Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối hợp drotaverin và ketorolac đường tiêm trong điều trị cấp cứu cơn đau quặn thận do sỏi niệu quản

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sỏi niệu quản là 1 bệnh lý thường gặp trong cộng đồng cũng như ở các
Khoa cấp cứu, bệnh nhân thường vào viện trong bệnh cảnh cơn đau quặn
vùng hông lưng cấp. Việc chẩn đoán bệnh và điều trị cơn đau quặn thận cần
nhanh chóng và có hiệu quả là một ưu tiên hàng đầu trong điều trịcơn đau
quặn thận cấp, song song với việc chẩn đoán và điều trị là đánh giá các
biến chứng có thể xảy ra[1].
Tại Mỹ, ngày nay tỉ lệ mắc sỏi tiết niệu ngày một tăng, trong suốt cuộc
đời thì tỉ lệ mắc ở nam giới là 12% và nữ giới là 7%, nếu một thành viên trong
gia đình có tiền sử sỏi tiết niệu thì tỉ lệ này sẽ tăng gấp đôi. Hàng năm có
khoảng hai triệu người dân Mỹ phải điều trị ngoại trú bệnh sỏi tiết niệu,con số
này đã tăng 40% so với năm 1994.Tỉ lệ tái phát sỏi ở những người đã can
thiệp lần đầu tiên lần lượt là 14%, 35% và 52% ở các mốc thời gian là sau 1
năm, 5 năm và 10 năm[1].
Drotaverin là một thuốc có tác dụng chống co thắt cơ trơn, được dùng
khá phổ biến tại các phòng cấp cứu, có tác dụng giảm đau tốt trong các trường
hợp đau co thắt do sỏi niệu quản. Theo một nghiên cứu vào năm 2003 tại
Hungary, drotaverin tiêm tĩnh mạch giảm đau hiệu quả trên 80% số bệnh nhân
điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản, và không có tác dụng phụ
nguy hiểm nào xảy ra[2].
Tháng 11 năm 1989 ketorolac được FDA (hiệp hội thuốc và thực phẩm
Hoa Kỳ) chấp nhận là một thuốc giảm đau chống viêm có nhiều ưu điểm
trong điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản, thuốc có tác dụng giảm
đau tương đương morphin, thuốc có tác dụng rất tốt đặc biệt là dùng đường
tiêm tĩnh mạch, với tác dụng giảm đau nhanh, phù hợp với bệnh nhân khó
khăn đường uống[3], [4].


2

Tại Việt Nam, ketorolac mới được dùng một vài năm trở lại đây, và
ngày càng được áp dụng phổ biến tại các bệnh viện cũng như ở khoa cấp
cứu. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về phối hợp drotaverin và ketorolac
trong điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản. Chính vì vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu: "Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối
hợp drotaverin và ketorolac đường tiêm trong điều trị cấp cứu cơn đau
quặn thận do sỏi niệu quản" tại Khoa Cấp cứu –Hồi sức tích cực Bệnh viện
Đại học Y Hà Nội với hai mục tiêu sau:
1.

Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối hợp drotaverin và
ketorolac đường tiêm thông qua thang điểm VAS trong điều trị cơn đau
quặn thận cấp do sỏi niệu quản.

2.

Đánh giá tác dụng không mong muốn của các thuốcđã sử dụng trong
phác đồ trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Niệu Quản
1.1.1. Giải phẫu
Niệu quản (ureter) là một ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàng
quang, niệu quản nằm sau phúc mạc, dọc 2 bên cột sống thắt lưng và áp sát
vào thành bụng sau. Đường kính khi căng khoảng 5mm, đều từ trên xuống

dưới trừ 3 chỗ hẹp: một ở chỗ nối niệu quản - bể thận, một ở nơi niệu quản
bắt chéo bó mạch chậu (nơi niệu quản đi ngang qua eo trên) và một ở trong
thành bàng quang. Do những chỗ hẹp này mà trong các trường hợp có sỏi
thận hay sỏi bể thận khi rơi xuống niệu quản có thể bị kẹt ở đó và gây nên cơn
đau quặn thận. Trên lâm sàng khi khám có thể thấy các điểm đau niệu quản
trên, giữa và dưới ứng với các chỗ hẹp này [5], [6].
Chiều dài của niệu quản thay đổi theo chiều cao cơ thể, giới tính, vị trí
của thận và bàng quang. Trung bình niệu quản dài 25- 28 cm, tiếp theo từ bể
thận đi chếch xuống dưới, vào trong và ra trước để tới đổ vào mặt sau dưới
của bàng quang. Như vậy, ở trên 2 niệu quản cách xa nhau (khoảng 5- 7cm), ở
dưới 2 niệu quản gần nhau (cách 2- 3cm)[5], [6].


4

Hình 1.1. Các đoạn niệu quản, vị trí hẹp và dừng lại của sỏi
1.1.2. Phân đoạn và liên quan
Niệu quản đi từ bể thận, qua chậu hông để tới bàng quang nên có thể
chia ra 2 đoạn liên quan, mỗi đoạn dài 12,5- 14 cm, niệu quản trái dài hơn
niệu quản phải, niệu quản của nam dài hơn nữ, và có thể thấy được trên phim
chụp x quang chụp bể thận - niệu quản có bơm thuốc cản quang[5], [6].
1.1.2.1. Đoạn bụng
Đi từ bể thận tới cung xương chậu (mào eo trên), niệu quản đoạn này đi
chếch xuống dưới, vào trong và có liên quan ở phía sau với cơ thắt lưng, mỏm
ngang của 3 đốt sống thắt lưng cuối. Niệu quản còn bắt chéo trước thần kinh
sinh dục đùi và ở dưới bắt chéo trước với động mạch chậu ngoài (bên phải)
hay động mạch chậu chung (bên trái). Chỗ niệu quản bắt chéo các động mạch
chậu ở cách đường giữa khoảng 4- 5 cm, đối chiếu lên thành bụng điểm đau
niệu quản giữa (do sỏi kẹt lại ở chỗ bắt chéo này) nằm ở chỗ nối các đoạn 1/3
ngoài và 1/3 giữa của đường nối 2 gai chậu trước trên[5], [6].

5

Ở phía trước niệu quản có phúc mạc phủ, có động mạch sinh dục bắt
chéo trước [5].
Ở phía trong: niệu quản phải liên quan với tĩnh mạch chủ dưới, niệu quản
trái liên quan với động mạch chủ bụng.Ở phía ngoài: niệu quản phải liên quan
với đại tràng lên, niệu quản trái liên quan với đại tràng xuống [5], [6].
1.1.2.2. Đoạn chậu hông
Tiếp theo đoạn chậu từ eo trên tới bàng quang, niệu quản đoạn này đi
cạnh động mạch chậu trong rồi chạy chếch ra ngoài và ra sau, dọc theo thành
bên chậu hông. Khi tới nền chậu hông, chỗ gai ngồi niệu quản vòng ra trước
và vào trong để tới bàng quang [5], [6].
Khi 2 niệu quản tới cắm vào bàng quang, chúng cách nhau 5 cm (khi
bàng quang rỗng), sau đó nó chạy chếch xuống dưới, ra trước và vào trong
nên đoạn nội thành này dài khoảng 2cm và 2 lỗ niệu quản cách nhau 2,5 cm
khi bàng quang rỗng và 5 cm khi đầy [5], [6].
Nước tiểu chảy vào bàng quang không thành dòng liên tục mà thành
những dòng ngắn, thời gian kéo dài từ 1 đến 30 giây do tác động của sóng nhu
động từ bể thận đi xuống. Khi nước tiểu chảy vào bàng quang, lỗ niệu quản sẽ
mở ra trong 2- 3 giây rồi khép lại cho đến khi có làn sòng nhu động kế tiếp
[5], [6].
Lỗ niệu quản không có van nhưng do đoạn niệu quản nội thành dài,
chếch và kết hợp với sự co thắt của cơ bàng quang nên nước tiểu không thể
trào ngược từ bàng quang lên niệu quản được [5], [6].
1.2. Cơ chế hình thành sỏi tiết niệu
Theo các nghiên cứu trên thế giới người ta thấy rằng sỏi tiết niệu là hậu
quả của những rối loạn thành phần các chất vô cơ trong nước tiểu từ đó thúc
đẩy quá trình bão hòa nước tiểu. Đầu tiên là sự hình thành nhân sỏi, tiếp theo

6

là quá trình bồi đắp dần vào nhân sỏi làm viên sỏi lớn dần lên, các yếu tố
tham gia vào quá trình bồi đắp rất khác với các yếu tố tạo nên nhân sỏi [7].
1.2.1. Nguyên nhân sinh bệnh của sỏi
Sỏi hình thành khi có các hiện tượng:
- Tăng hàm lượng canxi, oxalat hay axit uric trong nước tiểu
- Thiếu citrat hoặc thiếu nước trong thận để hòa tan các chất thải
- Thận có nhiệm vụ duy trì lượng nước cho cơ thể và loại chất thải. Nếu
thiếu nước, các chất như canxi, oxalat, axit uric không được hòa tan hoàn toàn
dẫn đến sự hình thành các tinh thể.
Nước tiểu chứa các chất hóa học như citrat, magie, pyrophosphat chống
lại quá trình tạo tinh thể, nếu hàm lượng những chất này trong nước tiểu thấp
sẽ tạo điều kiện cho sỏi hình thành, trong những chất này, citrat đóng vai trò
quan trọng nhất trong quá trình tạo tinh thể [7], [8], [9].
1.2.2. Các loại sỏi tiết niệu
Thành phần hóa học của sỏi phụ thuộc vào sự mất cân bằng hóa học
của nước tiểu, có 4 dạng sỏi hay gặp là: sỏi canxi, sỏi axit uric, sỏi struvite và
sỏi cystine [7].
1.2.2.1. Sỏi canxi
Khoảng 85% thành phần của loại sỏi này là canxi, nguyên nhân hay gặp
nhất là do hàm lượng canxi trong nước tiểu quá cao (hypercalciuria), lượng
canxi vượt quá mức thường được thải qua nước tiểu. Canxi kết hợp với các
chất thải khác hình thành sỏi, nếu hàm lượng citrat thấp cùng với hàm lượng
oxalat, acid uric cao và lượng nước tiểu giảm sẽ là những điều kiện thuận lợi
để sỏi canxi hình thành [7].
Canxi có thể kết hợp với oxalat tạo canxi oxalat hoặc kết hợp phosphat hình
thành canxi phosphat (calcium phosphate), trong đó canxi oxalat hay gặp hơn.

7

Sỏi canxi phosphat thường gặp ở những bệnh nhân rối loạn tiêu hóa hay rối loạn
hormon do bệnh cường cận giáp và hiện tượng nhiễm toan ống thận [7].
Hiện tượng tăng hấp thu canxi ở đường tiêu hóa, tăng hàm lượng hormon
tuyến cận giáp và rối loạn lọc trong thận dẫn đến làm tăng canxi trong nước
tiểu. Hiện tượng tăng độ axit trong ống thận (thường do di truyền làm thận
không có khả năng bài tiết các axit) làm giảm citrat nước tiểu và độ axit tổng
số dẫn đến hình thành sỏi (thường là sỏi canxi phosphat)[7], [8], [9].
1.2.2.2. Sỏi acid Uric (chiếm 10 % các loại sỏi)
Nếu hàm lượng acid uric trong nước tiểu cao dẫn đến không được hòa
tan hoàn toàn-> hình thành sỏi, dạng sỏi này hay gặp ở nam giới[7], [10].
1.2.2.3. Sỏi struvite (sỏi truyền nhiễm)
Được hình thành khi đường tiết niệu bị viêm nhiễm (Ví dụ: viêm bàng
quang) dẫn đến làm mất cân bằng các thành phần trong nước tiểu, vi khuẩn
trong đường tiết niệu giải phóng các chất hóa học trung hòa bớt acid trong
nước tiểu tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển nhanh hơn và là điều kiện cho
sỏi hình thành [7][10].
Phụ nữ thường bị loại sỏi này hơn nam giới do hay bị viêm nhiễm đường
tiết niệu hơn, loại sỏi này thường có hình dạng lởm chởm, sắc cạnh và có
dạng "sừng nai" và phát triển rất nhanh [7], [10].
1.2.2.4. Sỏi Cystin
Cystin là 1 acid amin khó hòa tan, do di truyền nên một số người có
hàm lượng cystin cao trong nước tiểu dẫn đến hiện tượng hình thành sỏi, loại
sỏi này khó điều trị và cần thời gian điều trị dài[10].
1.3. Cơ chế đau do sỏi niệu quản
Do căng dãn, co thắt niệu quản ở phía trên đoạn tắc nghẽn do sỏi, hoặc
căng dãn bao thận 1 cách đột ngột.

Do kích thích trực tiếp các receptor ở niêm mạc niệu quản của thần kinh
giao cảm, xuất phát từ đoạn tủy sống D11- L2.
Do phản ứng viêm tại chỗ ở vị trí sỏi với niệu quản [7], [11], [12].


8

1.4. Sinh lý và giải phẫu bệnh sỏi niệu quản
Sỏi niệu quản cản trở đường dẫn lưu nước tiểu, dù tắc hoàn toàn hay
không vẫn có hiện tượng ứ đọng nước tiểu trên sỏi.
Hinmann 1934 theo dõi thí nghiệm thấy:
+ Nếu gây tắc niệu quản bằng cách buộc niệu quản 1 bên, sau 2 tuần cắt
thận bên đối diện, tháo gỡ niệu quản buộc thì thận phục hồi, vật thí nghiệm
vẫn sống.
+ Gây tắc niệu quản, 3 tuần sau cắt thận bên đối diện, tháo gỡ niệu quản
buộc, chức năng thận phục hồi 50%.
+ Gây tắc niệu quản, 4 tuần sau cắt bỏ thận bên đối diện, tháo gỡ niệu
quản buộc thì thận không phục hồi, vật thí nghiệm không sống sót.
+ Những thương tổn giải phẫu bệnh tắc niệu quản xuất hiện rất sớm:
* 7 ngày: ứ nước tại thận, giãn các ống góp, có chỗ hoại tử.
*14 ngày: các ống lượn xa, lượn gần đều có phản ứng tăng xơ collagen
làm rối loạn nhu động bể thận - niệu quản.
*28 ngày: 50% vùng tủy thận bị thoái hóa, cầu thận bị quá sản, kẽ tủy
thận chứa các fibroblast, tế bào đơn nhân, đại thực bào. Các mao mạch vùng
tủy thì co thắt, đồng thời các mao mạch cầu thận bị xẹp lại.
*8 tuần: nhu mô thận bị dãn mỏng 1 cm
Thương tổn đến lớp cơ sẽ gây chít hẹp niệu quản.
Các biến chứng chính của sỏi niệu quản:
+ Viêm nhiễm: viêm đài bể thận, viêm thận kẽ
+ Ứ đọng nước tiểu- nhiễm khuẩn: thận ứ nước, ứ mủ

+ Thiểu niệu, vô niệu[7][8] [9] [10].


9

1.5. Cơn đau quặn thận cấp
1.5.1. Định nghĩa
Cơn đau quặn thận cấp là một cơn đau xuất hiện đột ngột, xuất phát ở
vùng hố thận, cường độ dữ dội, không có tư thế giảm đau. Đau lan xuyên ra
phía trước, lan xuống vùng bẹn - sinh dục cùng bên. Kèm theo có thể tiểu
máu, buồn nôn,trướng bụng[9], [13].
1.5.2. Triệu chứng
1.5.2.1. Lâm sàng
Đau bụng: thường là đau 1 bên, đau cơn dữ dội, đau lan xuống bộ phận
sinh dục ngoài nếu sỏi vùng thấp, nguyên nhân là do sỏi di chuyển đi xuống
và bị kẹt tại những vị trí hẹp của niệu quản. Cơn đau cấp tính xảy ra do tăng
áp lực trên chỗ tắc gây căng giãn niệu quản, co thắt cơ niệu quản, căng bao
thận, sự tăng áp lực trong niệu quản,các kích thích trực tiếp ở niêm mạc được
cảm nhận bởi các receptor của thần kinh giao cảm từ tủy sống ngực 11 đến
thắt lưng 1 -2. Vùng đau nhất thường ở quanh viên sỏi, sỏi di chuyển gây lên
nhiều cơn đau liên tiếp, vị trí đau xuống thấp dần,thời gian mỗi cơn đau
thường từ vài phút đến vài giờ[13].
- Đái máu: đại thể (hiếm gặp), vi thể (thường gặp), có thể không có, do
sỏi di chuyển gây tổn thương niêm mạc niệu quản.
- Đái khó, đái dắt: hay gặp sỏi đoạn thấp gây kích thích bàng quang.
- Buồn nôn và nôn.
- Bí trung đại tiện[9][13][14].
1.5.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Chẩn đoán hình ảnh
+ Chụp x quang hệ tiết niệu không chuẩn bị: có thể thấy hình ảnh sỏi cản

quang trên đường đi của niệu quản, đa số sỏi là cản quang (90%), trừ 1 vài
loại sỏi như: sỏi uric, cystin, xanthin ít cản quang hoặc không cản quang[8]
[13].


10

+ Siêu âm hệ tiết niệu: là thủ thuật không xâm lấn, an toàn và thuận tiện,
siêu âm chẩn đoán tắc cấp đường dẫn niệu dựa trên dấu hiệu giãn đài bể
thận,niệu quản hoặc phát hiện thấy sỏi. Kỹ thuật này có thể áp dụng rộng rãi
tại các cơ sở y tế[8][13].
+ Chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc cản quang: chẩn đoán sỏi rất
hiệu quả, độ nhạy và độ đặc hiệu cao, là lựa chọn hàng đầu để xác định vị trí
và kích thước của sỏi. có thể tiêm thuốc cản quang để đánh giá độ ngấm thuốc
của thận, đánh giá chức năng thận[8][13].
- Cận lâm sàng khác
+ Xét nghiệm nước tiểu: tổng phân tích nước tiểu có thể thấy hồng cầu,
nếu không có hồng cầu vẫn không loại trừ sỏi niệu quản.
+ Xét nghiệm máu: ure, creatinin, procalcitonin, công thức máu...[8][13].
1.5.3. Chẩn đoán
1.5.3.1. Chẩn đoán xác định:
Dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.5.3.2. Chẩn đoán phân biệt
- Viêm ruột thừa cấp tính.
- Cơn đau quặn gan.
- Cơn đau dạ dày-tá tràng cấp tính.
- Nhồi máu thận.
- Viêm tụy cấp tính.
- Thai ngoài tử cung vỡ
- Vỡ phình động mạch chủ bụng

11

- Thủng ruột do thương hàn, do thuốc corticoid, do thuốc chống viêm
non- steroid.
- Tắc ruột [8][9][13].
1.6. Điều trị tại khoa cấp cứu
- Giảm đau:
+ Chống co thắt: drotaverine 40 – 80 mg tiêm tĩnh mạch chậm
+Nhóm thuốc giảm đau, chống viêm non- steroid: ketorolac tromethamine
30mg tiêm tĩnh mạch chậm (ít nhất 15 giây).
- Kháng sinh nếu có nhiễm khuẩn tiết niệu (sốt, bạch cầu niệu): nhóm
quinolon hoặc cephalosforin thế hệ 3 (nếu có chống chỉ định với quinolon).
- Hội chẩn chuyên khoa ngoại tiết niệu nếu:
+ Sỏi niệu quản 2 bên hoặc thận đơn độc.
+ Biến chứng do sỏi: sốt, suy thận, vô niệu, viêm thận- bể thận, thận ứ
nước ứ mủ, thận chậm tiết, thận câm...
+ Sỏi ≥ 7mm, cơn đau không khống chế được bằng thuốc[8][13].
1.7. Dược lý drotaverin
1.7.1. Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý


12

- Công thức hóa học: C24H31NO4
- Tên hóa học: Isoquinoline, 1-[(3,4-dietoxyphenyl)metylene]-6,7dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro [4].
1.7.2. Dược động học
- Hấp thu hoàn toàn qua đường uống, tương đương với đường tiêm.
drotaverin có tỷ lệ gắn kết cao với protein (95- 98%), đặc biệt với albumin,

gama và beta- globulin. Drotaverin có thể qua được hàng rào nhau thai.
- Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng từ 45- 60 phút
sau khi uống và sau lần chuyển hóa đầu tiên thì 65% liều uống vào được tìm
thấy dưới dạng không đổi trong hệ tuần hoàn.
- Sau tiêm khởi phát giảm đau sau 2- 4 phút, tối đa sau 30 phút
- Drotaverin được chuyển hóa ở gan, thời gian bán hủy sinh học là 1622 giờ.
- Trên thực tế thuốc biến mất hoàn toàn khỏi cơ thể sau 72 giờ, hơn 50%
thuốc được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 30% qua phân. Thuốc được bài
tiết chủ yếu dưới dạng chuyển hóa chính, không tìm thấy dạng không thay đổi
trong nước tiểu [4].


13

1.7.3. Dược lực học
Chống co thắt cơ trơn không thuộc nhóm kháng choline[4].
1.7.4. Chỉ định
- Co thắt dạ dày- ruột, hội chứng ruột kích thích
- Cơn đau quặn mật, các co thắt đường mật, sỏi đường mật và túi mật,
viêm đường mật
- Cơn đau quặn thận và các co thắt đường niệu- sinh dục, sỏi thận, sỏi
niệu quản, viêm bể thận, viêm bàng quang
- Các co thắt cơ tử cung: đau bụng kinh [4].
1.7.5. Chống chỉ định
- Quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc
- Suy gan, suy tim, suy thận nặng
- Sốc tim, Block A- V cấp 2,3
- Tụt huyết áp
- Trẻ em dưới 12 tuổi [4].
1.7.6. Thận trọng

Phụ nữ mang thai: chưa có bằng chứng gây quái thai và gây độc cho
phôi thai từ các nghiên cứu trên động vật và nghiên cứu hồi cứu trên người
trong giai đoạn mang thai dùng thuốcđường uống, tuy nhiên cần thận trọng
khi chỉ định cho phụ nữ mang thai.
Phụ nữ thời kì cho con bú: do chưa có kết quả khảo sát đầy đủ, thuốc
không được khuyên dùng trong thời kì nuôi con bằng sữa mẹ [4].
1.7.7. Tương tác thuốc
Không có tương tác thuốc với ketorolac tromethamin.
1.7.8. Tác dụng phụ
- Có thể buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, đánh trống ngực.
- Huyết áp có thể tụt nếu tiêm tĩnh mạch nhanh.


14

1.7.9. Liều lượng, cách dùng
- Để kiểm soát cơn đau quặn thận cấp tính do sỏi: tiêm tĩnh mạch chậm
1- 2 ống/ ngày [4].
* Theo Amitabh Dash và cộng sự (2012): nghiên cứu so sánh liều đơn tiêm
bắp 80mg drotaverine và 75mg diclofenac,trên 100 bệnh nhânchia ngẫu nhiên 2
nhóm, mỗi nhóm 50 bệnh nhân.
- Drotaverin và diclofenac đều được đánh giá có hiệu quả giảm đau đáng kể
trong cơn đau quặn thận cấp, cụ thể: nhóm drotaverine 45/50 bệnh nhân (chiếm
90%), nhóm diclofenac 44/50 bệnh nhân (chiếm 88%) điều trị có hiệu quả (điểm
VAS pain ở thời điểm 60 phút sau tiêm giảm≥ 50% so với điểm VAS pain ban đầu
và trong suốt 2 giờ sau đó VAS pain không tăng lên). Hiệu quả giảm đau ở các
thời điểm 30, 60 phút sau tiêm của 2 thuốc là tương đương nhau, không có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê.
- Thuốc cứu trợ: ở thời điểm 60 phút sau tiêm ở 2 nhóm drotaverin và
diclofenac lần lượt là 5 và 6 bệnh nhân (thuốc cứu trợ là tramadol 100mg tiêm bắp

khi điểm VAS giảm < 50% so với VAS ban đầu).
- Số bệnh nhân gặp tác dụng phụ không mong muốn ở 2 nhóm drotaverin
và diclofenac lần lượt là 8 và 11 bệnh nhân, cụ thể: drotaverin ( chóng mặt 4,
đau đầu 3, tụt huyết áp 1), diclofenac (buồn nôn hoặc nôn 6, chóng mặt 3, đau
thượng vị 2) [15].
* Theo I. Romics và các cộng sự (2003), đánh giá hiệu quả của drotaverin
trong cơn đau quặn thận cấp gây ra bởi sỏi niệu quản.
- Nghiên cứu được tiến hành tại 11 trung tâm, ở 4 quốc gia, ngẫu nhiên, mù
đôi, kiểm soát có giả dược.
- 102 bệnh nhân được hoàn thành nghiên cứu, 48 nhóm drotaverin và 54
nhóm giả dược.
-Điểm VAS pain được đánh giá mỗi 30 phút sau tiêm, trong thời gian
180 phút.


15

- Thuốc được đánh giá là có hiệu quả giảm đau khi điểm VAS pain sau tiêm
giảm từ 40% trở lên và kéo dài > 1 giờ.
Kết quả cho thấy: drotaverin có hiệu quả trên 79% tổng số bệnh nhân, nhóm
giả dược chỉ là 46%, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra ở nhóm
drotaverin, các tác dụng phụ thường gặp là tụt huyết áp tạm thời, chóng mặt, buồn
nôn hoặc nôn, các tác dụng này đều không cần điều trị [2].
1.8. Dược lý ketorolac:ketorolac tromethamine là một thuốc chống viêm
non- steroid thuộc nhóm ức chế không chọn lọc men COX (enzym
cyclooxygenase) [4].
1.8.1. Cấu trúc hóa học, tính chất vật lý
Ketorolac là dẫn xuất của Pyrrolizine carboxylic acid thuộc nhóm acid
acetic,dưới

dạng

muối

tromethamine.Tên

hóa

học

của

Ketorolac

tromethamine là: - 5 - benzoyl - 2,3- dihydro - 1H - pyrrolizine -1 - carboxylic
acid, tạo phức với 2 - amino - 2 - hydroxymethyl - 1,3 - propanediol.
Cấu trúc hóa học:

Ketorolac là tinh thể không màu hoặc có màu trắng, tan trong nước,
có hệ số phân ly là pka là 3,54; tỉ lệ tan trong lipid là 0,26; trọng lượng
phân tử là 376[4].
1.8.2. Dược động học
1.8.2.1. Hấp thu
Sau tiêm tĩnh mạch nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được là 30
phút, sau tiêm bắp hoặc uống là từ 30 đến 60 phút, chế độ ăn nhiều mỡ làm


16

giảm tốc độ hấp thu nhưng không làm giảm mức độ hấp thu, acid không ảnh

hưởng đến hấp thu thuốc.
Sinh khả dụng 80 - 100% [4].
1.8.2.2. Phân phối
Tỉ lệ gắn protein huyết tương cao tới 99%, khi albumin thấp sẽ làm tăng
nồng độ thuốc tự do trong máu.
Phần lớn thuốc tồn tại trong máu ở dạng hoạt động là ketorolac (96%), 1
phần nhỏ dưới dạng không hoạt động là p – hydroxyketorolac.
Thể tích phân bố (Vd) của ketorolac sau khi phân phối hoàn toàn thấp <
0,3 l/kg.
Thuốc qua hàng rào máu não kém (nồng độ các thuốc trong dịch não tủy
chỉ bằng 1/ 500 nồng độ thuốc trong máu).
Thuốc qua được hàng rào rau thai (tỷ lệ nồng độ thuốc trong máu dây
rốn /nồng độ thuốc trong máu mẹ = 0,116), thuốc được tìm thấy trong sữa mẹ
với nồng độ rất thấp[4].
1.8.2.3. Chuyển hóa
Thuốc được chuyển hóa hầu hết ở gan theo con đường liên hợp với acid
glucoronic, 1 phần nhỏ được hydroxyl hóa, các chất chuyển hóa không có
hoạt tính giảm đau đáng kể, phần rất ít còn lại không được chuyển hóa sẽ thải
trừ nguyên vẹn qua nước tiểu[13].
1.8.2.4. Thải trừ
Ketorolac và các sản phẩm chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua
nước tiểu (91,4%), phần còn lại thải qua phân.
Thời gian bán hủy (T/2): 4 - 6 giờ, không thấy có sự thay đổi thời gian
bán hủy khi dùng thuốc kéo dài.
Dược động học của ketorolac tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch là như nhau[4].
1.8.3. Dược động học của ketorolac ở 1 số nhóm bệnh lý


17

Một lượng nhỏ thuốc phân bố vào sữa mẹ.
Ở người già (≥ 65 tuổi): sự hấp thu thuốc và tỉ lệ gắn protein huyết tương
không bị ảnh hưởng, thời gian bán thải tăng nhẹ (5 - 7 giờ).
Bệnh nhân suy thận: độ thanh thải huyết tương giảm, làm kéo dài thời
gian bán hủy (T/2 = 6- 19h), phụ thuộc vào mức độ suy thận.
Bệnh nhân xơ gan rượu: thời gian đạt nồng độ cao nhất trong huyết
tương và thời gian bán hủy cũng tăng nhẹ[4].
1.8.4. Dược lực học
Ketorolac cũng giống như các NSAID khác,có tác dụng hạ sốt,giảm đau,
chống viêm, tuy nhiên tác dụng giảm đau là mạnh hơn cả,còn tác dụng hạ sốt
và chống viêm chỉ ở mức độ vừa phải. Thuốc có hiệu lực giảm đau ngang với
opioid, tuy thời gian khởi phát chậm hơn nhưng thời gian tác dụng lại kéo dài
hơn.
Cơ chế tác dụng của ketorolac là do ức chế enzym cyclooxygenase, làm
giảm tổng hợp Prostaglandin, trong đó có PGF2 là chất dẫn truyền đau ngoại
vi, do đó làm giảm tính cảm thụ các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau
của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin...[4].
Đồng thời ketorolac còn tác động lên trung ương, cơ chế này chưa rõ, có
thể do gây giải phóng opioid nội sinh.
Khác với morphin, ketorolac không có tác dụng với đau nội tạng, không
gây ngủ, không gây sảng khoái và không gây nghiện[4].
Đã có 1 số thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả giảm đau mạnh
của ketorolac, OHARA và cộng sự đã nghiên cứu trên 155 bệnh nhân để so
sánh hiệu quả giảm đau và tính an toàn của ketorolac các liều 10 mg,30 mg,90
mg so với morphin 6 mg và 12 mg (dùng đường tiêm bắp). Kết quả cho thấy
ở thời điểm 3 giờ điểm đau VAS tương tự nhau giữa ketorolac 30 mg và 90


18

mg,và thấp hơn nhóm dùng morphin 6mg và 12 mg, cũng ở thời điểm này nhu
cầu nhắc lại giảm đau với morphin là 33% với ketorolac là 10%. Ở thời điểm
6 giờ nhắc lại giảm đau ở nhóm ketorolac là 50% (liều 30mg và 90 mg),75%
(ketorolac 10mg), 83% (morphin 6mg) và 80% (morphin 12mg). Trong các
bệnh nhân nghiên cứu không bệnh nhân nào gặp tác dụng phụ nguy hiểm,chỉ
1 số ít (~ 1%) gặp tác dụng phụ không nguy hiểm như buồn nôn, nôn,vã mồ
hôi.
Và ông đưa ra kết luận ketorolac là thuốc giảm đau khá an toàn, hiệu quả
giảm đau tốt ngang với morphin 12 mg và có thời gian tác dụng kéo dài[16].

1.8.5. Ảnh hưởng của ketorolac lên các cơ quan
1.8.5.1. Tiêu hóa
- Ketorolac có thể gây các kích thích tiêu hóa: buồn nôn, nôn, khó tiêu,
đầy bụng, ợ hơi, đau dạ dày ruột. Đặc biệt biến chứng nặng có thể gây loét,
thủng hay chảy máu đường tiêu hóa, nguy cơ cao ở người già khi dùng liều
cao kéo dài. Nguyên nhân do thuốc giảm tổng hợp PGF2 của niêm mạc
đường tiêu hóa, làm suy yếu hàng rào bảo vệ [4].
- Theo tổng kết của Strom trên 10272 bệnh nhân ở Mỹ từ năm 1991 đến
1993 dùng ketorolac thì thấy tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa gấp 1,3 lần Opioid, nguy
cơ này tăng lên ở bệnh nhân > 75 tuổi (1,66 lần), dùng > 5 ngày (2,2 lần), đặc
biệt khi dùng liều cao (7,34 lần)[17].
1.8.5.2. Thận
Do cơ chế tác dụng của ketorolac cũng như các NSAID là ức chế tổng
hợp prostaglandin gây giảm thể tích tuần hoàn, mặt khác ketorolac có vai trò
quan trọng duy trì tưới máu thận. Ketorolac và các sản phẩm của nó được thải
trừ chủ yếu qua thận, có thể gây các thương tổn ở thận như viêm cầu thận,


19

viêm thận kẽ, hoại tử ống thận, hội chứng thận hư, suy thận cấp và hội chứng
tăng kali máu. Suy thận cấp do NSAID hay gặp ở bệnh nhân suy tim, thiếu
khối lượng tuần hoàn, xơ gan, người già, đặc biệt khi dùng liều cao kéo dài.
Nguy cơ suy thận cấp khi dùng kéo dài ≥ 5 ngày gấp 2,08 lần[4][17].
1.8.5.3. Chảy máu
Ketorolac ức chế ngưng tập tiểu cầu, làm kéo dài thời gian chảy máu, do
giảm tổng hợp thromboxan A2.
Nghiên cứu của Conrad thấy rằng khi dùng ketorolac liều 120 mg/ ngày
trong 5 ngày làm thời gian máu chảy kéo dài từ 4,9 ±1,1 phút tăng lên 7,8 ± 4
phút (p< 0,005). Khác với aspirin, tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của
ketorolac sẽ hồi phục sau khi ngừng thuốc 24- 48h.
Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của ketorolac sẽ ngừng sau khi ngừng
thuốc từ 24 - 48 giờ, và không ảnh hưởng đến thời gian PT và thời gian
APTT nhưng lại làm giảm số lượng tiểu cầu từ 303 (± 57) G/l xuống 277 (±
56) G/l[7][4].
1.8.5.4. Gan
Thận trọng cho người suy gan hoặc có tiền sử bệnh lý gan vì có thể làm
tăng men gan hoặc các phản ứng gan nặng[4].
1.8.5.5. Tim mạch
Các thuốc NSAID có thể làm khởi phát hoặc làm nặng thêm bệnh tăng
huyết áp, ở những bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc hạ áp thì có thể gây
các phản ứng trầm trọng[13].
1.8.5.6. Phản ứng dị ứng
Các phản ứng có thể gặp từ các mức độ nhẹ đến nặng như nổi mày đay,
phát ban, ngứa, co thắt phế quản, phù và co thắt thanh quản có thể xảy ra ở
những người có hoặc không có tiền sử dị ứng với aspirin, các thuốc NSAID
hoặc ketorolac[4].


20

1.8.5.7. Phản ứng tại chỗ tiêm
Tiêm bắp ketorolac gây đau tại chỗ tiêm với tỉ lệ 2- 4% và ít hơn là các
phản ứng như bầm tím, tụ máu hoặc đau nhói thần kinh. Tỷ lệ các phản ứng tại
chỗ này sẽ giảm đi khi tiêm sâu vào trong cơ và tiêm chậm 15 - 30 giây[4].
1.8.6. Chỉ định, chống chỉ định
1.8.6.1. Chỉ định
Ketorolac được chỉ định cho trường hợp đau cấp từ mức độ trung bình
đến nặng cần thuốc giảm đau tương đương morphin, thuốc thường dùng
đường tiêm để hạn chế tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, chỉ
dùng đường uống khi cần tiếp tục điều trị, tuy nhiên tổng liều điều trị kéo dài
không quá 5 ngày [4].
1.8.6.2. Chống chỉ định
- Dị ứng với ketorolac hoặc các thuốc giảm đau chống viêm không
steroid khác.
- Tiền sử loét dạ dày,tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa.
- Rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông.
- Phẫu thuật tim mạch hoặc phẫu thuật có nguy cơ cao chảy máu.
- Nghi ngờ hoặc đã bị xuất huyết não.
- Suy thận các mức độ.
- Suy tim nặng, thiếu khối lượng tuần hoàn.
- Tiền hen phế quản, co thắt phế quản.
- Phụ nữ mang thai, cho con bú.
- Dùng đồng thời với các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác.
- Chống chỉ định tiêm tủy sống, ngoài màng cứng vì dung dịch thuốc
chứa cồn.
- Không dùng trước và trong phẫu thuât do tăng nguy cơ chảy máu[4].
1.8.7. Tương tác thuốc

21

- Không dùng ketorolac cùng với các thuốc giảm đau chống viêm không
steroid khác do làm tăng độc tính và tác dụng không mong muốn.
- Không có tương tác giữa ketorolac và morphin tuy nhiên không trộn 2
thuốc này trong 1 bơm tiêm do có thể gây kết tủa.
- Không dùng cùng salicylate do làm giảm tỉ lệ gắn albumin của
ketorolac từ 99,2% xuống 95,7% tương ứng làm tăng gấp 2 nồng độ thuốc tự
do trong huyết thanh [4].
1.8.8. Liều lượng, cách dùng
Tổng thời gian điều trị không quá 5 ngày.
Đường dùng: tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nếu tiêm bắp cần tiêm sâu
trong cơ, tiêm tĩnh mạch cần tiêm chậm không dưới 15 giây, tác dụng giảm
đau sau 30 phút với tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, tác dụng tối đa sau 1 - 2
giờ, thời gian tác dụng kéo dài 4 - 6 giờ[4].
- Liều lượng:
Liều

< 65 tuổi

Liều đầu tiêm bắp
Liều đầu tiêm tĩnh mạch

60 mg
30 mg

Liều tiếp theo

≥ 65 tuổi hoặc suy thận

30 mg mỗi 6h, tối

hoặc < 50 kg
30 mg
15 mg
15 mg mỗi 6h, tối đa

đa 120 mg/ ngày

60 mg/ ngày

1.9. Các nghiên cứu về ketorolac trên thế giới
*Nghiên cứu của Larkin và cộng sự (1999), khiso sánh hiệu quả giảm
đau của ketorolac và meperidin(tiêm bắp) trong cơn đau quặn thận cấp ở khoa
cấp cứu, có kiểm soát, ngẫu nhiên và mù đôi,có 70 bệnh nhân hoàn thành
nghiên cứu, 33 bệnh nhân nhận ketorolac và 37 bệnh nhân nhận meperidine.


22

+ Nghiên cứu được sự chấp thuận của bệnh viện William Beaumont ở
vùng El paso, Texas. Thời gian nghiên cứu 18 tháng, từ tháng 1 năm 1992 đến
tháng 5 năm 1993, bệnh nhân vào khoa cấp cứu được chẩn đoán lâm sàng cơn
đau quặn thận cấp, chia 2 nhóm ngẫu nhiên, 1 nhóm nhận 60mg ketorolac
hoặc meperidine theo cân nặng (50- 90 kg nhận 100mg meperidine, >90kg
nhận 150mg meperidine).
+ Điểm đau VAS được cải thiện tốt hơn đáng kể ở nhóm dùng ketorolac
so với meperidine ở các thời điểm 40, 60, 90 phút sau tiêm.
+ Việc dùng thuốc giảm đau cứu trợ: 33% với nhóm ketorolac và 43%
với nhóm meperidine.

+ Sốbệnh nhân xuất viện không khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm: 77% ở
nhóm ketorolac và 76% nhóm meperidine.
+ Thời gian xuất viện trung bình của nhóm ketorolac là sớm hơn so với
nhóm meperidine (3,46 giờ so với 4,33 giờ).
+ Kết quả: 60mg ketorolac dung nạp tốt, ít nhất có hiệu quả bằng 100150mg meperidin trong giảm đau cơn đau quặn thận cấp, sự khác biệt điểm
VAS có ý nghĩa thống kê ở các thời điểm 40, 60, 90 phút sau điều trị [18].
* Theo E. Cohen và cộng sự, năm 1998 tiến hànhnghiên cứu: mù đôi,
ngẫu nhiên trên 57 bệnh nhân vào khoa cấp cứu với chẩn đoán cơn đau quặn
thận cấp, hoặc nhận 30mg ketorolac hoặc 75mg diclofenac (tiêm bắp), điểm
đau VAS được đánh giá ở các thời điểm 0, 1h, 2h, 6h sau điều trị. Thuốc cứu
trợ là pethidine 75mg tiêm bắp, các tác dụng phụ không mong muốn được ghi
nhận như buồn ngủ, buồn nôn và nôn. Kết quả: không có sự khác biệt nhiều
giữa ketorolac và diclofenac trong hiệu quả điều trị cơn đau quặn thận
cấp,nghiên cứu này có tiêu chuẩn loại trừ: điểm VAS lúc vào < 4, trong vòng 4h


23

trước đó không sử dụng bất kì 1 loại thuốc giảm đau nào, tiền sử loét dạ dày tá
tràng, hen suyễn, rối loạn đông máu, mẫn cảm với các loại NSAID, phụ nữ có
thai và cho con bú [19].
* Theo Nicolas Torralba JA và các cộng sự (năm 1999), tiến hành nghiên
cứu tại bệnh viện Virgen de la Arrixaca (Tây ban Nha) về so sánh hiệu quả
giảm đau và độ an toàn giữa ketorolac tiêm bắp và tramadol tiêm dưới da
trong điều trị ban đầu cơn đau quặn thận cấp ở khoa cấp cứu. Nghiên cứu tiến
hành trên 48 bệnh nhân ngẫu nhiên phân vào hoặc 30 mg ketorolac tiêm bắp
hoặc tramadol 1mg/kg tiêm dưới da, cho kết quả: không có sự khác biệt đáng
kể về hiệu quả giảm đau hay tác dụng phụ của 2 loại thuốc, tuy nhiên có 1 sự
khác biệt được tìm thấy đó là ở thời điểm 15 phút đầu sau tiêm ketorolac cho
hiệu quả giảm đau tốt hơn và sớm hơn so với tramadol tiêm dưới da [20].

* Theo nghiên cứu của D.P.S.SANDHU và cộng sự, đăng trênBritish Journal
of Urology (1994) so sánh hiệu quả tiêm bắp của 30mg ketorolac và 100mg
pethidine, 1 nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, 154 bệnh nhân được chọn (76
nhóm ketorolac, 78 nhóm pethidine). Được đánh giá mức độ đau bằng thang
điểm VAS ở các thời điểm trước tiêm, mỗi 15 phút sau tiêm (ở giờ đầu tiên)
và mỗi 60 phút (trong 6h tiếp theo) cho kết quả 88% bệnh nhân ở cả 2 nhóm
đạt hiệu quả giảm đau thể hiện qua thang điểm VAS ở thời điểm 1 giờ đầu sau
tiêm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra các kết quả còn cho
thấy ketorolac đem lại hiệu quả giảm đau kéo dài hơn so với pethidine (số giờ
trung bình nhóm ketorolac phải nhận cứu trợ thuốc giảm đau là 17 giờ, tương
tự nhóm pethidine là10giờ). Tỉ lệ bệnh nhân phải nhận thuốc cứu trợ trong
24h đầu tiên: với nhóm ketorolac là 56% còn pethidine là 74%. Tác dụng
không mong muốn gặp ở 28% với nhóm ketorolac và 51% với nhóm
pethidine[21].


24

1.10.Đánh giá mức độ đau bằng thang điểm VAS
Thang điểm VAS pain (visual analoge scale, gọi tắt là VAS) là phương
pháp tự lượng giá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ
5 tuổi trở lên. Cường độ đau được lượng giá trên một đoạn thẳng dài 100 mm
có in hình, 1 đầu quy ước là không đau còn đầu kia là đau không thể chịu nổi,
có nhiều cách diễn tả tùy theo từ được lựa chọn đối với 2 cực và màu sắc.
Thước được chia thành 10 vạch ứng với mỗi vạch là 1 mức đau [22].
Năm 1981, thang điểm đau VAS được giới thiệu bởi tác giả Donna Wong
và Connie Morain Baker[22].
Điểm VAS được đánh giá bởi hai bác sĩ có kinh nghiệm tại các thời điểm.

Hình 2.1: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS

Hình tượng A (tương ứng 0 điểm): không đau
Hình tượng B (tương ứng 1-3 điểm): đau nhẹ
Hình tượng C (tương ứng 4-6 điểm): đau trung bình
Hình tượng D (tương ứng 7- 9 điểm): đau nặng
Hình tượng E (10 điểm): đau rất nặng, không chịu nổi
1.11. Đánh giá chức năng thận


25

Suy thận: là tình trạng giảm mức lọc cầu thận, kéo dài có thể vài giờ, vài
ngày, vài tháng hay vài năm, gây ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa, rối loạn
nước, điện giải, thăng bằng kiềm toan và giảm cung cấp một số chất cho cơ
thể[7].
Trong bệnh cảnh cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản thường gặp là
suy thận cấp hoặc đợt cấp của suy thận mạn[7].
Mức lọc cầu thận (GFR): lưu lượng máu lọc qua cầu thận trong một đơn
vị thời gian[7].
Được ước lượng dựa theo công thức Cockcroft - Gault:
MLCT(ml/p) =

(140 - tuổi ) x cân nặng (kg)( x 0,85 nếu là nữ)
Creatinin máu (micromol/ L) x 0,815

Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính:
Giai đoạn
1
2
3
4

5

Đánh giá
MLCT bình thường hoặc tăng
MLCT giảm nhẹ
MLCT trung bình
MLCT giảm nặng
MLCT giảm rất nặng

MLCT( ml/ p)
90
60- 89
30-59
15- 29
< 15 (điều trị thay thế)

Ước lượng được MLCT để chỉ định dùng ketorolac, chống chỉ định khi
MLCT < 90 ml/p[7].
1.12. Đánh giá hiệu quả giảm đau của thuốc trong phác đồ:
Với drotaverin: sau tiêm tĩnh mạch, đánh giá điểm VASở thời điểm sau
tiêm mỗi 30 phút đến mũi tiêm ketorolac, có thể nhắc lại liều tiêm thứ 2, với
tổng liều 80mg (nếu không đạt hiệu quả giảm đau ở các thời điểm đánh giá).
Với ketorolac: đánh giá điểm VASở các thời điểm sau tiêm tĩnh mạch30,
60, 120, 180 và 300 phút.