NGUYÊN NHÂN, cơ CHẾ BỆNH SINH và điều TRỊ VIÊM GAN – xơ GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh
Tên đề tài:
Nghiên cứu độc tính và tác dụng chống viêm gan xơ gan
của quả dứa dại trên thực nghiệm
Chuyên ngành : Dược lý và độc chất

Mã số

: 62725001

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan là tạng lớn của cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng và
phức tạp, đóng vai trò quan trọng trong quá trình khử độc và chuyển hoá các
chất. Gan là cơ quan chính biến đổi các chất độc nội hoặc ngoại sinh thành
các chất không độc để đào thải ra ngoài [1]. Vì vậy khi gan bị tổn thương,
bệnh lý của gan thường nặng và ảnh hưởng đến hoạt động chức năng của
nhiều cơ quan trong cơ thể [2].
Gan đứng ở vị trí cửa ngõ của đường tiêu hoá, nối liền ống tiêu hoá với
toàn bộ cơ thể nên dễ bị các yếu tố gây bệnh xâm nhập. Các loại vi khuẩn,
virus, kí sinh trùng, rượu, thuốc hoặc hoá chất độc xâm nhập vào gan có thể
gây viêm gan cấp, viêm gan mạn, có thể tiến triển tới xơ gan hoặc ung thư

gan [3].
Ở Việt Nam, bệnh gan mật, trong đó có viêm gan là một trong những
nhóm bệnh phổ biến, chiếm 29,9% tổng số các bệnh lý trên lâm sàng. Trong
số các yếu tố gây bệnh, hay gặp nhất là viêm gan do virus (VGVR). Việt Nam
nằm trong vùng dịch tễ của viêm gan B với khoảng 10 triệu người mang
HBsAg, ước tính tỷ lệ tử vong có liên quan đến viêm gan B khoảng 48.000
người/ năm. Viêm gan (VG) do nhiễm độc thuốc hoặc hoá chất cũng thường
gặp, đặc biệt viêm gan do dùng thuốc chống lao và paracetamol (PAR) có xu
hướng ngày càng gia tăng[4]. Tình trạng viêm gan kéo dài không được điều
trị sẽ dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan....
Hiện nay trên thị trường đang có một số thuốc hỗ trợ trong điều trị viêm
gan và xơ gan, nhưng các thuốc có nguồn gốc từ thực vật trong nước vẫn còn
ít và chưa chứng minh được hiệu quả rõ rệt trong điều trị. Trong quá trình
nghiên cứu về thuốc điều trị viêm gan và xơ gan trên thực nghiệm, chúng tôi
thực hiện tiểu luận tổng quan này nhằm hệ thống lại các hiểu biết về bệnh


6

viêm gan - xơ gan cũng như giúp cho việc đặt ra các yêu cầu về nghiên cứu
các thuốc rõ và sát thực hơn, mong muốn góp phần tìm ra thuốc điều trị có
hiệu quả giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống và giảm bớt chi phí điều trị.
Chúng tôi thực hiện tiểu luận tổng quan này với mục tiêu sau:
1.

Trình bày được các nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của bệnh
viêm gan – xơ gan.

2.

Trình bày được các phương pháp điều trị bệnh viêm gan và xơ gan.


7

NỘI DUNG
Phần 1. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA
VIÊM GAN – XƠ GAN
I. NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN – XƠ GAN
1.1. Nguyên nhân gây viêm gan
Từ “ viêm gan” dùng để chỉ mọi trường hợp bệnh lý gây nên tổn thương
thoái hóa, hoại tử tế bào gan và những tổn thương của mô đệm trong gan do
phản ứng viêm gây nên [5]. Có nhiều nguyên nhân sinh viêm gan có thể xếp
loại nguyên nhân như sau:
- Do virus: Virus viêm gan A, B, C, D, E.
- Do vi khuẩn hoặc ký sinh trùng: Leptospirose, thương hàn, sốt Q, bệnh
amip, bệnh samonella.
- Viêm gan do nhiễm độc thuốc, hóa chất.
- Viêm gan do rượu.
- Viêm gan do thiếu oxy: Thắt động mạch gan, hội chứng Budd Chiari,
suy tuần hoàn gan ( do suy tim).
- Viêm gan do chuyển hóa: Viêm gan ở người có thai, bệnh Wilson,
hesmochro- matosse.
Trong các nhóm nguyên nhân trên thì viêm gan do ngộ độc thuốc – hóa
chất, do rượu và viêm gan do virus là nhóm nguyên nhân hay gặp nhất [5].
1.1.1. Viêm gan do virus
Viêm gan virus cấp là một bệnh truyền nhiễm cấp tính thường gặp do các
virus viêm gan (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, ...) gây ra. Bệnh có đặc điểm
lâm sàng chung là tình trạng nhiễm độc nặng làm bệnh nhân mệt nhiều, gan
to, vàng da và niêm mạc, hoại tử tế bào gan dẫn đến tăng các enzym AST và

ALT trong huyết thanh...[3].


8

Theo Tổ chức Y tế thế giới, viêm gan do virus được xem là kẻ giết người
thầm lặng, mỗi năm có thể làm tử vong 1,5 triệu người trên toàn cầu. Hiện
nay, y học ghi nhận những virus gây viêm gan như virus viêm gan A, B, C, D,
E, G và những virus khác như CMV, EBV; virus herpes, virus quai bị, virus
rubella,…. Hai loại virus viêm gan A và viêm gan E được truyền qua đường
tiêu hóa, các loại virus viêm gan còn lại được truyền qua đường máu. Tất cả
các virus này đều gây nên bệnh viêm gan cấp tính. Ngoài ra, virus viêm gan
B, C, D, G còn diễn tiến thành viêm gan mạn tính và đưa đến các biến chứng
nguy hiểm đến tính mạng như xơ gan, suy gan và ung thư gan; trong đó 2 loại
virus viêm gan B và C chiếm tỉ lệ người mắc cao nhất. Hai loại virus này là
nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh xơ gan và ung thư gan [3].
1.1.1.1. Virus viêm gan A
- Viêm gan A (Hepatitis A) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính ở gan, do
virus viêm gan A gây nên. Viêm gan A là một trong số các chủng gây ra bệnh
viêm gan virus cùng với các chủng khác là B, C, D, E và G. Căn bệnh này
thường lây lan qua đường tiêu hóa (nguồn nước và thực phẩm nhiễm bẩn)
hoặc tiếp xúc trực tiếp với người mang bệnh [3], [6].
Bệnh viêm gan A thường không gây tổn thương vĩnh viễn tới gan và
không có giai đoạn mạn tính. Với trường hợp nhẹ, nếu biết cách phòng
chống, gan có thể tự lành mà không phát triển thành viêm gan mạn tính
hay bệnh xơ gan.
- Được biết đến từ thế kỉ thứ 2 trước Công Nguyên, Hyppocrate đã mô tả
lâm sàng bệnh viêm gan A với tên gọi “bệnh vàng da truyền nghiễm”.
Bệnh viêm gan A chính thức có tên gọi như bây giờ kể từ năm 1947
nhằm phân biệt với các bệnh viêm gan do virus khác. Tuy đã có tên gọi nhưng

9

cho tới năm 1973, các nhà khoa học mới nhận diện được hình thù vi khuẩn
viêm gan A.
- Năm 1988, bệnh viêm gan A đã chứng minh tính nguy hại khi nó khiến
300.000 người nhiễm bệnh trong 2 tháng và lan rộng một cách nhanh chóng ở
thành phố Shaghai.
Hiện nay, bệnh viêm gan A phổ biến ở các nước đang phát triển, nước
nghèo với điều kiện vệ sinh kém. Tại Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam, trẻ
em và ở độ tuổi thanh thiếu niên bị mắc bệnh viêm gan A chiếm tỉ lệ. Một
cuộc khảo sát gần đây tại huyện Tân Châu (An Giang) đã cho thấy tỉ lệ nhiễm
viêm gan A ở trẻ em lên tới 97%. Tại nhiều bệnh viện lớn, bệnh viêm gan A
chiếm khoảng 30 – 50 % số bệnh nhân bị viêm gan cấp.
- Virus viêm gan A rất dễ lây truyền nếu như thường xuyên tiếp xúc với
các nguyên nhân sau [3], [6]:
+ Thực phẩm không đảm bảo vệ sinh
+ Uống nước bị ô nhiễm
+ Ăn động vật có vỏ từ nguồn nước ô nhiễm
+ Được truyền máu chứa virus (điều này rất hiếm)
+ Tiếp xúc gần gũi với người bị viêm gan A
1.1.1.2. Virus viêm gan B
- Viêm gan virus B là một bệnh phổ biến toàn cầu, do virus viêm gan B
(HBV) gây ra. Bệnh có thể lây truyền qua đường máu, đường tình dục, từ mẹ


10

truyền sang con. Nếu mẹ nhiễm HBV và có HBeAg (+) thì khả năng lây cho

con là hơn 80% và khoảng 90% trẻ sinh ra sẽ mang HBV mạn tính [7].
- Viêm gan virus B có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số
trường hợp khỏi hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu
quả cuối cùng là xơ gan hoặc ung thư gan.
- HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA. Dựa vào trình tự các
nucleotide, HBV được chia thành 10 kiểu gen khác nhau ký hiệu từ A đến J.
HBV có 3 loại kháng nguyên HBsAg, HBeAg và HBcAg, tương ứng với 3
loại kháng nguyên trên là 3 loại kháng thể anti-HBs, anti-HBc và anti-HBe.
Sự hiện diện của các kháng nguyên, kháng thể này quan trọng trong việc xác
định bệnh, thể bệnh cũng như diễn biến bệnh.
- Trong thời kỳ lui bệnh có khoảng từ 1-10% bệnh nhân vẫn mang virus,
nguy cơ mang mầm bệnh mạn được làm dễ bởi tình trạng suy giảm miễn dịch
trước đó. Nhiễm bệnh từ sơ sinh thường im lặng nhưng có đến 90% có nguy
cơ chuyển thành mạn, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi thiếu niên khi đó đã có
miễn dịch, thì biểu hiện lâm sàng viêm gan cấp rõ hơn nhưng chỉ có 1% trở
thành mạn tính. Mức độ tổn thương gan rất thay đổi từ nhẹ, vừa và nặng; mức
độ tổn thương mô học liên quan đến độ trầm trọng của bệnh. Một nghiên cứu
có theo dõi kéo dài 5 năm cho thấy thời gian sống còn 97% trong viêm gan
mạn ( VGM) tồn tại, 55% trong viêm gan mạn hoạt động.
- Ngoài tổn thương mô học, sự nhân lên của virus cũng rất quan trọng
trong vấn đề tiên lượng, người ta chia viêm gan mạn ra làm 2 pha dựa trên sự
chỉ điểm nhân lên của virus (HBeAg, HBV- DNA), có sự hiện diện của kháng
nguyên nucléocapside nội bào (HBcAg). Trong pha ít nhân đôi virus, không
có mặt của HBeAg và HBV- ADN nhưng có anti HBe, không có mặt của


11

HBcAg nội bào, pha này rất ít lây nhiễm, và tổn thương gan ít. Bênh nhân có
pha nhân lên virus có khuynh hướng nặng, trong khi đó ở bệnh nhân không có

pha nhân lên virus, thường là viêm gan nhẹ hoặc vừa hoặc người lành mang
bệnh. Sự chuyển tự nhiên từ viêm gan mạn có nhân lên sang viêm gan mạn
không nhân lên hằng năm là từ 10-15% [7].
- Tổn thương gan do nhiễm virus B mạn không phải trực tiếp gây ra do
virus, mà liên quan đến phản ứng miễn dịch chống lại tế bào gan do các
kháng nguyên của chúng, nhất là HBcAg. Lâm sàng của viêm gan mạn virus
B rất thay đổi từ nhiễm không triệu chứng cho đến rất nặng nề thậm chí tử
vong do suy gan. Khởi bệnh đa số thường âm thầm, chỉ một số ít biểu hiện
như một viêm gan cấp. các triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, vàng da từng
đợt, kèm chán ăn, về sau xuất hiện các triệu chứng của xơ gan và tăng áp cửa
như phù, cổ trướng, chảy máu nhất là từ tĩnh mạch trướng thực quản, rối loạn
chảy máu đông máu, hôn mê gan, lách to. Các triệu chứng ngoài gan gần
giống như viêm gan virus cấp do sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch Ag-Ab
như đau khớp, viêm khớp, ban da, viêm cầu thận, viêm mạch [7].
1.1.1.3. Virus viêm gan C
- Được phát hiện năm 1989, virus này lan truyền qua đường máu như
viêm gan B, nhưng hiếm khi lây qua đường tình dục. Viêm gan C thường được
gọi là một “bệnh thầm lặng” vì nhiều bệnh nhân mang virus không có triệu
chứng và không cảm thấy bệnh. Hiện tại không có vacxin viêm gan C [8].
- Viêm gan C là một bệnh do virus lan truyền rộng rãi và Tổ chức Y Tế
thế giới ước tính có 170 triệu người trên thế giới đang mắc bệnh( năm 2000).
- Virus viêm gan C có 6 kiểu chính, gọi là kiểu gen.


12

Kiểu gen không ảnh hưởng đến độ nặng của bệnh nhưng ảnh hưởng đến
việc điều trị như thế nào. Kiểu gen của virus được xác định bằng xét nghiệm
máu trước khi bắt đầu điều trị.
Việc xác định kiểu gen là vấn đề quan trọng vì có một số kiểu gen dễ

điều trị hơn một số kiểu gen khác. Điều này có nghĩa là việc điều trị sẽ khác
nhau tùy theo kiểu gen. Các loại kiểu gen được mô tả như sau [8]:
- Kiểu gen 1 được tìm thấy chủ yếu ở châu Âu và Bắc Mỹ (khoảng 70%
người bị viêm gan C ở những vùng này bị nhiễm kiểu gen 1). Loại này khó
điều trị hơn và cần 48 tuần để diệt sạch virus.
- Kiểu gen 2 và 3 dễ điều trị hơn, và nhiều bệnh nhân mắc thể viêm gan
này có thể làm sạch virus chỉ sau 24 tuần điều trị (khoảng 30% người bị viêm
gan C ở châu Âu và Bắc Mỹ bị nhiễm kiểu gen 2 và 3). Kiểu gen 2 và 3 cũng
thường gặp ở Úc và vùng Viễn Đông.
- Kiểu gen 4 thường gặp ở Trung Đông và châu Phi và được điều trị
trong 48 tuần, như kiểu gen 1 (khoảng 90% người bị viêm gan C ở Trung
Đông và châu Phi bị nhiễm kiểu gen 4).
- Kiểu gen 5 & 6 hiếm hơn, và được điều trị trong 48 tuần, như kiểu gen 1
& 4. ( ở Việt Nam kiểu gen 6 chiếm tỷ lệ cao khoảng 20%, chỉ sau kiểu gen 1)
- Phân loại
 Viêm gan C cấp [8]


13

Khoảng thời gian ngắn (thường là 6 tháng) sau khi nhiễm bệnh thường
được gọi là giai đoạn cấp của bệnh. Bệnh nhân bị viêm gan C cấp hiếm khi có
biểu hiện triệu chứng. Đó là lý do tại sao viêm gan C thường được gọi là “yên
lặng”. Điều này không có nghĩa là tổn thương gan không xảy ra. Trong thời
gian này, một số bệnh nhân (khoảng 15-30%) có khả năng tự vượt qua (“diệt
sạch”) virus mà không cần điều trị. Dấu hiệu duy nhất cho thấy họ đã mắc
bệnh là sự hiện diện của kháng thể chống virus C trong máu. Tìm thấy kháng
thể này không có nghĩa là bệnh nhân đang mắc bệnh mà chỉ là dấu hiệu cho
thấy bệnh nhân đã mắc bệnh ở một thời điểm nào đó. Một xét nghiệm PCR
trong máu mới biết được bệnh nhân đang mang virus trong người hay không.

Điều đáng tiếc là hầu hết bệnh nhân đều không tự diệt sạch được virus trong
giai đoạn cấp (có thể xem xét khả năng điều trị nếu tìm thấy virus trong giai
đoạn cấp). Bệnh sau đó chuyển sang giai đoạn mạn tính, như mô tả dưới đây.
 Viêm gan C mạn tính [8]

- Nếu virus vẫn tồn tại trong máu (và gan) trên 6 tháng sau khi nhiễm
bệnh, là đã bị viêm gan C mạn tính . Cơ may khỏi bệnh rất hiếm nếu không
điều trị . Ở giai đoạn này, có thể bắt đầu có những tổn thương nặng hơn cho
gan và xuất hiện triệu chứng của bệnh.
- Người bị viêm gan C mạn tính có thể thấy mệt mỏi khó tập trung,
thấy ốm yếu, đau cơ hay đau khớp, thấy lo lắng hay chán nản. Hầu hết bệnh
nhân đều không có triệu chứng và không cảm thấy bệnh. Việc không có triệu
chứng có thể kéo dài nhiều năm. Tuy nhiên, virus vẫn tiếp tục phát triển trong
gan. Chúng gây viêm gan và tăng nồng độ của nhiều enzym gan (AST và
ALT) có thể đo được trong máu. Kết quả là tổn thương gan có thể lan rộng và


14

dẫn đến xơ gan . Khi xơ gan, mô xơ xâm lấn và thay thế mô gan bình thường,
làm hỏng những chức năng quan trọng của gan như tiêu hóa và giải độc.
Khoảng 20% bệnh nhân viêm gan C bị xơ gan. Xơ gan là một bệnh nặng có
nhiều biến chứng nghiêm trọng nên phải điều trị tích cực. Ghép gan là biện
pháp điều trị duy nhất để điều trị xơ gan nặng. Nếu không điều trị, xơ gan sẽ
dẫn đến những biến chứng nặng và ung thư gan.
- Bệnh nhân bị viêm gan C có thời gian tiến triển bệnh khác nhau và
không thể dự đoán được chính xác. Nhiều bệnh nhân chỉ bị thay đổi ít sau 2030 năm, trong khi nhiều người bị xơ gan sau 10 năm hay ngắn hơn. Điều cần
lưu ý là tốc độ tiến triển đến bệnh gan KHÔNG phụ thuộc vào kiểu gen hay
số lượng virus bệnh nhân đang mang.

15

1.1.1.4. Virus viêm gan E
- Virus viêm gan E là nguyên nhân thường xuyên nhất gây ra những cơn
dịch vàng da tại các vùng nhiệt đới. Tương tự như bệnh viêm gan virus A,
bệnh viêm gan virus E lây lan qua thức ăn, nước uống và các điều kiện ô
nhiễm của môi trường. Bệnh rất hiếm khi lây lan qua đường máu [3], [9].
- Bệnh thường tấn công vào bệnh nhân một cách rất “âm thầm, lặng lẽ”,
nghĩa là ít khi bộc lộ bất cứ triệu chứng nào đáng kể. Trong một số trường
hợp khá hiếm hoi, bệnh có thể trở thành ác tính. Điều không may là trong
những trường hợp này, bệnh nhân có thể dễ dàng đi đến tử vong. Vì thế, bệnh
rất nguy hiểm đối với các phụ nữ đang có thai.
- Virus viêm gan E được tìm thấy khắp nơi trên thế giới, nhưng nhiều
nhất vẫn là các nước ở vùng nhiệt đới gần đường xích đạo.
- Tuy nhiên, nếu như đa số những người đã tiếp xúc với virus A, nhất là
trẻ em, đều bị lây bệnh, thì virus viêm gan E chỉ gây bệnh cho một thiểu số rất
ít, từ 1 đến 10%. Nhưng bệnh lại có thể dễ dàng trở nên ác tính, với khoảng
0,5% đến 4% có nguy cơ tử vong. Độ tuổi dễ mắc bệnh nhất là từ 15 đến 40
tuổi. Bệnh trở nên rất nguy hiểm khi người bệnh là phụ nữ đang mang thai,
nhất là vào 3 tháng cuối cùng. Trong những trường hợp này, hơn 20% các bào
thai có thể sẽ chết trong bụng mẹ hoặc ngay sau khi ra đời [3], [9].
Ngày nay, virus viêm gan E đã được xem là nguyên nhân quan trọng
nhất gây ra dịch viêm gan lây lan qua đường tiêu hóa.
1.1.2. Viêm gan do rượu


16

- Nếu một người nam giới uống rượu trung bình trên 80gr/ngày và nữ

uống trên 60gr/ngày, uống liên tục trên 10 năm thì nguy cơ xơ gan đến 1215%. Nếu uống > 160gr/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan do rượu sẽ
xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40% [10].
- Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh học
của tổ chức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu. Bệnh cảnh này được
F.B. Mallory mô tả chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫn
không có gì thay đổi. Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩn
chẩn đoán gồm:
(1) Quá trình thái hóa phì đại của tế bào gan
(2) Hiện diện thể Mallory trong tế bào gan
(3) Thâm nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính vào tổ
chức liên kết
(4) Tạo tổ chức xơ
(5) Gan nhiễm mỡ (không bắt buộc) [10].
1.1.3. Viêm gan do ngộ độc thuốc, hóa chất.
Tổn thương gan do thuốc là một vấn đề được nhắc đến khá nhiều hiện
nay, với tỷ lệ lên đến 4% - 10% các phản ứng có hại do thuốc gây ra, tương
ứng với xấp xỉ 1/100 bệnh nhân gặp tổn thương gan do thuốc trong suốt thời
gian nằm viện [11].


17

- Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) dùng để
chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý.
Bên cạnh đó còn có khái niệm tổn thương gan do thảo dược (Herb-induced
liver injury - HILI) để chỉ các tổn thương gan gây ra bởi các thảo dược. Tổn
thương gan do thuốc được phân thành 3 loại khác nhau, tùy thuộc vào giá trị
các xét nghiệm ALT, ALP và tỉ lệ R = (ALT/N1)/(ALP/N2) “N1, N2 là giới
hạn trên bình thường tương ứng của các xét nghiệm ALT, ALP, N1 = 40 U/L,
N2 = 120 U/L; ALP: (Alkalin phosphatase) , ALT: Alanin amino transferase”:

+ Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT > 2N1 hoặc R ≥ 5.
+ Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP > 2N2 hoặc R ≤ 2.
+ Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT>2N1 và ALP tăng, với 2<
R< 5 [12].
- Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc drug-induced hepatotoxicity) được gây ra do thuốc, các chế phẩm bổ sung và
sản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic)
dẫn tới bất thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gan
không giải thích được bằng các nguyên nhân khác.
- Có 2 loại DILI: nội tại và đặc ứng. DILI nội tại là độc tính trên gan do
thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ:paracetamol); DILI
đặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khi
thuốc được lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILI
đặc ứng. Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 - 15 trong


18

10.000 - 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn. Theo đó, mỗi năm có khoảng
44.000 người Mỹ mắc DILI, gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng
chi phí y tế. Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãi các
chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Trong 2000 trường
hợp suy gan cấp ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với
37% số ca liên quan đến paracetamol và 13% số ca do các phản ứng có hại
đặc ứng của thuốc [13].
1.1.3.1. Viêm gan do ngộ độc thuốc
Có khoảng hơn 900 thuốc gây viêm gan nhiễm độc, bảng dưới đây cho
biết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc
Bảng 1. Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [14]

Kháng sinh

Thời gian tiềm tàng

Amoxicillin/
Ngắn tới trung bình

Đặc điểm thương tổn
Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan;
Tổn thương thường gặp sau khi đã ngừng thuốc

Clavulanat
Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan cấp tương tự viêm gan
virus cấp

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào
gan; thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị
ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid)

Fluoroquinolones

Ngắn

Thay đổi: tổn thương tế bào gan, tắc mật hoặc
hỗn hợp (tỷ lệ tương đương)

Macrolides

Ngắn

Tổn thương tế bào gan, có thể tổn thương tắc
mật

Ngắn

Tổn thương tế bào gan

Isoniazid
Trimethoprim/
sulfamethoxazol

Nitrofurantoin
Thể cấp (hiếm gặp)


19

Kháng sinh

Thời gian tiềm tàng
Vừa tới dài

Thể mạn

Đặc điểm thương tổn
Tổn thương tế bào gan điển hình; thường

giống với viêm gan tự miễn tự phát

Vừa tới dài

Tổn thương tế bào gan và thường giống viêm
gan tự miễn

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan, hoặc tắc mật thường kèm
theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng
bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm
thuốc chống co giật)

Carbamazepine

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật
thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng
(sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng
tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Lamotrigin

Trung bình

Tổn thương tế bào gan với đặc điểm miễn dịch
dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội
chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Tăng amoniac máu

Trung bình tới dài

Tăng ammoniac máu, bệnh não

Tổn thương tế bào gan

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Hội chứng giống Reye

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa
mỡ túi nhỏ

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Interferon-fi

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Interferon-a

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, viêm gan giống tự
miễn

Thuốc kháng TNF

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan, có thể có đặc điểm
viêm gan tự miễn

Minocyclin
Thuốc chống động kinh

Phenytoin

Valproate

Thuốc giảm đau
Chống viêm không steroid
Thuốc điều hòa miễn dịch


20

Kháng sinh

Azathioprine

Thời gian tiềm tàng

Trung bình tới dài

Đặc điểm thương tổn
Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, có
thể biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh
tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt)

Thảo dược và thực phẩm chức năng
Dịch chiết trà xanh
(catechin)

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan

Steroid đồng hóa

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật

Pyrrolizidne alkaloid

Trung bình tới dài

Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal

obstruction syndrome)

Flavocoxib

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan hỗn hợp hoặc tắc mật

Methotrexat (uống)

Kéo dài

Gan nhiễm mỡ, xơ hóa

Allopurinol

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan hoặc hỗn hợp, thường
có đặc điểm dị ứng miễn dịch. Granulomas
often present on biopsy

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật.
Gan thoái hóa mỡ túi lớn (Macrovesicular
steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ
(Steatohepatitis)

Hỗn hợp

Amiodaron (uống)

Androgen-containing
Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc
ung thư tế bào biểu mô gan

steroids
Thuốc mê dạng hít

Ngắn

Tổn thương tế bào gan. Có thể có đặc điểm dị
ứng miễn dịch ± sốt

Sulfasalazin

Ngắn tới trung bình

Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật.
Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch

Ức chế bơm proton

Ngắn

Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp

Chú thích: ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày.

- Paracetamol: Ngộ độc paracetamol vẫn là nguyên nhân gây viêm gan
nhiễm độc hàng đầu, chiếm khoảng 40% các ca suy gan cấp ở Mỹ.


21

Paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây nên
viêm gan nhiễm độc khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc là 7,5 - 10 g/ngày,
tổn thương gan nặng khi uống 15-25 g/ngày. Nồng độ paracetamol máu sau
uống 4-16 giờ được coi là chỉ dấu tiên lượng tốt nhất [14].
- Kháng sinh: Hầu hết kháng sinh gây viêm gan nhiễm độc thường do cơ
chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho
gan. Tỷ lệ gây viêm gan nhiễm được thường gặp trên lâm sàng với các kháng
sinh amoxicillin/clavulanat, coximoxazol cũng như flucloxacillin; tỷ lệ thấp
hơn với nhóm macrolid, tetracycline và fluoroquinolon. Nhóm thuốc chống
lao thường gặp nhưng biểu hiện đa dạng từ mức độ tăng enzym gan không
triệu chứng lâm sàng tới suy gan cấp nặng [14].
- Thuốc YHCT và thực phẩm chức năng: Các bài thuốc có thể pha thêm
nhiều chất khác như kim loại nặng (chì, asen), acetaminophen, aspirin,
steroid...
Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm
độc gan, ngoài ra còn nhiều các alkaloid chưa được nghiên cứu đầy đủ như
pyrolizidin, teucrium, atractylis, viscum, methysticum.
- Các thuốc khác: Có rất nhiều loại thuốc gây ra viêm gan nhiễm độc: thuốc
điều trị lao, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống động kinh... [14]
1.1.3.2. Viêm gan do ngộ độc hoá chất
- Hoá chất trong các vật dụng sinh hoạt, trong môi trường sống ô nhiễm,
trong các loại hóa chất tẩy rửa và trong các loại thực phẩm bẩn còn chứa tồn

dư thuốc bảo vệ thực vật, các chất bảo quản, phẩm màu công nghiệp, chất


22

cấm trong chăn nuôi... góp phần làm cho viêm gan xảy ra nhiều, với mức độ
nặng hơn.
- Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây viêm gan
nhiễm độc: nhóm fluor, chlor hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa
mỡ trong gan.
1.2. Nguyên nhân gây xơ gan
Xơ gan có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có viêm kéo dài, nhiễm
độc, nhiễm trùng, bệnh tim mạch; trong đó nghiện rượu kéo dài, viêm gan
mạn tính là những nguyên nhân thường gặp nhất. Tuy nhiên có khoảng 3050% trường hợp bị xơ gan không rõ nguyên nhân [5], [15].
1.2.1. Nghiện rượu kéo dài
Chất cồn trong rượu có thể gây độc cho các tế bào gan, làm chúng bị
viêm và chết. Cái chết của các tế bào gan làm cho cơ thể tạo ra những mô sẹo
xung quanh các tĩnh mạch gan. Các tế bào gan lành lại tạo ra các nốt, và các
nốt này cũng đè ép vào những tĩnh mạch gan. Tiến trình hóa sẹo này xảy ra ở
10 - 20 % người nghiện rượu và là dạng xơ gan thường gặp nhất ở Hoa Kỳ.
Độ nặng của bệnh tùy thuộc vào lượng rượu và thời gian nghiện rượu.
Lượng cồn đủ để gây tổn thương cho gan thay đổi tùy từng người.
1.2.2. Viêm gan
Viêm gan có thể do bất kỳ nguyên nhân nào, nhưng thường là do gan bị
nhiễm virus.Quá trình viêm kéo dài trong nhiều năm làm tổn thương các tế
bào gan dẫn đến tạo sẹo [5], [15]..
Viêm gan virus B, C và D có thể gây xơ gan. Trên thế giới, viêm gan
virus B là nguyên nhân gây xơ gan nhiều nhất nhưng ở Hoa Kỳ thì viêm gan
virus C là nguyên nhân hàng đầu.
1.2.3. Xơ gan do mật

Mật là chất do gan sản xuất ra để giúp cơ thể tiêu hóa được chất béo.
Mật di chuyển từ gan đến túi mật, cuối cùng đi vào ruột non qua các ống nhỏ


23

được gọi là ống mật. Nếu ống mật bị tắc nghẽn, mật sẽ quay ngược trở về gan
gây tổn thương gan. Gan trở nên viêm và khởi động một tiến trình hủy hoại
gan kéo dài dẫn đến xơ gan.
Ở người lớn, sỏi mật là nguyên nhân gây tắc ống mật thường gặp nhất.
Phẫu thuật cắt bỏ túi mật cũng có thể làm tắc nghẽn ống mật. Trẻ em có thể bị
tắc nghẽn ống mật ngay khi mới sinh ra do hẹp ống mật.
Bệnh thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi từ 35-60 [5], [15]..
1.2.4. Xơ gan do tự miễn
Hệ miễn dịch của cơ thể có chức năng phòng thủ chống lại những kẻ
xâm nhập như vi trùng, virus hoặc dị nguyên.
Bệnh tự miễn là khi hệ miễn dịch của cơ thể thay vì chống lại những kẻ
xâm nhập lạ thì lại chống lại những mô và cơ quan bình thường của cơ thể.
Trong bệnh viêm gan do tự miễn, hệ miễn dịch của cơ thể tấn công gan,
dẫn đến tổn thương tế bào gây xơ gan[5], [15]..
1.2.5. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Là tình trạng mỡ tích tụ bên trong gan, cuối cùng gây hình thành mô sẹo.
Xơ gan dạng này có liên quan đến bệnh đái tháo đường, béo phì,
bệnh mạch vành, suy dinh dưỡng thiếu protein và những người điều trị với
thuốc corticoid như prednison. Tình trạng này đôi khi còn được gọi là "gan
nhiễm mỡ"[5], [15]..
1.2.6. Bệnh di truyền
Có nhiều loại bệnh di truyền có thể làm tổn thương gan như các bệnh
gây cản trở quá trình chuyển hóa các chất khác nhau của gan (bệnh Wilson,
nang xơ hóa, thiếu alpha-1 antitrypsin, hemochromatosis, galactosemia ..).Hầu

hết những bệnh trên đều ít gặp nhưng sức tàn phá của chúng lại lớn[5], [15].
1.2.7. Xơ gan do thuốc, chất độc, và nhiễm trùng
Rất nhiều chất và vi sinh vật có thể gây tổn thương cho gan.


24

Một số loại thuốc (như acetaminophen), hóa chất và những chất độc từ
môi trường có thể dẫn đến xơ gan.Phản ứng đối với một số loại thuốc có thể
gây xơ gan nhưng hiếm gặp.
Nhiễm trùng kéo dài với nhiều loại vi trùng hay ký sinh trùng có thể làm
tổn thương gan gây xơ gan[5], [15].
II. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN – XƠ GAN
2.1. Cơ chế viêm gan do rượu
Lượng rượu bia khi đi vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng và phần trên
của ruột non từ 75-80%. Còn lại khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ
dày. Rượu bia được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Vì thế Gan
chính là cơ quan chuyển hóa rượu bia quan trọng nhất. Trên 90% lượng rượu
hấp thu vào cơ thể sẽ được chuyển hóa tại gan. Phần còn lại sẽ được thải ra
ngoài qua phổi và thận [16].
Phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: chuyển hóa rượu thành acetaldehyd được thực hiện bởi ba
hệ thống men: (1) Alcohol dehydrogenase (ADH) có sự tham gia của
coenzyme NAD nằm trong bào tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ở
microsome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các men
catalase. Tuy nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm
quan trọng hơn ADH.
Giai đoạn 2: acetaldehyd được hình thành là một chất độc, sẽ nhanh
chóng được enzym acetaldehyd dehydrogenase 2 (ALDH2) chuyển thành
acetate. Khả năng chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn. Ở những

người lạm dụng rượu, lượng acetaldehyd được sản sinh với một mức quá lớn
sẽ không được chuyển hóa hết gây giãn mạch và gắn vào màng tế bào gây tổn


25

thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả
là quá trình tạo xơ.
Như vậy ethanol được chuyển hoá chủ yếu nhờ enzym alcohol
dehydrogenase (ADH) và enzym acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2).
ADH oxy hoá ethanol thành acetaldehyd với sự tham gia của NADH. ALDH
2 chuyển acetaldehyde thành acetat. ADH là một enzym chứa kẽm, có nhiều ở
gan, ngoài ra còn có ở não và dạ dày.Một phần nhỏ ethanol được chuyển hoá
nhờ hệ enzym oxy hoá ethanol ở các tiểu thể khi nồng độ rượu lên quá
100mg/dl hay 22mmol/l. Những người nghiện rượu thấy hoạt tính enzym này
tăng mạnh và trở thành con đường chuyển hoá chính.
Cuối cùng ethanol sẽ được oxy hoá thành sản phẩm chính là acetaldehyd
rồi thành acetat hay acetylcoenzym A và các chất NAD đã bị khử (NADH).
NADH khi được sinh ra liền bám vào ty thể và nâng cao tỷ số NADH/NAD
qua đó làm tăng trạng thái oxy hoá khử của gan.
Kết quả của chuyển hoá ethanol đã làm tăng trạng thái khử bên trong tế
bào, cản trở chuyển hoá carbohydrat và lipid cùng các sản phẩm chuyển hoá
trung gian khác. Oxy hoá ethanol xảy ra đồng thời với khử acid oxaloacetic
thành malat.
Ở những người uống một lượng lớn rượu thì đầu tiên khi nồng độ cồn
trong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động. Hệ thống enzyme này được tìm
thấy ở màng của mạng lưới nội bào tương. Enzyme quan trọng nhất của hệ
thống này là cytochrom P450 bởi men này không chỉ có vai trò trung tâm
trong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất nhiều chất của
chính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào, ví dụ rất nhiều loại thuốc khác

nhau thường được sử dụng trong lâm sàng. Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1),
một dưới type của cytochrom P450, có vai trò quan trọng nhất trong chuyển
hóa alcohol thành acetaldehyd. Vào năm 1968, lần đầu tiên Charles Lieber đã
chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm