TỔNG QUAN về UNG THƯ dạ dày LAN tỏa DI TRUYỀN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY
LAN TỎA DI TRUYỀN

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI- 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY
LAN TỎA DI TRUYỀN
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh
Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) trên
bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Chuyên ngành: Hóa sinh
Mã số: 62720112

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI– 2018


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU..........................................................................................................1
1. Ung thư dạ dày...........................................................................................1
1.1. Dạ dày là gì?..........................................................................................1
1.2. Ung thư dạ dày là gì?.............................................................................1
1.3. Dịch tễ học của UTDD...........................................................................2
1.4. Yếu tố nguy cơ của UTDD.....................................................................2
1.4.1. Môi trường, lối sống......................................................................3
1.4.2. Trực khuẩn Helicobacter Pylori.....................................................3
1.4.3. Yếu tố về di truyền.........................................................................4
1.5. Các triệu chứng của UTDD....................................................................4
1.6. Chẩn đoán ung thư dạ dày......................................................................4
1.7. Các phương pháp điều trị UTDD............................................................5
1.8. Chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD................................................6
1.9. Tiên lượng của UTDD...........................................................................7
1.10. Phòng bệnh UTDD..............................................................................7
2. Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền................................................................8
2.1. Nguồn gốc và dịch tễ học ung thư dạ dày lan tỏa di truyền......................9
2.2. Nguyên nhân gây ung thư dạ dày lan tỏa di truyền................................10
2.3. Chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa di truyền...........................................11
2.4. Mối liên quan của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền với các hội chứng ung
thư di truyền khác...............................................................................12
2.4.1. Polyp tuyến gia đình....................................................................12
2.4.2. Hội chứng Lynch .........................................................................13

2.4.3. Hội chứng Li-Fraumeni...............................................................13
2.4.4. Hội chứng Peutz-Jeghers.............................................................14
2.4.5. Hội chứng polyp ở người trẻ tuổi................................................14
2.5. Nguy cơ ung thư ước tính liên quan đến ung thư dạ dày lan tỏa di truyền.....14
2.6. Quản lý ung thư dạ dày lan tỏa di truyền...............................................15
2.6.1. Tư vấn di truyền và tiêu chí xét nghiệm đột biến gen CDH1......15
2.6.2. Nội soi tiêu hóa............................................................................16
2.6.3. Cắt dạ dày dự phòng....................................................................16
3. Mô bệnh học của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền..................................17
3.1. Dịch tễ học của SRCC..........................................................................18
3.2. Yếu tố nguy cơ của SRCC....................................................................18
3.3. Tiên lượng của SRCC trong ung thư dạ dày sớm..................................19
3.4. Tiên lượng của SRCC trong UTDD tiến triển.......................................19
3.5. Giải phẫu bệnh trong UTDD lan tỏa di truyền.......................................19
3.5.1. Hình ảnh đại thể...........................................................................20
3.5.2. Mô bệnh học trong ung thư dạ dày lan tỏa di truyền...................20
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH

Hình 1. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn tại chỗ..................................................21
Hình 2: Hình ảnh mô bệnh học của ung thư dạ dày tế bào nhẫn.....................21


1

MỞ ĐẦU

Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, ung thư dạ dày là một trong những
dạng ung thư phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao, tạo ra một
gánh nặng lớn trong cộng đồng. Ung thư dạ dày (UTDD) là một bệnh đa yếu
tố, là kết quả từ sự kết hợp của các yếu tố môi trường và biến đổi di truyền.
Một số yếu tố môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển của UTDD như nhiễm
Helicobacter pylori (HP), chế độ ăn uống, hút thuốc lá… Nhóm bệnh UTDD
có tính chất gia đình chiếm khoảng 10-30% trường hợp và khoảng 1-3%
trường hợp UTDD là dạng lan tỏa di truyền [1]. Trong các gia đình có người
bị UTDD lan tỏa di truyền, thì UTDD xuất hiện ở độ tuổi tương đối trẻ. Đột
biến gen CDH1 là nguyên nhân chính gây ra UTDD lan tỏa di truyền. Cắt dạ
dày là biện pháp phòng bệnh duy nhất để ngăn ngừa UTDD ở những người có
đột biến gen CDH1.
Chuyên đề này sẽ nói rõ hơn về ung thư dạ dày lan tỏa di truyền.
1. Ung thư dạ dày
1.1. Dạ dày là gì?
Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, là cơ quan lưu trữ thức
ăn. Dạ dày được nối ở phía trên là thực quản, phía dưới là tá tràng và đoàn
đầu ruột non. Chức năng chính của dạ dày là nơi lưu trữ, nhào trộn và tiêu hóa
một phần thức ăn.
1.2. Ung thư dạ dày là gì?
Khối u là tình trạng các tế bào tăng sinh quá mức, không chịu sự kiểm
soát thích đáng của cơ chế điều khiển bình thường của cơ thể. Khối u có thể
lành tính hoặc ác tính. Một khối u ác tính được gọi là ung thư khi các tế bào
của khối u này có khả năng xâm lấn ra các tổ chức lân cận và sau đó di căn
đến hạch hoặc các cơ quan xa trong cơ thể. Ung thư dạ dày xảy ra khi các tế


2

bào trong niêm mạc dạ dày phát triển không kiểm soát được, hình thành các

khối u có những tế bào bất thường có thể xâm lấn vào các tổ chức bình
thường và lan sang các bộ phận khác.
Hơn 90% UTDD xuất phát từ lớp niêm mạc dạ dày. Cấu trúc của lớp này
gồm nhiều tuyến nên ung thư xuất phát từ đó gọi là ung thư biểu mô tuyến.
1.3. Dịch tễ học của UTDD
Theo số liệu của GLOBOCAN 2018, UTDD là loại ung thư có tỷ lệ mắc
bệnh cao thứ 6 với khoảng 1.033.000 ca mắc mới mỗi năm trên thế giới
(chiếm 5,7%). Theo ước tính, UTDD là căn nguyên tử vong ở khoảng
783.000 người, đứng thứ 3 trong tất cả các loại UT [2, 3]. Hàn Quốc, Nhật
Bản và Mông Cổ là nước có tỷ lệ mắc mới cao nhất. Ngược lại, các khu vực
như Bắc Mĩ, Bắc Âu và châu Phi có tỷ lệ mắc thấp nhất [2, 3]. Tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi ở nam giới cao gấp 2 lần nữ giới, khoảng 15,7/100.000 ở nam
giới và 7,0/100.000 người ở nữ giới [2, 3]. Việt Nam cũng nằm trong khu vực
có tỷ lệ mắc UTDD cao. Theo Đoàn Hữu Nghị tỷ lệ mắc UTDD ở nam giới là
19,3/100.000 người và ở nữ giới là 9,1/100.000 người [4]. UTDD là nguyên
nhân tử vong đứng hàng thứ 3 (sau ung thư gan và ung thư phổi) ở cả nam và
nữ giới [5].
1.4. Yếu tố nguy cơ của UTDD
UTDD là một bệnh do nhiều yếu tố gây nên. Các yếu tố nguy cơ có
nguồn gốc từ môi trường và những biến đổi di truyền. Tuy nhiên vẫn còn
nhiều tranh cãi xoay quanh vấn đề này. Tỷ lệ mắc của nhiều loại ung thư phản
ánh tác động của môi trường bên ngoài, chẳng hạn như vai trò của chế độ ăn,
rượu bia trong ung thư dạ hay hút thuốc lá trong ung thư phổi. Nhưng khi
nhiều thành viên trong gia đình cùng tiếp xúc chung với những tác nhân gây
ung thư, kích thích làm tổn hại DNA, và cùng khởi phát một loại ung thư.
Hoặc một số đột biến dòng mầm DNA có thể khiến một số cá nhân khởi phát
ung thư sớm trong môi trường phơi nhiễm với tác nhân gây ung thư. Những


3

vấn đề này gây khó khăn trong việc phân loại nguyên nhân do yếu tố môi
trường hay yếu tố di truyền. Cho đến những năm 90 của thế kỷ trước, UTDD
vẫn là căn nguyên ung thư gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Trong một
thập kỷ qua thì tỷ lệ này đã giảm đáng kể ở nhiều nước trên thế giới [6]. Điều
này cho thấy sự tác động của các yếu tố môi trường đã thay đổi theo thời gian,
bởi vì sự thay đổi vật chất di truyền phải mất một thời gian dài.
1.4.1. Môi trường, lối sống
Khoa học đã xác định được nhiều yếu tố về môi trường, lối sống gây
tăng nguy cơ mắc UTDD. Bài tổng quan của tác giả Wang cho thấy có một
mối tương quan mạnh mẽ giữa lượng muối tiêu thụ với tỷ lệ UTDD [7]. Mối
quan hệ này cũng hợp lý về mặt sinh học, vì nồng độ muối cao có thể làm tổn
thương lớp niêm mạc bảo vệ của dạ dày. Thức ăn nhiều nitrate như các loại
cá, thịt chế biến sẵn, các loại thức ăn xông khói cũng làm tăng nguy cơ
UTDD [8]. Ngoài ra, nguy cơ mắc bệnh cao hơn 50 – 60% ở người có hút
thuốc lá so với những người không hút thuốc. Ngược lại, ăn nhiều rau xanh,
trái cây, vitamin C có thể làm giảm nguy cơ mắc UTDD. Những bằng chứng
này đã nhấn mạnh tầm quan trọng của chế độ ăn uống trong UTDD.
1.4.2. Trực khuẩn Helicobacter Pylori
Vào năm 1983, Marshall và Warren đã phân lập được trực khuẩn
Helicobacter Pylori (H.P) từ các mảnh sinh thiết biểu mô dạ dày. H.P là tác
nhân quan trọng nhất, gặp trong 90% bệnh nhân UTDD [9, 10]. H.P có thể
làm tổn thương niêm mạc, viêm niêm mạc dạ dày và sau đó gây dị sản, loạn
sản và ung thư. Tuy nhiên, có một điều đặc biệt là tỷ lệ UTDD tương đối thấp
ở các nước châu Phi mặc dù tỷ lệ nhiễm H.P ở đây lại rất cao [11]. Nghiên
cứu sau đó chỉ ra việc đồng nhiễm cả giun sán và H.P đã chuyển đáp ứng của
hệ miễn dịch từ tế bào T helper 1 sang Th2 là dạng ít gây tổn thương hơn và
giải thích một phần cho hiện tượng này [12]. Hút thuốc lá cũng làm tăng tác
dụng gây ung thư của vi khuẩn H.P [13].

4

1.4.3. Yếu tố về di truyền
Hiện nay, tỷ lệ mắc UTDD ở bệnh nhân lớn tuổi đang có xu hướng giảm
dần. Tuy vậy tỷ lệ mắc bệnh ở những người trẻ hay những UTDD có tiền sử
gia đình vẫn ở mức khá ổn định. Điều đó cho thấy yếu tố di truyền đóng vai
trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số dạng UTDD, xảy ra ở
khoảng 10% số bệnh nhân [14]. Có nhiều gen đã được chứng minh gây
UTDD, trong đó gen thường gặp nhất trên bệnh nhân UTDD là CDH1, chiếm
25-30% các bệnh nhân UTDD có tính chất di truyền [15]. Đột biến dòng mầm
CDH1 cũng có thể gặp trong UTDD rải rác khởi phát sớm (EOGC), gặp ở ít
hơn 4% số bệnh nhân dưới 35 tuổi.
1.5. Các triệu chứng của UTDD
Các triệu chứng của bệnh UTDD trong giai đoạn sớm thường không có
hoặc không đặc hiệu, có thể nhầm lẫn với triệu chứng của các bệnh lành tính
khác. Các triệu chứng hay gặp trong giai đoạn sớm của UTDD là đau bụng
vùng thượng vị, ợ hơi, khó tiêu, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn. Các triệu chứng
toàn thân có thể gặp là giảm cân không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, có hoặc
không có thiếu máu. Khi bệnh đã ở giai đoạn muộn thì có thể xuất hiện các
triệu chứng, biến chứng như suy kiệt, hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hóa, thủng
dạ dày hay biểu hiện do di căn như hạch thượng đòn trái, cổ chướng...
1.6. Chẩn đoán ung thư dạ dày
Tại Nhật Bản, nơi có tỷ lệ mắc UTDD cao, các chương trình sàng lọc đã
thành công và diễn ra trong vòng 50 năm qua. Một loạt các xét nghiệm đã
được thử nghiệm và sử dụng trong đó có nội soi tiêu hóa bằng ống mềm. Nội
soi là một thử nghiệm được thực hiện bằng cách sử dụng máy ảnh ở cuối ống
dài, đưa vào cố họng bệnh nhân rồi đưa xuống dạ dày. Các bất thường có thể
được phát hiện bởi nội soi có thể là hình ảnh viêm, vết loét, ung thư hay ổ xuất
huyết… Nội soi kết hợp bấm sinh thiết vùng tổn thương nghi ngờ làm mô bệnh

học cho phép chẩn đoán chính xác nhất, đồng thời tránh bỏ sót ung thư sớm.


5

Chẩn đoán giai đoạn trong UTDD dựa chủ yếu vào cắt lớp vi tính và siêu
âm nội soi. Việc xác định sự xâm nhập của ung thư vào thành dạ dày và lan
truyền đến các hạch bạch huyết là rất quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn
bệnh, điều trị và tiên lượng.
Một số xét nghiệm quan trọng khác có thể được áp dụng như siêu âm
nhằm phát hiện di căn hạch bạch huyết hay chụp PET loại trừ sự lây lan đến
các bộ phận khác như gan, phổi…
Gần đây, các nghiên cứu đã xác minh việc sử dụng các xét nghiệm máu
có thể được sử dụng để sàng lọc UTDD. Xét nghiệm phân tích sự hiện diện
của các enzym trong máu đó là tỷ lệ Pepsinogen I/II trong huyết thanh, nồng
độ thấp ở những bệnh nhân có nguy cơ bị viêm tẹo day dày và UTDD. Tuy
nhiên vẫn còn nhiều nghiên cứu liên quan đến xét nghiệm này để xác định giá
trị của nó.
1.7. Các phương pháp điều trị UTDD
Cho tới nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị UTDD chủ yếu,
đóng vai trò triệt căn. Các phương pháp phẫu thuật triệt căn trong UTDD có
thể kể đến như cắt dạ dày chuẩn (cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2), cắt dạ
dày không chuẩn, cắt dạ dày biến đổi…[16]. Phẫu thuật thường được chỉ định
cho những bệnh nhân ở giai đoạn I-III và điều trị triệu chứng ở giai đoạn
muộn. Mặc dù phẫu thật rất cần thiết trong điều trị UTDD, nhưng nó thường
không đủ để đạt được mục tiêu điều trị bệnh trong nhiều trường hợp. Nếu
bệnh nhân UTDD phát hiện sớm được điều trị bằng phẫu thuật thì tỉ lệ sống
trên 5 năm sẽ cao. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân UTDD phát hiện muộn,
khi khối u đã xâm lấn vào lớp sâu thành dạ dày hoặc đã xâm lấn vào các hạch
bạch huyết. Vì vậy, ngoài điều trị bằng phẫu thuật thì cần kết hợp với các

phương pháp khác như hóa trị, điều trị đích và xạ trị.


6

Hóa trị là sử dụng hóa chất để tiêu diệt tế bào ung thư. Ưu điểm lớn
trong điều trị hóa trị là nó đi qua toàn bộ cơ thể. Do đó nếu có những tế bào
ung thư lan ra ngoài, khi mà phẫu thuật không kiểm soát được thì nó sẽ bị tiêu
diệt bằng hóa trị. Hóa trị giữ vai trò khá quan trọng trong điều trị bổ trợ
UTDD, nhằm giảm tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật và kéo dài thời gian sống
thêm. Các nghiên cứu đã chứng minh hóa chất bổ trợ có hiệu quả cho UTDD
giai đoạn II, III (trừ T1). Các phác đồ kinh điển được áp dụng trong điều trị
đều chủ yếu dựa trên thuốc 5FU như FAM, EOX, XELOX, FOLFOX… [17]
Ngoài ra, hóa chất còn đóng vai trò là phương pháp điều trị chính cho các
trường hợp tái phát, di căn bằng các phác đồ như CF, ECX, FOLFIRI…[18]
Xạ trị là dùng tia phóng xạ năng lượng cao để tiêu diệt tế bào ung thư,
gây phá hủy cấu trúc DNA của tế bào, đặc biệt là các tế bào đang phân chia
nhanh như tế bào ung thư. Các tế bào bình thường trong cơ thể có thể sửa
chữa những tổn thương do bức xạ nhanh hơn nên trong khi các tế bào khối u
bị chết thì các tế bào lành thì không. Tuy nhiên trên thực tế UTDD tương đối
đề kháng với xạ trị [11]. Bên cạnh đó, chỉ định của phương pháp khá hạn chế
và ít được áp dụng tại Việt Nam.
Sinh bệnh học của dạ dày hiện nay là chìa khóa để phát triển những
phương thức điều trị mới cho bệnh UTDD, như vai trò của liệu pháp miễn
dịch, vai trò của các yếu tố tăng trưởng biểu bì và các chất ức chế tạo mạch.
1.8. Chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD
Vấn đề chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD là quan trọng, nó cũng
góp phần làm tăng thời gian sống cho các bệnh nhân ung thư. Việc theo dõi
nãy là bắt buộc vì các lý do sau: đầu tiên là theo dõi các tác dụng phụ liên
quan đến điều trị. Một số triệu trứng hay gặp như nôn mửa, tiêu chảy, các

triệu chứng liên quan đến vết mổ hoặc các triệu chứng sau mổ như sau khi cắt
một phần dạ dày hoặc toàn bộ dạ dày thì nó không thể chứa được một lượng


7

thức ăn như bình thường, do đó phải có chế độ ăn phù hợp cho bệnh nhân sau
mổ cắt dạ dày. Ngoài ra, sau việc cắt bỏ dạ dày bệnh nhân có thể xuất hiện
thiếu máu do thiếu vitamin B12.
Việc theo dõi diễn biến của bệnh sau điều trị cũng rất quan trọng, nên
theo dõi sau mỗi 3 – 6 tháng sau lần điều trị ban đầu trong 2 năm, sau đó 6
tháng / lần trong 3 – 5 năm tiếp theo. Bệnh nhân cần theo dõi tình trạng thiếu
dinh dưỡng nhất là những bệnh nhân sau điều trị cắt dạ dày.
1.9. Tiên lượng của UTDD
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng UTDD, gồm có: toàn trạng
của bệnh nhân, tuổi, giới tính, vị trí, kích thước của khối u, đặc điểm đại thể,
phân loại mô bệnh học của khối u… Tuy nhiên quan trọng nhất là mức độ
xâm lấn (T), tình trạng di căn hạch vùng (N) và di căn xa (M). UTDD phát
hiện càng sớm thì tiên lượng càng tốt. Tuy nhiên trong nhiều trường hợp,
cùng giai đoạn TNM nhưng diễn biến lâm sàng lại khác nhau đáng kể, tùy
thuộc vào thể trạng, cơ địa của từng bệnh nhân.
Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ trong nghiên cứu
Y sinh học phân tử và tế bào, nhiều phương pháp chẩn đoán mới đã được ứng
dụng mà nổi bật là việc tìm những thay đổi đặc hiệu ở mức độ phân tử hay
các dấu ấn để chẩn đoán sớm ung thư, vì sự thay đổi về gen bao giờ cũng là
sự thay đổi sớm nhất trước khi xuất hiện hình thái thay đổi tế bào.
1.10. Phòng bệnh UTDD
Mặc dù đang có xu hướng giảm, nhưng UTDD vẫn là một trong những
nguyên nhân chính gây tử vong trên thế giới. Phòng bệnh UTDD bằng thay
đổi lối sống và chế độ ăn uống là điều khả thi. Cụ thể, giảm ăn thực phẩm hun

khói, đồ thực phẩm chứa nhiều muối hay ăn nhiều rau và trái cây có thể làm
giảm nguy cơ phát triển ung thư.


8

Nhiễm H.P có liên quan đến sự phát triển UTDD, vì vậy việc phòng và
điều trị nhiễm H.P có thể làm giảm nguy cơ UTDD. Các nghiên cứu về dịch
tễ học cho thấy từ khi phát hiện ra H.P là yếu tố gây UTDD và các chương
trình và phác đồ điều trị nhiễm H.P được đưa ra, đặc biệt là ở các nước phát
triển, tỉ lệ mắc UTDD ngoài tâm vị đã giảm đi đáng kể.
Biện pháp sàng lọc bằng nội soi tiêu hóa cũng nên được áp dụng rộng
rãi, đặc biệt là ở các nước có tỉ lệ mắc UTDD cao do việc phát hiện sớm có
thể làm giảm tỷ lệ tử vong. Ở Nhật Bản việc khám và sàng lọc phát hiện sớm
UTDD được phát triển mạnh mẽ, từ đó tỷ lệ tử vong do UTDD giảm đáng kể
so với các nước trên thế giới.
2. Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh UTDD ở những bệnh nhân lớn tuổi đang có xu
thế giảm dần, tỷ lệ mắc UTDD ở bệnh nhân trẻ và các trường hợp có tính chất
gia đình vẫn khá ổn định. Điều này cho thấy khuynh hướng di truyền có thể
đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của một số dạng UTDD trong đó có
ung thư dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC) [19]. Các triệu chứng của ung thư
dạ dày lan tỏa thường xuất hiện ở giai đoạn muộn sau khi tiến triển âm thầm
trong một thời gian dài. Các tế bào ung thư phát triển ở lớp dưới niêm mạc,
không hình thành khối u rắn là nguyên nhân gây khó khăn trong việc phát
hiện sớm. Ngoài ra triệu trứng lâm sàng cũng không điển hình, nên khi phát
hiện thường ở giai đoạn muộn, lúc này các tế bào ung thư đã xâm lấn đến các
nơi khác trong những trường hợp UTDD lan tỏa. Ung thư dạ dày lan tỏa di
truyền (HDGC) thường xảy ra ở tuổi tương đối trẻ, ở tuổi ba mươi hoặc đầu
bốn mươi

Hầu hết những người bị HDGC đều có thành viên trong gia đình bị ung
thư dạ dày lan tỏa hay mắc một số dạng ung thư khác có liên quan như: ung
thư vú thùy, ung thư đại tràng [20].


9

2.1. Nguồn gốc và dịch tễ học ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Năm 1994, Hiệp hội tiêu hóa của Mỹ đã báo cáo một gia đình trong đó
có 8 thành viên bị UTDD xảy ra ở lứa tuổi từ 31 – 65 tuổi, trong vòng 4 thế
hệ [21]. Gia đình có một cặp sinh đôi giống nhau, cả hai đều bị chết vì
UTDD. Người ta phân tích tiêu bản giải phẫu bệnh của 3 thành viên trong gia
đình đều thấy các tế bào ung thư hình nhẫn trong niêm mạc dạ dày. Đây chỉ là
một báo cáo về gia đình có các thành viên bị UTDD, nhưng cơ sở di truyền
của hiện tượng này vẫn chưa được biết rõ vào thời điểm đó.
Năm 1998, trong một gia đình người Maori ở New Zealand, với nhiều
trường hợp khởi phát ung thư sớm, đa thế hệ. Phân tích di truyền cho thấy có
sự liên quan đáng kể với E – cadherin (protein mã hoá bởi gen CDH1), có vai
trò quan trọng trong việc bám dính của tế bào. Phát hiện này đã giúp xác định
đột biến gen CDH1 trong các gia đình có nhiều thành viên bị UTDD lan tỏa
[22]. Nghiên cứu được thực hiện trên 6 gia đình bị chi phối bởi ung thư dạ
dày lan tỏa và ung thư vú thùy. Các đột biến dị hợp được tìm thấy trong gen
CDH1. Các đột biến này nằm rải rác trên khắp cả gen CDH1. Các bệnh nhân
bị đột biến gen CDH1 thường không có triệu chứng cho đến thời điểm chẩn
đoán, do các tế bào ung thư phát triển âm thầm dưới niêm mạc dạ dày, và
không hình thành khối u nên rất khó phát hiện sớm, khi được chẩn đoán
thường là đã muộn.
Khoảng 10% các trường hợp UTDD cho thấy có tính chất gia đình,
nhưng chỉ có 1 – 3% gây ra bởi hội chứng ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
(HDGC) [23]. Trong một bài đánh giá trên 439 gia đình có người mắc UTDD,

đột biến gen CDH1 được ưu tiên quan sát thấy trong các gia đình có đầy đủ
tiêu chuẩn lâm sàng của HDGC chiếm 36,4% [24]. Trong ung thư dạ dày lan
tỏa gia đình (FDGC), thì tần số đột biến dòng mầm gen CDH1 thấp hơn nhiều
(12,5%) [24]. Đột biến gen CDH1 chưa đuọc tìm thấy trong các gia đình


10

không có tiền sử UTDD. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến lên đến 10% đã được mô tả
ở các cá nhân không có tiền sử gia đình nhưng được chẩn đoán bệnh ở độ tuổi
< 35 tuổi, từ các quần thể với tỷ lệ thấp của UTDD [25].
Một điều lưu ý khác là có sự tương quan nghịch giữa tần số đột biến gen
CDH1 và tỉ lệ mắc UTDD. Cụ thể, tại các nước có tỷ lệ UTDD thấp, thì tần số
đột biến gen ở những gia đình HDGC là >40%, trong khi ở những nước có tỷ
lệ trung bình hoặc cao của bệnh UTDD thì tỷ lệ đột biến gen CDH1 là khoảng
20% [26]. Tỷ lệ mắc HDGC ở Mỹ được báo cáo là tăng 62% từ năm 1996 –
2000, sau đó lại giảm nhẹ từ năm 2001 – 2005 [27]. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh
UTDD cao hơn ở Nhật Bản, Hàn Quốc, nhưng tỷ lệ mắc HDGC ở các nước
này lại thấp hơn, hầu hết đột biến gen CDH1 lại được phát hiện nhiều trong
quần thể người châu Âu và châu Mỹ. Có thể nhận định tỷ lệ mắc UTDD ở
mức trung bình và cao ở các nước này có sự liên quan với các yếu tố nguy cơ
về môi trường (lối sống, chế dộ ăn uống), còn các yếu tố di truyền chỉ đóng
góp một phần nhỏ.
2.2. Nguyên nhân gây ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Năm 1998, Guilford và cộng sự đã xác định đột biến gen CDH1 là
nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC) [28].
Gen CDH1 mã hóa protein E-cadherin, đóng vai trò quan trọng trong sự kết
dính tế bào với nhau và duy trì sự toàn vẹn của biểu mô. Các loại đột biến phổ
biến nhất là thêm hoặc mất đoạn gen nhỏ (chiếm 35%), đột biến sai nghĩa
chiếm 28%, đột biến vô nghĩa và đột biến vị trí nối intron-exon chiếm khoảng

16%, đột biến mất đoạn lớn chiếm khoảng 5% [29, 30]. Nguy cơ mắc tích lũy
UTDD ở người mang đột biến gen CDH1 lần lượt là 70% ở nam và 56% ở
nữ, độ tuổi trung bình mắc bệnh là 38 tuổi. Ngoài ra phụ nữ mang đột biến
gen CDH1 có nguy cơ mắc ung thư vú là 42% [31]


11

Trong khoảng hai phần ba số gia đình được chẩn đoán là HDGC với các
tiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ, không tìm thấy trên các gia đình này đột biến
gen CDH1. Và đến giờ cũng chưa tìm ra các yếu tố nguy cơ di truyền nào
khác. Một loại protein có chức năng gần tương tự như E-cadherin là các thành
viên trong họ catenin (CTNNA1, CTNNB1,CTNND1 và JUP) được coi là
ứng cử viên cho nguyên nhân gây HDGC [32]. Majewski và cộng sự, đã phát
hiện ra đột biến gen -E-catenin (CTNNA1) có mặt ở hai thành viên trong
một gia đình có 6 thành viên bị ung thư dạ dày lan tỏa di truyền [33]. Với các
thành viên khác trong gia đình catenin (CTNNB1, CTNND1 và JUP), các nhà
khoa học vẫn chưa tìm thấy đột biến nào có ý nghĩa.
2.3. Chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên được công bố năm 1999 bao gồm: 1) Có
trên 2 trường hợp được chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa với quan hệ họ hàng
cấp độ 1 hoặc 2, với ít nhất một trường hợp được chẩn đoán trước 50 tuổi; 2)
Có trên 3 trường hợp UTDD lan tỏa ở người có quan hệ họ hàng cấp độ 1
hoặc 2 không phụ thuộc tuổi. Khi áp dụng tiêu chuẩn này, mức độ phát hiện
đột biến CDH1 là 25-50%.
Nhằm mở rộng đối tượng sàng lọc và chủ yếu phục vụ cho những nước
có tỷ lệ mắc UTDD thấp, hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội liên kết Ung
thư dạ dày thế giới (International Gastric Cancer Linkage Consortium IGCLC) [34] năm 2010, đã đưa ra các tiêu chí lâm sàng để sàng lọc di truyền
ở các gia đình bị ung thư dạ dày lan tỏa di truyền bao gồm một trong các tiêu
chuẩn sau:

1) Gia đình có từ 2 người trở lên bị ung thư dạ dày ở bất kể lứa tuổi, trong
đó có ít nhất một trường hợp chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa.
2) Một trường hợp ung thư dạ dày lan tỏa chẩn đoán trước 40 tuổi.
3) Gia đình có trường hợp bị ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thùy,
trong đó có một trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi.


12

Trong một báo cáo của Hansford và cộng sự, trong số các gia đình đáp
ứng tiêu chí 1 (gia đình có từ 2 trường hợp UTDD, có ít nhất một trường hợp
bị ung thư dạ dày lan tỏa và thêm một tiêu chí là có một trường hợp chẩn
đoán trước 50 tuổi), có 26% trong số 84 trường hợp được phát hiện có đột
biến gen CDH1 [31]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này chỉ có 2 trong số 38
trường hợp (chiếm 5%) đột biến gen CDH1 được chẩn đoán ung thư dạ dày
lan tỏa trước 40 tuổi [31]. Ở tiêu chí thứ 3 (có cá nhân trong gia đình bị ung
thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thùy với một trường hợp dưới 50 tuổi), có 10
trong số 60 trường hợp (chiếm 17%) có đột biến gen CDH1 [31].
2.4. Mối liên quan của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền với các hội chứng
ung thư di truyền khác.
Khoảng 10% ung thư biểu mô dạ dày có yếu tố gia đình, nhưng chỉ có 1
– 3% gây ra bởi hội chứng UTDD di truyền. Bao gồm các hội chứng: Ung thư
dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC), polyp tuyến gia đình (GAPPS), ung thư đại
trực tràng không polyp di truyền (hội chứng Lynch), hội chứng polyp ở người
trẻ tuổi, hội chứng Li-Fraumeni, hội chứng Peut-Jeghers…[35]
2.4.1. Polyp tuyến gia đình (GAPPS)
Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng hội chứng polyp tuyến gia
đình (GAPPS) thực ra là một biến thể kiểu hình của ung thư dạ dày lan tỏa.
Nghiên cứu về hội chứng này trong 3 gia đình cho thấy GAPPSS được đặc
trưng bởi di truyền trội các polyp tuyến, bao gồm loạn sản hoặc ung thư tuyến

dạ dày đường ruột và không có bằng chứng của polyp đại trực tràng hoặc hội
chứng ung thư đường tiêu hóa có thể di truyền khác [36]. Một nghiên cứu gần
đây trên 6 gia đình GAPPS đã xác định đột biến điểm trong exon 1B của gen
APC vùng promoter, mà không liên quan biểu hiện kiểu hình polyp tuyến gia
đình [37]. Một số thành viên gia đình này có biểu hiện kiểu hình của polyp


13

tuyến, trong khi một số thành viên khác thì không. Nghiên cứu này đã chứng
minh rằng những thành viên trong gia đình với kiểu hình này đã có đột biến
dòng mầm, trong khi một số thành viên khác không biểu hiện kiểu hình này
thì không có đột biến, gọi là đột biến tách biệt với kiểu hình. Nguy cơ mắc
UTDD ở bệnh nhân bị hội chứng GAPPS vẫn chưa được xác định rõ [37].
2.4.2. Hội chứng Lynch (ung thư đại tràng không polyp di truyền)
Hội chứng Lynch là hội chứng ung thư đường tiêu hóa di truyền phổ biến
nhất, gây ra bởi đột biến gen trong các gen sửa chữa không phù hợp với DNA.
Ung thư đại trực tràng, ung thư nội mạc tử cung và buồng trứng là những khối
u ác tính phổ biến nhất để phát triển ở những người có hội chứng Lynch. Theo
nghiên cứu của Capelle và cộng sự (2010), những người mang đột biến gây ra
hội chứng Lynch có nguy cơ cao mắc UTDD, đặc biệt là ở những bệnh nhân
có đột biến MLH1 hoặc MLH2 [38].
2.4.3. Hội chứng Li-Fraumeni
Hội chứng Li-Fraumeni lần đầu được mô tả vào năm 1969 như một hội
chứng có khuynh hướng gây ung thư. Nghiên cứu của tác giả Li thể hiện hội
chứng này có nguy cơ gây các ung thư như ung thư mô mềm, ung thư vú, ung
thư phổi và các khối u ác tính khác thường xảy ra ở trẻ em và vị thành niên
[39]. Hội chứng Li-Fraumeni do đột biến gen TP53, là gen ức chế khối u, và
là nguy cơ của một số bệnh ung thư khác như: bệnh bạch cầu, ung thư biểu
mô đám rối mạch mạc, các khối u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, ung

thư đại trực tràng và ung thư dạ dày [40]. Giống như ung thư dạ dày lan tỏa
và hội chứng Lynch, hội chứng Li-Fraumeni thường gặp ở những bệnh nhân
có gốc châu Á, gây tăng nguy cơ mắc UTDD [41]. Hiện không có hướng dẫn
về sàng lọc UTDD ở những bệnh nhân có đột biến TP53 và tỷ lệ đột biến
trong số bệnh nhân UTDD vẫn chưa được nghiên cứu.


14

2.4.4. Hội chứng Peutz-Jeghers
Hội chứng Peutz-Jeghers gây ra bởi các đột biến gen STK11 (hoặc
LKB1). Bệnh nhân bị hội chứng Peutz-Jeghers có nguy cơ mắc ung thư vú,
đại trực tràng, phổi, ruột non, buồng trứng, tinh hoàn cũng như dạ dày tăng
lên đáng kể [42]. Các bệnh nhân thường được phát hiện có polyp trong dạ
dày. Năm 2000, trong một nghiên cứu phân tích cộng gộp trên 210 bệnh nhân
Peutz-Jeghers, có 29% nguy cơ mắc UTDD đến 64 tuổi [43]. Tuy nhiên do sự
hiếm gặp của hội chứng này nên nó chiếm một phần rất nhỏ trong các ca UTDD.
2.4.5. Hội chứng polyp ở người trẻ tuổi
Hôi chứng polyp ở người trẻ tuổi là do đột biến gen BMPR1A hoặc
SMAD4, đặc trưng bởi polyp ở đường tiêu hóa. Báo cáo đầu tiên về mối liên
quan giữa UTDD với hội chứng polyp ở người trẻ tuổi là từ Đại học Lowa
vào năm 1975 [44]. Qua 3 thế hệ, với 21 thành viên trong gia đình, bao gồm 4
người xuất hiện polyp dạ dày khi chưa trưởng thành và 2 người bị ung thư dạ
dày xâm lấn [44]. Vẫn là gia đình đó, được theo dõi và cập nhật đến năm
1998, với 117 thành viên trong 6 thế hệ, trong đó có 29 thành viên có tiền sử
bị hội chứng polyp khi chưa đến tuổi trưởng thành, 16 thành viên (chiếm
55%) phát triển thành ung thư đường tiêu hóa, trong đó có 4 thành viên (14%)
bị UTDD. Mặc dù số liệu còn hạn chế do sự hiếm gặp của hội chứng này và
khó khẳng định chẩn đoán chắc chắn, nguy cơ UTDD ở những người mắc hội
chứng polyp ở người trẻ tuổi được ước tính khoảng 21% và hướng dẫn đề

nghị sàng lọc nội soi đường tiêu hóa trên là 12 – 15 tuổi. Cũng như các hội
chứng khác, hội chứng polyp ở người trẻ tuổi rất hiếm gặp, nên nó chiếm một
phần rất nhỏ trong tất cả các ca UTDD.
2.5. Nguy cơ ung thư ước tính liên quan đến ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
Không phải tất cả những ai có đột biến gen CDH1 trong ung thư dạ dày
lan tỏa di truyền cũng sẽ phát triển thành ung thư. Ở những người có đột biến
gen CDH1, nguy cơ mắc UTDD lan tỏa được ước tính là 67 – 70% ở nam
giới và 56 – 83% đối với nữ giới ở độ tuổi 80 [31]. Nguy cơ tích lũy ung thư


15

vú ở nữ giới có đột biến gen CDH1 khoảng 39 – 52% sau 80 tuổi. Nguy cơ
tăng đáng kể khi những người này đến tuổi 80. Mặc dù một số nghiên cứu gần
đây cho thấy có thể có liên quan giữa đột biến này và ung thư đại tràng nhưng
những bằng chứng hiện tại lại không cho thấy đột biến gen CDH1 di truyền
làm tăng nguy cơ mắc ung thư.
2.6. Quản lý ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
2.6.1. Tư vấn di truyền và tiêu chí xét nghiệm đột biến gen CDH1
Tư vấn di truyền là một phần rất cần thiết của việc quản lý HDGC. Nó
bao gồm việc phân tích phả hệ gia đình với ít nhất là ba thế hệ và xác nhận
mô bệnh học của ung thư dạ dày lan tỏa. Quá trình tư vấn không chỉ bao gồm
đánh giá về di truyền mà nó còn liên quan đến các chuyên ngành khác như
ngoại khoa, nội tiêu hóa và vấn đề dinh dưỡng.
Xét nghiệm di truyền nên được bắt đầu khi có một thành viên trong gia
đình bị bệnh. Rất hiếm các trường hợp ung thư dạ dày lan tỏa được báo cáo ở
các gia đình có thành viên bị bệnh trước 18 tuổi, nguy cơ UTDD lan tỏa trước
20 tuổi là rất thấp [45]. Xét nghiệm di truyền có thể được sử dụng khi thành
viên 18 tuổi, tuy nhiên với lứa tuổi dưới 18 tuổi cần xem xét lại tuổi khởi phát
sớm của bệnh ung thư trong các gia đình bị HDGC. Các tiêu chí do hội

IGCLC đưa ra để chọn bệnh nhân có nguy cơ ung thư dạ dày gia đình để làm
xét nghiệm đột biến gen CDH1 là: Gia đình có từ 2 người trở lên bị ung thư
dạ dày ở bất kể lứa tuổi, trong đó có ít nhất một trường hợp chẩn đoán ung
thư dạ dày lan tỏa, một trường hợp ung thư dạ dày lan tỏa chẩn đoán trước 40
tuổi, gia đình có trường hợp bị ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thùy,
trong đó có một trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi. Ngoài ra trong trường
hợp chẩn đoán UTDD mà mô bệnh học xuất hiện tế bào nhẫn hoặc có sự xâm
nhập của các tế bào nhẫn đến các cơ quan lân cận với UTDD lan tỏa thì nên
xem xét việc làm xét nghiệm di truyền vì hiếm khi xảy ra trong các trường
hợp UTDD lẻ tẻ [46].


16

Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến gen CDH1 là 25 – 30%,
trong đó có 4% những trường hợp đột biến này có sự mất đoạn lớn của gen
CDH1 mà không phát hiện được bằng giải trình tự DNA thông thường, mà
cần xác định bằng phương pháp MLPA.
2.6.2. Nội soi tiêu hóa
Kiểm tra định kỳ bằng nội soi tiêu hóa được khuyến cáo cho những
người mang đột biến gen CDH1 mà không muốn cắt dạ dày dự phòng, cho
những người có nguy cơ cao mà chưa làm sàng lọc di truyền, cũng như cho
các thành viên trong gia đình HDGC mà không có đột biến gen CDH1. Các
đối tượng này cần thực hiện nội soi dạ dày, sinh thiết vùng niêm mạc bất
thường, làm xét nghiệm H.P. Mặc dù chưa thấy mối liên quan giữa nhiễm H.P
với HDGC, nhưng tỷ lệ nhiễm H.P ở những người mang đột biến gen cần phải
ghi lại; hơn nữa H.P lại là yếu tố nguy cơ gây UTDD. Nội soi cho phép kiểm
tra trực tiếp và sinh thiết các vùng nghi ngờ. Nhưng HDGC rất khó phát hiện
ở giai đoạn đầu, các tổn thương có khuynh hướng lây lan rộng mà không xuất
hiện khối u. Vì thế các mẫu mô bệnh học cần phải được đánh giá bởi các nhà

chuyên khoa với loại hình này.
2.6.3. Cắt dạ dày dự phòng
Cắt dạ dày dự phòng hiện là lựa chọn duy nhất để loại bỏ nguy cơ tiến
triển thành ung thư dạ dày ở những thành viên mang đột biến gen CDH1. Tiên
lượng của phương pháp cắt dạ dày dự phòng là tốt. Tỷ lệ tử vong ước tính cho
sau khi cắt dạ dày dự phòng là 2 – 4% so với nguy cơ mắc bệnh lâu dài là
80%. Các vấn đề sau phẫu thuật cắt dạ dày bao gồm đau bụng sau ăn, đầy
bụng, khó tiêu, không dung nạp lactose, kém hấp thu chất béo, chứng hôi
miệng…[47] [48]. Thời gian tối ưu cắt dạ dày dự phòng ở những người mang
đột biến gen CDH1 vẫn còn là điều tranh cãi. Tuy nhiên các nghiên cứu đều


17

đồng thuận là những cá nhân làm xét nghiệm di truyền có đột biến gen CDH1
nên được phẫu thuật cắt dạ dày dự phòng bất kể phát hiện hình ảnh nội soi.
Tuy nhiên thời gian của hoạt động này có thể thay đổi tùy theo nhu cầu, tuổi
tác, thể trạng và tâm lý của bệnh nhân. Trong ung thư dạ dày lan tỏa di truyền,
các tế bào ung thư xâm lấn ở dạng lan tỏa, tiến triển âm thầm trong một thời
gian dài. Điều này giải thích tại sao nhiều cá nhân sau khi tiến hành cắt dạ dày
dự phòng và làm sinh thiết dạ dày mới phát hiện ra có các khối u ở giai đoạn
T1N0, mà không có bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng của UTDD [49]. Gần đây
với sự hiểu biết sâu hơn về HDGC, đặc biệt về ung thư tế bào nhẫn, sau khi
được phát hiện trên nội soi sinh thiết, bệnh nhân cần được tư vấn nhằm phẫu
thuật cắt dạ dày dự phòng bất kể tuổi tác. Bệnh nhân mang đột biến gen
CDH1 với kết quả sinh thiết dạ dày bình thường nên được tư vấn cắt dạ dày
dự phòng sau khi có kết quả di truyền và trên 20 tuổi [45]. Nhờ sự hiểu biết
sâu hơn về sự tiến triển của ung thư niêm mạc trong HDGC, có thể chờ bệnh
nhân cho đến khi trưởng thành hơn rồi mới tiến hành cuộc phẫu thuật.
Cắt dạ dày dự phòng là một biện pháp phòng bệnh rất hiệu quả, tuy

nhiên nó lại chịu sự chi phối bởi tâm lý, sức khỏe cá nhân, cam kết gia đình
về việc quyết định thời điểm phẫu thuật. Do đó cần có một sự liên kết giữa
nhiều chuyên khoa với nhau như ngoại khoa, di truyền, nội soi… để tư vấn
trước phẫu thuật cho bệnh nhân.
Trong tương tai, có thể với những hiểu biết sâu hơn về bất hoạt gen
CDH1 thứ phát, các nhà nghiên cứu có thể tìm ra phương pháp điều trị dự
phòng bằng hóa chất [47].
3. Mô bệnh học của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền
UTDD là một vấn đề lớn về sức khỏe cộng đồng, là nguyên nhân gây tử
vong đứng thứ ba trong các bệnh ung thư trên thế giới. Mặc dù tỷ lệ mắc


18

UTDD trong những thập kỷ gần đây có xu hướng giảm, tỷ lệ ung thư biểu mô
tế bào nhẫn lại đang tăng lên. Sự gia tăng của ung thư biểu mô tế bào nhẫn
(SRCC) trong UTDD có thể được giải thích là do sự thay đổi trong phân loại
mô bệnh học để mô tả và phân biệt UTDD. Trước đây SRCC được phân loại
là UTDD khuếch tán theo phân loại của Lauren (1965) [50]. Ngày nay SRCC
được xác định theo phân loại của WHO, như một ung thư biểu mô kém liên kết.
3.1. Dịch tễ học của SRCC
Từ khi có phác đồ điều trị H.P, tỷ lệ mắc UTDD đã giảm. Tuy nhiên tỷ lệ
mắc SRCC lại tăng lên. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ khác biệt đáng kể
so với các loại UTDD khác. Ví dụ: SRCC thường xảy ra ở phụ nữ nhiều hơn,
xảy ra ở những bệnh nhân trẻ hơn, với độ tuổi trung bình 55 – 61 tuổi [51],
phân bố dân tộc không rõ ràng. Trong một nghiên cứu gần đây với hơn 1000
bệnh nhân bị UTDD cho thấy SRCC phổ biến hơn ở những người da đen,
châu Á – Thái Bình Dương, người Mỹ da đỏ, thổ dân Alaska và nhóm dân tộc
gốc Tây Ban Nha [51]. Một nghiên cứu lớn gần đây ở các nước châu Á,
SRCC được tìm thấy ở 15% bệnh nhân Hàn Quốc, 10% bệnh nhân Nhật Bản

và 6 – 15% bệnh nhân ở Trung Quốc [52] [53], mặc dù các nghiên cứu gần
đây từ Hoa Kỳ hoặc ở các nước châu Âu thì tỷ lệ SRCC là 25 – 30% [51].
3.2. Yếu tố nguy cơ của SRCC
Yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào nhẫn (SRCC) có thể khác so
với không phải SRCC. Các trường hợp không phải SRCC do nhiều yếu tố gây
nên như: nhiễm H.P dẫn đến viêm dạ dày mạn tính và gây UTDD. Tuy nhiên
trong SRCC thì vai trò của H.P vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Vai trò của các
yếu tố nguy cơ khác trong UTDD như chế độ ăn nhiều thực phẩm bảo quản bằng
muối, hút thuốc lá, béo phì… cũng không được nghiên cứu kỹ trong SRCC.
SRCC kết hợp với đột biến gen CDH1 – gen mã hóa protein bám dính tế
bào biểu mô là nguyên nhân chính dẫn đến ung thư dạ dày lan tỏa di truyền.


19

3.3. Tiên lượng của SRCC trong ung thư dạ dày sớm
UTDD sớm, theo mô tả của Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản là khi
khối u vẫn còn giới hạn trong lớp niêm mạc hoặc lớp dưới niêm mạc bất kể là
có hay không có di căn [54]. Tiên lượng của SRCC được báo cáo trong các
nghiên cứu là tương đương hoặc tốt hơn các ung thư khác của dạ dày. Trong
một nghiên cứu lớn về UTDD sớm ở 1520 bệnh nhân về so sánh tiên lượng
của SRCC với không phải SRCC, bệnh nhân SRCC có tỷ lệ sống tốt hơn so
với ung thư khác của dạ dày [55]. Trong số các nghiên cứu về tiên lượng của
SRCC với không phải SRCC, ba nghiên cứu cho thấy tiên lượng của SRCC
tốt hơn so với dạng ung thư khác của dạ dày trong UTDD sớm [52] [56], và
hai nghiên cứu cho thấy tiên lượng của hai nhóm trong UTDD sớm là tương
tự nhau [57] [58]. Kết quả này có thể được giải thích do trong SRCC khối u bị
giới hạn trong lớp niêm mạc và có ít hạch bạch huyết xâm lấn hơn do dạng
ung thư dạ dày không phải SRCC.
3.4. Tiên lượng của SRCC trong UTDD tiến triển.

Ngược lại với UTDD giai đoạn sớm, tiên lượng về tỷ lệ sống trên 5 năm
của SRCC trong UTDD tiến triển thấp hơn đáng kể so với dạng ung thư dạ
dày không phải SRCC [59]. Tuy nhiên một vài nghiên cứu nhỏ khác lại không
kết luận SRCC có tiên lượng xấu hơn [60]. Vì vậy tiên lượng của SRCC trong
UTDD tiến triển vẫn còn chưa thống nhất. Một số báo cáo cho thấy một tiên
lượng tồi tệ, trong khi vài nghiên cứu khác cho rằng sự hiện diện của SRCC
trong UTDD không phải là một yếu tố dự báo độc lập.
3.5. Giải phẫu bệnh trong UTDD lan tỏa di truyền
Ung thư biểu mô dạ dày là một bệnh không đồng nhất, được phản ánh
bởi sự đa dạng của các phương pháp phân loại mô bệnh học khác nhau. Phổ
biến nhất là là sử dụng tiêu chuẩn phân loại theo WHO và Laurén. Theo tiêu
chuẩn của Lauren chia mô bệnh học của UTDD thành 3 loại chính: loại lan


20

tỏa, loại ruột và loại hỗn hợp. UTDD dạng ruột cho thấy có các thành phần
ống tuyến với các mức độ khác biệt. UTDD lan tỏa thường có các tế bào hình
nhẫn, nên còn được gọi là ung thư biểu mô tế bào nhẫn.
3.5.1. Hình ảnh đại thể
Ở những bệnh nhân mang đột biến gen CDH1, hầu như không phát hiện
được tổn thương bằng mắt thường trên nội soi dạ dày hoặc bằng sờ nắn. Độ
dày của niêm mạc dạ dày ở các bệnh nhân này hầu như bình thường. Trong
nghiên cứu của Charlton và cộng sự, miêu tả mô bệnh học dạ dày của 10 bệnh
nhân có đột biến gen CDH1. Cả 10 trường hợp đều không có bằng chứng về
ung thư biểu mô trên nội soi và sinh thiết trước khi phẫu thuật [61]. Trong
một số trường hợp, khi quan sát bằng mắt thường qua nội soi thì không phát
hiện ra tổn thương, nhưng khi kiểm tra kĩ thì có thể thấy các mảng trắng sau
khi định hình bằng Formali ở thành dạ dày trong ung thư biểu mô tế bào nhẫn.
3.5.2. Mô bệnh học trong ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Bệnh lý do đột biến gen CDH1 mà không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
có thể đại diện cho một mô hình mới trong ung thư. Đặc điểm quan trọng nhất
của bệnh này là ung thư xâm lấn nhiều ổ mà không có tổn thương hàng loạt
và không có triệu chứng. Trong một mẫu cắt dạ dày ở giai đoạn đầu của ung
thư dạ dày lan tỏa di truyền, được đặc trưng bởi sự hiện diện từ một vài đến
hàng trăm ổ có chứa tế bào nhẫn trong giai đoạn T1a, chưa có di căn hạch.
Phần lớn các ổ này xuất hiện rải rác, với các tế bào ung thư không hoạt động.
Những tế bào nhỏ khi phóng to về phía bề mặt niêm mạc dạ dày có hình ảnh
giống cái nhẫn. Hình ảnh mô học đánh giá sự tiến triển của HDGC bắt đầu
bằng ung thư biểu mô tế bào nhẫn tại chỗ, tương ứng với sự hiện diện của các
tế bào hình nhẫn ở màng đáy, và sau đó là xâm nhập của các tế bào nhẫn bên
dưới biểu mô và trong màng đáy.