KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS TẠI VIỆT NAM

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO XUÂN THỨC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG
THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV
TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM
TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS
TẠI VIỆT NAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013




LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
DS. Trần Ngân Hà
DS. Nguyễn Phương Thúy
là những người thầy, người chị đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Nguyễn Hoàng Anh và các cán
bộ làm việc tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng
có hại của thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa
luận này.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè
tôi, những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc

để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 5 năm học tại trường.

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013.
Sinh viên

Đào Xuân Thức


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

3

1.1. Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược....................................................3
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc.............................................................................3
1.1.2. Cảnh giác dược..............................................................................................3
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV...................................................4
1.3. Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS...........................7
1.4. Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của
thuốc ARV..........………………………………………………………………………
9
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

13

2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................13
2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................................13
2.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra.................................14
2.2.2. Tính toán cỡ mẫu.........................................................................................15
2.2.3. Thu thập số liệu............................................................................................16
2.2.4. Xử lý số liệu.................................................................................................16
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ

17

3.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV............................................................17
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV...................................17
3.1.2. Tình hình điều trị.........................................................................................19
3.2. Phản ứng có hại ghi nhân được trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV...................20


3.2.1. Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc ARV và biến cố có hại
(ADE)..................................................................................................................... 20
3.2.2. Thông tin về phác đồ điều trị và phản ứng có hại của thuốc.......................21
3.2.2.1. Tỷ lệ gặp ADR theo từng phác đồ điều trị................................................21
3.2.2.2. Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức..................................................26
3.2.2.3. Các ADR thường gặp trên bệnh nhân điều trị thuốc ARV........................30
3.2.2.4. Mức độ nghiêm trọng của ADR................................................................32
3.2.2.5. Hậu quả của ADR...................................................................................33
3.2.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR..............................36
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 42
4.1. Tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV............................................................42

4.2. Tác động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân.....................44
4.3. Các yếu tố ảnh hướng đến xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm HIV...............45
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

47


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
ADR
AE
ARV
CEM
CTMTQG
DI & ADR
MSH
NNRTI
PEPFAR
PHPs
PKNT
PI
TSR
WHO
1a
1b
1c
1d
1e
1f

1g

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)
Biến cố có hại (Adverse Event)
Thuốc kháng vi-rút HIV (Antiretroviral)
Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring)
Chương trình mục tiêu quốc gia
Thông tin thuốc và Phản ứng có hại của thuốc
(Drug Information and Adverse Drug Reaction)
Tổ chức Khoa học quản lý về sức khỏe Hoa Kỳ
(Management Science for Health)
Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại không nucleotid
(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
Kế hoạch cứu trợ khẩn cấp về giảm nhẹ AIDS của Tổng thống Hoa
Kỳ (U.S President’s Emergency Plan for AIDS Relief)
Các chương trình y tế công cộng (Public Health Programs)
Phòng khám ngoại trú
Thuốc ức chế enzym protease (Protease Inhibitors)
Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting)
Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc D4T/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc D4T/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT


DANH MỤC CÁC BẢNG

STT Bảng

Tên bảng

Trang

1

1.1

Các nhóm thuốc ARV

5

2

1.2

Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế

6

3

1.3

Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan

7

4

2.1

Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%)

15

5

3.1

Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV

17

6

3.2

Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân

19

7

3.3

Tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân

20

8

3.4

Kết quả đánh giá mối liên quan giữa thuốc và ADE

20

9

3.5

Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ

21

10

3.6

Tỷ lệ ADR trên hệ cơ quan theo từng phác đồ

28

11

3.7

Tỷ lệ ADR thường gặp theo từng phác đồ điều trị

31

12

3.8

Tỷ lệ ADR nghiêm trọng theo từng mức độ

32

13

3.9

Ảnh hưởng của ADR đến điều trị thuốc ARV trên bệnh
nhân có ADR

33

14

3.10

ADR khiến BN phải thay đổi/tạm ngừng phác đồ.

34

15

3.11

Tỷ lệ thay đổi/tạm ngừng phác đồ trong quá trình điều
trị

34

16

3.12

Lý do các lần thay đổi/tạm ngừng phác đồ

35

17

3.13

Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện ADR chung và ADR theo từng hệ cơ quan

37

18

3.14

Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện các ADR điển hình

39

3.15

Tỷ lệ cặp phác đồ-ADR ghi nhận trong nghiên cứu

41


STT

Hình

Tên hình

Trang

1

1.1

Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV

10

2

2.1

Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA

16

3

3.1

Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian

23

4

3.2

Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của
từng phác đồ điều trị ban đầu

25

5

3.3

Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức

26

6

3.4

Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan

27

7

3.5

Tỷ lệ ADR thường gặp

30


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào năm
1990 ở thành phố Hồ Chí Minh, đại dịch HIV đã ngày càng lan rộng và tính đến
ngày 30/06/2012, số người bị nhiễm virus HIV đã lên tới con số 204.019 người.
Hiện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương trình
điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các phòng khám
ngoại trú. Tính đến 30/06/2012, tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị là
67.057 người trong đó có 63.490 người lớn và 3.567 trẻ em , [44].
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và
cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng

vẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản
ứng có hại (ADR) nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị của bệnh
nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh . Vì vậy,
các chương trình theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có
hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả
điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện
chất lượng cuộc sống của bệnh nhân .
Tại Việt Nam, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc ARV
chiểm tỷ lệ rất nhỏ (15/3234 chiếm 0,46% tổng số báo cáo ADR chung của tất cả
các thuốc trong năm 2012). Song song với hệ thống báo cáo tự nguyện, từ tháng
10/2011 Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của
thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) phối hợp với Cục phòng chống HIV/AIDS
(VAAC) và Tổ chức khoa học quản lý sức khỏe Hoa Kỳ (MSH/SPS) triển khai
‘‘Hoạt động thí điểm theo dõi tích cực phản ứng có hại của thuốc kháng HIV
(ARV) tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương trình HIV/AIDS tại Việt
Nam’’ nhằm tăng cường thu thập thông tin và đánh giá ADR của thuốc ARV .
Với mục đích tổng kết hoạt động của chương trình sau 15 tháng triển khai, chúng
tôi tiến hành đề tài "Kết quả bước đầu hoạt động thí điểm theo dõi chủ động


2

phản ứng có hại của thuốc ARV tại các cơ sở điều trị trọng điểm trong chương
trình HIV/AIDS tại Việt Nam".
Hoạt động theo dõi chủ động này được tiến hành trên cả bệnh nhân cũ đã
từng sử dụng thuốc ARV và bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV. Tuy
nhiên, trong khuôn khổ đề tài này chúng tôi chỉ tiến hành trên nhóm bệnh nhân
mới bắt đầu điều trị thuốc ARV với hai mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV trong thời gian theo dõi.
2. Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện

phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1972 , phản ứng có
hại của thuốc-gọi tắt ADR là “một phản ứng độc hại, không định trước và xuất
hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh
hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” .
Một thuật ngữ hay bị nhầm lẫn với phản ứng có hại của thuốc (ADR) là
biến cố bất lợi của thuốc (gọi tắt là AE -adverse event hoặc ADE-adverse drug
event).
Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốc
quốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là “bất kì biến
cố bất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất
thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị. Biến cố bất lợi do đó có thể
là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quả xét nghiệm bất
thường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chế
phẩm thuốc dù nó có được coi là có liên quan tới chế phẩm thuốc này hay
không” [47].
1.1.2. Cảnh giác dược
Theo Tổ chức Y tế thế giới cảnh giác dược (Pharmacovigilance) được định
nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá,
hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan
đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả của thuốc,
thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng .
Cảnh giác dược có vai trò ngày càng quan trọng trong việc tăng cường sử

dụng thuốc hợp lý, an toàn.
Thứ nhất, do hạn chế của việc phát hiện ADR trong các thử nghiệm lâm
sàng. Các thử nghiệm lâm sàng, với thời gian theo dõi ngắn và số lượng bệnh
nhân hạn chế, không thể cung cấp đầy đủ thông tin về tính an toàn của thuốc, đặc
biệt là thông tin về ADR hiếm gặp, ADR muộn . Mặt khác, các thử nghiệm lâm


4

sàng thường chỉ được tiến hành trên những đối tượng chọn lọc và trong điều kiện
theo dõi nghiêm ngặt . Trong khi đó, một thuốc khi đưa ra thị trường sẽ được sử
dụng rộng rãi, bao gồm cả những nhóm đối tượng có nguy cơ cao như: người già,
trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận,…và thuốc cũng được sử dụng
trong các điều kiện khác nhau. Điều này có thể làm xuất hiện các ADR chưa
được biết đến trong các giai đoạn nghiên cứu trước đó .
Thứ hai, nhất thiết phải có các cơ chế giám sát sau khi thuốc được đưa ra thị
trường để có thể đánh giá lại các chỉ định của thuốc (bổ sung hay hạn chế); điều
chỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng trên các đối tượng đặc biệt như người già,
trẻ em; cung cấp thông tin về các sử dụng không đúng cách như lạm dụng thuốc,
chỉ định sai; bổ sung thông tin về các ADR hiếm gặp (nhỏ hơn 1/1000 bệnh
nhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/lợi ích trong điều trị .
Thứ ba, ảnh hưởng của các ADR là rất nghiêm trọng. Kết quả từ các nghiên
cứu cho thấy ADR là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ bệnh
mắc kèm và tăng tỷ lệ tử vong, dẫn đến hậu quả kéo dài thời gian nằm viện và
tăng chi phí điều trị . Tại Mỹ, ADR xếp thứ 4 đến thứ 6 trong số các nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tử vong do ADR khoảng
0,32% (95% CI, 0,23%-0,41%). Một nghiên cứu của Davies và cộng sự chỉ ra
rằng tỷ lệ gặp ADR ở bệnh nhân nằm viện lên đến 19,2% .
1.2.
Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV

HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải chuyển
ngược thành DNA. Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus khác một khi
xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng men sao chép ngược (reverse transcriptase
= RT) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của tế bào chủ,
rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các mRNA và RNA bộ gene .
Thuốc điều trị nhiễm vi-rút HIV (ARV) có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác
nhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của vi-rút trong tế bào vật chủ. Hai nhóm
thuốc được sử dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép ngược và nhóm ức
chế enzym protease . Một số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS bao gồm:
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc ARV , ,


5

Các nhóm thuốc ARV
Ức
chế
enzym
sao
chép
ngược

Ví dụ

zidovudin (AZT), lamivudin (3TC),
Ức chế enzym sao chép ngược loại
tenofovir
(TDF),
stavudin
(d4T),

nucleotid (NRTI)
didanosin (ddI), abacavir (ABC).
Ức chế enzym sao chép ngược loại nevirapin (NVP), efavirenz (EFV).
không phải nucleotid (NNRTI)

Ức chế enzym protease (PI)

ritonavir (RTV),
atazanavir (ATV)

Ức chế enzym integrase

raltegravir (RAL)

Ức chế thụ thể CCR5

maraviroc (MVC)

Ức chế sự hòa màng

enfuvirtide (T20)

lopinavir

(LPV),

Phác đồ kháng retrovirus hiệu lực cao (highly active antiretroviral therapy HAART) là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến
triển của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS , , . Các hướng dẫn điều trị hiện
nay đều sử dụng các phác đồ kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV trong điều trị HIV , , , .
Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các phác đồ
bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác đồ bậc 1 thất
bại .
Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định 4239/QĐ-BYT sửa đổi, bổ
sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” . Trong
quyết định mới này, stavudin và didanosin đã không được khuyến cáo sử dụng
trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm
trọng . Các phác đồ điều trị HIV/AIDS cho người lớn theo “Hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ,
Phác đồ bậc 1

Phác đồ bậc 2

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009


6

d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV

TDF + 3TC (+ AZT)
ddI + ABC

hoặc

TDF + 3TC + NVP/EFV

ddI + ABC

AZT + 3TC

hoặc + LPV/r

AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC

EFV/ NVP + ddI

Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”
của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011
TDF + 3TC + NVP/ EFV

AZT + 3TC

AZT + 3TC + NVP/ EFV

TDF + 3TC

LPV/r
+ ATV/r

Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết
hợp atazanavir và ritonavir)
Các ADR do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian ngắn (từ vài ngày
đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn
trung bình (sau vài tháng đến một năm) hoặc giai đoạn muộn (từ năm thứ hai trở
đi) .
Tóm tắt các ADR thường gặp liên quan tới thuốc ARV được mô tả trong
bảng 1.3.

hoặc


7

Bảng 1.3. Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan , , ,
Các ADR thường gặp
Các thuốc ARV có liên quan
ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu
điều trị
Đau đầu
AZT
Phát ban da (từ nhẹ đến nặng, bao gồm
Các NNRTI, đặc biệt là NVP (EFV ít phổ
hội chứng Stevens Johnson hoặc nhiễm
biến hơn)
độc biểu bì)
Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn
EFV
giấc ngủ, choáng váng, ác mộng…)
Nhiễm độc gan
Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều
trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT,
d4T, ddI và các PI.
Thiếu máu
AZT
Buồn nôn và nôn
AZT, ddI
ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu
điều trị

Nhiễm toan chuyển hóa lactic
d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT,
3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn)
Bệnh thần kinh ngoại biên
d4T, ddI
Viêm tụy
d4T, ddI
ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị
Rối loạn phân bố mỡ
d4T, các PI
Rối loạn lipid máu
Các PI, d4T
Tăng đường huyết và kháng insulin
Các PI
Bệnh tim mạch
Các PI
1.3.

Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS
Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh

giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng
được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới , . Có nhiều nguyên nhân làm tăng
nhu cầu thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS, trong đó có
thể kể đến những nguyên nhân như:
- Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng ARV.
- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV.
Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quan
tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệ thống
miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng. Các ADR khiến

bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương


8

trình điều trị bằng thuốc ARV nào. Cùng với sự suy giảm niềm tin vào độ an toàn
của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp
kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh
nhân mà cho toàn xã hội. Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị,
thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng
kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS , . Theo d`Arminio (2000), độc
tính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới việc phải ngừng các phác đồ
điều trị bậc một . Trong một nghiên cứu khác về phản ứng có hại của thuốc ARV
ở Nairobi, Kenya từ 2003-2005, Kim và cộng sự đã ghi nhận được 65% trong
tổng số 283 bệnh nhân gặp phải các biến cố có hại (AE), trong đó 6% ở mức độ
nghiêm trọng và theo dõi trong vòng 18 tháng, chỉ có 17% bệnh nhân có khả
năng không gặp phải một biến cố có hại nào .
- Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS:
tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phế quản, tăng
huyết áp, ngoài các bệnh phổ biến của nhiễm trùng cơ hội như lao, viêm phổi,
viêm gan B và C …, tình trạng dinh dưỡng và trên các nhóm bệnh nhân đặc biệt
(phụ nữ có thai, trẻ em và người già). Thêm vào đó là tình trạng sử dụng thuốc
ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển, tình
trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sử dụng thuốc (offlabel) … tất cả những điều này kết hợp làm tăng tỷ lệ ADR .
- Cảnh giác dược trong điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV tại các nước thu
nhập thấp và trung bình còn rất nhiều hạn chế.
Cảnh giác dược đã được thiết lập tốt ở các nước có thu nhập cao nhưng việc
thực hành nó ở các nước có thu nhập thấp và trung bình gặp rất nhiều khó khăn.
Mặt khác, thông tin về độc tính của thuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnh
nhân tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam . Tại Việt Nam, công tác

phòng, chống HIV/AIDS cũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm lao
cao, bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồn
tại của các liệu pháp điều trị truyền thống dân gian, số lượng bác sĩ và dược sĩ
được đào tạo còn thiếu, tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khả
năng xảy ra tương tác thuốc ... Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ


9

còn hạn chế về kiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ
thống giám sát thuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản
ứng với các vấn đề về an toàn thuốc .
Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống
HIV/AIDS sẽ giúp:
- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phối
hợp thuốc mới vào điều trị.
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để
giảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này.
- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố nguy
cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc.
- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi và
cung cấp thông tin cho cán bộ y tế.
- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn
điều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng.
- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm
thiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) .
Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất là
tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng
chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nên
cấp thiết.

1.4.

Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của
thuốc ARV
Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo các chương trình Cảnh giác dược quốc gia

liên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau khi
thuốc được đưa ra thị trường, dựa trên cả phương pháp giám sát thụ động
(passive surveillance) và giám sát tích cực (active surveillance) .


10

Hình 1.1. Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV ,
- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự
nguyện, thu thập các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc . Phương pháp
này tuy đơn giản, ít tốn kém nhưng thường hay xảy ra tình trạng báo cáo thấp
hơn so với thực tế (under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báo
cáo thiếu dữ liệu và thiếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [21], . Tỷ lệ
ADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và
Sharkir . Hơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được được tỷ lệ mắc phải
ADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó khăn
trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn một cách
đầy đủ và toàn diện , , , [37].
Tại Việt Nam, trong năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan
tới thuốc ARV gửi về Trung tâm DI và ADR quốc gia là 15 báo cáo chiếm một tỉ
lệ 0,46% số báo cáo của tất cả các thuốc và không phản ánh đúng thực tế các
ADR gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc ARV.
- Phương pháp giám sát tích cực (giám sát chủ động): việc theo dõi bệnh
nhân được tiến hành chủ động và tất cả các biến cố có hại do thuốc xảy ra ngay

sau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo. Việc thu thập các báo cáo về phản ứng
có hại được thực hiện một cách thường xuyên, định kì từ những nơi cung cấp


11

dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc từ các cơ sở điều trị trọng điểm. Các biến cố có
hại được phát hiện bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án
,,,.
Giám sát tích cực các phản ứng có hại của thuốc ARV được thực hiện dưới
nhiều hình thức như: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring –
CEM) - Giám sát trọng điểm (Sentinel surveillance), Hồ sơ đăng kí (Registry) và
Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting–TSR) – và có
thể lồng ghép các hình thức này với nhau , .
Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là nguyên tắc trung tâm của đa số các
phương pháp giám sát tích cực. Theo dõi biến cố thuần tập có thể được coi là một
nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến một
hoặc nhiều thuốc. , . Trong một nghiên cứu ở Ấn Độ, Modayil và cộng sự đã tiến
hành theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV tại trung tâm điều trị thuộc bệnh
viện Krishna Rajendra, Mysore bằng đồng thời cả hai phương pháp: thụ động
(các báo cáo tự nguyện) và chủ động (CEM). Tỷ lệ ADR ở nhóm CEM là 39,7%,
trong khi ở nhóm báo cáo tự nguyện là 10,8% . Ưu điểm của CEM so với hệ
thống báo cáo tự nguyện là có thể tính toán được tỷ lệ mắc các ADR, hiệu quả
trong phát hiện sớm các tín hiệu, có thể so sánh một cách chính xác giữa các
thuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện ra những sai sót
trong chương trình điều trị, các thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng. Tuy nhiên,
hạn chế chủ yếu của CEM chính là tốn kém chi phí và phức tạp trong quá trình
triển khai , .
- Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích
dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả

năng báo cáo các dữ liệu có chất lượng”. Giám sát trọng điểm được mô tả như là
một nghiên cứu CEM, tuy vậy việc thu thập bệnh nhân được thực hiện tại một số
cơ sở điều trị trọng điểm .
Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM . Tuy nhiên,
bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được lựa
chọn theo những tiêu chí nhất định như dễ tiếp cận, có đủ cơ sở hạ tầng, có số
lượng bệnh nhân phù hợp; có quan tâm và cam kết với chương trình; cơ sở đã có


12

kinh nghiệm liên quan đến báo cáo ADR; khả năng hoạt động trong quá khứ; có
hệ thống máy tính để quản lý dữ liệu; có các biện pháp để quản lý bảo đảm chất
lượng tại cơ sở .
Giám sát trọng điểm có những ưu điểm nối bật như: theo dõi được bệnh
nhân thường xuyên, có thể phản hồi thông tin, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặc
kiểm chứng lại dữ liệu nếu cần, thu thập được nguồn dữ liệu tốt với việc hỗ trợ
tăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần . Chính vì vậy
mà phương pháp này đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới.
Ngoài ra, phương pháp hồ sơ đăng kí (Registry), hồ sơ đăng ký lồng ghép vào
một chương trình CEM (hay còn gọi là “CEM registry” ), hồ sơ đăng kí với hình
thức các “hồ sơ báo cáo tiến cứu” (registry prospective report ) và phương pháp
báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) cũng ngày càng được quan tâm và dần trở
nên phổ biến. TSR tuy tiết kiệm chi phí và mất ít công sức hơn so với CEM
nhưng hạn chế của phương pháp này là chỉ có ADR đã biết hoặc nghi ngờ được
mới được báo cáo .
Ở Việt Nam, đã có một số các nghiên cứu về ADR của thuốc ARV nhưng đa
số đó là các nghiên cứu hồi cứu bệnh án và còn thiếu những nghiên cứu tiến cứu
tiến hành trong thời gian dài để xác định tần xuất và các yếu tố nguy cơ của
những ADR xuất hiện muộn, . Do đó, triển khai chương trình giám sát tích cực

tại các cơ sở điều trị trọng điểm có ý nghĩa đáng kể trong việc tăng số lượng báo
cáo về các trường hợp ADR tiềm tàng, có thể cung cấp thông tin cho các khuyến
cáo trong điều trị và góp phần tăng cường các báo cáo tự phát trong hệ thống
cảnh giác dược.


13

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tuyển
Theo chọn
dõi BN
BN

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân >15
tuổi) được điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV và tuyển chọn từ 5 cơ sở điều trị
trọng điểm sau:
- Bệnh viện Đa khoa Đống Đa, Hà Nội.
- Bệnh viện 09, Hà Nội.
- Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương.
- Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh, Thành phố Hồ Chí Minh.
- Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Thành phố Hồ Chí Minh.
Thời gian tuyển chọn bệnh nhân là 09 tháng (từ 1/10/2011 đến 30/6/2012)
và thời gian theo dõi là 6 tháng (1/7/2012 đến 31/12/2012).
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân
>15 tuổi) và thỏa mãn các điều kiện sau:
- Bệnh nhân mới, chưa từng điều trị bằng thuốc ARV trước đây.
- Bệnh nhân được theo dõi điều trị tối thiểu 06 tháng.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể HIV dương tính
bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế .
- Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế
năm 2009 .
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: thuần tập tiến cứu, sử dụng phương pháp giám
sát tích cực, dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập.


14

2.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra
-

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARV

trong thời gian theo dõi (15 tháng bao gồm 9 tháng lấy mẫu và 6 tháng theo dõi).
Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm:
 Phân bố về tuổi, giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
 Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng
(phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại
theo Bộ Y Tế, năm 2009, phụ lục 2) của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
 Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong chương trình.
 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân.
 Tình trạng tuân thủ điều trị: tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục điều trị, tử vong,
chuyển đi, bỏ trị.
- Mục tiêu 2: Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến
sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân.
 Các chỉ tiêu về ADR bao gồm: tỷ lệ gặp ADR, xác suất xuất hiện ADR
theo thời gian, tỷ lệ các ADR thường gặp, tỷ lệ các ADR gặp theo từng phác đồ,

thời gian kể từ lúc bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện ADR, mức độ nghiêm trọng
của ADR (theo phân loại của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ
Y tế, năm 2009), hậu quả của ADR.
 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR bao gồm: giới
tính, độ tuổi, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch (theo mức CD4), loại phác
đồ điều trị ban đầu ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR nói chung và các ADR trên
các hệ cơ quan cụ thể. Phân tích các yếu tố (đặc biệt quan tâm yếu tố phác đồ
điều trị ban đầu) ảnh hưởng đến sự xuất hiện một số ADR điển hình được ghi
nhận trong y văn:
- Phát ban, mẩn ngứa liên quan đến phác đồ có chứa NVP
- Thiếu máu liên quan đến phác đồ có chứa AZT
- Tăng creatinin liên quan đến phác đồ có chứa TDF
- Bệnh thần kinh ngoại biên liên quan đến phác đồ có chứa d4T
- Rối loạn hệ thần kinh trung ương liên quan đến phác đồ có chứa EFV.
2.2.2. Tính toán cỡ mẫu
Theo sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác dược của Tổ chức Y Tế thế giới
(WHO), một nhóm thuần tập khoảng 500 đến 600 bệnh nhân điều trị bằng thuốc
ARV sẽ mang lại 99% cơ hội xác định một phản ứng có hại của thuốc dự tính sẽ


15

xảy ra với tỷ lệ 1/100 và mang lại 92% cơ hội xác định một phản ứng có hại của
thuốc dự tính sẽ xảy ra với tỷ lệ 1/200 bệnh nhân, điều này được thể hiện cụ thể
trong bảng 2.1 [25].
Bảng 2.1. Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%)
Cỡ
mẫu

Tỷ lệ dự tính xảy ra biến cố có hại: 1 biến cố trên X bệnh nhân

X=100

X=200

X=500

200

86,47

63,21

32,97

300

95,02

77,69

500

99,33

700
1000

X=1000

X=2000

X=5000

X=10000

18,13

9,52

3,92

1,98

45,12

25,92

13,93

5,82

2,96

91,79

63,21

39,35

22,12

9,52

4,88

99,91

96,98

75,34

50,34

29,53

13,06

6,76

100,00

99,33

86,47

63,21

39,35

18,13

9,52

Cỡ mẫu lớn hơn sẽ giúp tăng khả năng xác định những biến cố có hại ít
phổ biến hơn. Tuy nhiên, để phát hiện ra các biến cố có hại hiếm gặp cần đến cỡ
mẫu lớn vượt ra ngoài khả năng thực hiện của chương trình này. Cỡ mẫu từ 500600 bệnh nhân với thời gian theo dõi từ 12 – 18 tháng đã có thể đáp ứng mục tiêu
chính của chương trình là xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất
hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân người lớn mới. Hiện nay,
trung bình có khoảng 10% bệnh nhân tử vong và bỏ điều trị sau mỗi năm, vì vậy
để đảm bảo số lượng bệnh nhân còn lại sau 12 tháng theo dõi là 500-600 bệnh
nhân dự kiến tổng số bệnh nhân mới điều trị ARV cần đưa vào nghiên cứu là
600-700 bệnh nhân.
2.2.3. Thu thập số liệu
Dữ liệu từ bệnh án được thu thập vào biểu mẫu thu thập dữ liệu, dữ liệu
được nhập từ biểu mẫu thu thập dữ liệu vào phần mềm quản lý SSASSA. (Hình
2.1)


16

Hình 2.1. Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA
2.2.4. Xử lý số liệu
Dữ liệu từ phần mềm SSASSA xuất ra phần mềm Access Office 2007 và xử
lý với Excel Office 2007 và SPSS 16.0.
Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ lệ
phần trăm. Xác suất xuất hiện ADR đầu tiên theo thời gian khi sử dụng các phác
đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan – Meier. Sử
dụng kiểm định (χ²) hoặc Fisher-exact với mức ngưỡng có ý nghĩa thống kê là
5% để phân tích yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR. Các yếu tố ảnh hưởng
được biểu diễn dưới dạng OR (Odds ratio – tỷ suất chênh) và khoảng tin cậy 95%

của OR.