ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bước đầu UNG THƯ cổ tử CUNG tái PHÁT BẰNG PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp hóa CHẤT

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN K

BÁO CÁO NGHIỆM THU
ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC ĐẦU
UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT
BẰNG PHÁC ĐỒ BEVACIZUMAB
KẾT HỢP HÓA CHẤT

Chủ nhiệm đề tài: ThS. Hàn Thị Thanh Bình
Nhóm nghiên cứu: ThS. Hàn Thị Thanh Bình
ThS. Nguyễn Thị Thanh Loan

HÀ NỘI - 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Hiệp hội ung thư Mỹ)

ASCO

: American Society of Clinical Oncology
(Hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ)

CK

: Chu kỳ

CTCAE

: Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn chung cho các sự kiện bất lợi)

CT Scanner

: Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Nhóm hợp tác ung thư phía Đông)

IARC

: International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế)

MBH

: Mô bệnh học

MRI

: Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)

OS

: Overall survival (Thời gian sống thêm toàn bộ)

ORR

: Overall response Rate (Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ)

SCC

: Squamous cell carcinoma

PFS

: Progression free survival
(Thời gian sống thêm không tiến triển)

RECIST

: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UTCTC

: Ung thư cổ tử cung

WHO

: World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................2
1.1. Dịch tễ học ...............................................................................................2
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................2
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng .......................................................................2
1.2.2. Cận lâm sàng ....................................................................................3
1.3. Chẩn đoán ................................................................................................4
1.3.1. Chẩn đoán xác định ..........................................................................4
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn .........................................................................5
1.3.3. Chẩn đoán tái phát di căn .................................................................7
1.4. Điều trị ung thư cổ tử cung ......................................................................8
1.4.1. Giai đoạn ung thư tại chỗ..................................................................8
1.4.2. Giai đoạn vi xâm lấn.........................................................................8
1.4.3. Giai đoạn xâm lấn .............................................................................8
1.4.4. Giai đoạn di căn xa........................................................................... 9
1.5. Ung thư cổ tử cung tái phát di căn sau điều trị ........................................9
1.5.1. UTCTC tái phát tại chỗ ....................................................................9
1.5.2. UTCTC tái phát di căn xa ...............................................................10
1.6. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu ................................................12
1.6.1. Bevacizumab ..................................................................................12
1.6.2. Paclitaxel ........................................................................................13
1.6.3. Cisplatin ..........................................................................................14
1.6.4. Carboplatin .....................................................................................15


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........16
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .........................................................16
2.2. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................16

2.3. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu ..........................................................16
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................16
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................16
2.3.3. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................16
2.3.4. Tiêu chuẩn loại trừ ..........................................................................16
2.4. Biến số và các chỉ số nghiên cứu............................................................17
2.4.1. Các thông tin về chẩn đoán và điều trị ban đầu...............................17
2.4.2. Các thông tin giai đoạn tái phát, di căn ..........................................17
2.4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị ...............................................................17
2.4.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ........................18
2.5. Công cụ và kỹ thuật thu thập thông tin ..................................................18
2.6. Khống chế sai số ....................................................................................19
2.7. Phân tích và xử lý số liệu ......................................................................19
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu .....................................................................19
2.9. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................20
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................21
3.1. Đặc điểm chung .....................................................................................21
3.1.1. Đặc điểm về tuổi mắc bệnh ............................................................21
3.1.2. Đặc điểm về giai đoạn ban đầu ......................................................21
3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ...................................................................22
3.1.4. Vị trí tái phát di căn ........................................................................22
3.1.5. Số cơ quan tái phát di căn ...............................................................23
3.2. Đánh giá kết quả điều trị .......................................................................23
3.2.1. Phác đồ hóa chất điều trị ................................................................23


3.2.2. Đáp ứng điều trị ..............................................................................24
3.2.3. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ..................................25
3.3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ...................26
3.3.1. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết ....................................................27

3.3.2. Phân bố và mức độ tác dụng phụ ...................................................28
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................29
4.1. Đặc điểm chung .....................................................................................29
4.1.1. Đặc điểm về tuổi .............................................................................29
4.1.2. Giai đoạn ban đầu ...........................................................................29
4.1.3. Mô bệnh học ...................................................................................30
4.1.4. Vị trí tái phát di căn ........................................................................31
4.1.5. Số cơ quan tái phát di căn ...............................................................32
4.2. Đánh giá kết quả điều trị .......................................................................32
4.2.1. Phác đồ hóa chất được sử dụng ......................................................32
4.2.2. Đáp ứng cơ năng ............................................................................33
4.2.3. Đáp ứng thực thể ............................................................................33
4.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ..................................34
4.3. Một số tác dụng phụ ..............................................................................36
4.3.1. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết...................................................... 36
4.3.2. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết ....................................................38
KẾT LUẬN ...................................................................................................40
KIẾN NGHỊ ..................................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm về giai đoạn ban đầu.......................................................21
Bảng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học ...................................................................22
Bảng 3.3. Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn .........................................23
Bảng 3.4. Thời gian tái phát di căn sau điều trị ..............................................24
Bảng 3.5. Đáp ứng cơ năng............................................................................ 24
Bảng 3.6. Đáp ứng thực thể ............................................................................24
Bảng 3.7. Liên quan đáp ứng điều trị với mô bệnh học .................................25

Bảng 3.8. Liên quan đáp ứng điều trị với số vị trí tái phát di căn ..................26
Bảng 3.9. Liên quan đáp ứng điều trị với phác đồ điều trị .............................26
Bảng 3.10. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết ....................................................26
Bảng 3.11. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết .................................................27


DANH MỤC BIỂU Đ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về tuổi khi tái phát .....................................................21
Biểu đồ 3.2. Vị trí tái phát di căn................................................................... 22
Biểu đồ 3.3. Số cơ quan tái phát di căn.......................................................... 23
Biểu đồ 3.4. Phác đồ hóa chất được sử dụng ..................................................23
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ kiểm soát bệnh ..................................................................25
Biểu đồ 3.6. Phân bố và mức độ tác dụng phụ ...............................................28


1

YĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong những bệnh lý ác tính thường
gặp nhất ở phụ nữ. Theo GLOBOCAN 2012, UTCTC đứng hàng thứ 3 về tỷ
lệ mắc mới và là nguyên nhân gây tử vong thứ 4 ở phụ nữ trên toàn thế giới
[1]. Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư năm 2010, tỷ lệ mắc là 13,6/100.000,
số ca mới mắc là 5.664 [2].
Tại thời điểm chẩn đoán, có khoảng 8% bệnh nhân UTCTC đã có di căn
xa. Đối với các trường hợp giai đoạn sớm, sau khi điều trị triệt căn bệnh tái
phát thì phần lớn tái phát tại chỗ, tỷ lệ tái phát di căn xa dao động khoảng 15
– 61% theo một số nghiên cứu [3]. Với những bệnh nhân giai đoạn muộn, hóa
chất là phương pháp điều trị tối ưu để kiểm soát, giảm nhẹ triệu chứng, cải
thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm. Tuy nhiên, tỷ lệ
đáp ứng của UTCTC đối với hóa chất còn chưa cao khoảng 4.5 – 30% [3].

Thời gian gần đây với sự ra đời của các hoạt chất mới và đặc biệt là kỷ
nguyên của điều trị nhắm trúng đích, tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của
người bệnh UTCTC đã được cải thiện đáng kể. Bevacizumab là một kháng
thể đơn dòng kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) có khả
năng gắn kết với tất cả đồng dạng VEGF-A qua đó sẽ ức chế quá trình tăng
sinh mạch và hoạt hoá tế bào ung thư, hạn chế sự phát triển của khối u. Một
số nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tác dụng của Bevacizumab trong điều
trị UTCTC tái phát di căn và được phê duyệt tại Mỹ và Châu Âu [4] [5]. Tại
Việt Nam, điều trị UTCTC tái phát di căn với phác đồ hóa chất kết hợp với
Bevacizumab đã bắt đầu tiến hành năm 2016 tuy nhiên cho đến nay chưa có
nghiên cứu nào đánh giá về kết quả cũng như độc tính của phác đồ. Vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu sau:
1.

Đánh giá đáp ứng điều trị bước đầu của phác đồ hóa chất kết hợp
Bevacizumab trong ung thư cổ tử cung tái phát di căn.

2.

Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


2

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học
Theo GLOBOCAN năm 2012 (IARC), ung thư cổ tử cung chiếm khoảng
7,9% (527.624) trong tổng số các trường hợp ung thư mới chẩn đoán và 7,5%
(265.672) tổng số tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Đứng hàng

thứ 4 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 14/100.000 dân/năm. Tỷ lệ
mắc và tử vong của bệnh phụ thuộc vào chương trình sàng lọc các tổn thương
tiền ung thư và ung thư cổ tử cung, chương trình tiêm vaccin phòng chống
HPV (human papillomavirus - virus gây u nhú ở người) đang được ứng dụng
rộng rãi tại các nước phát triển [1] [3].
Tại các nước phát triển vào năm 2008, ung thư cổ tử cung đứng thứ 10
trong các ung thư hay gặp ở phụ nữ (9/100.000 nữ giới) và không nằm trong
10 nguyên nhân hàng đầu tử vong do ung thư (3,2/100.000). Ngược lại, tại
những nước đang phát triển, ung thư cổ tử cung đứng thứ hai về tỷ lệ mắc
(17,8/100.000) và tử vong (9,8/100.000) trong các ung thư thường gặp. Tại
châu Phi và Trung Mỹ, ung thư cổ tử cung là nguyên nhân tử vong hàng đầu
do ung thư ở nữ giới [1].
Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh (20,2/100.000 dân) và tử vong (11/100.000
dân) bệnh ung thư cổ tử cung còn tương đối cao. Theo số liệu báo cáo của Tổ
chức nghiên cứu ung thư quốc tế năm 2012 (IARC), hàng năm ở Việt Nam có
khoảng 5.100 trường hợp mới mắc ung thư cổ tử cung, và 2.400 phụ nữ tử
vong vì căn bệnh này [2].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng gắn liền với mức độ tiến triển của bệnh.


3

1.2.1.1. Giai đoạn tại chỗ, giai đoạn vi xâm nhập:
- Bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng gì đặc biệt
- Chỉ có thể được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học
1.2.1.2. Giai đoạn ung thư xâm nhập:
- Ra máu âm đạo bất thường
- Chảy dịch âm đạo bất thường. Các biểu hiện không đặc hiệu và có thể

bị nhầm với viêm âm đạo hay viêm cổ tử cung.
- Thăm khám cổ tử cung bằng mỏ vịt: phát hiện các tổn thương cổ tử
cung nhìn thấy được như khối u sùi lồi ra ở cổ ngoài cổ tử cung, tổn thương
dạng loét bề mặt, tổn thương thâm nhiễm cổ trong cổ tử cung.
- Thăm khám âm đạo-trực tràng với đánh giá kích thước u và tình trạng
xâm lấn âm đạo, parametre giúp chẩn đoán giai đoạn ung thư cổ tử cung.
- Khi ung thư lan rộng:
+ Triệu chứng chén ép: đau hông, đau thắt lưng, phù chi
+ Xâm lấn bàng quang: đái máu hay mất tự chủ do rò bàng quang-âm đạo
+ Chèn ép, xâm lấn trực tràng có thể gây táo bón, đi ngoài ra máu
+ Giai đoạn muộn có thể khám phát hiện hạch bẹn, hạch thượng đòn
và di căn xa.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
MRI tiểu khung:MRI được sử dụng trong đánh giá xâm lấn u ngoài cổ tử
cung, di căn hạch.
X-quang, CT ngực: đánh giá di căn phổi, hạch trung thất.
Siêu âm, CT bụng: CT-scan có tiêm cản quang tĩnh mạch hiện được sử
dụng phổ biến đánh giá di căn hạch ổ bụng, di căn gan.
Xạ hình xương: phát hiện các tổn thương di căn xương .
18

FDG-PET/CT: là phương pháp có giá trị đánh giá phát hiện các di căn

xa. Tuy nhiên giá thành còn đắt nên chưa được áp dụng rộng rãi.


4

1.2.2.2. Tế bào học cổ tử cung

Tế bào học cổ tử cung là phương pháp chính trong sàng lọc ung thư cổ
tử cung nên được thực hiện với mọi phụ nữ có nghi ngờ ung thư cổ tử cung.
Phương pháp này có giá trị định hướng chẩn đoán.
1.2.2.3. Soi cổ tử cung và sinh thiết cổ tử cung
- Soi cổ tử cung giúp phóng đại cổ tử cung để quan sát tổn thương cổ tử
cung. Mọi tổn thương nghi ngờ nhìn thấy được phải tiến hành sinh thiết.
- Khoét chóp cổ tử cung hay sinh thiết vòng ở những trường hợp có nghi
ngờ ác tính nhưng không phát hiện được với sinh thiết trực tiếp (ví dụ: CIN
độ cao, soi cổ tử cung không đầy đủ và những người có nạo cổ trong dương
tính với loạn sản trung bình đến nặng). Khoét chóp cũng được thực hiện khi
có ung thư vi xâm lấn để xác định điều trị với phẫu thuật bảo tồn hay phẫu
thuật triệt căn.
1.2.2.4. Mô bệnh học
- Ung thư biểu mô tế bào vảy chiếm 80-85% và đang có xu hướng giảm.
- Ung thư biểu mô tuyến: chiếm 15-20% và có xu hướng gia tăng.
- Các thể mô học khác: ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô
dạng tuyến nang, u thần kinh nội tiết (carcinoid, tế bào nhỏ, tế bào lớn), ung
thư biểu mô không biệt hóa, các khối u hỗn hợp thành phần biểu mô và trung
mô, các ung thư hiếm gặp khác và ung thư di căn [3].
1.2.2.5. Xét nghiệm máu
- Các chất chỉ điểm u: SCC-Ag (Squamous Cell Carcinoma Angtigen)
kháng nguyên polypeptide mô (TPA), CEA, CA-125, và Cyfra 21-2 để tiên
lượng bệnh, đánhgiá kết quả điều trị và theo dõi tái phát, di căn sau điều trị.
1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định ung thư cổ tử cung bằng sinh thiết cổ tử cung làm
xét nghiệm mô bệnh học hoặc dựa vào bệnh phẩm khoét chóp cổ tử cung.


5

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Hiện có hai hệ thống phân loại giai đoạn được áp dụng song song: theo
FIGO và theo TNM. Hệ thống giai đoạn FIGO đa phần dựa trên thăm khám
lâm sàng, dẫn đến hạn chế trong việc đánh giá chính xác xâm lấn parametre,
thành chậu cũng như di căn hạch.
Bảng phân loại giai đoạn ung thư cổ tử cung (theo AJCC 2010)
TNM FIGO
U nguyên phát (T)
Tx

Không đánh giá được u nguyên phát

T0

Không có bằng chứng u nguyên phát

Tis

Ung thư biểu mô tại chỗ (ung thư biểu mô tiền xâm lấn)

T1

I

Ung thư biểu mô cổ tử cung khu trú tại tử cung (không tính xâm lấn thân tử
cung

T1a

IA

ung thư biểu mô xâm lấn chẩn đoán qua vi thể. Xâm lấn nhu mô với chiều
sâu tối đa là 5,0 mm đo từ đáy của biểu mô và xâm lấn theo chiều ngang ≤
7,0 mm. Xâm lấn mạch (tĩnh mạch hay bạch huyết) không làm thay đổi
quyết định phân loại

T1a1 IA1

Xâm lấn nhu mô theo chiều sâu ≤ 3,0 mm và theo chiều ngang ≤ 7,0 mm

T1a2 IA2

Xâm lấn nhu mô theo chiều sâu > 3,0 mm nhưng ≤ 5,0 mm và theo chiều
ngang > 7,0 mm

T1b

Tổn thương nhìn thấy trên lâm sàng khu trú tại cổ tử cung hoặc tổn thương
vi thể lớn hơn T1a2/IA2

IB

T1b1 IB1

Tổn thương nhìn thấy trên lâm sàng có đường kính lớn nhất ≤ 4 cm

T1b2 IB2

Tổn thương nhìn thấy trên lâm sàng có đường kính lớn nhất > 4 cm

T2

II

Ung thư biểu mô cổ tử cung xâm lấn ngoài tử cung nhưng không tới thành
chậu hay 1/3 dưới của âm đạo

T2a

IIA

Khối u không xâm lấn parametre hay lan tới 1/3 dưới của âm đạo

T2a1 IIA1

Tổn thương nhìn thấy trên lâm sàng có đường kính lớn nhất ≤ 4 cm xâm


6

TNM FIGO
lấn dưới 2/3 trên của âm đạo
T2a2 IIA2

Tổn thương nhìn thấy trên lâm sàng có đường kính lớn nhất > 4 cm xâm
lấn dưới 2/3 trên của âm đạo

T2b

IIB

Khối u xâm lấn parameter

T3

III

Khối u lan tới thành chậu và/hoặc 1/3 dưới của âm đạo, và/hoặc gây thận ứ
nước hay mất chức năng

T3a

IIIA

Khối u lan tới 1/3 dưới âm đạo, không lan tới thành chậu

T3b

IIIB

Khối u lan tới thành chậu và/hoặc gây thận ứ nước hoặc mất chức năng

T4

IVA

Khối u xâm lấn niêm mạc bàng quang hay trực tràng

Hạch vùng (N): gồm hạch quanh cổ tử cung, parametre, hạch hố bịt, hạch chậu gốc, chậu

trong, chậu ngoài, trước xương cùng.
Nx

Không đánh giá được hạch vùng

N0

Không di căn hạch vùng

N1

IIIB

Di căn hạch vùng

Di căn xa (M)
M0
M1

Không có di căn xa
IVB

Di căn xa (gồm lan tràn phúc mạc, di căn hạch thượng đòn, hạch cạnh
động mạch chủ, trung thất, di căn phổi, gan, xương)

Theo cập nhật AJCC 2018, hạch cạnh động mạch chủ được xếp vàodi
căn hạch vùng [13] [14].
Bảng phân loại giai đoạn lâm sàng
Giai đoạn 0

Tis

N0

M0

Giai đoạn I

T1

N0

M0

Giai đoạn IA

T1a

N0

M0


7

Giai đoạn IA1

T1a1

N0

M0

Giai đoạn IA2

T1a2

N0

M0

Giai đoạn IB

T1b

N0

M0

Giai đoạn IB1

T1b1

N0

M0

Giai đoạn IB2

T1b2

N0

M0

Giai đoạn II

T2

N0

M0

Giai đoạn IIA

T2a

N0

M0

Giai đoạn IIA1

T2a1

N0

M0

Giai đoạn IIA2

T2a2

N0

M0

Giai đoạn IIB

T2b

N0

M0

Giai đoạn III

T3

N0

M0

Giai đoạn IIIA

T3a

N0

M0

Giai đoạn IIIB

T3b
T1-3

N bất kỳ
N1

M0
M0

Giai đoạn IVA

T4

N bất kỳ

M0

Giai đoạn IVB

T bất kỳ

N bất kỳ

M1

1.3.3. Chẩn đoán tái phát di căn
Bệnh nhân UTCTC giai đoạn sớm sau khi được điều trị triệt căn bằng

phẫu thuật, hóa xạ trị đồng thời được theo dõi định kỳ 3 tháng/lần trong 2
năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo và hàng năm vào những năm sau
đó. Các thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng từ đơn giản đến phức tạp tùy
thuộc vào mức độ biểu hiện bệnh tái phát di căn.
1.4. Điều trị ung thư cổ tử cung
Điều trị UTCTC hiện nay có sự phối hợp của các phương pháp phẫu
thuật, xạ trị, hóa chất. Việc lựa chọn phương pháp điều trị căn cứ vào giai
đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân, tổn thương tại chỗ.


8

1.4.1. Giai đoạn ung thư tại chỗ (Tis)
- Điều trị bảo tồn: nếu bệnh nhân trẻ, có mong muốn duy trì khả năng
sinh đẻ, và bệnh nhân có điều kiện theo dõi sát sau điều trị có thể lựa chọn cắt
LEEP, khoét chóp, áp lạnh hay laser CO2.
- Cắt bỏ tử cung hiện dành cho những phụ nữ có kèm tình trạng bệnh lý phụ
khoa khác. Quyết định bảo tồn buồng trứng phụ thuộc vào tuổi và chức năng
buồng trứng tại thời điểm điều trị.
1.4.2. Giai đoạn vi xâm lấn (giai đoạn IA1 và IA2)
- Những bệnh nhân có nhu cầu sinh đẻ điều trị bảo tồn bằng khoét chóp
cổ tử cung hoặc bằng cắt cụt qua đường âm đạo.
- Những bệnh nhân không có nhu cầu sinh đẻ: cắt tử cung toàn bộ (giai
đoạn IA1); cắt tử cung toàn bộ kèm vét hạch chậu (giai đoạn IA2).
1.4.3. Giai đoạn xâm lấn
Điều trị đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ ngoài, xạ áp sát và hóa trị.
1.4.3.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật triệt căn bao gồm phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ mở rộng (cắt
tử cung toàn bộ, cắt dây chằng rộng, nạo vét hạch chậu), áp dụng cho giai
đoạn IB - IIA.

1.4.3.2. Xạ trị
Xạ trị triệt căn
Xạ trị cũng đạt được tỷ lệ sống thêm và kiểm soát bệnh tại vùng khung
chậu tương đương phẫu thuật ở những bệnh nhân giai đoạn IB. Bệnh nhân
thường được điều trị phối hợp xạ ngoài và xạ áp sát. Xạ áp sát là một phương
pháp quan trọng trong điều trị triệt căn cho ung thư cổ tử cung.
Xạ trị hậu phẫu
Xạ trị làm giảm nguy cơ tái phát ở những bệnh nhân nguy cơ cao bao gồm
di căn hạch > 2 hạch chậu, xâm lấn sâu trong nhu mô (độ sâu xâm lấn > 1/3
chiều dày của nhu mô), đường kính u lâm sàng > 4 cm, diện cắt gần < 3 mm


9

hoặc dương tính vi thể R1, hoặc xâm lấn parametre, xâm lấn mạch/bạch huyết.
Xạ trị tiền phẫu
Xạ trị tiền phẫu có thể làm giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật với
những khối u giai đoạn IB kích thước lớn.
1.4.3.3. Hóa xạ trị đồng thời
Hóa chất phối hợp với tia xạ có tác dụng hợp lực, mang lại hiệu quả cao,
tăng tỷ lệ đáp ứng tại chỗ, tại vùng, hạn chế tái phát, và tăng thời gian sống
thêm cho người bệnh. Hóa xạ đồng thời là phương pháp điều trị chủ yếu ở
giai đoạn IIB – IVA.
1.4.4. Giai đoạn di căn xa
Điều trị phụ thuộc vào mức độ lan rộng của bệnh. Đối với những trường
hợp di căn còn hạn chế như di căn hạch cạnh động mạch chủ, di căn phổi đơn
độc thì xạ trị, phẫu thuật vẫn mang lại hiệu quả. Tuy nhiên trong phần lớn
trường hợp di căn xa, điều trị hệ thống ( bao gồm hóa trị, điều trị đích ) vẫn
đóng vai trò chính.
1.5. Ung thư cổ tử cung tái phát di căn sau điều trị

Tái phát di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và ung
thưcổ tử cung nói riêng, là thách thức số một với các nhà ung thư học. Hiện
tại vẫn còn nhiều khó khăn trong điều trị UTCTC giai đoạn này. Nhiều nghiên
cứu cho thấy có khoảng 15-61% bệnh nhân tái phát trái phát trong vòng 2
năm sau điều trị triệt căn [3].
1.5.1. UTCTC tái phát tại chỗ
UTCTC tái phát tại chỗ sau điều trị triệt căn bằng phẫu thuật, xạ trị vẫn
có khả năng chữa khỏi. Việc lựa chọn phương pháp điều trị tại thời điểm tái
phát và tiên lượng bệnh phụ thuộc vào các phương pháp điều trị đã được áp
dụng ban đầu, vị trí tái phát và mức độ lan rộng của tổn thương tái phát. Một
số yếu tố được coi là tiên lượng tốt đối với bệnh nhân UTCTC tái phát bao
gồm tái phát khu trú tại tiểu khung, không xâm lấn hai bên thành chậu, thời
gian sống thêm không bệnh dài, đường kính lớn nhất của tổn thương tái phát


10

không quá 3 cm.
Bệnh nhân đã được điều trị tia xạ trước đó, tổn thương tái phát nhỏ có
thể phẫu thuật cắt bỏ, thời gian sống thêm không bệnh 5 năm của các bệnh
nhân này khoảng 30 – 40%. Đối với các tổn thương tái phát tại chỗ lan rộng
hơn, bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, có thể lựa điều trị
phẫu thuật cứu cánh cắt đoạn chậu. Tuy nhiên, các biến chứng do phẫu thuật
là tương đối cao do những thay đổi giải phẫu và tưới máu vùng chậu sau xạ.
Bệnh nhân chưa được xạ trị trước đó có thể lựa chọn phương thức xạ trị
cho tổn thương tái phát, có thể xạ trị đơn thuần hoặc hóa xạ trị đồng thời. Một
số báo cáo cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm đạt khoảng gần 40%.
Đối với những bệnh nhân không còn khả năng phẫu thuật hay xạ trị thì
điều trị toàn thân là lựa chọn duy nhất.
1.5.2. UTCTC tái phát di căn xa

Đối với một số trường hợp di căn còn hạn chế như di căn hạch cạnh
động mạch chủ, di căn phổi đơn độc thì xạ trị, phẫu thuật cắt bỏ tổn thương di
căn mang lại hiệu quả. Tuy nhiên trong phần lớn trường hợp tái phát di căn xa
hoặc tái phát tại chỗ không thể áp dụng phẫu thuật hay xạ trị, thì điều trị toàn
thân bằng hóa chất, điều trị đích đóng vai trò chủ đạo.
Một số hóa chất đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị UTCTC tái
phát di căn như Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Ifosfamid, Topotecan…Trong
đó Cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao nhất (25%) và được khuyến cáo bước đầu khi
sử dụng đơn chất cũng như là hóa chất chính trong phác đồ kết hợp điều trị
UTCTC giai đoạn muộn [3].
Khi so sánh hiệu quả giữa Cisplatin đơn trị và các phác đồ hóa chất kết
hợp Cisplatin với Paclitaxel hoặc Topotecan, các nghiên cứu GOG 0169
(2004) và GOG0179 (2005) đều đưa ra kết luận phác đồ kết hợp có Cisplatin
có tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cao hơn đơn


11

chất Cisplatin [6] [7].
Năm 2009, trong nghiên cứu GOG 0204, các tác giả tiếp tục đánh giá
hiệu quả điều trị khi kết hợp Cisplatin với Paclitaxel, Vinorelbin, Topotecan,
Gemcitabin, kết quả thu được tỷ lệ đáp ứng của các phác đồ lần lượt là 29%.
26%, 23% và 22%. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của phác đồ
Cisplatin – Paclitaxel cũng cao nhất – 5,8 tháng tuy nhiên không có sự khác
biệt về thời gian sống thêm toàn bộ [8].
Nghiên cứu JGOG 0505 (2012) tiến hành trên 253 bệnh nhân UTCTC tái
phát di căn, kết quả chung phác đồ Carboplatin – Paclitaxel tương đương với
phác đồ Cisplatin – Paclitaxel. Tuy nhiên khi phân tích trên nhóm bệnh nhân
chưa được điều trị Cisplatin trước đó, phác đồ Cisplatin – Paclitaxel tỏ ra ưu
thế hơn khi cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ [9].

Hiện nay, nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử, đã có nhiều
thay đổi trong điều trị bệnh UTCTC giai đoạn muộn. Bevacizumab là một
kháng thể đơn dòng gắn vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)
ngăn cản quá trình tăng sinh mạch và hoạt hoá tế bào ung thư, qua đó ức chế
sự phát triển của khối u. Trong nghiên cứu GOG 0240 (2014), khi
thêmBevacizumab vào các phác đồ hóa chất kết hợp, tỷ lệ đáp ứng và thời
gian sống thêm của bệnh nhân UTCTC tái phát di căn đã được cải thiện đáng
kể so với điều trị hóa chất đơn thuần,kéo dài thêm thời gian sống còn toàn bộ
lên 3,9 tháng, giảm 26% nguy cơ tử vong. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ khi
điều trị phác đồ này cũng cần được lưu ý như tăng huyết áp, rò tiêu hóa – sinh
dục, tiết niệu – sinh dục, đặc biệt trên bệnh nhân đã xạ trị trước đó [10].
Năm 2014, Mỹ và Châu Âu đã đưa ra khuyến cáo kết hợp Bevacizumab
và phác đồ đa hóa chất là Cisplatin – Paclitaxel, Paclitaxel – Topotecan và
Carboplatin – Paclitaxel là điều trị bước đầu trong UTCTC tái phát di căn. Tại
Việt Nam, phác đồ cũng bắt đầu áp dụng từ năm 2016 tuy nhiên thực tế số lượng


12

bệnh nhân được điều trị còn chưa nhiều do giá thành thuốc còn cao [4] [5].
1.6. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu
1.6.1. Bevacizumab
- Cơ chế tác dụng:Bevacizumab ngăn không cho VEGF gắn với thụ thể
của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hoà hoạt tính sinh
học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy úc chế sự tăng trưởng của
khối u, thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch.
- Các chỉ định điều trị:
• Ung thư đại trực tràng di căn
• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển di căn hoặc tái phát
• Ung thư tế bào thận tiến triển và hoặc di căn

• U nguyên bào thần kinh đệm – U tế bào thần kinh đệm ác tính
• Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc
nguyên phát
• Ung thư cổ tử cung.
- Liều lượng và cách sử dụng:Trong điều trị UTCTC, liều Bevacizumab
được khuyến cáo dùng cho đường tĩnh mạch như sau:
15mg/kg/ mỗi 3 tuần cùng với các phác đồ hóa chất (Cisplatin –
Paclitaxel, Carboplatin – Paclitaxel). Khuyến cáo tiếp tục điều trị đến khi
bệnh đạt được đáp ứng hoàn toàn, bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp
nhận được.
- Tác dụng không mong muốn
• Xuất huyết
• Tăng huyết áp
• Đạm niệu
• Thuyên tắc động tĩnh mạch


13

• Rò tiêu hóa – sinh dục, tiết niệu – sinh dục
• Chậm lành vết thương
Phần lớn các tác dụng ngoại ý liên quan với bevacizumab được xếp ở
mức độ nhẹ đến trung bình theo tiêu chuẩn đánh giá tác dụng ngoại ý phổ
biến của Viện Ung Thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI-CTCAE) và có thể kiểm soát
được. Một vài độc tính có nguy cơ nghiêm trọng có thể được phòng ngừa nhờ
sự theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
1.6.2. Paclitaxel
- Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác
dụng chống u đạt được bởi sự hình thành các vi quản không chức năng hoặc vi
quản bị thay thế - cân bằng vi ống. Sự cân bằng bị ngừng lại do polyme hóa các

vi quản.
- Các chỉ định điều trị:
• UT biểu mô buồng trứng, vú, phổi, UT vùng đầu cổ, bàng quang và
cổ tử cung.
• U hắc tố ác tính.
• Saccôm Kaposi ở những bệnh nhân AIDS.
- Liều lượng và cách sử dụng: tùy thuộc vào từng phác đồ
• Phác đồ Cisplatin – Paclitaxel: 135mg/m² truyền tĩnh mạch chậm
trong 3 giờ, chu kỳ 3 tuần.
• Phác đồ Carboplatin – Paclitaxel: 175mg/m² truyền tĩnh mạch chậm
trong 3 giờ, chu kỳ 3 tuần.
- Tác dụng không mong muốn
• Ức chế tủy xương
• Buồn nôn và nôn
• Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc
• Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tăng huyết áp), co


14

thắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ.
• Rối loạn cảm giác (30-50%)
• Đau cơ, khớp
• Tăng men gan
• Giữ dịch
• Ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình
1.6.3. Cisplatin
- Cơchế tác dụng:Thuốc chống ung thư do kìm tế bào, tính chất hóa sinh
rất giống các chất alkyl hóa
- Các chỉ định điều trị:

• Ung thư phế quản phổi
• Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang).
• Ung thư tinh hoàn
• Ung thư buồng trứng
- Liều lượng và cách sử dụng:
• Liều 50mg/m2, truyền tĩnh mạch chậm, chu kỳ 3 tuần
• Trước khi dùng phải truyền 1-2 lít dung dịch glucose 5% trong12.Sau
khi dùng thuốc vẫn phải truyền dich lợi niệu trong vòng 24h.
- Tác dụng không mong muốn
• Độc tính lên thận
• Độc tính lên thính lực
• Ức chế tủy xương
• Buồn nôn và nôn
• Phản ứng quá mẫn
• Rối loạn cảm giác (30-50%)
1.6.4. Carboplatin
- Cơchế tác dụng:Thuốc chống ung thư do kìm tế bào, tính chất hóa sinh


15

rất giống các chất alkyl hóa
- Các chỉ định điều trị:
• Ung thư phế quản phổi
• Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang).
• Ung thư tinh hoàn
• Ung thư buồng trứng
- Liều lượng và cách sử dụng:Liều AUC = 5, truyền tĩnh mạch chậm,
chu kỳ 3 tuần
- Tác dụng không mong muốn

• Ức chế tủy xương
• Buồn nôn và nôn
• Tăng men gan
• Phản ứng quá mẫn
• Rối loạn cảm giác


16

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm : tại bệnh viện K
- Thời gian: từ tháng 1/2016 đến tháng 8/2018
2.2. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chẩn đoán UTCTC tái phát, di căn được điều trị bằng
Bevacizumab kết hợp hóa chất.
2.3. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Lấy mẫu thuận tiện, uớc tính cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu cần phải
đạt được là 30 bệnh nhân.
2.3.3. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân được chẩn đoán UTCTC tái phát không còn chỉ định điều trị
tại chỗ tại vùng sau điều trị phẫu thuật triệt căn hoặc xạ trị, hóa xạ trị triệt căn.
- Được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy
hoặc tuyến của cổ tử cung.
- Có tổn thương đích đánh giá được đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST
- Điều trị ít nhất 3 chu kỳ Bevacizumab phối hợp hóa chất, đủ để đánh

giá hiệu quả của hoá trị liệu.
- Chức năng gan thận tủy xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất.
- Ghi chép đầy đủ và thông tin theo dõi sau điều trị.
2.3.4. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không phù hợp một trong những tiêu chuẩn lựa chọn ở trên.
- Bệnh nhân mắc các bệnh mãn tính khác có nguy cơ tử vong gần.
- Bệnh nhân mắc ung thư thứ 2.


17

2.4. Biến số và các chỉ số nghiên cứu
2.4.1. Các thông tin về chẩn đoán và điều trị ban đầu:
- Hành chính: Họ tên, tuổi, địa chỉ, điện thoại
- Bệnh sử:
+ Giải phẫu bệnh, độ mô học
+ Giai đoạn bệnh: Giai đoạn theo FIGO
+ Các phương pháp điều trị ban đầu
2.4.2. Các thông tin giai đoạn tái phát, di căn
+ Ghi nhận vị trí, kích thước tổn thương di căn trước điều trị và sau
mỗi 3 đợt, đánh giá đáp ứng ngay khi phát hiện đấu hiệu bệnh tiến triển.
+ Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, sinh hóa
trước mỗi đợt điều trị.
+ Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, chất chỉ điểm u CA125 trước và
sau mỗi 2-3 đợt điều trị.
2.4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị
* Các thời điểm đánh giá:
- Đánh giá đáp ứng cơ năng, toàn thân, thực thể, xét nghiệm sau mỗi 3
chu kỳ hoá chất, hoặc thời điểm bệnh có dấu hiệu tiến triển.
- Đánh giá sống thêm không tiến triển tại thời điểm dừng nghiên cứu

(1/12/2018).
- Nhận xét một số tác dụng không mong muốn trong, sau điều trị và tại
thời điểm dừng nghiên cứu.
* Thông tin đánh giá:
- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng (tình
trạng toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng
và so sánh với các thông tin trước điều trị).
- Các thông tin trong các lần tái khám và thông tin cuối cùng trước khi
dừng thời điểm nghiên cứu.


18

* Đánh giá đáp ứng với phác đồ:
- Đáp ứng cơ năng: So sánh sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước
và sau điều trị
- Chỉ số toàn trạng trước và sau điều trị.
- Chỉ số các chất chỉ điểm khối u trước và sau điều trị.
- Đánh giá đáp ứng thực thể: Dựa trên các phương tiện chẩn đoán hình
ảnh, đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECISTResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors) (phần phụ lục)
2.4.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ.
- Phân độ tác dụng phụ không mong muốn dựa theo tiêu chuẩn của
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03
năm 2009 (phần phụ lục)
2.5. Công cụ và kỹ thuật thu thập thông tin
- Dựa vào hồ sơ bệnh án để thu thập thông tin tái phát trước điều trị.
Bênh nhân khi được chẩn đoán tái phát di căn được đưa vào điều trị một trong
2 phác đồ:
• Phác đồ Cisplatin – Paclitaxel + Bevacizumab, chu kỳ 3 tuần.
Paclitaxel 135mg/m², Cisplatin 50mg/ m², Bevacizumab 15mg/kg

• Phác đồ Carboplatin – Paclitaxel + Bevacizumab, chu kỳ 3 tuần.
Paclitaxel 175mg/m², Carboplatin AUC=5, Bevacizumab 15mg/kg
(chỉ định cho bệnh nhân đã sử dụng Cisplatin trước đó, bệnh nhân lớn
tuổi, có bệnh lý tim mạch, thận)
-Trước mỗi đợt điều trị, bệnh nhân được làm xét nghiệm máu đánh giá
chức năng tủy xương và chức năng gan thận, ghi nhận các thông tin độc tính
lên hệ tạo máu và ngoài hệ tạo máu. Phân độ tác dụng phụ không mong muốn
dựa theo tiêu chuẩn của CTCAE năm 2009.
-Sau mỗi 3 đợt điều trị hóa chất bệnh nhân được đánh giá lại tổn thương,
đánh giá đáp ứng sau 3 đợt, 6 đợt dựa theo tiêu chuẩn RECIST.