khả
năng xâm lấn tĩnh mạch cửa và xâm lấn vào bao gan cao hơn.


17