NGHIÊN cứu mô BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH SACÔM EWING

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VÕ THỊ PHƯỢNG NHƯ

NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH SACÔM EWING

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VÕ THỊ PHƯỢNG NHƯ

NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH SACÔM EWING
Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh
Mã số: 60720102
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS.Bùi Thị Mỹ Hạnh

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành cuốn luận văn thạc sỹ này tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn
sâu sắc tới:
Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô và cán bộ Bộ môn Giải phẫu bệnhTrường Đại học Y Hà Nội đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong suốt quá trình học tập cao học và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh, người
thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo, động viên và
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban lãnh đạo cùng tập thể trung
tâm giải phẫu bệnh – tế bào học bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo cùng tập
thể trung tâm giải phẫu bệnh – tế bào học và sinh học phân tử bệnh viện K,
ban lãnh đạo cùng tập thể khoa giải phẫu bệnh bệnh viện Việt Đức, ban lãnh
đạo cùng tập thể khoa giải phẫu bệnh – tế bào học bệnh viện Đại học Y Hà
Nội, ban lãnh đạo cùng tập thể khoa giải phẫu bệnh bệnh viện Nhi Trung
Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu trong thời gian
tôi học cao học.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, các anh chị em
học viên nội trú, cao học, chuyên khoa những người đã động viên, giúp đỡ tôi
trong quá trình học tập và cũng như quá trình làm khóa luận này.
Con vô cùng biết ơn bố mẹ, toàn thể gia đình và những người thân yêu
đã luôn ở bên, động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để con được
yên tâm học tập và công tác trong thời gian vừa qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Võ Thị Phượng Như


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Võ Thị Phượng Như, học viên cao học Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện, dưới sự hướng dẫn của
PGS. TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh.
2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố ở Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và
khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Người viết cam đoan

Võ Thị Phượng Như


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CĐHA

Chẩn đoán hình ảnh

CLVT

Cắt lớp vi tính

CT

Computed Tomography

ESFTs

Ewing Sarcoma Family Tumors

FISH

Fluorescence In Situ Hybridization

GPB

Giải phẫu bệnh

HMMD

Hóa mô miễn dịch

HPF

High power fields

MBH

Mô bệnh học

MRI

Magnetic Resonance Imaging

PET

Position Emission Tomography

PNET

Primitive neuroectodermal tumor

RT-PCR

Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction

SE

Sacôm Ewing

SHPT

Sinh học phân tử

TB

Tế bào

TH

Trường hợp

UT

Ung thư

XQ

X quang


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sacôm Ewing (SE) là u liên kết ác tính, hiếm gặp, tỷ lệ tái phát cao,

tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm toàn bộ thấp. Nhờ những tiến bộ trong chẩn
đoán và điều trị, hiện nay tiên lượng của bệnh đã được cải thiện đáng kể và tỷ
lệ điều trị khỏi đã lên tới 50% [1],[2]. Bệnh thường gặp ở trẻ em và người trẻ,
có thể gặp ở xương hay ngoài xương. Các nghiên cứu về gen và sinh học phân
tử đã xác định cơ chế bệnh sinh là do đột biến đảo đoạn đoạn nhiễm sắc thể
t(11;22)(q24;q12) hoặc t(21;22)(q24;q12) [3]. Đặc điểm mô học đặc trưng là
các tế bào u tròn nhỏ nguyên thủy, có xu hướng biệt hóa thần kinh ở các mức
độ khác nhau. Việc chẩn đoán u loại này đôi khi gặp nhiều khó khăn vì rất dễ
nhầm với các u khác có hình ảnh tương tự như u lymphô không Hodgkin,
sacôm cơ vân, sacôm bao hoạt dịch hay ung thư biểu mô tế bào nhỏ…[3],[4].
Trước đây, trong y văn đã có nhiều tác giả gặp u ở nhiều vị trí với chẩn
đoán khác nhau như sacôm Ewing, u Askin hay u ngoại bì thần kinh nguyên
thủy (PNET)…Ngày nay người ta đã xác định được các u này có hình ảnh mô
bệnh học khá giống nhau và cùng nguồn gốc sinh học phân tử nên xếp chúng
vào các sacôm Ewing với các dưới típ: SE cổ điển, SE không điển hình và
PNET [3].
Để chẩn đoán xác định SE, ngoài các tiêu chuẩn quan trọng trên tiêu
bản mô bệnh học thường quy (nhuộm Hematoxylin-eosin) rất cần sự hỗ trợ
của các kỹ thuật khác đặc biệt là hóa mô miễn dịch (HMMD), di truyền tế bào
hay sinh học phân tử. Hầu hết tế bào u dương tính với CD99 là protein bề mặt
tế bào được mã hóa bởi gen MIC-2 nằm trên nhiễm sắc thể X, Y hay FLI1,
protein được sinh ra bởi gen tiền ung thư nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Gần
đây các tác giả cũng phát hiện một dấu ấn miễn dịch khác có giá trị trong
chẩn đoán là NKX 2.2 - một protein được sinh ra từ gen nằm trên nhiễm sắc


10

thể số 20. Các dấu ấn biệt hóa thần kinh như NSE, chromogranin,
synaptophysin, S100, CD57, CD56…bộc lộ không đồng đều [5],[6],[7].

Hiện nay, người ta dùng phương pháp RT-PCR (Reverse TranscriptionPolymerase Chain Reaction) hoặc FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
để tìm bản chất phân tử của u này. Đây là hai kỹ thuật phức tạp đòi hỏi nhiều
máy móc hiện đại, khó thực hiện đại trà [8]. Vì vậy, hình ảnh mô bệnh học
cùng với HMMD vẫn giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán xác định SE
cũng như phân biệt nó với các u tế bào xanh tròn nhỏ khác. Với mong muốn
chẩn đoán chính xác SE thông qua tiêu bản HE và HMMD góp phần trong
điều trị và tiên lượng bệnh, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu mô bệnh
học và hóa mô miễn dịch sacôm Ewing” nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của các SE
2. Đánh giá sự bộc lộ của một số dấu ấn miễn dịch thường được sử
dụng trong chẩn đoán các SE.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử, cơ chế bệnh sinh và dịch tễ của SE
1.1.1. Lịch sử
Sacôm Ewing là một nhóm ung thư (UT) đặc biệt của mô liên kết, lần
đầu tiên được James Ewing mô tả vào năm 1921. Tác giả mô tả ca bệnh UT
của xương dài, triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X - quang (XQ) tương tự
như sacôm xương nhưng hình ảnh mô bệnh học không biệt hoá, điểm khác
biệt với sacôm xương là nhạy cảm với tia xạ. Trước đây, James Ewing cho
rằng SE có nguồn gốc từ nội mô mạch máu của xương [9]. Gần đây, nhờ tiến
bộ của hoá mô miễn dịch, các nhà mô bệnh học nhận thấy SE tại xương có
cùng nguồn gốc với SE tại mô mềm (SE ngoài xương) và u ngoại bì thần kinh
nguyên thuỷ (Primitive neuroectodermal tumor-PNET) mà trước đây có tên u
biểu mô thần kinh (neuroepithelioma). Điểm chung của 3 loại u ác tính này là
kết quả nhuộm hoá mô miễn dịch tương tự nhau, điểm khác biệt là sacôm

Ewing của xương và phần mềm thuộc loại tế bào không biệt hoá trong khi đó
u ngoại bì thần kinh nguyên thuỷ thì tương đối biệt hoá. Do cùng nguồn gốc
nên cho dù u ở các vị trí khác nhau (xương, mô mềm…) và độ biệt hóa khác
nhau nhưng hầu hết đều có biểu hiện lâm sàng khá giống nhau vì vậy các nhà
lâm sàng xếp 3 loại u trên thuộc nhóm sacôm Ewing và có chung phác đồ
điều trị cũng như tiên lượng [3],[10].
1.1.2. Dịch tễ
SE là một u ác tính hiếm gặp chiếm 6-8% các u nguyên phát tại xương
nhưng đứng hàng thứ 2 trong u xương ác tính ở trẻ em và người lớn trẻ.
Nhóm UT này ít xuất hiện ở trẻ em dưới 10 tuổi. Thường gặp nhất là ở trẻ em
trên 10 tuổi và độ tuổi 10 – 20 tuổi tương tự sacôm xương. Ít gặp SE ở độ


12

tuổi trên 40 tuổi. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh là 2,1/1.000.000 trẻ em . Về giới, tỷ
lệ nam/nữ là 1,4:1 và cũng hay gặp ở người da trắng hơn [3],[11].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Nhiều giả thuyết đã được đặt ra về nguyên nhân kể từ thời điểm SE
được mô tả lần đầu tiên. Nguồn gốc của sacôm Ewing là một chủ đề của
nhiều cuộc tranh luận. Một giả thuyết được cho là có nguồn gốc từ các tế bào
thần kinh nguyên thủy, giả thuyết khác lại tin rằng u phát sinh từ tế bào gốc
trung mô (Mesenchymal stem cell - MSC). Biểu hiện của gen kết hợp
EWS/FLI-1 trong MSC thay đổi hình thái tế bào giống như sacôm của Ewing
và gây ra biểu hiện của các dấu ấn thần kinh. Trên các tế bào chuột, sự biến
đổi thành sacôm có thể xảy ra. Trong một số các thí nghiệm, các tế bào sacôm
của Ewing phát triển các đặc tính của MSC và khả năng phân biệt thành các
dòng tế bào trung mô khác. Tuy nhiên, không thể kết luận rằng SE có nguồn
gốc từ tế bào trung mô. Khái niệm về một MSC vẫn cần phải được xác định
lại rõ ràng hơn và có thể có các quần thể khác nhau của các tế bào trung mô

đa năng [12]. Hơn nữa, tổ hợp gen EWS-FLI1 tự nó không làm biến đổi tế
bào mà cần các đột biến hợp tác [13]. Do đó còn cần phải nghiên cứu nhiều
hơn nữa để khẳng định chính xác nguồn gốc thực sự của SE.
Nghiên cứu trên mô bệnh học, SE rất giống với một khối u ngoại bì
thần kinh nguyên thủy. Trong những năm đầu 80, đã có bằng chứng cho thấy
không chỉ SE và PNET có điểm tương đồng về mô bệnh học mà 95% các
trường hợp có cùng bất thường di truyền. Sau nhiều nghiên cứu đặc biệt kết
quả sinh học phân tử (SHPT) các tác giả đã xếp 2 u loại này vào nhóm SE
(Ewing Sarcoma Family Tumors –ESFTs). Cơ chế của đột biến này là do đứt
đoạn trong một nhiễm sắc thể và kết nối lại với một nhiễm sắc thể khác [14],
[15].


13

Hơn 80% SE có đột biến đảo đoạn giữa nhiễm sắc thể số 11 và 22 được
kí hiệu t(11;22)(q24;q12), các gen nằm trên nhiễm sắc thể 22 mã hóa protein
của SE (EWS) không có chức năng. Các gen nằm trên nhiễm sắc thể 11 có tên
FLI-1 có chức năng điều hòa các gen khác. Gen mới được tạo ra từ sự hợp
nhất được có tên EWS/FLI-1 với chức năng tổng hợp protein điều hòa hoạt
động một số gen tham gia vào sự hình thành u ác tính. Sự kết hợp 2 gen sẽ
tạo các tổ hợp khác nhau tùy thuộc vị trí exon; ví dụ: tổ hợp EF1 là sự kết
hợp exon EWS7 và FLI1-6, EF2 là của exon EWS7 và FLI1-5, có loại
không EF1 cũng không phải EF2. Những bệnh nhân SE có tổ hợp gen khác
nhau thường tiên lượng khác nhau. Các SE còn lại có đột biến đảo đoạn
giữa các nhiễm sắc thể số 22 và 21 và được kí hiệu t(21;22)(q24;q12). Gen
nằm trên nhiễm sắc thể 21 là ERG, sau chuyển vị với EWS ở nhiễm sắc thể
22 tạo gen mới EWS/ERG [10],[13].
1.2. Đặc điểm lâm sàng, diễn biến và tiên lượng
1.2.1. Vị trí u nguyên phát

Trên lâm sàng, thường gặp u tại xương hơn tại mô mềm. Phân tích tổng
hợp qua 18 nghiên cứu tại châu Âu với 1426 trường hợp sacôm Ewing cho
thấy vị trí u nguyên phát thường gặp nhất là xương chậu, xương đùi, xương
chày, xương cột sống, xương sườn và xương cánh tay [16]. SE cũng có thể
phát sinh từ bất kỳ 206 xương nào trong cơ thể. Nó cũng có thể phát triển
trong các mô mềm mà thường gặp nhất là ở vùng quanh cột sống và chi dưới.
Ngoài ra, SE còn gặp ở các tạng ngoài xương như dạ dày, thận, da…mặc dù
rất hiếm [17],[18]. Đôi khi khó xác định chính xác SE từ xương xâm lấn mô
mềm và ngược lại nhất là giai đoạn muộn [1].


14

Hình 1.1. Phân bố u tại xương trên cơ thể [19]
1.2.2. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu phụ thuộc nhiều vào vị
trí. Hay gặp nhất là đau, giảm vận động, một số ít trường hợp có sốt dai dẳng.
Việc phát hiện u sớm hay muộn tùy thuộc vào vị trí: xương tứ chi hoặc các
xương nông dễ dàng phát hiện được qua những thay đổi giải phẫu (sưng,
u…); ngược lại, các xương lớn ở sâu, không dễ phát hiện, có thể phát hiện
tình cờ do nguyên nhân khác khi u đủ lớn gây chèn ép hoặc đã có biểu hiện
lâm sàng. Ở trẻ nhỏ thường khó phát hiện, các dấu hiệu lâm sàng chính
thường gặp: sưng, biến dạng tại chỗ, xương lệch trục, hạn chế vận động, thậm
chí gãy xương bệnh lý. U ở cột sống khi đạt kích thước nhất định gây hội
chứng chèn ép tuỷ…. Một số ít trường hợp lại được phát hiện gián tiếp bởi u
di căn tới xương hoặc tạng khác [12],[16].
1.2.3. Sự lan tràn của UT
Khoảng 80% nhóm sacôm Ewing có vi di căn vào thời điểm chẩn đoán
bệnh. Bởi vậy, mặc dù u nguyên phát được điều trị khá triệt để (xạ trị, phẫu
thuật) nhưng phần lớn SE tiên lượng không được như mong muốn. Điều này

15

lý giải vì sao trong phác đồ điều trị phải dùng hóa trị liệu ngay từ giai đoạn
đầu. Cơ chế di căn chủ yếu theo đường máu, có thể di căn theo đường bạch
huyết và một số hiếm di căn theo đường kế cận [19]. Vị trí di căn nhiều nhất
là phổi (38%), kế đến là xương (31%), tuỷ xương (11%), trong đó cột sống là
vị trí xương hay gặp nhất. Di căn hạch chiếm khoảng 7%, rất ít gặp di căn
gan. Ngoài các tạng trên có thể gặp di căn mạc treo ruột, thành ống tiêu hoá.
Hiếm gặp u di căn hệ thần kinh trung ương (< 5%) [1],[10].
1.2.4. Chẩn đoán phân biệt
Sacôm Ewing biểu hiện ở xương, có sưng đau cần ch ẩn đoán phân
biệt với bệnh lý viêm xương, u lành, sacôm xương. Viêm x ương tu ỷ c ấp
và mạn tính thường bệnh nhân có sốt dai dẵng, xét nghiệm bạch c ầu
cao, X-quang có hình ảnh vừa tiêu xương, vừa tạo xương, đôi khi có hình
ảnh xương chết. Chẩn đoán phân biệt với các u lành có hình ảnh tiêu
xương như đối với u tế bào hạt ái toan, u tế bào khổng l ồ. Sacôm Ewing
cần được phân biệt với sacôm xương, u lympho ác biểu hiện ở x ương, u
mô bào xơ ác tính của xương. Di căn xương của UT nguyên bào thần kinh
cũng dễ nhầm với sacôm Ewing. UT này biểu hiện âm th ầm, ch ỉ đ ơn
giản là một khối không có triệu chứng lâm sàng ở vùng bụng và vùng
ngực, phát hiện được khi có di căn xương. Sacôm Ewing ngoài x ương còn
cần được chẩn đoán phân biệt với một số u lành và sacôm mô mềm [1],
[10],[16].
1.3. Các phương pháp chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán hình ảnh
Kết quả chẩn đoán hình ảnh (CĐHA) khá điển hình của u ác tính như :
thân xương bị phá hủy, mất màng xương, gặm nhấm màng xương, xâm lấn
phần mềm quanh u, có thể gặp hình ảnh phản ứng dày màng xương nhiều lớp

16

dạng vỏ hành. Ngoài giá trị chẩn đoán, CĐHA còn cho phép xác định vị trí
sinh thiết phục vụ chẩn đoán mô bệnh học chính xác [11],[16].
Ngoài giá trị chẩn đoán, CĐHA còn góp phần xác định có hay không di
căn các tạng, cơ quan khác giúp xác định giai đoạn bệnh và theo dõi đánh giá
tiên lượng quá trình điều trị.
• X Quang:
Trên hình ảnh XQ, SE biểu hiện phá huỷ thân xương, mất màng xương,
gặm nhấm màng xương, xâm lấn ra phần mềm bao quanh thân xương. Đôi khi
có hình ảnh phản ứng màng xương kiểu nhiều lớp như vỏ hành.
Dựa vào kết quả trên phim chụp giúp xác định vị trí để sinh thiết
khối u. Ngoài việc chụp các phim thẳng và nghiêng tại u, còn chụp phổi
thẳng nghiêng để chẩn đoán di căn phổi. Chụp phổi mang tính thường quy
vì đa số SE có di căn phổi. Hình ảnh chụp phổi vừa có giá trị chẩn đoán
vừa có ích cho sự theo dõi đánh giá trong suốt quá trình điều trị và theo dõi
về sau [5], [11].

Hình 1.2. U vùng xương cánh chậu [20]
Mũi tên trên chỉ tổn thương, mũi tên dưới chỉ sự mất khoáng.
• Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)
Chụp MRI gồm 2 thì có và không có thuốc cản quang. Thì không bơm
thuốc dễ dàng quan sát 3 chiều u qua các lát cắt, ngược lại khi bơm thuốc lại
cho phép xác định u có hay không sự xâm lấn của u ra mô mềm và ống tủy.


17

Kết quả MRI đặc biệt có ý nghĩa trong chiến lược điều trị nói chung,
ngoại khoa nói riêng, giúp các nhà ngoại khoa ra quyết định cắt hoặc điều trị
bảo tồn và lập kế hoạch điều trị sau mổ [10],[11].

Hình 1.3. MRI SE xương đùi P [11]
• Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
Chụp cắt lớp vi tính cho thấy hình ảnh sacôm Ewing không chính xác
so với MRI nhưng có giá trị trong đánh giá tình trạng bề mặt u và màng
xương. Chụp cắt lớp vi tính phổi được chỉ định nhằm xác định di căn phổi hay
không và cũng là yếu tố tiên lượng trong trường hợp chụp X-quang thường
quy có nghi ngờ [11].

Hình 1.4. SE ở vùng xương cánh chậu [11]


18
• Chụp nhấp nháy xương bằng đồng vị phóng xạ
Chụp nhấp nháy xương với chất đồng vị phóng xạ technetium 99m
methylene diphosphonate có tác dụng chẩn đoán chính xác tổn thương xương tại
chỗ do u và di căn nếu có [1], [11].
• Siêu âm
Chỉ định siêu âm trong sarcom xương với 2 mục đích : hướng dẫn sinh
thiết u (khi có chỉ định) và xác định xâm lấn phần mềm quanh u [1].
1.3.2. Sinh thiết
Lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và sinh thiết u là 3 cạnh của một tam
giác không thể thiếu trong chẩn đoán các u nói chung và SE nói riêng. Chẩn
đoán mô bệnh học trên các mảnh sinh thiết có tính chất quyết định.
Sinh thiết mở là ưu tiên hàng đầu với nguyên tắc: vị trí sinh thiết ngắn
nhất so với da, đường rạch da dọc theo chiều dài chi, song song với cơ nếu u
thuộc xương ngoài chi. Sinh thiết vào thẳng u, hạn chế thấp nhất phá vỡ hàng

rào bảo vệ của mô mềm quanh u. Bệnh phẩm tối thiểu 1cm, cố gắng không
lấy vào tổ chức hoại tử (trung tâm u lớn thường hoại). Sinh thiết mở phải
được tiến hành vô khuẩn như 1 cuộc mổ, khâu vết thương tránh gây tụ máu
vùng sinh thiết, tránh biến chứng nhiễm trùng. Ưu điểm của sinh thiết mở là
lấy được bệnh phẩm lớn, đáp ứng yêu cầu chẩn đoán mô bệnh học thường quy
và các kỹ thuật có độ chính xác cao (HMMD, sinh học phân tử…). Nhược
điểm của sinh thiết mở là phá vỡ hàng rào bảo vệ tự nhiên, nhiễm trùng…gây
khó khăn trong điều trị. Sinh thiết kim lớn tránh được nhược điểm trên nhưng
có hạn chế bệnh phẩm nhỏ, đôi khi thất bại (không có u hoặc vào mô hoại
tử…) [1],[10].
1.4. Đặc điểm mô bệnh học
Năm 1918, Arthur Purdy Stout đã mô tả một u gồm các tế bào tròn
nhỏ có cấu trúc hoa hồng và được đặt tên là u thần kinh ngoại bì nguyên


19

thủy. Năm 1921, James Ewing đã lần đầu tiên mô tả một u nội mô mạch máu
của xương gồm những tế bào trung mô nguyên thủy kém biệt hóa được đặt
tên là sacôm Ewing. Năm 1979, Askin và cộng sự mô tả một u ở thành ngực
–phổi trên một bệnh nhân trẻ tuổi có đặc điểm tương tự SE và có tên là u
Askin. Trong quá khứ, những u này được xếp vào nhóm bệnh học riêng biệt.
Những u của mô mềm và xương gồm các mảng tế bào nguyên thủy đồng
dạng, bào tương hẹp hoặc chứa glycogen đã được phân loại là sacôm Ewing,
trong khi những u gồm các tế bào đa hình thái (kích thước, hình dạng), bào
tương rộng hơn có thể chứa glycogen hoặc không, cấu trúc hoa hồng (Homer
– Wright) hoặc giả hoa hồng đã được phân loại là PNET. Những nghiên cứu
gần đây cho thấy: các u này có sự giao thoa về mô học, miễn dịch và bất
thường gen… là những lý do các tác giả thống nhất quan điểm xếp các u này
vào nhóm SE [2],[21].

Ở những phân loại của WHO trước đây thì vẫn có 3 mã ICD-O khác
nhau: Sarcom Ewing: 9260/3; U Askin: 9365/3 và PNET: 9364/3. Từ phân loại
của WHO 2003 thì chúng đều có mã chung Sarcom Ewing/PNET: 9260/3 [3].
Hiện nay, y văn còn đưa ra một nhóm u đặc biệt “giống sacôm Ewing”.
Đây là nhóm u mà các đặc điểm lâm sàng và mô học rất giống với SE, thậm
chí cho đến nay phác đồ điều trị cũng giống như SE. Tuy nhiên, đặc điểm về
phân tử thì không giống, chúng có đột biến CIC-DUX4 hoặc BCOR-CCNB3
[22],[23].
1.4.1. Đại thể
Trước đây, nếu được chẩn đoán là SE thì thường cắt cụt chi hoặc phẫu
thuật tối đa nhưng ngày nay, với sự phát triển y học tìm ra các loại hóa chất
mới cùng xạ trị giúp hạn chế các phẫu thuật tàn phá nên đại thể SE chủ yếu là
các mảnh sinh thiết nhỏ phục vụ chẩn đoán hoặc phẫu thuật lấy khối u ở mô
mềm trước khi điều trị hóa xạ trị [1],[16].


20

Đại thể trong xương theo kinh điển, u có màu vàng hoặc xám hồng. Tế
bào u thay thế hoàn toàn mô xương, u mềm, lỏng khá thuần nhất, thậm chí gợi
hình ảnh mủ. Những vùng u mới hình thành, xương ít bị phá hủy, tế bào u
nằm xen kẽ giữa các bè xương nguyên vẹn hoặc nằm trong những khe mạch
vùng vỏ do vậy rất khó nhận biết bằng mắt thường. Tùy thuộc giai đoạn và
mức độ xâm lấn vùng vỏ và phản ứng của màng xương có thể tạo hình ảnh vỏ
hành, đuôi tóc, và hình ảnh mở đoạn cuối tam giác Codman. Tuy nhiên, một
số trường hợp u xâm nhập vỏ, màng xương nhưng không có hình ảnh nêu
trên. Bệnh nhân chưa được điều trị hóa chất hoặc kém đáp ứng với hóa chất
thường có biểu hiện khá đặc trưng là có u mô mềm ngoài xương hoặc u ở
ngoài xương lớn hơn u nguyên phát trong xương, đây là lý do đôi khi chẩn
đoán nhầm u phần mềm đơn thuần [2],[3].

Hình 1.5. Đại thể u SE ở 1/3 trên xương đùi [24]
Ở mô mềm, u thường chia thành nhiều thùy, dạng mềm mủn, ranh giới
không rõ, xấm lấn xung quanh nhưng hiếm khi có kích thước trên 10 cm.
Diện cắt màu nâu vàng hoặc nâu nhạt, có vùng hoại tử rộng, có thể hốc hóa
thành nang, ít khi có vôi hóa [21].
1.4.2. Vi thể
Hình ảnh mô bệnh học khi quan sát ở vật kính nhỏ, vùng u thường
đồng dạng, bắt màu xanh đậm. Vì đặc điểm này nên SE cũng được xếp vào


21

nhóm u tế bào xanh tròn nhỏ. Vùng có màu hồng trên tiêu bản là mô xơ hoặc
hoại tử. Tiêu chuẩn quan trọng giúp chẩn đoán là không có chất căn bản ngoài
tế bào. Ở độ phóng đại thấp, dễ dàng xác định tế bào u xâm nhập vào khoang
tủy giữa các bè xương và vào ống Havers. Vỏ xương có trong mảnh sinh thiết
thường bị vỡ. Tế bào u đơn dạng, màng tế bào khó quan sát, nhân tế bào hình
cầu, chất nhiễm sắc mịn là đặc trưng chính của u. SE điển hình là các tế bào
u trải đều như một đám hạt, mất chất nền, tế bào nhỏ, nhân tròn đều, bào
tương hẹp, ít nhân chia (<2 nhân chia/1 vi trường ) [2]. Sacôm Ewing không
điển hình có hình ảnh mô bênh học hoàn toàn khác: tế bào tập trung thành
đám, có chất nền, kích thước không đều từ nhỏ đến lớn. Tế bào u tròn, nhân
tròn hoặc bầu, nhiều nhân chia, bào tương hẹp. Khi u biệt hóa theo hướng
thần kinh thường có cấu trúc gợi hình ảnh hoa hồng. Trong đa số các trường
hợp, cấu trúc dạng hoa hồng (rosette-like) phụ thuộc vào hoại tử điểm và
mạch máu nhỏ quanh tế bào u hoặc bó sợi collagen. Có những trường hợp tế
bào u sắp xếp tạo hình ảnh hoa hồng Homer Wright (là lý do sử dụng thuật
ngữ u ngoại bì thần kinh nguyên thủy- PNET). Hình ảnh vi thể của PNET cho
thấy cấu trúc u khá đa dạng như mảng, thuỳ, hoa hồng, có chất nền. Tế bào

không đều từ nhỏ đến lớn, trong đó hình tròn chiếm ưu thế, bào tương rõ ,
nhiều nhân chia thường trên 2 nhân chia trong 1 vi trường lớn. Theo WHO
2013 và Sharon Weiss, SE được chia ra thành 3 nhóm : SE cổ điển, SE không
điển hình và PNET [3],[21].
- SE cổ điển: đặc điểm mô học điển hình là các tế bào không biệt hóa hình tròn
hoặc hơi bầu đồng dạng kích thước từ 10-15µm với nhân nguyên thủy và bào
tương ít, không có ranh giới rõ ràng, màu sáng cho tới trung bình. Nhân
nguyên thủy có hình bầu dục với đường viền mịn, một hạt nhân duy nhất
chính giữa thường không rõ, chất nhiễm sắc mịn phân tán, đặc biệt rất ít nhân
chia. Thường u bao gồm hỗn hợp 2 loại tế bào là tế bào sơ cấp với nhân sáng


22

và tế bào thứ cấp với nhân tối màu hơn. Người ta cho rằng các tế bào thứ cấp
được hình thành do sự thoái hóa của các tế bào sơ cấp. Tuy nhiên, kết quả một
số nghiên cứu siêu cấu trúc không phát hiện thấy sự thoái hóa này [21],[25].
Các tế bào u thường tập hợp thành thùy hoặc mảng đặc. Trong SE
thường rất giàu mạch và các tế bào u thường có xu hướng vây quanh các
mạch máu. Hình ảnh này dễ nhận thấy ở những vùng hoại tử. U thường hoại
tử rất rộng, đôi khi những vùng hoại tử xen kẽ những vùng giàu tế bào tạo
hình ảnh cuộn thừng “filigree”. Ngoài ra, có thể gặp hình ảnh giả nang giống
trong sacom cơ vân hốc, hoặc giả mạch. Trong ESFTs thì có 65-70% thuộc
loại này [25].

Hình 1.6. Sacôm Ewing ( HE x 200)
Mũi tên mỏng chỉ tế bào u, mũi tên dày chỉ vùng hoại tử [26]
-

SE không điển hình: Tế bào lớn và đa hình hơn so với SE cổ điển. Nhân đa

hình thái có tỷ lệ cao, nhân thô, màng nhân có thể lồi lõm, hạt nhân lớn hơn,
bào tương rộng hơn bắt màu với phẩm nhuộm eosin. Những tế bào này cũng
tích trữ nhiều glycogen trong bào tương nên sáng hơn [3]. Tế bào không
điển hình chiểm tỷ lệ > 50% u chủ yếu là tế bào dạng trụ với nhân hình thoi.


23

Mô đệm trong SE không điển hình giàu hơn so với SE cổ điển. Một số biến
thể như dạng biểu mô, dạng tế bào sáng hoặc giống sacôm bao hoạt dịch
cũng đã được thông báo. Có lẽ cũng chính vì sự đa hình thái
này mà hoạt động nhân chia tăng hơn. Mặc dù dấu hiệu biệt hóa thần kinh có
thể không điển hình nhưng được khẳng định bằng HMMD hoặc sinh học
phân tử [25].
- PNET: được mô tả lần đầu tiên bởi Jaffe với cấu trúc của một u thần kinh
với hình ảnh điển hình hoa hồng Homer Wright (u thần kinh biểu mô ác
tính hay u biểu mô thần kinh nguyên thủy) [26]. Trước đây, người ta không
quan tâm đến cấu trúc thực sự của Homer Wright là giả hoa hồng với trung
tâm là hoại tử hay là một mạch máu nguyên thủy mà chỉ coi là một cấu trúc
điển hình, một dấu hiệu nhận khẳng định PNET. Sau này Lombart Bosch và
Schmidt đã phát hiện ra cấu trúc Homer Wright là một vòng tế bào u, nhân
ở ngoại vi và trung tâm là cấu trúc neuropil (một dạng cấu trúc của mô đệm
thần kinh và các sợi trục không myelin) [27]. Số lượng Homer Wright
trong PNET không đều có thể từ ít đến rất nhiều. Rất dễ nhận biết bởi sự
nổi bật tổn thương trên nền tế bào đều thuần nhất, đôi khi khó xác định vì
số lượng ít hoặc cấu trúc không điển hình. Jaffe cho rằng SE là một dạng
không biệt hóa của PNET. Sau này, khi nhuộm HMMD đã chứng minh
được có sự biệt hóa thần kinh trong SE khi tế bào u dương tính với một số
dấu ấn: NSE, S100 synaptophysin, chromogranin và Leu7 (CD57). Theo
một số nghiên cứu thì PNET chiếm khoảng 12%-23% trong ESFTs và có

tiên lượng xấu [18].


24

Hình 1.7. PNET với hình ảnh hoa hồng Homer Wright (HE x 200) [24]
Mặc dù việc định típ đã được WHO nêu ra và được áp dụng, tuy nhiên
trên thực tế vẫn còn nhiều tranh cãi về sự không đồng nhất trên mô học. Liệu
có thể có nhiều típ mô học trên một u hay có sự biến đổi mô học nào xảy ra
sau hóa trị hay không.
1.4.3. Siêu cấu trúc

Hình 1.8. Hình ảnh siêu cấu trúc tế bào SE [20]
Hình ảnh siêu cấu trúc cho thấy SE chứa các tế bào nguyên thủy với
nhân hình tròn hoặc bầu dục, bào tương chứa nhiều glycogen. Không quan sát
thấy các sợi trung gian, ống thần kinh hay các lưới sợi ngoài tế bào.Thường
thấy sự liên kết giữa các tế bào nguyên thủy. Trong trường hợp PNET, có thể


25

thấy trong các tế bào nguyên thủy các hạt chế tiết thần kinh (100-150nm) xen
lẫn với các cấu trúc giống thần kinh [3],[4].
1.4.4. Hóa mô miễn dịch
Hiện tại chưa có dấu ấn nào là đặc hiệu trong chẩn đoán SE, tuy nhiên
nhuộm HMMD vẫn có ý nghĩa gợi ý chẩn đoán và loại trừ một số u có đặc
điểm dịch tễ và mô bệnh học khá giống với SE.
1.4.4.1. CD99
- Là một protein liên kết màng, sản phẩm của gen MIC2 nằm trên nhiễm sắc
thể X và Y. Kháng nguyên này được xác định là có liên quan đến sự kết dính

của tế bào lympho T. Khi chỉ định nhuộm CD99 nên phối hợp với một số dấu
ấn của dòng lympho khác để có kết quả khách quan, chính xác. Ngoài ra,
protein này cũng tham gia vào quá trình di chuyển và chết theo chương trình
tế bào. Trong ESFTs, CD99 dường như ngăn chặn sự biệt hóa thần kinh, góp
phần vào sự tăng sinh tế bào và di căn [28].
- CD99 dương tính với màng bào tương.
- Tuy không đặc hiệu nhưng có hơn 90% SE dương tính lan tỏa.
- CD99 giúp chẩn đoán phân biệt SE với một u tế bào tròn khác hay di căn
xương ở trẻ em là u nguyên bào thần kinh (âm tính với CD99), CD99 cũng
âm tính hoặc dương tính rải rác với các sacom giống Ewing. Tuy nhiên trong
u nguyên bào lympho, u lympho hoặc sacôm tủy cũng dương tính với CD99
tương tự như SE. Vì vậy, cần thận trọng khi đướng trước một u mô mềm có
xâm nhập bạch cầu lan tỏa hay có một nốt tăng sản tổ chức lympho mà chẩn
đoán SE có thể không chính xác nếu chỉ dựa vào CD99 [3], [25].
- Ngoài ra, CD99 cũng có thể bộc lộ với một số sacôm khác như: sacôm bao
hoạt dịch, sacôm xơ... [28],[28],[29].
1.4.4.2. FLI-1