Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12p cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II IIIA

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ
nữ. Theo Globocan năm 2012, có 1,67 triệu trường hợp mới mắc UTV chiếm 25%
tổng số các loại ung thư. Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu của phụ nữ các
nước đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển .
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ, tỷ lệ
mắc mới đang có xu hướng ngày càng tăng. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
giai đoạn 2001 - 2004 là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là
19,1/100.000 dân. Có khoảng 80% các trường hợp UTV được phát hiện là ở giai
đoạn II-III. Các BN ở giai đoạn II-IIIA khối ung thư chưa xâm nhiễm và còn có chỉ
định phẫu thuật . Sau phẫu thuật, điều trị bổ trợ bằng hóa trị, xạ trị và nội tiết giúp
giảm nguy cơ tái phát và tử vong.
Mặc dù được điều trị ở giai đoạn sớm nhưng có thể đã có những ổ vi di căn, vì
vậy hóa trị giúp tiêu diệt các ổ vi di căn này. Tuy tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăng
nhưng tỷ lệ tử vong lại có xu hướng giảm, đó là nhờ những tiến bộ trong điều trị UTV.
Năm 1976, Bonadona lần đầu tiên đưa hóa chất phác đồ CMF (cyclophosphamide,
methotrexat, 5FU) vào điều trị, đánh dấu sự ra đời của điều trị hóa chất bổ trợ trong
UTV. Hiệu quả của phác đồ cho thấy cải thiện rõ thời gian sống thêm và giảm tỷ lệ
tái phát. Thập niên 80 - 90, nhóm thuốc anthracyclin (doxorubicine, epirubicin) và
taxane (paclitaxel, docetaxel) được đưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quả
khả quan, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh.
Vai trò của anthracyclin và taxane được khẳng định qua các thử nghiệm
NSABP B-11, B-23, B-28, CALGB 9344. Trong những nghiên cứu này nhóm
taxane có thể dùng đồng thời hoặc tuần tự với nhóm anthracycline. Từ đó các phác
đồ có sự phối hợp giữa anthracycline và taxane được coi là phác đồ mang lại hiệu
quả cao nhất trong điều trị ung thư vú và được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm
sàng hiện nay. Các nghiên cứu đều cho thấy phác đồ hóa chất bổ trợ có thêm taxane
cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm .

2

Những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng paclitaxel hàng tuần trên đối tượng ung
thư vú di căn đã cho thấy hiệu quả đồng thời cũng ghi nhận độc tính ít hơn khi so
sánh với nhóm dùng paclitaxel 3 tuần như thông thường . Thử nghiệm E1199 của
Sparano trên các BN ung thư vú giai đoạn sớm khi sử dụng paclitaxel hàng tuần
trong 12 tuần sau khi đã trải qua 4 chu kỳ AC giúp giảm nguy cơ tử vong 32% đồng
thời cải thiện thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với
phác đồ sử dụng paclitaxel chu kỳ 3 tuần . Đây là một kết quả rất khả quan.
Tại Việt Nam phác đồ bổ trợ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau khi bệnh nhân
đã trải qua 4 chu kỳ AC đã được đưa vào điều trị vài năm gần đây, tuy nhiên hiện
còn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phác đồ trên. Chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho
bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA.
2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư vú và yếu tố nguy cơ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ, cả ở các nước phát
triển và đang phát triển. Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ các nước
đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển. Nguy cơ mắc UTV theo suốt
cuộc đời người phụ nữ. Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV là bệnh phổ biến nhất
ở phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mới mắc chiếm 25% trong tất cả các bệnh ung thư
và 591.000 ca tử vong, chiếm 15% trong tổng số nguyên nhân tử vong do ung thư ở

phụ nữ. Nhìn chung bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu,
Tây Âu. Tỷ lệ mắc trung bình ở các nước Trung Âu, Đông Âu, các nước Mỹ Latin,
vùng Caribbean. Tỷ lệ mắc thấp ở các nước châu Phi và Châu Á. Sự khác biệt về tỷ
lệ mắc mới UTV giữa các nước trên thế giới phản ánh sự khác nhau trong khả năng
phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm và công tác ghi nhận ung thư ở mỗi nước .
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở phụ nữ về tỷ lệ mắc.
Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ung thư vú
năm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân .
Tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh có xu hướng
giảm đó là nhờ những thành tựu trong công tác dự phòng, tầm soát và điều trị bệnh,
đặc biệt là trong điều trị toàn thân.
Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng
nguy cơ phát triển UTV. Rất nhiều trường hợp UTV có thể được giải thích bằng sự
hiểu biết về yếu tố nguy cơ gây bệnh như tuổi có kinh lần đầu, tuổi sinh con đầu
lòng, tuổi mãn kinh, các bệnh tăng sản của tuyến vú.
+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi. Khi quá trình lão hóa diễn ra, cơ
thể càng già đi cũng là thời điểm thuận lợi cho các đột biến gen xảy ra. Lúc này khả
năng sửa chữa các sai sót gen của cơ thể cũng kém đi. Đột biến xảy ra và ung thư
xuất hiện. Theo dữ liệu của SEER, xác suất mắc UTV của phụ nữ Mỹ trong khoảng
từ 2011 và 2013 đối với các độ tuổi khác nhau: từ khi sinh đến 49 tuổi là 1,9%, từ
50 đến 59 tuổi là 2,3%, từ 60 đến 69 tuổi là 3,5%, trên 70 tuổi là 6,8% .


4

+ Yếu tố chủng tộc: tại Mỹ, phụ nữ da trắng có tỷ lệ ung thư vú cao hơn so với
các phụ nữ Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha hay gốc Á. Tuy nhiên bệnh ở phụ nữ Mỹ
gốc Phi có xu hướng ác tính hơn, bệnh thường ở giai đoạn tiến triển khi được chẩn
đoán. Có thể do vấn đề chăm sóc sức khỏe, tiếp cận y tế của những phụ nữ này
không được như các phụ nữ Mỹ da trắng, cũng có thể do ảnh hưởng của thói quen

sinh hoạt khác nhau giữa các chủng tộc. Ung thư vú với bộ ba âm tính cũng gặp
nhiều hơn ở phụ nữ Mỹ gốc Phi .
+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như mẹ, chị em gái, con gái
bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người bình thường .
Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đình thường có xu hướng trẻ
hơn và có tỷ lệ UTV hai bên cao hơn . Protein BRCA1 và BRCA2 là các protein
sửa chữa các tổn thương của ADN. Một số người mang đột biến BRCA1 hoặc
BRCA2 cơ chế sửa chữa ADN bị khiếm khuyết, tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư
buồng trứng, đột biến này được truyền sang cho thế hệ sau.
+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh của hệ
thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các tế bào chưa
biệt hóa. Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV cao hơn so với những
người không bị ung thư. Việc sử dụng hormon ngoại sinh như thuốc tránh thai cũng
làm tăng nguy cơ mắc UTV .
+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh lần đầu, tuổi mãn kinh là yếu tố liên quan
chặt chẽ với UTV. Phụ nữ có kinh lần đầu trước 13 tuổi có nguy cơ UTV cao hơn
người có kinh sau 15 tuổi . Tương tự như vậy, mãn kinh muộn sau 55 tuổi cũng là
một yếu tố nguy cơ.
+ Tuổi mang thai lần đầu: Phụ nữ có thai lần đầu tiên trên 30 tuổi nguy cơ
UTV tăng từ 4 - 5 lần so với phụ nữ đẻ con trước 20 tuổi . Các tế bào vú phát triển
từ thời kì thiếu niên còn chưa thực sự hoàn thiện. Quá trình thai nghén giúp chúng phát
triển hoàn chỉnh và trưởng thành. Đây là lí do chính giúp giải thích tại sao thai nghén
lại là một yếu tố bảo vệ chống lại ung thư vú.


5

+ Thói quen sinh hoạt : Sử dụng đồ uống có cồn làm tăng nguy cơ UTV ở phụ
nữ. Chất cồn làm tăng nồng độ estrogen và một vài loại hormon khác liên quan đến
thụ thể hormon của UTV. Mặt khác rượu cũng làm tổn thương các ADN dẫn đến

hình thành các tế bào bị đột biến. Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ UTV, các
nghiên cứu đều cho thấy sự tăng nguy cơ tập trung ở những người bắt đầu hút thuốc
sớm, thời gian hút thuốc dài và có số bao năm cao. Nguy cơ UTV vú cũng tương tự
ở những người hút thuốc lá thụ động
+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng nguy
cơ phát triển UTV.
1.2. Chẩn đoán ung thư vú
1.2.1.Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng.
Tại những quốc gia có chương trình tầm soát UTV, phần lớn các bệnh nhân
phát hiện là nhờ các bất thường trên phim chụp Xquang vú. Nhưng cũng có 15%
bệnh nhân mà tổn thương không phát hiện được trên phim và 30% u vú xuất hiện ở
khoảng thời gian giữa hai lần chụp phim . Cũng có những đối tượng không thực
hiện tầm soát hoặc là dưới 40 tuổi, các bệnh nhân này đến viện vì sờ thấy khối ở vú,
ở nách hoặc có sự thay đổi trên quầng vú.
Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, khi có bất kỳ sự thay đổi nào
ở vú trong những điểm sau đây có thể là dấu hiệu của ung thư vú:
•
•
•
•
•
•
•

Thay đổi toàn bộ hay một phần của vú.
Da vú bị kích thích hoặc bị kéo lõm
Đau vú
Đau tại núm vú, co kéo núm vú.
Đỏ da vú, sần da cam, dày da vú, núm vú.

Tiết dịch bất thường ở núm vú.
Sờ thấy khối ở nách.
Bệnh nhân được trang bị những hiểu biết về tuyến vú thường có ý thức tự

khám vú. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành trên những phụ nữ
Trung Quốc. Những phụ nữ này không được tầm soát bằng chụp Xquang vú, được


6

chia làm 2 nhóm: nhóm được trang bị các kiến thức và thực hiện tự khám vú theo
hướng dẫn, nhóm còn lại chỉ theo dõi. Kết quả theo dõi sau 10 năm cho thấy, tự khám
vú không làm thay đổi tỷ lệ tử vong nhưng ở nhóm tự khám vú số lượng tổn thương
lành tính được phát hiện nhiều hơn .
Khám lâm sàng tuyến vú có vai trò rất quan trọng, giúp phát hiện các khối u ở
giai đoạn sớm đặc biệt là những tổn thương không điển hình trên phim chụp
Xquang vú. Tuy nhiên khám lâm sàng phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm và kỹ thuật
của người khám. Trong một số thử nghiệm về tầm soát UTV, khám lâm sàng tuyến
vú có độ nhạy là 54% và độ đặc hiệu là 94%
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
+ Chụp X- quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú là phát
hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình ảnh điển hình là tổn thương co kéo
tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng canxi hoặc vi
lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ.
Tỷ lệ bệnh nhân UTV có hình ảnh vi vôi hóa khoảng 60 %, canxi này ở trong
lòng ống nguồn gốc do u hoại tử hoặc do u tiết ra.
 Hệ thống đánh giá BIRADS
BIRADS 0 : đánh giá chưa hoàn thiện
BIRADS 1 : âm tính, hình ảnh âm tính hoàn toàn
BIRADS 2 : u lành tính

BIRADS 3 : có thể lành tính. Tổn thương không có đầy đủ các đặc điểm của
lành tính nhưng khả năng ác tính ≤ 2%
BIRADS 4 : có thể ác tính
4A : nghi ngờ ở mức độ thấp. Nguy cơ ác tính > 2 nhưng ≤ 10%
4B : nghi ngờ mức độ vừa. Nguy cơ ác tính > 10 nhưng ≤ 50%
4C : nghi ngờ mức độ cao. Nguy cơ ác tính > 50 nhưng ≤ 95%
BIRADS 5 : Xu hướng ác tính cao. Nguy cơ ác tính 95 – 100%
BIRADS 6 : Tổn thương ác tính đã được xác chẩn bằng sinh thiết.


7

+ Siêu âm: đối với các khối u, siêu âm rất có giá trị để phân biệt u đặc và u
nang. Siêu âm giúp phát hiện các khối hoặc các vùng thay đổi cấu trúc của nhu mô
vú. Độ nhạy trong phát hiện các u ác tính là 98,4%, giá trị tiên đoán âm tính là
99,5% . Qua siêu âm còn đánh giá được tình trạng hạch nách, qua hình ảnh gợi ý
những hạch nách bị di căn. Ngoài ra siêu âm còn là phương tiện hướng dẫn cho các
can thiệp vào u hoặc vào hạch.
+ Chụp cộng hưởng từ vú (Magnetic resonance imaging - MRI) : là phương
pháp có độ nhạy cao (88-100%) tuy nhiên độ đặc hiệu lại không cao (73%) do những tổn
thương lành tính cũng có thể tăng tín hiệu trên MRI
Vì MRI quá nhạy nên có giả thiết cho rằng có nên sử dụng MRI trong đánh
giá thường quy trước phẫu thuật để xác định sự lan rộng của khối u thay vì dùng các
phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường hay không. Điều đó giúp các bác sỹ
phẫu thuật đưa ra được phương pháp phẫu thuật phù hợp và đảm bảo diện cắt an
toàn. Tuy nhiên các kết quả cho thấy việc sử dụng MRI thường quy để đánh giá
trước phẫu thuật không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ nhưng lại cải thiện tỷ
lệ bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn và giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ
+ Các xét nghiệm đánh giá toàn thân giúp chẩn đoán giai đoạn.
Cần phải đánh giá giai đoạn một cách chính xác trước khi bắt đầu điều trị. Do

vậy cần chỉ định các biện pháp chẩn đoán hình ảnh phù hợp để phát hiện di căn xa.
Theo hướng dẫn của NCCN version 2.2018:
Đối với giai đoạn I - IIB
- Nếu bệnh nhân có biểu hiện đau xương hoặc xét nghiệm có phosphatase
kiềm (ALP) tăng nên được xạ hình xương. Nếu xạ hình xương âm tính mà lâm sàng
nghi ngờ thì kết hợp với chụp MRI vùng nghi ngờ để phát hiện di căn xương.
- Nếu bệnh nhân có giảm chức năng gan, tăng men gan, đau bụng, khám bụng
có dấu hiệu bất thường nên chỉ định chụp cắt lớp (Computed Tomography - CT) ổ
bụng có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI ổ bụng.
- Nếu bệnh nhân có triệu chứng về hô hấp như ho, có thể khạc ra máu thì nên cho
BN chụp CT lồng ngực có tiêm thuốc để phát hiện các tổn thương tại phổi.


8

Đối với giai đoạn IIIA trở đi dù cho BN không có triệu chứng cũng cần phải
được đánh giá tổng thể bằng xạ hình xương, CT lồng ngực, khung chậu, ổ bụng.
Đối với ung thư vú thể viêm dù bất kể giai đoạn nào cũng cần phải đánh giá
đầy đủ về chẩn đoán hình ảnh.
Các khuyến cáo trên đưa ra dựa vào tổng hợp rất nhiều nghiên cứu. PET – CT
không được chỉ định cho giai đoạn I – II và giai đoạn III còn có khả năng phẫu
thuật. Trong một nghiên cứu hồi cứu của Italia năm 2002, các tác giả nhận thấy tỷ lệ
xạ hình xương dương tính ở giai đoạn I là 5%, giai đoạn II là 6% và giai đoạn III là
14%. Cũng trong nghiên cứu này, không có trường hợp nào phát hiện di căn gan ở
giai đoạn I, II nhưng giai đoạn III là 6%. Tỷ lệ di căn phổi trên phim Xquang của
giai đoạn III là 7%, nhưng không phát hiện trường hợp nào ở giai đoạn I, II .
+ Các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan thận.
1.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
1.2.3.1. Thể mô bệnh học
• Ung thư biểu mô (UTBM) tại chỗ gồm có UTBM thể ống xâm nhập hay còn

gọi là UTBM thể nội ống và UTBM thể tiểu thùy tại chỗ.
−Đối với UTBM thể tiểu thùy tại chỗ, hiện nay theo hệ thống phân loại giai
đoạn của AJCC không được xếp vào tổn thương ung thư nữa mà được coi là một
tổn thương lành tính có nguy cơ tiến triển thành ung thư vú xâm nhập.
−Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ: là sự tăng sinh các tế bào trong lòng ống
tuyến mà không có bằng chứng của sự xâm nhập các tế bào ung thư ra mô xung
quanh
• Ung thư biểu mô xâm nhập
−UTBM thể ống xâm nhập còn gọi là UTBM típ xâm nhập không đặc biệt hay
gặp nhất với tỷ lệ 70 – 80%. Căn cứ vào cấu trúc và đặc điểm tế bào được chia
thành các độ mô học từ thấp đến cao tương ứng với các độ biệt hóa cao, biệt hóa
vừa và kém biệt hóa .
−UTBM thể tiểu thùy xâm nhập là loại phổ biến thứ 2, chiếm khoảng 5 – 10%.
So với UTBM thể ống xâm nhập thì thể tiểu thùy xâm nhập có xu hướng u đa ổ, u 2


9

bên, biệt hóa cao, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao, hay gặp ở phụ nữ lớn tuổi, di
căn muộn hơn và hay di căn đến những vị trí bất thường như phúc mạc, màng não,
đường tiêu hóa
Ngoài ra còn một số thể mô bệnh học khác ít gặp như thể hỗn hợp (7%), thể
nhày (2,9%), thể tủy (1,2%) và một số thể khác chiếm tỷ lệ thấp (dưới 5% tổng các
loại) như thể vi nhú, thể dị sản, UTBM dạng tuyến nang.
1.2.3.2. Độ mô học
Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất
rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ di căn xa nhiều
hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô học thấp. Ngày nay
đánh giá độ mô học trở thành thường quy đối với các nhà giải phẫu bệnh. Qua nhiều
nghiên cứu, độ mô học cao được chứng minh có liên quan đến giảm thời gian sống

thêm. Theo Tạ Văn Tờ, tỷ lệ sống thêm 5 năm của độ I là 82,52%, độ II là 66,5%,
độ III là 19,23% (p < 0,0001) .
1.2.3.3. Hoá mô miễn dịch trong UTV.
Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã khắc
phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi là một cuộc
cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử. Gần đây, kỹ thuật này trở thành phổ
biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học như thụ thể
estrogen và progesteron, protein u HER2 (c-erbB-2), Ki67, p53 .
Thụ thể nội tiết đối với estrogen (ER), với progesterol (PR) và một số yếu tố
tăng trưởng đã được nhận diện và xác định tính chất bằng hóa mô miễn dịch. Khoảng
66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính trong tổ chức u. Sự có mặt của thụ thể
estrogen và progesterol là một yếu tố tiên lượng về khả năng đáp ứng điều trị. Thời
gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm không
tiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết có liên quan đến mức độ bộc lộ ER và PR.
1.2.3.4. Phân loại mới cho ung thư vú theo đặc điểm sinh học phân tử
Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa ra phân loại mới trong ung
thư vú dựa vào đặc điểm phân tử học của các khối u ung thư biểu mô vú xâm nhập.
Phân loại Luminal bao gồm 4 phân nhóm :
- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 thấp (<14%).


10

- Luminal B: Bao gồm nhóm Luminal B, HER2 âm tính (ER và/hoặc PR
dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 cao) và nhóm Luminal B, HER2 dương tính (ER
và/hoặc PR dương tính, HER2 dương tính, Ki-67 bất kì).
- Nhóm khuếch đại Erb-B2: HER2 dương tính, ER và PR âm tính.
- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER, PR và HER2 âm tính.
Phân loại Luminal có giá trị lớn trong tiên đoán điều trị và tiên lượng điều trị
1.2.4. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định ung thư vú cần thiết phải có sự có mặt của tế bào ung thư.
Chẩn đoán ung thư vú dựa trên 3 phương pháp kinh điển đó là:
Lâm sàng
Tế bào học
Chụp Xquang tuyến vú
Nếu một trong 3 phương pháp này nghi ngờ phải sinh thiết tức thì hoặc sinh thiết
48 giờ (sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở) để chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học.
Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị để
đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (TTNT) ER, PR và HER2 nhằm định hướng cho
phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh.
1.2.5. Chẩn đoán giai đoạn
Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di căn bằng
phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đại chuỗi gen
(RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn. Phân loại năm 2002 và
2010 dựa trên đặc điểm của khối u, hạch nách, tình trạng di căn xa. Phân loại AJCC
lần thứ 8 năm 2018 ngoài căn cứ vào các đặc điểm trên còn căn cứ vào các dấu ấn
sinh học của khối u như tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng HER2 và độ mô học
của khối u. Đây là các yếu tố tiên lượng quan trọng. Phân loại giai đoạn có kết hợp
với các dấu ấn sinh học của AJCC năm 2018 cung cấp giá trị tiên lượng chính xác
hơn so với các phân loại trước đó. Cũng trong phân loại này, UTBM tiểu thùy tại
chỗ đã được rút khỏi UTBM tại chỗ (Tis) mà được coi là một tổn thương lành tính
có nguy cơ phát triển thành UTV xâm nhập.
1.3. Điều trị ung thư vú chưa di căn xa


11

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử nên những năm gần đây đã
có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV. Trước đây người ta quan niệm UTV là

bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫu
thuật và tia xạ là chính. Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng
1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm. Điều này đã đưa ra giả
thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của UTV ngay trong quá trình điều trị. Từ
đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phương
pháp điều trị hệ thống để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ. Ba phương
pháp được áp dụng trong điều trị ung thư vú giai đoạn chưa di căn xa là phẫu thuật,
xạ trị và điều trị hệ thống (hoá chất, nội tiết, điều trị sinh học). Có thể nói điều trị
UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp này .
Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điều trị cho
BN các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học, độ
mô học, tình trạng TTNT, tình trạng HER2, tuổi và một số yếu tố khác. Giai đoạn
bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp điều trị
1.3.1. Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn I, II.
Đối với UTV ở giai đoạn này đa số bệnh nhân sẽ được phẫu thuật cắt tuyến vú
vét hạch nách trước sau đó mới xạ trị và điều trị toàn thân. Sau khi điều trị triệt căn
tại chỗ căn cứ vào kích thước u, độ mô học, số hạch nách bị di căn, tình trạng thụ thể
nội tiết, tình trạng HER2 để lựa chọn phương pháp điều trị bổ trợ toàn thân phù hợp.

 Phẫu thuật
- Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt u và bảo tồn tuyến vú sau đó xạ trị
toàn bộ vú để loại bỏ các tổn thương còn sót lại. Mục đích của điều trị bảo tồn là đạt
được hiệu quả về thẩm mỹ đồng thời hiệu quả về sống thêm tương đương với phẫu
thuật cắt toàn bộ tuyến vú và tỷ lệ bệnh tái phát thấp. Theo kết quả theo dõi của
Veronesi sau 20 năm, so sánh giữa nhóm được phẫu thuật bảo tồn vú và xạ trị với
nhóm được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú không thấy có sự khác biệt về tỷ lệ
UTV đối bên, tỷ lệ di căn xa, tỷ lệ xuất hiện ung thư thứ 2 . Gần đây cũng có một số
nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm 10 năm ở những BN ung thư vú giai đoạn sớm

12

được điều trị bảo tồn cao hơn so với nhóm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú có hoặc
không có xạ trị . Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá về kết quả này.
Phẫu thuật bảo tồn vú không được chỉ định ở một số trường hợp sau:
Phụ nữ có thai, những bệnh nhân này sẽ không thể xạ trị sau phẫu thuật.
Tổn thương vi vôi hóa lan tỏa nghi ngờ ác tính trên phim chụp X- quang vú
hoặc cộng hưởng từ vú.
Khối u đa ổ.
Kích thước khối u lớn so với tuyến vú.
Bệnh nhân đã có tiền sử xạ trị vào vùng ngực.
Diện cắt dương tính dù đã được phẫu thuật lại.
- Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú được chỉ định cho những BN không có chỉ
định phẫu thuật bảo tồn hoặc có nguyện vọng muốn cắt toàn bộ tuyến vú. Đây cũng
là một biện pháp dự phòng UTV đối với một số nhóm BN cụ thể.
Trong những thập niên trước đây, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật
Halsted) đối với những bệnh nhân ung thư vú là cắt toàn bộ vú thành một khối bao
gồm da trên u, cơ ngực lớn, cơ ngực bé và toàn bộ hạch nách (hạch chặng I, II, III)
dựa trên quan điểm đây là một bệnh tại chỗ, phẫu thuật mở rộng như vậy sẽ kiểm
soát bệnh được tốt hơn.Tuy phẫu thuật Halsted kiểm soát bệnh tại chỗ tốt nhưng để
lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân như phù tay, đi vẹo người mà khả năng triệt căn
còn hạn chế.Vì thế Patey đề xuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao
gồm cắt bỏ toàn bộ tuyến vú, cân cơ dưới cơ ngực lớn (bảo tồn cơ ngực lớn, cơ
ngực bé) và vét hạch chặng I, II. Phẫu thuật Patey đem lại nhiều lợi ích về thẩm mỹ
và chức năng cho bệnh nhân. Những năm cuối thập niên 70, một nghiên cứu được
tiến hành trên 311 bệnh nhân UTV được phẫu thuật bằng hai phương pháp khác
nhau, một nhóm được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật Halsted), nhóm
kia được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey). Kết quả cho
thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống
thêm toàn bộ giữa hai nhóm trên .

Vét hạch nách được chỉ định thường quy đối với ung thư vú giai đoạn sớm.
Vét hạch nách chặng I, chặng II được chỉ định khi BN có hạch nách dương tính trên


13

lâm sàng đã được khẳng định qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) hoặc sinh
thiết kim. Lợi ích của vét hạch nách là kiểm soát bệnh tại chỗ, giá trị tiên lượng
song vét hạch nách cũng làm tổn thương giải phẫu dẫn đến phù bạch huyết, tổn
thương thần kinh, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Qua các nghiên cứu, vét
hạch nách chặng I, II cần vét được ít nhất 10 hạch để đánh giá giai đoạn hạch sau
phẫu thuật một cách chính xác nhất . Để giảm thiểu những biến chứng của vét hạch
nách toàn bộ, ngày nay người ta quan tâm nhiều đến phương pháp sinh thiết hạch
cửa. Hạch cửa là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ vú trước khi đổ đến các
chặng tiếp theo của vùng hạch nách. Hạch cửa có thể xác định trong mổ bằng tiêm
chất chỉ thị màu xanh hoặc dược chất phóng xạ vào quanh khối u. Nếu chặng hạch
đầu tiên không tìm thấy di căn thì những chặng sau cũng không có di căn và không
cần vét toàn bộ hạch nách. Thử nghiệm lâm sàng ACOSOG Z0011 so sánh kết quả
sinh thiết hạch cửa so với vét hạch nách với các BN khối u T1, T2, dưới 3 hạch cửa
dương tính, BN được phẫu thuật bảo tồn sau đó xạ trị. Kết quả cho thấy không có sự
khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ, DFS và OS giữa 2 nhóm sau thời gian theo dõi 6.3
năm . Ngày nay sinh thiết hạch cửa được áp dụng rộng rãi ở nhiều nơi trên thế giới
để đánh giá tình trạng hạch nách sau phẫu thuật, dần thay thế cho vét hạch nách ở
những BN có hạch nách âm tính trên lâm sàng.
 Xạ trị
Xạ trị nhằm làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng và chứng minh được
hiệu quả trong cải thiện thời gian sống thêm. Các thử nghiệm lâm sàng cũng chỉ ra rằng
việc tăng liều xạ tại giường u có thể làm giảm khả năng tái phát.
Chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:
- Sau phẫu thuật bảo tồn vú.

Theo NCCN Guidelines phiên bản 2.2017:
Liều xạ toàn bộ vú từ 46 – 50 Gy chia làm 23 – 25 lần, 5 buổi/ tuần trong 5
tuần hoặc 40 – 42,5 Gy chia thành 15 – 16 phân liều. Nâng liều tại giường u 10 – 16 Gy
chia làm 4 – 8 lần đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.


14

Đối với những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, không sờ thấy hạch trên lâm sàng, ER (+),
u ở giai đoạn T1 sau phẫu thuật bảo tồn (nếu diện cắt âm tính) có thể không cần
thiết phải xạ trị mà điều trị nội tiết bằng tamoxifen hoặc kháng aromatase.
Đã có những nghiên cứu trên những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, UTV giai đoạn I, có
ER dương tính. Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: một nhóm được
phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị sau mổ. Nhóm kia chỉ phẫu thuật bảo tồn. Cả 2
nhóm trên đều được dùng tamoxifen trong 5 năm. Kết quả nghiên cứu tỷ lệ tái phát
là 1% với nhóm được xạ trị, 4% với nhóm không xạ trị. Sự khác biệt này không có
ý nghĩa thống kê .
- Sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, chỉ định xạ trị trong các
trường hợp sau :
Di căn hạch
U giai đoạn T3, T4
Diện cắt dương tính
Độ mô học III
Bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật
Tuy nhiên dưới ảnh hưởng của tia xạ, BN cũng có thể gặp những tác dụng
không mong muốn.
Biến chứng sau xạ trị:
Viêm da
Phù bạch huyết: tỷ lệ khoảng 16 – 40% nếu bệnh nhân được vét hạch nách và
xạ trị hố nách, liều xạ càng cao tỷ lệ phù cánh tay càng tăng .

Xơ hóa tại chỗ
Loét hoại tử xương sườn
Viêm phổi
Tổn thương tim: Có mối liên hệ giữa thiếu máu cơ tim và xạ trị ở những bệnh
nhân bị ung thư vú. Các triệu chứng của bệnh mạch vành tăng lên theo liều xạ của
bệnh nhân và những bệnh nhân bị UTV bên trái được xạ trị nguy cơ bị thiếu máu cơ
tim cũng nhiều hơn so với bên phải .


15

Ung thư thứ phát sau tia xạ.

 Hóa trị
Sau phẫu thuật, hóa trị ở BN ung thư vú giai đoạn này được chỉ định cho
những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao như độ mô học cao, kích thước khối u ≥ 2
cm, hạch nách dương tính, có chỉ số tái phát ≥ 31 khi xét nghiệm 21 gen. Đối với
BN thuộc nhóm bộ ba âm tính, hóa trị được khuyến cáo khi khối u ≥ 0,5 cm bởi vì
hóa trị là lựa chọn điều trị toàn thân duy nhất cho nhóm đối tượng này để làm giảm
nguy cơ bệnh tái phát và di căn xa.
Trong những năm qua, điều trị toàn thân bằng hóa chất và nội tiết đã khẳng
định được hiệu quả thông qua sự cải thiện của thời gian sống thêm toàn bộ và thời
gian sống thêm không bệnh. Là một phần không thể thiếu của điều trị đa mô thức
trong ung thư vú giai đoạn sớm.
Hóa trị là phương pháp dùng các thuốc gây độc tế bào để tiêu diệt tế bào ung
thư. Các thuốc được đưa vào cơ thể thông qua đường máu. Do vậy nó gây ảnh
hưởng đến toàn bộ cơ thể.
Với quan điểm UTV là một bệnh toàn thân, do đó hóa trị toàn thân có vai trò
rất quan trọng trong ung thư vú. Những thử nghiệm ban đầu của Gianni Bonadonna
với phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) năm 1975 đã cho

thấy hiệu quả của việc hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật so với chỉ phẫu thuật đơn thuần.
Sau 30 năm theo dõi, tỷ lệ sống thêm bệnh không tái phát là 42% và sống thêm toàn
bộ là 40%. So với chỉ phẫu thuật đơn thuần, hóa trị bổ trợ bằng phác đồ CMF làm
giảm tỷ lệ bệnh tái phát và di căn xa (HR = 0,71 p = 0,005), tăng thời gian sống
thêm toàn bộ (HR =0,79 p = 0,04)
Theo phân tích gộp của EBCTCG năm 2012, phác đồ hóa chất dựa trên
anthracyclin có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn phác đồ kinh điển CMF. Phân
tích này so sánh phác đồ CMF và phác đồ có chứa anthracyclin với liều khác nhau.
Liều chuẩn là doxorubicine 60 mg/m² x 4 chu kỳ (liều tích lũy của doxorubicine là
240mg/m²). Liều cao hơn là khi dùng hơn 4 chu kì (liều tích lũy của doxorubicine >
240 mg/m²). Nghiên cứu hơn 5000 bệnh nhân cho thấy khi dùng doxorubicine với
liều chuẩn cho kết quả tương đương so với CMF, với tỷ lệ tái phát 41% so với 42%,


16

tỷ lệ tử vong do UTV là 32% so với 33%, tỷ lệ tử vong toàn bộ là 33% so với 35%
ở thời điểm 10 năm. Bệnh nhân dùng liều doxorubicine cao hơn 240mg/m² có vẻ cải
thiện hơn so với CMF . Thử nghiệm pha III NSABP B – 36 so sánh giữa 6 chu kỳ
FEC (5FU, epirubicine, cyclophosphamide) và 4 chu kì AC, cả 2 nhánh đều là chu
kì 3 tuần, BN có hạch nách âm tính. Nghiên cứu muốn đánh giá xem tỷ lệ sống
thêm không bệnh có được cải thiện khi thêm số chu kỳ truyền hay không. Kết quả
tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm được điều trị dài hơn bằng FEC không
lớn hơn so với nhóm AC nhưng độc tính độ 3, độ 4 và tác dụng phụ thì lại cao hơn.
Nghiên cứu cũng đánh giá thêm về chất lượng cuộc sống và tình trạng kinh nguyệt
thì thấy rằng chất lượng cuộc sống trong 6 tháng BN truyền FEC kém hơn so với
AC và tỷ lệ mất kinh sau hóa trị cũng cao hơn . Căn cứ vào kết quả của thử nghiệm
NSABP B – 36, hiện nay theo hướng dẫn thực hành của NCCN phác đồ FEC và
FAC không còn được đưa vào trong lựa chọn của hóa trị bổ trợ.
Sử dụng thêm taxane vào phác đồ có chứa anthracyclin cũng chứng minh được

hiệu quả trong cải thiện tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong do UTV và tỷ lệ tử vong chung
so với không thêm. Kết quả giảm nguy cơ tái phát từ 35% xuống 30%, giảm nguy
cơ tử vong do UTV từ 24% xuống 21%, giảm nguy cơ tử vong chung từ 27% xuống
24% . Các nghiên cứu CALGB 9344 và NSABP B-27 đều cho thấy kết quả điều trị tốt
hơn rõ rệt khi dùng phác đồ có kết hợp cả anthracyclin và taxane .
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành bởi ECOG, nghiên cứu
hiệu quả và liệu trình sử dụng 2 loại taxane là paclitaxel và docetaxel sau khi bệnh
nhân đã trải qua 4 chu kì AC. Kết quả cho thấy, việc sử dụng paclitaxel với liều thấp
80mg/m² nhưng theo liệu trình hàng tuần trong 12 tuần tốt hơn là dùng liều
175mg/m² với chu kì 3 tuần. Ngược lại, docetaxel dùng với liều 100 mg/m² chu kì 3
tuần lại hiệu quả hơn so với dùng docetaxel liều 35 mg/m² chu kỳ hàng tuần trong
12 tuần. Khi so sánh hiệu quả so với phác đồ paclitaxel chu kỳ 3 tuần, DFS được cải
thiện ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần (DFS 81,5% HR = 1,27 p = 0,006) và nhóm
dùng docetaxel chu kì 3 tuần (DFS = 81,2% HR = 1,23 p = 0,02). Tuy nhiên tỷ lệ
sống thêm toàn bộ chỉ được cải thiện ở nhóm dùng paxclitaxel chu kì hàng tuần (OS
= 89,7% HR = 1,32 p = 0,01)


17

Hiện chưa có phác đồ hóa chất nào chứng minh được tính ưu việt hơn so với
AC-T. Tuy nhiên độc tính trên tim cũng là một hạn chế của phác đồ. Do vậy, phác
đồ không chứa anthracyclin có thể là lựa chọn phù hợp cho một số đối tượng có
nguy cơ thấp, tiền sử bệnh tim mạch, bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân không dung
nạp được độc tính của anthracyclin hoặc có tiền sử xạ trị vào vùng ngực. Phác đồ
TC (docetacel, cyclophosphamide) có thể thay thế cho AC, với những ưu điểm là
thời gian điều trị ngắn hơn (12 tuần so với 16 tuần), tránh được những độc tính trên
tim và trên huyết học so với anthracyclin. Một nghiên cứu pha III năm 2006, so
sánh hiệu quả của 2 phác đồ AC và TC trong điều trị bổ trợ cho thấy phác đồ TC cải
thiện DFS có ý nghĩa so với phác đồ AC (DFS 86% so với 80% HR = 0,67 p =

0,015), tuy nhiên sự khác biệt về OS chưa có ý nghĩa thống kê . Đến năm 2009, một
nghiên cứu khác với thời gian theo dõi dài hơn đã cho thấy sự cải thiện về OS của
phác đồ TC so với AC (TC 87%; AC 82%; HR 0,69 p = 0,032) . Hiện chưa có
nghiên cứu so sánh đối đầu giữa TC và AC – T, tuy nhiên tổng hợp các nghiên cứu
cho thấy vai trò của anthracyclin chỉ rõ nét nhất ở những bệnh nhân nguy cơ cao
hay UTV có bộ ba âm tính.

 Điều trị nội tiết bổ trợ
Điều trị nội tiết kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư. Các thuốc điều trị
nội tiết sẽ loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển, ngăn chặn sự
sản xuất hay tiết ra các chất dinh dưỡng có tác dụng kích thích trực tiếp khối u phát
triển. Sau khi điều trị nội tiết khối u có thể thoái lui hoặc bệnh nhân thấy giảm triệu
chứng trong một thời gian.
Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnh nhân ung
thư vú khối u thoái lui sau khi được cắt buồng trứng. Từ đó nội tiết tố được sử dụng
để điều trị một số bệnh có liên quan đến nội tiết.
Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) chiếm khoảng 75%
các trường hợp UTV. Các nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích của điều trị nội
tiết bổ trợ trong cải thiện sống thêm cho bệnh nhân.
Các nhóm thuốc nội tiết được sử dụng là :
- Thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERM): tamoxifen, toremifen
- Thuốc đối vận estrogen: fulvestran


18

- Các thuốc ức chế aromatase (AI) : anastrozole, letrozole, exemestane
- Thuốc ức chế buồng trứng (OS): thuốc làm giảm sự sản xuất estrogen nội
sinh từ sự ức chế buồng trứng.
Có thể ức chế buồng trứng tạm thời hoặc vĩnh viễn thông qua một trong ba

phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, nội khoa
Đối với các bệnh nhân chưa mãn kinh nguy cơ cao là những BN đã được hóa
trị hoặc có di căn hạch, u kích thước lớn, độ mô học cao, u xâm lấn bạch huyết hoặc
có chỉ số tái phát > 31 trong xét nghiệm 21 gen được khuyến cáo nên điều trị thuốc
ức chế aromatase exemestane kết hợp thuốc ức chế buồng trứng hơn là dùng
tamoxifen đơn thuần. Khuyến cáo này dựa trên 2 thử nghiệm pha III là SOFT và
TEXT. Cả 2 thử nghiệm này đều để đánh giá hiệu quả của tamoxifen hoặc
exemestane khi kết hợp với thuốc ức chế buồng trứng so với dùng tamoxifen đơn
thuần. Theo kết quả cập nhật sau 8 năm của thử nghiệm SOFT, việc kết hợp giữa
tamoxifen và ức chế buồng trứng làm tăng DFS và OS có ý nghĩa so với dùng
tamoxifen đơn thuần. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm dùng tamoxifen
kết hợp ức chế buồng trứng là 83,2%, exemestane kết hợp ức chế buồng trứng là
85,9% và 78,9% ở nhóm dùng tamoxifen đơn thuần. Về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, OS
khi dùng tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là 93,3%, dùng tamoxifen đơn
thuần là 91,5% (HR = 0,67; p = 0,01). Khi kết hợp cả 2 thử nghiệm, có tổng cộng
4690 bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm khi dùng kết hợp thuốc ức chế
buồng trứng của nhóm exemestane là 86,8%, nhóm tamoxifen là 82,8% (HR = 0,77;
p < 0,001). Qua thời gian 9 năm theo dõi thấy rằng, tỷ lệ sống thêm không bệnh và
tỷ lệ bệnh không di căn xa của nhóm exemestane kết hợp ức chế buồng trứng cao
hơn so với tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng .
Đối với các phụ nữ đã mãn kinh thì khuyến cáo sử dụng nhóm AI hơn là
tamoxifen. Tuy nhiên cả 2 thuốc trên đều có hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát và
tăng thời gian sống thêm. Vì thuốc nội tiết nhóm AI có nhiều tác dụng phụ hơn nên
bệnh nhân có xu hướng dung nạp tamoxifen tốt hơn.
Thời gian dùng thuốc nội tiết tối thiểu là 5 năm nhưng gần đây có một số
nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích khi kéo dài thời gian dùng thuốc nội tiết
trên một số đối tượng. Một phân tích gộp từ 88 thử nghiệm lâm sàng với tổng số


19

trên 62000 bệnh nhân, có ER dương tính, bệnh không tái phát sau 5 năm dùng thuốc
nội tiết. Phân tích thấy rằng nguy cơ bệnh tái phát có liên quan chặt chẽ với tình
trạng hạch ban đầu, kích thước u và độ mô học. Bệnh nhân có nhiều hạch dương
tính tỷ lệ bệnh tái phát hàng năm là 3%, trong khi đó nếu u kích thước nhỏ mà chưa
di căn hạch tỷ lệ này chỉ là 0.5 – 1%. Kéo dài thời gian dùng thuốc nội tiết chỉ
chứng minh được cải thiện DFS mà chưa cải thiện được OS. Việc lựa chọn bệnh
nhân để kéo dài thời gian điều trị nội tiết phụ thuộc vào từng cá thể . Bệnh nhân
dùng tamoxifen sau khi kết thúc 5 năm có thể dùng tiếp 5 năm tamoxifen hoặc
chuyển sang nhóm AI được chứng minh hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát và ung
thư vú đối bên . Đối với BN dùng nhóm AI, thêm 5 năm AI giúp cải thiện thời gian
bệnh không tái phát nhưng cũng tăng biến cố tim mạch và biến cố trên xương như
gẫy xương bệnh lí do dùng AI kéo dài

 Điều trị sinh học
HER2 có sự biểu hiện quá mức ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư vú. Các
khối u này sẽ phát triển và lan tràn nhanh hơn các khối u không có biểu hiện quá
mức gen này.
Sự hiểu biết về sinh học phân tử về ung thư vú đã cho ra đời thuốc mới.
Trastuzumab và pertuzumab là 2 thuốc kháng HER2 được áp dụng rộng rãi hiện
nay. Hiệu quả của 2 thuốc này đã được chứng minh trong điều trị bổ trợ, UTV tiến
triển tại chỗ và UTV di căn. Trong điều trị bổ trợ, trastuzumab được chứng minh có
hiệu quả trong cải thiện cả OS và DFS. Pertuzumab kết hợp với trastuzumab khi
điều trị các BN có nguy cơ cao giúp cải thiện DFS. Sự kết hợp trastuzumab và
paclitaxel sau khi BN đã trải qua hóa trị với doxorubicine - cyclophosphamide cải
thiện đáng kể thời gian sống thêm ở các BN ung thư vú giai đoạn sớm có sự biểu lộ
quá mức HER2 .
Nghiên cứu HERA được tiến hành trên 5102 bệnh nhân UTV giai đoạn sớm
có HER2 dương tính. Các bệnh nhân này sau khi hoàn thành điều trị phẫu thuật, hóa
trị, xạ trị sẽ được chia làm 3 nhóm. Một nhóm điều trị trastuzumab (herceptin) trong

1 năm, một nhóm điều trị herceptin trong 2 năm, nhóm còn lại chỉ theo dõi. Qua
thời gian theo dõi 11 năm, kết quả cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của
nhóm dùng herceptin trong 1 năm cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chỉ theo dõi.


20

Nhóm dùng herceptin trong 2 năm không thấy có khác biệt về DFS so với nhóm chỉ
dùng trong 1 năm . Từ nghiên cứu trên điều trị trastuzumab 1 năm được coi là điều
trị chuẩn cho UTV có HER2 dương tính. Gần đây có hai nghiên cứu đưa ra vấn đề
rút ngắn thời gian điều trị trastuzumab xuống 6 tháng đó là nghiên cứu PHARE và
PERSEPHONE. Tuy nhiên ở nghiên cứu PHARE hiệu quả của nhóm dùng
trastuzumab 6 tháng kém hơn so với 12 tháng, với DFS là 91% so với 94%, tỷ lệ
bệnh nhân tử vong và tái phát xa cũng cao hơn so với nhóm 12 tháng. Trong nghiên
cứu PERSEPHONE, nhóm 6 tháng cho thấy hiệu quả tương đương song kết quả
này chưa đạt được đồng thuận của các chuyên gia. Do vậy, điều trị trastuzumab đủ 1
năm vẫn đang là điều trị chuẩn hiện nay .
Đối với các bệnh nhân ở giai đoạn này, nếu có chỉ định phẫu thuật cắt tuyến vú
mà BN có nguyện vọng được phẫu thuật bảo tồn có thể điều trị hóa chất trước phẫu
thuật để làm giảm kích thước khối u. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy
tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn tăng lên khi BN được hóa trị trước phẫu thuật và lợi ích về
sống thêm không có sự khác biệt giữa nhóm được hóa trị trước hay sau phẫu thuật
1.3.2. Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn III
Trong thực hành lâm sàng, UTV giai đoạn III được chia ra loại mổ được và
không mổ được. Người ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ được là UTV tiến
triển tại chỗ.
− Đối với UTV giai đoạn III mổ được có thể chia làm 2 nhóm là nhóm mổ
được ngay từ đầu nhưng không chắc lấy được hết tổn thương để đạt diện cắt âm tính
và mang lại hiệu quả về kiểm soát tại chỗ. Nhóm thứ hai là nhóm có thể phẫu thuật
ngay và đảm bảo về diện cắt và tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ. Vì vậy theo phân loại của

AJCC 2010, giai đoạn IIIA bao gồm nhóm T3N1M0 và nhóm có T bất kì và N2.
Về điều trị sau phẫu thuật thì BN giai đoạn IIIA mà không hóa trị tiền phẫu thì
tương tự như đối với giai đoạn II.
− Đối với giai đoạn IIIA (ngoại trừ T3N1M0), IIIB, IIIC
Bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ có nguy cơ rất cao bệnh tái phát tại chỗ và di
căn xa do vậy hóa trị tân bổ trợ giúp làm giảm kích thước u, tiêu diệt các ổ vi di căn
và tăng khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ. Đối với BN có thụ thể nội tiết dương tính
hóa trị tân bổ trợ vẫn được khuyến cáo sử dụng hơn là dùng thuốc nội tiết. Nếu


21

bệnh nhân không gặp các vấn đề về tim mạch, hóa trị bằng phác đồ có nền tảng là
anthracyclin vẫn là một lựa chọn tối ưu, cho kết quả cao về đáp ứng lâm sàng và
trên mô bệnh học. Điều trị tân bổ trợ bằng nội tiết chỉ phù hợp với một số nhóm đối
tượng đặc biệt.
Nếu bệnh nhân có HER2 dương tính có thể kết hợp các thuốc kháng HER2 và
hóa trị. Sau khi kết thúc hóa trị cần tiếp tục duy trì thuốc kháng HER2 đến khi đủ 1 năm.
Sau khi hóa trị đủ chu kì và đạt được đáp ứng trên lâm sàng BN sẽ được phẫu
thuật. Phương pháp phẫu thuật có thể là cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, vét hạch
nách chặng I, chặng II hoặc phẫu thuật bảo tồn và vét hạch nách chặng I, II.
Nếu u không đáp ứng hoặc tiến triển trong quá trình hóa trị thì BN nên được
phẫu thật hơn là chuyển phác đồ khác.
Sau khi phẫu thuật nếu BN có thụ thể nội tiết dương tính cần được điều trị nội
tiết bổ trợ.
Đối với các BN giai đoạn III hóa trị kết hợp với xạ trị sẽ kiểm soát bệnh tại
chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ dùng một phương pháp. Để
việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị cần bao gồm toàn bộ phần mềm của
thành ngực, tuyến vú còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú
trong, nách, thượng đòn).

1.4. Một vài nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ paclitaxel hàng tuần.
Paclitaxel là một trong những thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong UTV.
Những thử nghiệm ban đầu về paclitaxel, nó được sử dụng truyền tĩnh mạch trong
24 giờ chu kỳ 21 ngày. Những nghiên cứu sau này cho thấy rằng truyền paclitaxel
trong 3 giờ thuận tiện hơn và cũng cho hiệu quả tương đương với truyền trong 24
giờ và 96 giờ. Tăng liều paclitaxel từ 175 mg/m 2 lên 250 mg/m2 không hiệu quả hơn
mà còn tăng độc tính. Từ những kết quả của thử nghiệm pha II gợi ý có thể việc
truyền paclitaxel hàng tuần tăng hiệu quả và giảm độc tính hơn so với truyền chu kì
mỗi 3 tuần, Seidman và các cộng sự đã tiến hành thử nghiệm pha III để đánh giá
hiệu quả của paclitaxel hàng tuần ở các bệnh nhân UTV di căn (CALGB 9840).
Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ đáp ứng (RR), thời gian đến khi bệnh tiến
triển (TTP), thời gian sống thêm và độc tính. Kết quả cho thấy paclitaxel hàng tuần
hiệu quả hơn, với RR là 42% so với 29%, OR = 1,75; p = 0,004. Thời gian đến khi
bệnh tiến triển trung vị là 9 tháng so với 5 tháng, HR = 1,43; p < 0,0001. Sống thêm


22

trung vị là 24 tháng so với 12 tháng, HR = 1,28; p = 0,0092. Tăng tỷ lệ đáp ứng có ý
nghĩa và cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển. Tuy nhiên độc tính trên thần
kinh ngoại biên độ 3 gặp nhiều hơn ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần . Paclitaxel
tác động trực tiếp đến chu kỳ tế bào, có thể đó là lý do người ta đưa ra giả thiết rằng
việc tăng tần số truyền có thể tăng tác dụng .
Đối với UTV giai đoạn sớm, nghiên cứu GEICAM 9906 đánh giá hiệu quả của
phác đồ 6FEC (600/90/600) so với 4FEC sau đó là 8 tuần paclitaxel (liều
100mg/m²) trong điều trị bổ trợ. Kết quả cho thấy phác đồ có paclitaxel hàng tuần
hiệu quả hơn, DFS ở thời điểm 7 năm là 74% so với 56%. Phân tích dưới nhóm về
các đặc điểm phân tử cho thấy kết quả cải thiện có ý nghĩa ở nhóm thụ thể nội tiết
dương tính – HER2 âm tính. Kết quả cũng cải thiện rõ ràng ở nhóm có thụ thể nội
tiết âm tính – HER2 âm tính. Các đặc điểm phân tử của nhóm bộ ba âm tính là một

yếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị khi dùng phác đồ FEC – P . Nghiên cứu Intergroup
E - 1199 tiến hành so sánh việc dùng paclitaxel hàng tuần với paclitaxel mỗi 3 tuần
sau khi BN đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicine và cyclophosphamide. Kết quả
cho thấy thời gian sống thêm không bệnh cải thiện có ý nghĩa (HR= 1,27; p= 0,006)
. Sparano và các đồng nghiệp tiến hành sử dụng những phác đồ hóa chất khác nhau
cho 4954 bệnh nhân có hạch nách dương tính và hạch nách âm tính nguy cơ cao sau
khi đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicin và cyclophosphamide. Các BN này được
chia làm 4 nhóm với liệu trình dùng taxane khác nhau : nhóm 1 dùng paclitaxel chu
kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm 2 dùng paclitaxel hàng tuần x 12 chu kỳ, nhóm 3 dùng
docetaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm còn lại dùng docetaxel hàng tuần x 12
chu kỳ. Theo dõi trong thời gian trung bình là 5,3 năm. Kết quả cho thấy những BN
dùng paclitaxel hàng tuần hoặc doxetacel chu kỳ 3 tuần có thời gian sống thêm
không bệnh dài hơn BN dùng paclitaxel chu kỳ 3 tuần (p = 0,006 và p = 0,02). Thời
gian sống thêm toàn bộ cũng được cải thiện ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần. Thời
gian sống thêm kém nhất ở nhóm dùng docetaxel hàng tuần . Về độc tính, có 28%
bệnh nhân truyền paclitaxel hàng tuần gặp độc tính độ 3 – 4. Kết quả này cũng gần
tương đương với phác đồ paclitaxel 3 tuần. Đặc biệt độc tính trên thần kinh độ 2, 3,
4 của nhóm truyền paclitaxel hàng tuần là 27%, cao hơn có ý nghĩa so với các nhóm
khác trong nghiên cứu.


23

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II - IIIA được
hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC - 12P tại bệnh viện K từ tháng
1/2015 đến tháng 8/2017 tại bệnh viện K.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ.
- Được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010.
- Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến vú. Có đầy đủ thông tin về tình trạng
thụ thể nội tiết, HER2, tình trạng di căn hạch nách sau phẫu thuật.
- Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn hoặc bảo tồn tuyến vú.
- Thể trạng đủ điều kiện điều trị hóa chất. PS ≤ 2.
- Được hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC – 12 P, điều trị nội tiết,
xạ trị khi có chỉ định.
- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án
- Thời gian điều trị từ tháng 1/2015 đến tháng 8/2017.
- Chức năng tâm thu thất trái trong giới hạn bình thường.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Loại trừ các bệnh nhân không đủ điều kiện trên.
- Các bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.
- Bệnh nhân ung thư vú được chẩn đoán là giai đoạn 0, I và IV theo hệ thống
phân loại của AJCC năm 2010.
- Mắc các bệnh khác nguy cơ tử vong trong thời gian gần.
- Bệnh nhân điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng HER2.
- Dị ứng với thuốc hóa chất trong phác đồ nghiên cứu.
- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình.
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu kết hợp với tiến
cứu, có theo dõi dọc đối tượng.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.
Cỡ mẫu được lấy theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện. Có 35 BN được chọn
vào nghiên cứu.
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.

24

2.3.1. Ghi nhận các thông tin từ hồi cứu bệnh án
Trên các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu, hồi cứu hồ sơ
bệnh án và ghi nhận các thông tin sau :
- Phần hành chính :

• Tuổi, nghề nghiệp, địa chỉ liên lạc, ngày vào viện.
- Thông tin về lâm sàng:

• Lý do vào viện.
• Tiền sử bản thân gồm tiền sử về bệnh tật, tình trạng kinh nguyệt, tiền sử sản
khoa, tình trạng hôn nhân, tiền sử gia đình.
• Thời gian phát hiện bệnh, triệu chứng đầu tiên của bệnh.
• Các triệu chứng cơ năng.
• Các triệu chứng thực thể : vị trí u, kích thước u, tính chất khối u, tình trạng
hạch nách trên lâm sàng, tình trạng da trên khối u, núm vú
- Thông tin về cận lâm sàng.
• Chụp Xquang tuyến vú, điểm BIRADS
• Siêu âm vú : u vú một ổ hay nhiều ổ
• Xét nghiệm tế bào bằng chọc hút kim nhỏ hoặc mô bệnh học bằng sinh thiết kim.
• Các xét nghiệm đánh giá: siêu âm ổ bụng, Xquang tim phổi, xạ hình xương.
- Chẩn đoán giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010
- Phẫu thuật
• Ngày phẫu thuật
• Cách thức phẫu thuật.
Bệnh nhân UTV giai đoạn II – IIIA trong nghiên cứu sẽ được điều trị phẫu
thuật trước khi truyền hóa chất. Đây là phương pháp hiệu quả nhất để loại bỏ phần
lớn tế bào ung thư. Có 2 phương pháp phẫu thuật là phẫu thuật bảo tồn và phẫu
thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến vú.

Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt toàn bộ tuyến vú và nạo
vét hạch nách cùng bên.
U và tuyến vú sau phẫu thuật, các hạch nách được vét bỏ sẽ gửi đi làm giải
phẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch.

• Giải phẫu bệnh sau mổ, kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch.
Thụ thể nội tiết dương tính khi bệnh nhân có ER và / hoặc PR dương tính.


25

Yếu tố phát triển biểu mô HER2 dương tính khi xét nghiệm có HER2 dương
tính 3+ trên hóa mô miễn dịch hoặc xét nghiệm FISH dương tính.
Trường hợp xét nghiệm HER2 dương tính 2+ trên hóa mô miễn dịch mà BN
không có điều kiện làm FISH sẽ được coi là “không rõ tình trạng HER2”
Trường hợp HER2 được coi là âm tính khi xét nghiệm âm tính hoặc dương
tính 1+ trên hóa mô miễn dịch.
2.3.2. Điều trị
2.3.2.1. Điều trị hóa chất
a. Đánh giá bệnh nhân trước điều trị hóa chất.
Bệnh nhân sau phẫu thuật ổn định sẽ được điều trị hóa chất. Thời điểm bắt đầu
điều trị khoảng 4 -6 tuần sau phẫu thuật. Trước khi hóa trị BN sẽ được khám đánh
giá một số yếu tố sau:
- Chỉ số toàn trạng theo ECOG
0: không có triệu chứng.
1: có triệu chứng nhưng không ảnh hưởng tới hoạt động bình thường của bệnh nhân.
2: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường < 50%.
3: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường > 50%, nhưng không
phải là liệt giường.
4: bệnh nhân nằm liệt giường.

5: bệnh nhân tử vong.
- Lâm sàng : tình trạng vết mổ, các cơ quan tuần hoàn, hô hấp,
tiêu hóa, thần kinh
- Cận lâm sàng :
Chụp Xquang tim phổi, siêu âm ổ bụng, siêu âm tim, điện tim, xạ hình xương.
Xét nghiệm: huyết học, chức năng gan thận, HBsAg, CA 15-3.
b. Tiến hành điều trị
Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ 4 AC- paclitaxel hàng tuần. Liều từ 85%
đến 100% tùy thể trạng bệnh nhân và giảm liều theo dung nạp thuốc và độc tính.
Doxorubicine 60mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1.
Cyclophosphamide 600mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1.
Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ