Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12p cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II IIIA

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư
ở phụ nữ. Theo Globocan năm 2012, có 1,67 triệu trường hợp mới mắc UTV
chiếm 25% tổng số các loại ung thư. Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng
đầu của phụ nữ các nước kém phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển [1].
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ
nữ, tỷ lệ mắc mới đang có xu hướng ngày càng tăng. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi giai đoạn 2001 - 2004 là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ
Chí Minh tỷ lệ này là 19,1/100.000 dân. Có khoảng 80% các trường hợp UTV
được phát hiện là ở giai đoạn II-III. Các BN ở giai đoạn II-IIIA khối ung thư
chưa xâm nhiễm và còn có chỉ định phẫu thuật [2]. Sau phẫu thuật, điều trị bổ
trợ bằng hóa trị, xạ trị và nội tiết giúp giảm nguy cơ tái phát và tử vong.
Mặc dù được điều trị ở giai đoạn sớm nhưng có thể đã có những ổ vi di
căn, vì vậy hóa trị giúp tiêu diệt các ổ vi di căn này. Tuy tỷ lệ mắc mới có xu
hướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong lại có xu hướng giảm, đó là nhờ những tiến
bộ trong điều trị UTV.
Năm 1976, Bonadona lần đầu tiên đưa hóa chất phác đồ CMF
(cyclophosphamide, methotrexat, 5FU) vào điều trị, đánh dấu sự ra đời của
điều trị hóa chất bổ trợ trong UTV. Hiệu quả của phác đồ cho thấy cải thiện rõ
thời gian sống thêm và giảm tỷ lệ tái phát. Thập niên 80 - 90, nhóm thuốc
anthracyclin (doxorubicine, epirubicin) và taxane (paclitaxel, docetaxel) được
đưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quả khả quan, cải thiện thời gian
sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh.
Vai trò của anthracyclin và taxane được khẳng định qua các thử nghiệm
NSABP B-11, B-23, B-28, CALGB 9344. Trong những nghiên cứu này nhóm
taxane có thể dùng đồng thời hoặc tuần tự với nhóm anthracycline. Từ đó các


2

phác đồ có sự phối hợp giữa anthracycline và taxane được coi là phác đồ
mang lại hiệu quả cao nhất trong điều trị ung thư vú và được áp dụng rộng rãi
trong thực hành lâm sàng hiện nay. Các nghiên cứu đều cho thấy phác đồ hóa
chất bổ trợ có thêm taxane cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm [3].
Những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng paclitaxel hàng tuần trên đối
tượng ung thư vú di căn đã cho thấy hiệu quả đồng thời cũng ghi nhận độc
tính ít hơn khi so sánh với nhóm dùng paclitaxel 3 tuần như thông thường [4].
Thử nghiệm E1199 của Sparano trên các BN ung thư vú giai đoạn sớm khi sử
dụng paclitaxel hàng tuần trong 12 tuần sau khi đã trải qua 4 chu kỳ AC giúp
giảm nguy cơ tử vong 32% đồng thời cải thiện thời gian sống thêm không
bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với phác đồ sử dụng paclitaxel chu kỳ
3 tuần [5]. Đây là một kết quả rất khả quan.
Tại Việt Nam phác đồ bổ trợ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau khi bệnh
nhân đã trải qua 4 chu kỳ AC đã được đưa vào điều trị vài năm gần đây, tuy
nhiên hiện còn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phác đồ trên. Chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P
cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA.
2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư vú và yếu tố nguy cơ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ, cả ở các nước
phát triển và đang phát triển. Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ
các nước đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển. Nguy cơ mắc

UTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ. Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV là
bệnh phổ biến nhất ở phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mới mắc chiếm 25%
trong tất cả các bệnh ung thư và 591.000 ca tử vong, chiếm 15% trong tổng số
nguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữ. Nhìn chung bệnh có tỷ lệ mắc cao
ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu, Tây Âu. Tỷ lệ mắc trung bình ở các
nước Trung Âu, Đông Âu, các nước Mỹ Latin, vùng Caribbean. Tỷ lệ mắc
thấp ở các nước châu Phi và Châu Á. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc mới UTV giữa
các nước trên thế giới phản ánh sự khác nhau trong khả năng phát hiện bệnh ở
giai đoạn sớm và công tác ghi nhận ung thư ở mỗi nước [1].
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở phụ nữ về tỷ lệ
mắc. Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc
ung thư vú năm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân [6, 7].
Tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh có xu
hướng giảm đó là nhờ những thành tựu trong công tác dự phòng, tầm soát và
điều trị bệnh, đặc biệt là trong điều trị toàn thân.
Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố
làm tăng nguy cơ phát triển UTV. Rất nhiều trường hợp UTV có thể được giải
thích bằng sự hiểu biết về yếu tố nguy cơ gây bệnh như tuổi có kinh lần đầu,
tuổi sinh con đầu lòng, tuổi mãn kinh, các bệnh tăng sản của tuyến vú.


4

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi. Khi quá trình lão hóa diễn
ra, cơ thể càng già đi cũng là thời điểm thuận lợi cho các đột biến gen xảy ra.
Lúc này khả năng sửa chữa các sai sót gen của cơ thể cũng kém đi. Đột biến
xảy ra và ung thư xuất hiện. Theo dữ liệu của SEER, xác suất mắc UTV của
phụ nữ Mỹ trong khoảng từ 2011 và 2013 đối với các độ tuổi khác nhau: từ
khi sinh đến 49 tuổi là 1,9%, từ 50 đến 59 tuổi là 2,3%, từ 60 đến 69 tuổi là
3,5%, trên 70 tuổi là 6,8% [8] .

+ Yếu tố chủng tộc: tại Mỹ, phụ nữ da trắng có tỷ lệ ung thư vú cao hơn
so với các phụ nữ Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha hay gốc Á. Tuy nhiên bệnh ở
phụ nữ Mỹ gốc Phi có xu hướng ác tính hơn, bệnh thường ở giai đoạn tiến
triển khi được chẩn đoán. Có thể do vấn đề chăm sóc sức khỏe, tiếp cận y tế
của những phụ nữ này không được như các phụ nữ Mỹ da trắng, cũng có thể
do ảnh hưởng của thói quen sinh hoạt khác nhau giữa các chủng tộc. Ung thư
vú với bộ ba âm tính cũng gặp nhiều hơn ở phụ nữ Mỹ gốc Phi [9].
+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như mẹ, chị em gái,
con gái bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người
bình thường [10]. Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đình
thường có xu hướng trẻ hơn và có tỷ lệ UTV hai bên cao hơn [11]. Protein
BRCA1 và BRCA2 là các protein sửa chữa các tổn thương của ADN. Một số
người mang đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 cơ chế sửa chữa ADN bị khiếm
khuyết, tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng, đột biến này được
truyền sang cho thế hệ sau.
+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh
của hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các
tế bào chưa biệt hóa. Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV cao
hơn so với những người không bị ung thư. Việc sử dụng hormon ngoại sinh
như thuốc tránh thai cũng làm tăng nguy cơ mắc UTV [12].


5

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh lần đầu, tuổi mãn kinh là yếu tố liên
quan chặt chẽ với UTV. Phụ nữ có kinh lần đầu trước 13 tuổi có nguy cơ UTV
cao hơn người có kinh sau 15 tuổi [13] . Tương tự như vậy, mãn kinh muộn
sau 55 tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ.
+ Tuổi mang thai lần đầu: Phụ nữ có thai lần đầu tiên trên 30 tuổi nguy
cơ UTV tăng từ 4 - 5 lần so với phụ nữ đẻ con trước 20 tuổi [14]. Các tế bào

vú phát triển từ thời kì thiếu niên còn chưa thực sự hoàn thiện. Quá trình thai
nghén giúp chúng phát triển hoàn chỉnh và trưởng thành. Đây là lí do chính giúp
giải thích tại sao thai nghén lại là một yếu tố bảo vệ chống lại ung thư vú.
+ Thói quen sinh hoạt : Sử dụng đồ uống có cồn làm tăng nguy cơ UTV
ở phụ nữ. Chất cồn làm tăng nồng độ estrogen và một vài loại hormon khác
liên quan đến thụ thể hormon của UTV. Mặt khác rượu cũng làm tổn thương
các ADN dẫn đến hình thành các tế bào bị đột biến. Hút thuốc lá cũng làm
tăng nguy cơ UTV, các nghiên cứu đều cho thấy sự tăng nguy cơ tập trung ở
những người bắt đầu hút thuốc sớm, thời gian hút thuốc dài và có số bao năm
cao. Nguy cơ UTV vú cũng tương tự ở những người hút thuốc lá thụ động
[15] [16]
+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng
nguy cơ phát triển UTV.
1.2. Bệnh sinh ung thư vú
Đa số các tế bào ung thư vú xuất phát từ tế bào biểu mô lót mặt trong tiểu
thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung thư xuất phát từ các thành phần
khác của tuyến vú ít gặp. Các tế bào biểu mô này bị ung thư hóa và nhân lên
nhanh chóng với chu kỳ tế bào khoảng 60 ngày. Ban đầu khi nhân lên, các tế bào
này chưa phá vỡ màng đáy. Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn này gọi là ung
thư biểu mô tại chỗ. Về sau các tế bào phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư thể
xâm nhập. Từ đây các tế bào ung thư lan tràn bằng các con đường sau đây:


6

 Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh
đặc trưng là hình sao khi phẫu tích bệnh phẩm và chụp Xquang tuyến vú. Nếu
không điều trị u sẽ xâm lấn ra da hoặc cân cơ ngực lớn phía dưới.
 Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú : có thể gây nên tổn thương
toàn bộ vú, điển hình là UTV thể viêm.

 Theo đường bạch huyết : thông qua mạng mạch bạch huyết dày đặc, tế
bào ung thư lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là hay gặp nhất vì nó là
vị trí chính dẫn lưu dịch, bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung thư đi lên các
hạch thượng đòn rồi vào hệ tĩnh mạch. Ngoài ra, tế bào ung thư cũng có thể di
căn đến hạch vú trong, hạch trung thất.
 Theo đường máu : di căn đến các tạng xương, phổi, gan, não. Khoảng 2030% BN có hạch nách âm tính nhưng lại có di căn xa đến các tạng.
1.3. Sàng lọc ung thư vú
Sàng lọc ung thư vú giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm để bệnh nhân
nhận được lợi ích nhiều nhất từ các phương pháp điều trị cho giai đoạn sớm.
Trong công tác tầm soát UTV, việc tính toán được nguy cơ phát triển UTV là
rất quan trọng. Phân tầng được mức độ nguy cơ phát triển thành UTV giúp đưa
ra những khuyến cáo về biện pháp cũng như tần suất thực hiện tầm soát UTV.
Cần phải xác định các yếu tố nguy cơ chủ yếu để nhận định được phụ nữ
này là nguy cơ trung bình, nguy cơ vừa hay nguy cơ cao phát triển thành UTV.
Nguy cơ ở đây là nguy cơ bị UTV trong suốt cuộc đời chứ không phải là nguy
cơ tử vong do UTV.
Nguy cơ này được chia làm các nhóm sau : nguy cơ trung bình (dưới
15%), nguy cơ vừa (15 – 20%), nguy cơ cao (trên 20%) trong suốt cuộc đời.
Hầu hết các phụ nữ được phân loại dựa vào khai thác tiền sử. Các yếu tố
chủ yếu về tiền sử được dùng để phân tầng nguy cơ là:


7

 Tiền sử bản thân về ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc, ung thư vú.
 Tiền sử gia đình về ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc, ung thư vú.
 Khuynh hướng di truyền học (khi bệnh nhân đã biết về tình trạng của
gen BRCA và một số gen khác)
 Tiền sử xạ trị vào vùng ngực từ 10 đến 30 tuổi.
Nếu không có nguy cơ nào trong những điểm trên được xếp vào nguy cơ

trung bình. Hầu hết phụ nữ được xếp vào nguy cơ trung bình với nguy cơ mắc
UTV trong suốt cuộc đời vào khoảng 12,4% [17]. Có rất nhiều công cụ tính
toán nguy cơ này, cách tính toán dựa vào nhiều yếu tố khác nhau như tiền sử
mắc bệnh ung thư của gia đình, kết quả sinh thiết trước đây của các tổn thương
quá sản không điển hình.
Tuổi tác là một yếu tố quan trọng để đưa ra các khuyến cáo về việc tầm
soát UTV vì tỷ lệ UTV tăng dần theo tuổi. Đã có nhiều nghiên cứu về vấn đề
xác định độ tuổi để đưa ra khuyến cáo tầm soát, tần suất thực hiện. Tỷ lệ mắc
UTV thấp ở độ tuổi dưới 40, do vậy không khuyến cáo tầm soát ở các phụ nữ
dưới 40 tuổi có nguy cơ mắc bệnh trung bình. Các đặc điểm trên phim chụp
Xquang vú của phụ nữ trẻ cũng không điển hình. Theo kết quả của một nghiên
cứu trên 73335 phụ nữ ở độ tuổi 35 đến 39 được tầm soát UTV bằng chụp
Xquang tuyến vú, giá trị tiên đoán dương tính chỉ là 1,3% [18]. Tại hội nghị
thường niên của Hiệp hội phẫu thuật vú Hoa Kỳ năm 2011, có 2 nghiên cứu
được trình bày cho thấy các phụ nữ UTV ở độ tuổi 40 – 49 nếu được phát hiện
bằng các phương pháp khác có giai đoạn muộn hơn so với nếu được phát hiện
bằng chụp Xquang tuyến vú. Hơn nữa, ở độ tuổi này, tỷ lệ UTV có HER2
dương tính hoặc bộ ba âm tính cao hơn so với nhóm trên 50 tuổi.
Theo hướng dẫn của National Comprehensive Cancer Network (NCCN),
phụ nữ trong độ tuổi từ 40 – 49 có nguy cơ UTV trung bình được khuyến cáo
tầm soát hàng năm bằng chụp Xquang tuyến vú, lợi ích từ việc này giúp làm
giảm tỷ lệ tử vong [19].


8

1.4. Chẩn đoán ung thư vú
1.4.1.Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng.
Tại những quốc gia có chương trình tầm soát UTV, phần lớn các bệnh

nhân phát hiện là nhờ các bất thường trên phim chụp Xquang vú. Nhưng cũng
có 15% bệnh nhân mà tổn thương không phát hiện được trên phim và 30% u
vú xuất hiện ở khoảng thời gian giữa hai lần chụp phim [20]. Cũng có những
đối tượng không thực hiện tầm soát hoặc là dưới 40 tuổi, các bệnh nhân này
đến viện vì sờ thấy khối ở vú, ở nách hoặc có sự thay đổi trên quầng vú.
Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, khi có bất kỳ sự thay đổi
nào ở vú trong những điểm sau đây có thể là dấu hiệu của ung thư vú:
 Thay đổi toàn bộ hay một phần của vú.
 Da vú bị kích thích hoặc bị kéo lõm
 Đau vú
 Đau tại núm vú, co kéo núm vú.
 Đỏ da vú, sần da cam, dày da vú, núm vú.
 Tiết dịch bất thường ở núm vú.
 Sờ thấy khối ở nách.
Bệnh nhân được trang bị những hiểu biết về tuyến vú thường có ý thức
tự khám vú. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành trên những
phụ nữ Trung Quốc. Những phụ nữ này không được tầm soát bằng chụp
Xquang vú, được chia làm 2 nhóm: nhóm được trang bị các kiến thức và thực
hiện tự khám vú theo hướng dẫn, nhóm còn lại chỉ theo dõi. Kết quả theo dõi sau
10 năm cho thấy, tự khám vú không làm thay đổi tỷ lệ tử vong nhưng ở nhóm tự
khám vú số lượng tổn thương lành tính được phát hiện nhiều hơn [21].


9

Khám lâm sàng tuyến vú có vai trò rất quan trọng, giúp phát hiện các
khối u ở giai đoạn sớm đặc biệt là những tổn thương không điển hình trên
phim chụp Xquang vú. Tuy nhiên khám lâm sàng phụ thuộc nhiều vào kinh
nghiệm và kỹ thuật của người khám. Trong một số thử nghiệm về tầm soát
UTV, khám lâm sàng tuyến vú có độ nhạy là 54% và độ đặc hiệu là 94% [22]

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng
+ Chụp X- quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú là
phát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình ảnh điển hình là tổn
thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, có
lắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ.
Tỷ lệ bệnh nhân UTV có hình ảnh vi vôi hóa khoảng 60 %, canxi này ở
trong lòng ống nguồn gốc do u hoại tử hoặc do u tiết ra.
Hệ thống đánh giá BIRADS
BIRADS 0 : đánh giá chưa hoàn thiện
BIRADS 1 : âm tính, hình ảnh âm tính hoàn toàn
BIRADS 2 : u lành tính
BIRADS 3 : có thể lành tính. Tổn thương không có đầy đủ các đặc điểm
của lành tính nhưng khả năng ác tính ≤ 2%
BIRADS 4 : có thể ác tính
4A : nghi ngờ ở mức độ thấp. Nguy cơ ác tính > 2 nhưng ≤ 10%
4B : nghi ngờ mức độ vừa. Nguy cơ ác tính > 10 nhưng ≤ 50%
4C : nghi ngờ mức độ cao. Nguy cơ ác tính > 50 nhưng ≤ 95%
BIRADS 5 : Xu hướng ác tính cao. Nguy cơ ác tính 95 – 100%
BIRADS 6 : Tổn thương ác tính đã được xác chẩn bằng sinh thiết.
+ Siêu âm: đối với các khối u, siêu âm rất có giá trị để phân biệt u đặc và
u nang. Siêu âm giúp phát hiện các khối hoặc các vùng thay đổi cấu trúc của
nhu mô vú. Độ nhạy trong phát hiện các u ác tính là 98,4%, giá trị tiên đoán


10

âm tính là 99,5% [23]. Qua siêu âm còn đánh giá được tình trạng hạch nách,
qua hình ảnh gợi ý những hạch nách bị di căn. Ngoài ra siêu âm còn là
phương tiện hướng dẫn cho các can thiệp vào u hoặc vào hạch.
+ Chụp cộng hưởng từ vú (Magnetic resonance imaging - MRI) : là

phương pháp có độ nhạy cao (88-100%) tuy nhiên độ đặc hiệu lại không cao
(73%) do những tổn thương lành tính cũng có thể tăng tín hiệu trên MRI [24] [25]
Vì MRI quá nhạy nên có giả thiết cho rằng có nên sử dụng MRI trong
đánh giá thường quy trước phẫu thuật để xác định sự lan rộng của khối u thay
vì dùng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường hay không. Điều
đó giúp các bác sỹ phẫu thuật đưa ra được phương pháp phẫu thuật phù hợp
và đảm bảo diện cắt an toàn. Tuy nhiên các kết quả cho thấy việc sử dụng
MRI thường quy để đánh giá trước phẫu thuật không làm tăng thời gian sống
thêm toàn bộ nhưng lại cải thiện tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn và
giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ [26, 27]
+ Các xét nghiệm đánh giá toàn thân giúp chẩn đoán giai đoạn.
Cần phải đánh giá giai đoạn một cách chính xác trước khi bắt đầu điều
trị. Do vậy cần chỉ định các biện pháp chẩn đoán hình ảnh phù hợp để phát
hiện di căn xa.
Theo hướng dẫn của NCCN version 2.2018:
Đối với giai đoạn I - IIB
- Nếu bệnh nhân có biểu hiện đau xương hoặc xét nghiệm có
phosphatase kiềm (ALP) tăng nên được xạ hình xương. Nếu xạ hình xương
âm tính mà lâm sàng nghi ngờ thì kết hợp với chụp MRI vùng nghi ngờ để
phát hiện di căn xương.
- Nếu bệnh nhân có giảm chức năng gan, tăng men gan, đau bụng, khám
bụng có dấu hiệu bất thường nên chỉ định chụp cắt lớp (Computed
Tomography - CT) ổ bụng có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI ổ bụng.


11

- Nếu bệnh nhân có triệu chứng về hô hấp như ho, có thể khạc ra máu thì nên
cho BN chụp CT lồng ngực có tiêm thuốc để phát hiện các tổn thương tại phổi.
Đối với giai đoạn IIIA trở đi dù cho BN không có triệu chứng cũng cần

phải được đánh giá tổng thể bằng xạ hình xương, CT lồng ngực, khung chậu,
ổ bụng.
Đối với ung thư vú thể viêm dù bất kể giai đoạn nào cũng cần phải đánh
giá đầy đủ về chẩn đoán hình ảnh.
Các khuyến cáo trên đưa ra dựa vào tổng hợp rất nhiều nghiên cứu. PET
– CT không được chỉ định cho giai đoạn I – II và giai đoạn III còn có khả
năng phẫu thuật. Trong một nghiên cứu hồi cứu của Italia năm 2002, các tác
giả nhận thấy tỷ lệ xạ hình xương dương tính ở giai đoạn I là 5%, giai đoạn II
là 6% và giai đoạn III là 14%. Cũng trong nghiên cứu này, không có trường
hợp nào phát hiện di căn gan ở giai đoạn I, II nhưng giai đoạn III là 6%. Tỷ lệ
di căn phổi trên phim Xquang của giai đoạn III là 7%, nhưng không phát hiện
trường hợp nào ở giai đoạn I, II [28].
+ Các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan thận.
1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
1.4.3.1. Thể mô bệnh học
 Ung thư biểu mô (UTBM) tại chỗ gồm có UTBM thể ống xâm nhập
hay còn gọi là UTBM thể nội ống và UTBM thể tiểu thùy tại chỗ.
 Đối với UTBM thể tiểu thùy tại chỗ, hiện nay theo hệ thống phân loại
giai đoạn của AJCC không được xếp vào tổn thương ung thư nữa mà được coi
là một tổn thương lành tính có nguy cơ tiến triển thành ung thư vú xâm nhập.


12

 Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ: là sự tăng sinh các tế bào trong lòng
ống tuyến mà không có bằng chứng của sự xâm nhập các tế bào ung thư ra
mô xung quanh [29]
 Ung thư biểu mô xâm nhập
 UTBM thể ống xâm nhập còn gọi là UTBM típ xâm nhập không đặc
biệt hay gặp nhất với tỷ lệ 70 – 80%. Căn cứ vào cấu trúc và đặc điểm tế bào

được chia thành các độ mô học từ thấp đến cao tương ứng với các độ biệt hóa
cao, biệt hóa vừa và kém biệt hóa [30].
 UTBM thể tiểu thùy xâm nhập là loại phổ biến thứ 2, chiếm khoảng 5 –
10%. So với UTBM thể ống xâm nhập thì thể tiểu thùy xâm nhập có xu
hướng u đa ổ, u 2 bên, biệt hóa cao, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao, hay
gặp ở phụ nữ lớn tuổi, di căn muộn hơn và hay di căn đến những vị trí bất
thường như phúc mạc, màng não, đường tiêu hóa [31]
Ngoài ra còn một số thể mô bệnh học khác ít gặp như thể hỗn hợp (7%),
thể nhày (2,9%), thể tủy (1,2%) và một số thể khác chiếm tỷ lệ thấp (dưới 5%
tổng các loại) như thể vi nhú, thể dị sản, UTBM dạng tuyến nang.
1.4.3.2. Độ mô học
Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứng
minh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ di
căn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô học
thấp. Ngày nay đánh giá độ mô học trở thành thường quy đối với các nhà giải
phẫu bệnh. Qua nhiều nghiên cứu, độ mô học cao được chứng minh có liên
quan đến giảm thời gian sống thêm. Theo Tạ Văn Tờ, tỷ lệ sống thêm 5 năm
của độ I là 82,52%, độ II là 66,5%, độ III là 19,23% (p < 0,0001) [14].
1.4.3.3. Hoá mô miễn dịch trong UTV.


13

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã
khắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi
là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử. Gần đây, kỹ thuật
này trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu
ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron, protein u HER2 (c-erbB-2),
Ki67, p53 [32].
Thụ thể nội tiết đối với estrogen ( ER), với progesterol (PR) và một số yếu

tố tăng trưởng đã được nhận diện và xác định tính chất bằng hóa mô miễn dịch.
Khoảng 66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính trong tổ chức u. Sự có
mặt của thụ thể estrogen và progesterol là một yếu tố tiên lượng về khả năng
đáp ứng điều trị. Thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không
bệnh, thời gian sống thêm không tiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết có liên
quan đến mức độ bộc lộ ER và PR.
1.4.3.4. Phân loại mới cho ung thư vú theo đặc điểm sinh học phân tử
Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa ra phân loại mới
trong ung thư vú dựa vào đặc điểm phân tử học của các khối u ung thư biểu
mô vú xâm nhập. Phân loại Luminal bao gồm 4 phân nhóm :
- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 thấp
(<14%).
- Luminal B: Bao gồm nhóm Luminal B, HER2 âm tính (ER và/hoặc PR
dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 cao) và nhóm Luminal B, HER2 dương tính
(ER và/hoặc PR dương tính, HER2 dương tính, Ki-67 bất kì).
- Nhóm khuếch đại Erb-B2: HER2 dương tính, ER và PR âm tính.
- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER, PR và HER2 âm tính.
Phân loại Luminal có giá trị lớn trong tiên đoán điều trị và tiên lượng điều trị
1.4.4. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định ung thư vú cần thiết phải có sự có mặt của tế bào
ung thư.


14

Chẩn đoán ung thư vú dựa trên 3 phương pháp kinh điển đó là:
Lâm sàng
Tế bào học
Chụp Xquang tuyến vú
Nếu một trong 3 phương pháp này nghi ngờ phải sinh thiết tức thì hoặc sinh

thiết 48 giờ (sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở) để chẩn đoán xác định [33]
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu
bệnh học.
Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá
trị để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (TTNT) ER, PR và HER2 nhằm
định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh.
1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn
Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di căn
bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đại
chuỗi gen (RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn. Phân
loại năm 2002 và 2010 dựa trên đặc điểm của khối u, hạch nách, tình trạng di
căn xa. Phân loại AJCC lần thứ 8 năm 2017 ngoài căn cứ vào các đặc điểm
trên còn căn cứ vào các dấu ấn sinh học của khối u như tình trạng thụ thể nội
tiết, tình trạng HER2 và độ mô học của khối u. Đây là các yếu tố tiên lượng
quan trọng. Phân loại giai đoạn có kết hợp với các dấu ấn sinh học của AJCC
năm 2017 cung cấp giá trị tiên lượng chính xác hơn so với các phân loại trước
đó. Cũng trong phân loại này, UTBM tiểu thùy tại chỗ đã được rút khỏi
UTBM tại chỗ (Tis) mà được coi là một tổn thương lành tính có nguy cơ phát
triển thành UTV xâm nhập.
1.5. Điều trị ung thư vú chưa di căn xa
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử nên những năm gần
đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV. Trước đây người ta quan


15

niệm UTV là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là
điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính. Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát,
di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai
đoạn sớm. Điều này đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của

UTV ngay trong quá trình điều trị. Từ đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh
toàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống để bổ sung
cho các phương pháp điều trị tại chỗ. Ba phương pháp được áp dụng trong
điều trị ung thư vú giai đoạn chưa di căn xa là phẫu thuật, xạ trị và điều trị hệ
thống (hoá chất, nội tiết, điều trị sinh học). Có thể nói điều trị UTV là sự phối
hợp điển hình giữa các phương pháp này [32].
Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điều
trị cho BN các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh,
thể mô học, độ mô học, tình trạng TTNT, tình trạng HER2, tuổi và một số yếu
tố khác. Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp
điều trị
1.5.1. Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn I, II.
Đối với UTV ở giai đoạn này đa số bệnh nhân sẽ được phẫu thuật cắt
tuyến vú vét hạch nách trước sau đó mới xạ trị và điều trị toàn thân. Sau khi
điều trị triệt căn tại chỗ căn cứ vào kích thước u, độ mô học, số hạch nách bị
di căn, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng HER2 để lựa chọn phương pháp
điều trị bổ trợ toàn thân phù hợp.

 Phẫu thuật
- Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt u và bảo tồn tuyến vú sau đó xạ
trị toàn bộ vú để loại bỏ các tổn thương còn sót lại. Mục đích của điều trị bảo
tồn là đạt được hiệu quả về thẩm mỹ đồng thời hiệu quả về sống thêm tương
đương với phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú và tỷ lệ bệnh tái phát thấp. Theo
kết quả theo dõi của Veronesi sau 20 năm, so sánh giữa nhóm được phẫu thuật


16

bảo tồn vú và xạ trị với nhóm được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú không
thấy có sự khác biệt về tỷ lệ UTV đối bên, tỷ lệ di căn xa, tỷ lệ xuất hiện ung

thư thứ 2 [34]. Gần đây cũng có một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm
10 năm ở những BN ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị bảo tồn cao hơn
so với nhóm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú có hoặc không có xạ trị [35].
Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá về kết quả này.
Phẫu thuật bảo tồn vú không được chỉ định ở một số trường hợp sau:
Phụ nữ có thai, những bệnh nhân này sẽ không thể xạ trị sau phẫu thuật.
Tổn thương vi vôi hóa lan tỏa nghi ngờ ác tính trên phim chụp X- quang
vú hoặc cộng hưởng từ vú.
Khối u đa ổ.
Kích thước khối u lớn so với tuyến vú.
Bệnh nhân đã có tiền sử xạ trị vào vùng ngực.
Diện cắt dương tính dù đã được phẫu thuật lại.
- Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú được chỉ định cho những BN không có
chỉ định phẫu thuật bảo tồn hoặc có nguyện vọng muốn cắt toàn bộ tuyến vú.
Đây cũng là một biện pháp dự phòng UTV đối với một số nhóm BN cụ thể.
Trong những thập niên trước đây, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu
thuật Halsted) đối với những bệnh nhân ung thư vú là cắt toàn bộ vú thành
một khối bao gồm da trên u, cơ ngực lớn, cơ ngực bé và toàn bộ hạch nách
(hạch chặng I, II, III) dựa trên quan điểm đây là một bệnh tại chỗ, phẫu thuật
mở rộng như vậy sẽ kiểm soát bệnh được tốt hơn.Tuy phẫu thuật Halsted
kiểm soát bệnh tại chỗ tốt nhưng để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân như
phù tay, đi vẹo người mà khả năng triệt căn còn hạn chế.Vì thế Patey đề xuất
phương pháp cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt bỏ toàn bộ tuyến vú,
cân cơ dưới cơ ngực lớn (bảo tồn cơ ngực lớn, cơ ngực bé) và vét hạch chặng
I, II. Phẫu thuật Patey đem lại nhiều lợi ích về thẩm mỹ và chức năng cho


17

bệnh nhân. Những năm cuối thập niên 70, một nghiên cứu được tiến hành trên

311 bệnh nhân UTV được phẫu thuật bằng hai phương pháp khác nhau, một
nhóm được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật Halsted), nhóm kia
được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey). Kết quả
cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời
gian sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm trên [36].
Vét hạch nách được chỉ định thường quy đối với ung thư vú giai đoạn
sớm. Vét hạch nách chặng I, chặng II được chỉ định khi BN có hạch nách
dương tính trên lâm sàng đã được khẳng định qua chọc hút tế bào bằng kim
nhỏ (FNA) hoặc sinh thiết kim. Lợi ích của vét hạch nách là kiểm soát bệnh
tại chỗ, giá trị tiên lượng song vét hạch nách cũng làm tổn thương giải phẫu
dẫn đến phù bạch huyết, tổn thương thần kinh, ảnh hưởng đến chất lượng
cuộc sống. Qua các nghiên cứu, vét hạch nách chặng I, II cần vét được ít nhất
10 hạch để đánh giá giai đoạn hạch sau phẫu thuật một cách chính xác nhất
[37]. Để giảm thiểu những biến chứng của vét hạch nách toàn bộ, ngày nay
người ta quan tâm nhiều đến phương pháp sinh thiết hạch cửa. Hạch cửa là
chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ vú trước khi đổ đến các chặng tiếp
theo của vùng hạch nách. Hạch cửa có thể xác định trong mổ bằng tiêm chất
chỉ thị màu xanh hoặc dược chất phóng xạ vào quanh khối u. Nếu chặng hạch
đầu tiên không tìm thấy di căn thì những chặng sau cũng không có di căn và
không cần vét toàn bộ hạch nách. Thử nghiệm lâm sàng ACOSOG Z0011 so
sánh kết quả sinh thiết hạch cửa so với vét hạch nách với các BN khối u T1,
T2, dưới 3 hạch cửa dương tính, BN được phẫu thuật bảo tồn sau đó xạ trị.
Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ, DFS và OS
giữa 2 nhóm sau thời gian theo dõi 6.3 năm [38]. Ngày nay sinh thiết hạch
cửa được áp dụng rộng rãi ở nhiều nơi trên thế giới để đánh giá tình trạng


18

hạch nách sau phẫu thuật, dần thay thế cho vét hạch nách ở những BN có

hạch nách âm tính trên lâm sàng.

 Xạ trị
Xạ trị nhằm làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng và chứng minh
được hiệu quả trong cải thiện thời gian sống thêm. Các thử nghiệm lâm sàng
cũng chỉ ra rằng việc tăng liều xạ tại giường u có thể làm giảm khả năng tái phát.
Chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:
- Sau phẫu thuật bảo tồn vú.
Theo NCCN Guidelines Version 2.2017:
Liều xạ toàn bộ vú từ 46 – 50 Gy chia làm 23 – 25 lần, 5 buổi/ tuần trong
5 tuần hoặc 40 – 42,5 Gy chia thành 15 – 16 phân liều. Nâng liều tại giường u 10
– 16 Gy chia làm 4 – 8 lần đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.
Đối với những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, không sờ thấy hạch trên lâm sàng,
ER (+), u ở giai đoạn T1 sau phẫu thuật bảo tồn (nếu diện cắt âm tính) có thể
không cần thiết phải xạ trị mà điều trị nội tiết bằng tamoxifen hoặc kháng
aromatase.
Đã có những nghiên cứu trên những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, UTV giai đoạn
I, có ER dương tính. Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: một
nhóm được phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị sau mổ. Nhóm kia chỉ phẫu
thuật bảo tồn. Cả 2 nhóm trên đều được dùng tamoxifen trong 5 năm. Kết quả
nghiên cứu tỷ lệ tái phát là 1% với nhóm được xạ trị, 4% với nhóm không xạ
trị. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [39].
- Sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, chỉ định xạ trị trong các
trường hợp sau :
Di căn hạch
U giai đoạn T3, T4
Diện cắt dương tính


19

Độ mô học III
U xâm lấn mạch máu và bạch huyết
U đa ổ
Phá vỡ mạch máu
Bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật
Tuy nhiên dưới ảnh hưởng của tia xạ, BN cũng có thể gặp những tác
dụng không mong muốn.
Biến chứng sau xạ trị:
Viêm da
Phù cánh tay: tỷ lệ khoảng 16 – 40% nếu bệnh nhân được vét hạch nách
và xạ trị hố nách, liều xạ càng cao tỷ lệ phù cánh tay càng tăng [40].
Xơ hóa tại chỗ
Loét hoại tử xương sườn
Viêm phổi
Tổn thương tim: Có mối liên hệ giữa thiếu máu cơ tim và xạ trị ở những
bệnh nhân bị ung thư vú. Các triệu chứng của bệnh mạch vành tăng lên theo
liều xạ của bệnh nhân và những bệnh nhân bị UTV bên trái được xạ trị nguy
cơ bị thiếu máu cơ tim cũng nhiều hơn so với bên phải [41].
Ung thư thứ phát sau tia xạ.

 Hóa trị
Sau phẫu thuật, hóa trị ở BN ung thư vú giai đoạn này được chỉ định cho
những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao như độ mô học cao, kích thước khối
u ≥ 2 cm, hạch nách dương tính, có chỉ số tái phát ≥ 31 khi xét nghiệm 21
gen. Đối với BN thuộc nhóm bộ ba âm tính, hóa trị được khuyến cáo khi khối
u ≥ 0,5 cm bởi vì hóa trị là lựa chọn điều trị toàn thân duy nhất cho nhóm đối
tượng này để làm giảm nguy cơ bệnh tái phát và di căn xa.

20

Trong những năm qua, điều trị toàn thân bằng hóa chất và nội tiết đã
khẳng định được hiệu quả thông qua sự cải thiện của thời gian sống thêm toàn
bộ và thời gian sống thêm không bệnh. Là một phần không thể thiếu của điều
trị đa mô thức trong ung thư vú giai đoạn sớm.
Hóa trị là phương pháp dùng các thuốc gây độc tế bào để tiêu diệt tế bào
ung thư. Các thuốc được đưa vào cơ thể thông qua đường máu. Do vậy nó gây
ảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể.
Với quan điểm UTV là một bệnh toàn thân, do đó hóa trị toàn thân có vai
trò rất quan trọng trong ung thư vú. Những thử nghiệm ban đầu của Gianni
Bonadonna với phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil)
năm 1975 đã cho thấy hiệu quả của việc hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật so với
chỉ phẫu thuật đơn thuần. Sau 30 năm theo dõi, tỷ lệ sống thêm bệnh không
tái phát là 42% và sống thêm toàn bộ là 40%. So với chỉ phẫu thuật đơn
thuần, hóa trị bổ trợ bằng phác đồ CMF làm giảm tỷ lệ bệnh tái phát và di căn
xa (HR = 0,71 p = 0,005), tăng thời gian sống thêm toàn bộ (HR =0,79 p =
0,04) [42]
Theo phân tích gộp của EBCTCG năm 2012, phác đồ hóa chất dựa trên
anthracyclin có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn phác đồ kinh điển CMF.
Phân tích này so sánh phác đồ CMF và phác đồ có chứa anthracyclin với liều
khác nhau. Liều chuẩn là doxorubicine 60 mg/m² x 4 chu kỳ ( liều tích lũy của
doxorubicine là 240mg/m²). Liều cao hơn là khi dùng hơn 4 chu kì ( liều tích
lũy của doxorubicine > 240 mg/m²). Nghiên cứu hơn 5000 bệnh nhân cho
thấy khi dùng doxorubicine với liều chuẩn cho kết quả tương đương so với
CMF, với tỷ lệ tái phát 41% so với 42%, tỷ lệ tử vong do UTV là 32% so với
33%, tỷ lệ tử vong toàn bộ là 33% so với 35% ở thời điểm 10 năm. Bệnh nhân
dùng liều doxorubicine cao hơn 240mg/m² có vẻ cải thiện hơn so với CMF
[43]. Thử nghiệm pha III NSABP B – 36 so sánh giữa 6 chu kỳ FEC (5FU,

21

epirubicine, cyclophosphamide) và 4 chu kì AC, cả 2 nhánh đều là chu kì 3
tuần, BN có hạch nách âm tính. Nghiên cứu muốn đánh giá xem tỷ lệ sống
thêm không bệnh có được cải thiện khi thêm số chu kỳ truyền hay không. Kết
quả tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm được điều trị dài hơn bằng
FEC không lớn hơn so với nhóm AC nhưng độc tính độ 3, độ 4 và tác dụng
phụ thì lại cao hơn. Nghiên cứu cũng đánh giá thêm về chất lượng cuộc sống
và tình trạng kinh nguyệt thì thấy rằng chất lượng cuộc sống trong 6 tháng BN
truyền FEC kém hơn so với AC và tỷ lệ mất kinh sau hóa trị cũng cao hơn
[44]. Căn cứ vào kết quả của thử nghiệm NSABP B – 36, hiện nay theo
hướng dẫn thực hành của NCCN phác đồ FEC và FAC không còn được đưa
vào trong lựa chọn của hóa trị bổ trợ.
Sử dụng thêm taxane vào phác đồ có chứa anthracyclin cũng chứng minh
được hiệu quả trong cải thiện tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong do UTV và tỷ lệ tử
vong chung so với không thêm. Kết quả giảm nguy cơ tái phát từ 35% xuống
30%, giảm nguy cơ tử vong do UTV từ 24% xuống 21%, giảm nguy cơ tử
vong chung từ 27% xuống 24% [43]. Các nghiên cứu CALGB 9344 và
NSABP B-27 đều cho thấy kết quả điều trị tốt hơn rõ rệt khi dùng phác đồ có
kết hợp cả anthracyclin và taxane [45] [46].
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành bởi ECOG, nghiên
cứu hiệu quả và liệu trình sử dụng 2 loại taxane là paclitaxel và docetaxel sau
khi bệnh nhân đã trải qua 4 chu kì AC. Kết quả cho thấy, việc sử dụng
paclitaxel với liều thấp 80mg/m² nhưng theo liệu trình hàng tuần trong 12
tuần tốt hơn là dùng liều 175mg/m² với chu kì 3 tuần. Ngược lại, docetaxel
dùng với liều 100 mg/m² chu kì 3 tuần lại hiệu quả hơn so với dùng docetaxel
liều 35 mg/m² chu kỳ hàng tuần trong 12 tuần. Khi so sánh hiệu quả so với
phác đồ paclitaxel chu kỳ 3 tuần, DFS được cải thiện ở nhóm dùng paclitaxel
hàng tuần (DFS 81,5% HR = 1,27 p = 0,006) và nhóm dùng docetaxel chu kì

22

3 tuần (DFS = 81,2% HR = 1,23 p = 0,02). Tuy nhiên tỷ lệ sống thêm toàn bộ
chỉ được cải thiện ở nhóm dùng paxclitaxel chu kì hàng tuần (OS = 89,7% HR
= 1,32 p = 0,01) [5]
Hiện chưa có phác đồ hóa chất nào chứng minh được tính ưu việt hơn so
với AC-T. Tuy nhiên độc tính trên tim cũng là một hạn chế của phác đồ. Do
vậy, phác đồ không chứa anthracyclin có thể là lựa chọn phù hợp cho một số
đối tượng có nguy cơ thấp, tiền sử bệnh tim mạch, bệnh nhân cao tuổi, bệnh
nhân không dung nạp được độc tính của anthracyclin hoặc có tiền sử xạ trị
vào vùng ngực. Phác đồ TC (docetacel, cyclophosphamide) có thể thay thế
cho AC, với những ưu điểm là thời gian điều trị ngắn hơn (12 tuần so với 16
tuần), tránh được những độc tính trên tim và trên huyết học so với
anthracyclin. Một nghiên cứu pha III năm 2006, so sánh hiệu quả của 2 phác
đồ AC và TC trong điều trị bổ trợ cho thấy phác đồ TC cải thiện DFS có ý
nghĩa so với phác đồ AC (DFS 86% so với 80% HR = 0,67 p = 0,015), tuy
nhiên sự khác biệt về OS chưa có ý nghĩa thống kê [47]. Đến năm 2009, một
nghiên cứu khác với thời gian theo dõi dài hơn đã cho thấy sự cải thiện về OS
của phác đồ TC so với AC (TC 87%; AC 82%; HR 0,69 p = 0,032) [48]. Hiện
chưa có nghiên cứu so sánh đối đầu giữa TC và AC – T, tuy nhiên tổng hợp
các nghiên cứu cho thấy vai trò của anthracyclin chỉ rõ nét nhất ở những bệnh
nhân nguy cơ cao hay UTV có bộ ba âm tính.

 Điều trị nội tiết bổ trợ
Điều trị nội tiết kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư. Các thuốc điều
trị nội tiết sẽ loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển, ngăn
chặn sự sản xuất hay tiết ra các chất dinh dưỡng có tác dụng kích thích trực
tiếp khối u phát triển. Sau khi điều trị nội tiết khối u có thể thoái lui hoặc bệnh

nhân thấy giảm triệu chứng trong một thời gian.


23

Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnh
nhân ung thư vú khối u thoái lui sau khi được cắt buồng trứng. Từ đó nội tiết
tố được sử dụng để điều trị một số bệnh có liên quan đến nội tiết.
Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) chiếm khoảng
75% các trường hợp UTV. Các nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích của
điều trị nội tiết bổ trợ trong cải thiện sống thêm cho bệnh nhân.
Các nhóm thuốc nội tiết được sử dụng là :
- Thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERM): tamoxifen, toremifen
- Thuốc đối vận estrogen: fulvestran
- Các thuốc ức chế aromatase (AI) : anastrozole, letrozole, exemestane
- Thuốc ức chế buồng trứng (OS): thuốc làm giảm sự sản xuất estrogen
nội sinh từ sự ức chế buồng trứng.
Có thể ức chế buồng trứng tạm thời hoặc vĩnh viễn thông qua một trong
ba phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, nội khoa
Đối với các bệnh nhân chưa mãn kinh nguy cơ cao là những BN đã được
hóa trị hoặc có di căn hạch, u kích thước lớn, độ mô học cao, u xâm lấn bạch
huyết hoặc có chỉ số tái phát > 31 trong xét nghiệm 21 gen được khuyến cáo
nên điều trị thuốc ức chế aromatase exemestane kết hợp thuốc ức chế buồng
trứng hơn là dùng tamoxifen đơn thuần. Khuyến cáo này dựa trên 2 thử
nghiệm pha III là SOFT và TEXT. Cả 2 thử nghiệm này đều để đánh giá hiệu
quả của tamoxifen hoặc exemestane khi kết hợp với thuốc ức chế buồng trứng
so với dùng tamoxifen đơn thuần. Theo kết quả cập nhật sau 8 năm của thử
nghiệm SOFT, việc kết hợp giữa tamoxifen và ức chế buồng trứng làm tăng
DFS và OS có ý nghĩa so với dùng tamoxifen đơn thuần. Tỷ lệ sống thêm
không bệnh 8 năm của nhóm dùng tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là

83,2%, exemestane kết hợp ức chế buồng trứng là 85,9% và 78,9% ở nhóm
dùng tamoxifen đơn thuần. Về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, OS khi dùng


24

tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là 93,3%, dùng tamoxifen đơn thuần là
91,5% (HR = 0,67; p = 0,01). Khi kết hợp cả 2 thử nghiệm, có tổng cộng
4690 bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm khi dùng kết hợp thuốc
ức chế buồng trứng của nhóm exemestane là 86,8%, nhóm tamoxifen là
82,8% (HR = 0,77; p < 0,001). Qua thời gian 9 năm theo dõi thấy rằng, tỷ lệ
sống thêm không bệnh và tỷ lệ bệnh không di căn xa của nhóm exemestane
kết hợp ức chế buồng trứng cao hơn so với tamoxifen kết hợp ức chế buồng
trứng [49].
Đối với các phụ nữ đã mãn kinh thì khuyến cáo sử dụng nhóm AI hơn là
tamoxifen. Tuy nhiên cả 2 thuốc trên đều có hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát
và tăng thời gian sống thêm. Vì thuốc nội tiết nhóm AI có nhiều tác dụng phụ
hơn nên bệnh nhân có xu hướng dung nạp tamoxifen tốt hơn.
Thời gian dùng thuốc nội tiết tối thiểu là 5 năm nhưng gần đây có một số
nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích khi kéo dài thời gian dùng thuốc nội
tiết trên một số đối tượng. Một phân tích gộp từ 88 thử nghiệm lâm sàng với
tổng số trên 62000 bệnh nhân, có ER dương tính, bệnh không tái phát sau 5
năm dùng thuốc nội tiết. Phân tích thấy rằng nguy cơ bệnh tái phát có liên
quan chặt chẽ với tình trạng hạch ban đầu, kích thước u và độ mô học. Bệnh
nhân có nhiều hạch dương tính tỷ lệ bệnh tái phát hàng năm là 3%, trong khi
đó nếu u kích thước nhỏ mà chưa di căn hạch tỷ lệ này chỉ là 0.5 – 1%. Kéo
dài thời gian dùng thuốc nội tiết chỉ chứng minh được cải thiện DFS mà chưa
cải thiện được OS. Việc lựa chọn bệnh nhân để kéo dài thời gian điều trị nội
tiết phụ thuộc vào từng cá thể [50]. Bệnh nhân dùng tamoxifen sau khi kết
thúc 5 năm có thể dùng tiếp 5 năm tamoxifen hoặc chuyển sang nhóm AI

được chứng minh hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát và ung thư vú đối bên
[51]. Đối với BN dùng nhóm AI, thêm 5 năm AI giúp cải thiện thời gian bệnh


25

không tái phát nhưng cũng tăng biến cố tim mạch và biến cố trên xương như
gẫy xương bệnh lí do dùng AI kéo dài [52]

 Điều trị sinh học
HER2 có sự biểu hiện quá mức ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư vú.
Các khối u này sẽ phát triển và lan tràn nhanh hơn các khối u không có biểu
hiện quá mức gen này.
Sự hiểu biết về sinh học phân tử về ung thư vú đã cho ra đời thuốc mới.
Trastuzumab và pertuzumab là 2 thuốc kháng HER2 được áp dụng rộng rãi
hiện nay. Hiệu quả của 2 thuốc này đã được chứng minh trong điều trị bổ trợ,
UTV tiến triển tại chỗ và UTV di căn. Trong điều trị bổ trợ, trastuzumab được
chứng minh có hiệu quả trong cải thiện cả OS và DFS. Pertuzumab kết hợp
với trastuzumab khi điều trị các BN có nguy cơ cao giúp cải thiện DFS. Sự
kết hợp trastuzumab và paclitaxel sau khi BN đã trải qua hóa trị với
doxorubicine - cyclophosphamide cải thiện đáng kể thời gian sống thêm ở các
BN ung thư vú giai đoạn sớm có sự biểu lộ quá mức HER2 [53].
Nghiên cứu HERA được tiến hành trên 5102 bệnh nhân UTV giai đoạn
sớm có HER2 dương tính. Các bệnh nhân này sau khi hoàn thành điều trị
phẫu thuật, hóa trị, xạ trị sẽ được chia làm 3 nhóm. Một nhóm điều trị
trastuzumab (herceptin) trong 1 năm, một nhóm điều trị herceptin trong 2
năm, nhóm còn lại chỉ theo dõi. Qua thời gian theo dõi 11 năm, kết quả cho
thấy thời gian sống thêm không bệnh của nhóm dùng herceptin trong 1 năm
cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chỉ theo dõi. Nhóm dùng herceptin trong 2
năm không thấy có khác biệt về DFS so với nhóm chỉ dùng trong 1 năm [54].

Từ nghiên cứu trên điều trị trastuzumab 1 năm được coi là điều trị chuẩn cho
UTV có HER2 dương tính. Gần đây có hai nghiên cứu đưa ra vấn đề rút ngắn
thời gian điều trị trastuzumab xuống 6 tháng đó là nghiên cứu PHARE và
PERSEPHONE. Tuy nhiên ở nghiên cứu PHARE hiệu quả của nhóm dùng
trastuzumab 6 tháng kém hơn so với 12 tháng, với DFS là 91% so với 94%, tỷ