Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb tại bệnh viện k hà nội

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện là loại ung thư hay gặp nhất ở
cả nam và nữ trên thế giới, chiếm 11,6% trên tống số các loại ung thư và gây
tử vong cho 1,7 triệu người (chiếm 18,4% tổng số người tử vong do ung thư)
theo thống kê mới nhất năm 2018 ở 185 quốc gia trên toàn thế giới [1]. Tại
Mỹ, có hơn 228.000 người được chẩn đoán ung thư phổi mỗi năm, trong đó
cứ 2,3 phút lại có một ca mới được phát hiện, nó cũng là nguyên nhân gây tử
vong hơn cả các ung thư thường gặp như ung thư đại trực tràng, ung thư vú,
ung thư tuyến tiền liệt cộng lại [2]. Tại Việt Nam, các kết quả ghi nhận ung
thư phổi nguyên phát hay gặp ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có khoảng hơn
20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện. Đây thực sự là gánh nặng cho
ngành y tế và cả xã hội trên toàn thế giới cũng như tại Việt Nam.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm chủ yếu các trường
hợp ung thư phổi (85%) và gây ra khoảng 1,4 triệu cái chết mỗi năm [3]. Nếu
UTKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn sớm (I/II), phẫu thuật là lựa chọn thích
hợp nhất với tỉ lệ sống còn 5 năm từ 75 – 80% [4]. Tuy nhiên, UTPNP hầu hết
ở nước ta phát hiện khi đã ở giai đoạn muộn. Ở giai đoạn này tỉ lệ sống còn 5
năm chỉ tử 10 – 15% [5]. Với những bệnh nhân không còn chỉ định phẫu
thuật, có nhiều phương pháp điều trị được đưa ra nghiên cứu như xạ trị đơn
thuần, hóa xạ trị kết hợp kiểu tuần tự hoặc cùng lúc (hóa xạ trị đồng thời), …
và các kết quả đưa ra đều cho thấy sự kết hợp hóa xạ trị cải thiện rõ rệt tỉ lệ
sống còn so với xạ trị đơn thuần [6]. Tuy nhiên, vấn đề trở ngại ở đây chính là
độc tính liên quan đến điều trị, nhất là khi sử dụng xạ trị đơn thuần và các
thuốc hóa trị thế hệ hai. Câu hỏi được đặt ra là làm sao để có thể giảm thấp
nhất các tác hại trên mô lành cho người bệnh.


2

Gần đây, cùng với sự phát triển của y học, các tác giả đang nghiên cứu
sử dụng các thuốc thế hệ mới (thế hệ 3), cùng với xạ trị điều biến liều
(Intensity Modulated Radiation Therapy – IMRT) được đưa vào điều trị cho
các bệnh nhân UTPKTBN nhằm giảm thiểu tác dụng phụ của xạ trị trên các
mô lành, tuy nhiên tại Việt Nam vẫn chưa được sử dụng rộng rãi và có rất ít
các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị khi kết hợp hóa xạ trị điều biến liều
đồng thời trên bệnh nhân UTPKBN, liệu có an toàn và hiệu quả về thời gian
sống còn hay không?
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh
giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn IIIb tại bệnh viện K Hà Nội” với hai mục tiêu sau:
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào

2.

nhỏ giai đoạn IIIb
Đánh giá kết quả và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ
hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư tế bào nhỏ giai đoạn IIIb.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Tỉ lệ
- Năm 2018, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của tổ chức ghi nhận
ung thư toàn cầu Globocan cho thấy có khoảng 2.093.876(11,6%) bệnh nhân

mới mắc và 1.761.007(18,4%) bệnh nhân tử vong do ung thư phổi. Tại Mỹ,
ung thư phổi đứng thứ hai cả hai giới sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung
thư vú ở nữ [7]. Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở thành một
trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi
cũng như châu Á. Trong năm 2010, số trường hợp ung thư phổi có khoảng
605.946 ca mới được chẩn đoán chỉ riêng tại Trung Quốc [8].
- Tại Việt Nam 2012 ung thư phổi là loại ung thư đứng hàng đầunở
nam giới với tỉ lệ mắc 41,1/100.000 dân, ở nữ giới ung thư phổi đứng
hàng thứ hai sau ung thư vú với tỉ lệ mắc 10,6/ 100.000 dân [9]
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi,
ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư phổi ở
một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người
chưa bao giờ hút thuốc. Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư
phổi ở người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc và tiếp xúc với chất gây
ung thư các yếu tố khác, chẳng hạn như chất amiăng. Hút thuốc lá kéo dài
làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôi
nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Hít khói thuốc lá thụ động sinh ung
cho khoảng 25% người không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của người nghiện
thuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ động


4

nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [10],[11].
Ô nhiễm không khí: chất benzopyrene, d ioxit lưu huỳnh và oxit sắt,
hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Nhiều thống kê
cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông
thôn. Các bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222
phân rã từ radium, polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố

nguy cơ dù hiếm gặp. Tất cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng
thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật liệu xây dựng [12].
1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi
Ung thư phổi có ba kiểu tiến triển: tiến triển tại chỗ (trong lồng
ngực), tại vùng (theo mạch bạch huyết) và di căn xa (theo đường máu). Điều
đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến theo bất kỳ kiểu cách nào
mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [13].
Tiến triển tại chỗ: Khối u phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản
gây khó thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi, u xâm lấn màng phổi và hoặc thành
ngực gây đau ngực. Khối u nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt
sống và chèn ép tủy. U đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần
kinh cánh tay, thần kinh quặt ngược, chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các
triệu chứng đặc hiệu.
Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn
theo đường mạch máu [13],[14]. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch
trung thất sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các
hạch trung thất trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm
hạch cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước,
cũng như dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó
tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại đổ vào ống lymphô phải và ống
ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn. Có thể gặp di căn


5

hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa số trường
hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạch phế
quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [14].
Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc

mạch máu. Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan
nào trong cơ thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ
quan hay bị di căn nhất. Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khác
nhau, bao gồm: thuyên tắc nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và di
căn theo đường máu [14].
1.2.2. Triêu chứng lâm sàng thường gặp
Ở giai đoạn sớm các triệu chứng của bệnh thường nghèo nàn, âm thầm,
bệnh thường được phát hiện tình cờ. Khi có triệu chứng rõ rệt thì bệnh thường
đã ở giai đoạn muộn. Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí, kích
thước và mức xâm lấn của u, hạch hay cơ quan bị di căn. Các triệu chứng và
hội chứng thường gặp [15] là:
* Hội chứng hô hấp:
Ho khan kéo dài hoặc ho máu
- Khó thở khi u to chèn ép, biết tắc đường hô hấp hoặc gây xẹp phổi
hoặc u gây tràn dịch màng phổi.
* Các triệu chứng, hội chứng trung thất
- Đau ngực tương ứng với vị trí khối u
- Khàn tiếng do u đỉnh phổi chèn ép dây thần kinh quặt ngược
- Hội chứng phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên
- Hội chứng tràn dịch màng phổi, màng tim
Hội chứng chèn ép đám rối thần kinh cánh tay (Pancos Tobias)
- Hội chứng chèn ép giao cảm cổ (Claude Bernard Horner): sụp mi mắt,
thụt nhãn cầu, co đồng tử do u đỉnh phổi chèn ép hạch giao cảm cổ.


6

* Các triệu chứng, hội chứng của di căn: tùy thuộc vị trí, kích thước ổ di căn
- Di căn hạch thượng đòn
- Di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý

- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng thần kinh khu trú
* Các hội chứng cận ung thư: sốt do ung thư, hội chứng Cushing, hội
chứng Pierre Marie…
1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng toàn diện, khảo sát hình
ảnh học đóng vai trò lớn trong việc cung cấp thông tin cần thiết để có thể
chẩn đoán giai đoạn và xếp hạng lâm sàng bệnh lý UTPKTBN một cách
chính xác. Trên thực tế, bác sĩ lâm sàng cần chọn lựa, chỉ định hợp lý các
phương tiện chẩn đoán ít tốn kém nhất cho bệnh nhân, đặc biệt là trong điều
kiện kinh tế xã hội của nước ta [16].
1.3.1. Vai trò của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
Chụp X quang ngực thường được lựa chọn đầu tiên để đánh giá tổn
thương nghi ngờ UTPKTBN vì sẵn có và rẻ tiền. Phim X quang ngực hiện tại
nên được so sánh với phim X quang ngực trước đó, nếu có, để xác định tổn
thương này là mới, đang phát triển hoặc ổn định. Chụp cắt lớp điện toán ngực rất
cần thiết để chẩn đoán giai đoạn lâm sàng của u và hạch vùng di căn [17].
Các khảo sát hình ảnh cao cấp hơn như cộng hưởng từ - MRI hay
chụp cắt lớp phát xạ positron – PET sẽ chỉ định nếu nhà lâm sàng cần thêm
thông tin về đặc điểm khối u như xác định tình trạng xâm lấn cột sống, đám
rối thần kinh cánh tay hoặc để phân biệt với tình trạng xẹp phổi và phát hiện
tình trạng xâm lấn trung thất và mạch máu lớn.Chụp cộng hưởng từ não có
thể chỉ định ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh vì đôi khi di căn não có
thể dễ bỏ sót bởi các phương tiện hình ảnh khác[18].
Độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn sẽ lên đến hơn 80% khi kết
hợp ảnh của PET và ảnh của CT để tạo thành hình ảnh PET-CT trong chẩn


7

đoán hạch trung thất di căn. Khảo sát này khá tốn kém nên chỉ thực hiện

trong điều kiện thật cần thiết và bệnh nhân có khả năng kinh tế [18]. Tuy
nhiên, các tổn thương nghi ngờ trên hình ảnh PET vẫn cần sinh thiết để có chẩn
đoán mô học vì tỷ lệ dương tính giả khá cao, dẫn đến định giai đoạn trễ không
chính xác và bỏ lỡ cơ hội chữa khỏi bằng phẫu thuật cho bệnh nhân [19].
1.3.2. Phân loại TNM
Theo phân loại TNM lần thứ 8 của IASLC năm 2016
* T : Khối u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình
ảnh hoặc nội soi phế quản.
To: Không tìm thấy u nguyên phát
Tis: ung thư tại chỗ
T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi

hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần của
phế quản thùy (ví dụ, không ở trong phế quản gốc)1
T1a(mi) : Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu 2
T1a : Kích thước lớn nhất của u ≤ 1cm
T1b : 1cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 2cm

T1c: 2cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 3cm
T2: 3cm < Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 5cm, hoặc mang một trong các

đặc điểm sau:
+ Liên quan tới phế quản gốc nhưng không tới carina
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi, liên quan
tới một phần hoặc toàn bộ phổi :

8

T2a: 3cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 4cm
T2b: 4cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 5cm
T3: 5cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các

thành phần sau: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thùy trên), thần kinh
hoành, màng tim; hoặc các nốt riêng biệt trên cùng một thùy phổi
T4: Khối u trên 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: cơ hoành,

trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực
quản, thân đốt sống, carina; (các) nốt riêng biệt ở thùy phổi khác cùng bên.
* N: Hạch vùng

Nx : Không xác định được hạch vùng
N0: Không di căn vào hạch vùng
N1: Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và hoặc quanh rốn phổi
cùng bên và những hạch trong phổi bao gồm cả tổn hạch di căn bằng
con đường xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn vào hạch lympho trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới
carina.
N3: Di căn vào hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên hoặc cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn cùng
bên hoặc đối bên.
* M; Di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn xa.
M0: Không có di căn xa.
M1a: (Các) nốt khối u ở thùy phổi đối bên; nốt ở màng phổi, màng tim

hoặc tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính
M1b: Di căn đơn ổ ở 1 cơ quan
M1c : Di căn đa ổ ở 1 hoặc nhiều cơ quan


9

Xếp loại giai đoạn

Giai đoạn

T

N

M

Ung thư dạng ẩn

TX

N0

M0

0

Tis

N0

M0

T1mi

N0

M0

T1a

N0

M0

IA2

T1b

N0

M0

IA3

T1c

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

T1a,b,c

N1

M0

T2a,b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a,b,c

N2

M0

T2a, b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T1a,b,c

N3

M0

T2a,b

N3

M0

T3

N2

M0

T4

N2

M0

T3

N3

M0

T4

N3

M0

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1a

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1b

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1c

IA1

IIIA

IIIB

IIIC
IVA
IVB

T1mi: ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu; Tis: khối u tại chỗ
[20].


10

1.4. Đặc điểm mô bệnh học
Theo bảng phân loại giải phẫu bệnh ung thư phổi của WHO thì bảng
phân loại năm 2015 có một số điểm thay đổi so với bảng phân loại năm
2004[21].
Ung thư biểu mô tuyến
UTBMT là 1 u biểu mô ác tính có biệt hoá tuyến, sản xuất chất nhầy
hoặc biểu lộ dấu ấn TB phổi (pneumocyte).
Các khối u được phân loại theo thể nào chiếm ưu thế, gồm các type:
lepidic, túi nang, nhú, vi nhú và type đặc.
UTBMT xâm nhập chiếm > 70-90% các ca được phẫu thuật, như vậy
có sự khác nhau về tỷ lệ UTBMT tại chỗ & UTBMT xâm nhập tối thiểu.
Các biến thể của UTBMT của phổi: nhầy xâm nhập, dạng keo, dạng
bào thai, dạng ruột .

Ung thư biểu mô vẩy
UTBM TB vảy là 1 u biểu mô ác tính có biểu hiện sừng hoá và / hoặc
các cầu nối gian bào, hoặc là 1 UTBM mà về hình thái không phải TB nhỏ
không biệt hoá, có biểu lộ các dấu ấn HMMD của sự biệt hoá TB vảy.
- UTBM TB vảy sừng hoá
- UTBM TB vảy không sừng hoá
- UTBM TB vảy với dáng vẻ của UTBMT
- UTBM TB vảy dạng đáy: là 1 u biểu mô ác tính kém biệt hoá với sự
tăng sinh đơn dạng các tế bào nhỏ với cấu trúc dạng thuỳ & dạng cọc rào ở
ngoại vi. Các TB này không có hình thái của TB vảy, nhưng có biểu lộ các
dấu ấn HMMD của TB vảy.
- Ung thư biểu mô vẩy tại chỗ: Loạn sản vảy là 1 tổn thương tiền thân
của UTBM TB vảy, phát triển trong biểu mô phế quản. Loan sản vảy &
UTBM TB vảy là 1 phần của biến đối về mô học có thể nhận biết được trong
các phần khí đạo lớn. Loạn sản có thể xuất hiện dưới dạng các tổn thương đơn


11

lẻ hoặc nhiều ổ dọc theo cây phế quản.
Các u thần kinh nội tiết
- UTBM tế bào nhỏ: UTBM TB nhỏ là 1 u biểu mô ác tính gồm các TB
nhỏ với bào tương hẹp, ranh giới TB không rõ, chất nhiễm sắc dạng hạt mịn
phân tán, không có hoặc không rõ hạt nhân. Các TB có hình tròn, bầu dục,
hay hình thoi. Nhân nổi bật. Hoại tử thường rộng, nhiều nhân chia. Phần lớn
các TB nhỏ biểu lộ các dấu ấn TK nội tiết (UTMB TB nhỏ có thể kết hợp với
bất kỳ type nào của UTPKTBN).
- UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: là 1 UTPKTBN về hình thái học
có đặc điểm MBH của TK nội tiết (có hình hoa hồng và cọc roà ở ngoại vi) &
có biểu lộ các marker HMMD của TK nội tiết. UTBM TKNT TBL hỗn hợp là

1 UTBM TKNT TBL + thêm thành phần UTBMT, UTBM TB vảy, hoặc
UTBM TB hình thoi, và/ hoặc UTBM TB khổng lồ.
- U Carcinoid: U carcinoid là các u biểu mô TK nội tiết ác tính & có thể
được chia thành 2 loại: u carcinoid điển hình và u carcinoid không điển hình.
Ung thư biểu mô tế bào lớn
UTBM TB lớn là 1 UTBM không phải TB nhỏ mà không có đặc điểm về
TB học, cấu trúc và HMMD của UTBM TB nhỏ, UTBMT hay UTBM TB vảy.
Ung thư biểu mô tuyến – vẩy
UTBM tuyến vảy là 1 UTBM có các thành phần của cả UTBM TB vảy
& UTBMT, với mỗi thành phần chiếm ít nhất 10% của khối u. tỷ lệ dưới 10%
trong ung thư phổi KTBN, u thường nằm ở ngoại vi của phổi và thường kết
hợp với sẹo cũ điều này nói lên carcinoma tuyến vẩy có liên hệ gần gũi với
carcinoma tuyến hơn là carcinoma tế bào vẩy.
UTBM đa hình thái, TB hình thoi, TB khổng lồ
UTBM đa hình thái là 1 UTBM của phổi không phải TB nhỏ kém biệt
hoá, là 1 UTBM TB vảy, UTBMT, hay UTBM không phải TB nhỏ không biệt


12

hoá chứa ít nhất 10% UTBM TB hình thoi &/ hoặc TB khổng lồ hoặc là 1
UTBM chỉ chứa các TB hình thoi & các TB khổng lồ.
Carcinosarcoma
Carcinosarcoma là 1 u ác tính gồm hỗn hợp của UTPKTBN (UTBM
TB vảy hoặc UTBMT điển hình) + thành phần sarcoma (như sarcoma cơ vân,
sarcoma sụn, sarcoma xương).
Ung thư biều mô không xếp loại
1.5. Đặc điểm điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Nguyên tắc điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giai đoạn
bệnh, tình trạng đột biến gien (EGFR, ALK, Kras,…) cũng như thể trạng

chung của bệnh nhân mà điều trị đơn thuần (ví dụ UTPKTBN giai đoạn I chỉ
cần phẫu thuật) hay đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều
trị đích.
Hiện tại, có ba vũ khí điều trị chính yếu trong UTPKTBN là phẫu
thuật, hóa trị và xạ trị. Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán
mô bệnh học trong các trường hợp không tiến hành sinh thiết được qua nội
soi phế quản hay sinh thiết xuyên thành ngực. Gần đây, sự phát triển các kỹ
thuật về nội soi trung thất và nội soi phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm
đã làm giảm bớt các trường hợp mở ngực không cần thiết [13]. Phẫu thuật
giữ vai trò là phương pháp điều trị chính yếu trong UTPKTBN giai đoạn
sớm (I,II) và ngược lại các biện pháp điều trị toàn thân như hóa trị và liệu
pháp nhắm trúng đích có vai trò điều trị nền tảng cho ung thư phổi giai
đoạn tiến xa, di căn.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb được xem như là một bệnh
tiến xa tại chỗ tại vùng, có di căn hạch trung thất hoặc xâm lấn vào các cấu
trúc lân cận ngoài phổi và chưa có bằng chứng của di căn xa.Theo bảng
phân loại TNM của UICC 2002 giai đoạn IIIB đặc trưng bởi tình trạng di


13

căn hạch thượng đòn hoặc hạch trung thất đối bên (N3) hoặc u nguyên phát
T4 [13]. Hiện nay, biện pháp điều trị hiệu quả nhất cho UTPKTBN giai đoạn
IIIb vẫn còn tranh cãi trên nhiều phương diện vì tuy có nhiều lựa chọn khác
nhau nhưng chưa có biện pháp nào cho thấy khả năng trị khỏi cao [22].
Xạ trị đầu tiên được sử dụng cho nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
III quá chỉ định phẫu thuật do tổng trạng kém hay do giai đoạn bệnh.
Những lợi ích của xạ trị bao gồm điều trị giảm nhẹ triệu chứng liên quan đến
u, kiểm soát u tại chỗ và góp phần tăng tỷ lệ sống còn . Năm 1968, thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Roswit và cộng sự về xạ trị cho nhóm bệnh

nhân giai đoạn này kết luận rằng nhóm có xạ trị (với liều xạ từ 40Gy đến
50Gy) cải thiện thời gian sống còn 1 năm có ý nghĩa thống kê so với nhóm
không xạ trị (18% so với 14%) [23].
Nhiều nghiên cứu sau đó của các tác giả như Johnson và cộng sự
(1990), Sause và cộng sự (1995), Dillman và cộng sự (1996), Basaki và cộng
sự (2006) đều cho kết quả thời gian sống còn trung bình cao nhất là 10 tháng
và tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng từ 3-6% [24], [25]. Nghiên cứu của Basaki
và cộng sự còn cho rằng thể tích tổng khối u và kích thước u nguyên phát có
liên quan đến kết quả xạ trị, càng nhỏ càng cho kết quả khả quan [24].
1.5.1. Cơ sở phối hợp hóa và xạ trị
Xạ trị đơn thuần trong UTPKTBN giai đoạn III chỉ mang lại thời gian sống
thêm trung bình 10 tháng và tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 5%. Để nâng cao hiệu
quả điều trị đã có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ có sự cải thiện thời gian
sống thêm khi phối hợp thêm hóa chất. Có nhiều cách phối hợp giữa hóa chất và
xạ trị đã được nghiên cứu như hóa chất trước – xạ trị sau (HXTTT), hóa chất
trước – hóa xạ trị sau, xạ trị trước – hóa chất sau, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng lần lượt được tiến hành ở nhiều trung tâm và nhiều
quốc gia như Le Chevalier và cộng sự (1991), Blanke và cộng sự (1995), Cullen


14

và cộng sự (1997), Clamon và cộng sự (1999) đều khẳng định lợi ích sống còn
của phối hợp này so với xạ trị đơn thuần [26], [27].
Nghiên cứu CALGB 8433 của Dillman và cộng sự (1990) là một
trong những thử nghiệm lâm sàng phân ngẫu nhiên đầu tiên chứng tỏ sự cải
thiện đáng kể khi phối hợp hóa-xạ trị. Trong đó, 155 bệnh nhân UTPKTBN
được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: xạ trị (60Gy trong sáu tuần) và nhóm xạ trị
sau hóa trị dẫn đầu hai chu kỳ với phác đồ có cisplatin. Với thời gian theo dõi 7
năm, nhóm có hóa trị dẫn đầu có thời gian sống trung bình 14 tháng so với 10

tháng và tỷ lệ sống còn 5 năm 17% so với 6% của nhóm xạ trị [28].
Sause và cộng sự phân ngẫu nhiên 452 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn III, thành 3 nhóm: xạ trị phân liều chuẩn (60 Gy/30 phân liều hàng
ngày), xạ trị đa phân liều (69,6Gy/ 58 phân liều 1,2Gy, hai lần xạ mỗi
ngày) và HXTTT (vinblastine- cisplatin dẫn đầu theo sau bởi xạ trị phân liều
chuẩn). Thời gian sống còn trung bình của nhóm hóa-xạ trị tuần tự cao hơn
một cách đáng kể so với xạ trị phân liều chuẩn và xạ trị đa phân liều (kết
quả lần lượt là 13,8 tháng so với 11,4 tháng và 12,3 tháng). Mặc dù
HXTTT có tỷ lệ sống còn 2 năm là 32%, cao hơn đáng kể so với 19% ở xạ
trị phân liều chuẩn và 24% ở xạ trị đa phân liều nhưng sự khác biệt này mất
đi trong thời gian theo dõi những năm sau đó. Tỷ lệ sống còn 5 năm lần lượt
là 8%, 5%, và 6% [29].
Phân tích gộp của Okawara và cộng sự so sánh hóa-xạ trị tuần tự, xạ
trị và hóa trị đơn thuần cũng kết luận rằng thời gian sống còn tốt hơn ở
HXTTT trong một hoặc hai năm đầu, nhưng về tiên lượng lâu dài thì không
chứng tỏ được sự vượt trội [30].
1.5.2. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời
Về lý thuyết, bất lợi của hóa-xạ trị tuần tự là có hiện tượng tái tạo dân
số tế bào kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị. Vấn đề này có thể tránh
được nhờ việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời. Sự kết hợp đồng thời giúp điều


15

trị sớm những di căn vi thể và tận dụng tác động hiệp đồng giữa hóa trị và
xạ trị để tăng cường điều trị u tại chỗ. HXTĐT còn làm tế bào u tăng nhạy xạ
và rút ngắn thời gian điều trị so với hóa-xạ trị tuần tự [22]. Sự vượt trội của
HXTĐT so với HXTTT và xạ trị được thể hiện rõ bởi kết quả của các thử
nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha III với cỡ mẫu lớn sau đây:
Furuse và cộng sự (2000) phân ngẫu nhiên 320 bệnh nhân từ 27 trung

tâm thành nhóm HXTĐT (cisplatin-mitomycin-vindesine đồng thời xạ trị
ngắt quãng hai liệu trình cách nhau mười ngày) và nhóm HXTTT (cùng phác
đồ hóa trị sau đó xạ trị 56Gy). Dù xạ trị ngắt quãng những liệu pháp
HXTĐT cho kết quả rất khả quan so với HXTTT: tỷ lệ đáp ứng 84% so với
66%, thời gian sống còn trung bình 17 tháng so với 13 tháng, tỷ lệ sống còn
2 năm 35% so với 17%, tỷ lệ sống còn 5 năm 16% so với 9% [31].
Curran và cộng sự (2003) tiến hành thử nghiệm lâm sàng RTOG 9410
cho 610 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được. Kết quả thời
gian sống còn trung bình ở nhánh HXTĐT với xạ trị phân liều chuẩn tốt
hơn nhánh HXTTT (17 tháng so với 14,6 tháng). Tỷ lệ độc tính điều trị trong
nhánh hóa-xạ trị đồng thời có tăng hơn nhưng tỷ lệ tử vong liên quan với điều
trị thì không tăng [32].
Zatloukal và cộng sự (2004) nghiên cứu HXTĐT với phác đồ hóa
trị cisplatin-vinorelbine trên 102 bệnh nhân cũng cho thấy hiệu quả vượt
trội của HXTĐT với tỉ lệ đáp ứng là 80% so với 47% ở nhóm hóa-xạ trị
tuần tự (p=0,001), trung vị thời gian sống còn dài hơn, 16,6 so với 12,9
tháng (p=0,023), trung vị thời gian bệnh không tiến triển dài hơn, 11,9 so với
8,5 tháng (p=0,024). Tuy nhiên, độc tính cũng tăng có ý nghĩa, giảm bạch cầu
53% so với 19% (p=0,009) và nôn ói 39% so với 15% (p=0,044) [33].
1.5.3. Độc tính của hoá-xạ trị điều biến liều đồng thời
Việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) về mặt lý thuyết ưu điểm


16

hơn việc phối hợp tuần tự, trên thực tế, các nhà lâm sàng đã tốn nhiều
công sức để chứng minh bằng các thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu
hóa-xạ trị đồng thời cho thấy tăng độc tính đáng kể so với hóa-xạ trị tuần
tự, đặc biệt là triệu chứng viêm thực quản cấp tính như nuốt nghẹn/ nuốt
đau. Tuy nhiên, đa số các độc tính này đều tự giới hạn. Các độc tính huyết

học như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng
cũng như xuất huyết cơ quan. Viêm thực quản cấp nhiều hơn nhưng cũng
không làm tăng tỷ lệ dò và hẹp thực quản sau điều trị [34], [31], [32], [33].
Các hoạt chất khác nhau được sử dụng đồng thời hoặc tuần tự trong
nhiều nghiên cứu phối hợp hóa-xạ trị. Tuy nhiên về mặt lâm sàng, không có
phác đồ phối hợp hóa trị nào chứng minh tính ưu việt về hiệu quả sống còn
và độc tính điều trị [35]. Phân tích các nghiên cứu ngẫu nhiên pha III đã
cho thấy độc tính điều trị là một vấn đề đáng quan tâm trong HXTĐT, đặc
biệt là đối với các thuốc hóa trị thế hệ 2[36] [34]. Xu hướng lớn hiện tại là áp
dụng các phác đồ hóa trị thế hệ mới trong HXTĐT với mục tiêu giảm thiểu tác
dụng phụ liên quan điều trị. Một nghiên cứu của nhóm Eastern Cooperative
Oncology Group (Hoa Kỳ) so sánh bốn phác đồ hóa trị thường dùng nhất trên
lâm sàng cho UTPKTBN giai đoạn tiến xa (cisplatin-paclitaxel, cisplatindocetaxel, cisplatin-gemcitabine và carboplatin- paclitaxel) kết luận hiệu quả
điều trị tương đương nhau về tỉ lệ đáp ứng, trung vị sống còn toàn bộ và tỉ lệ
sống 1 năm cho cả 4 phác đồ này. Trong đó phác đồ phối hợp carboplatin/
paclitaxel đuợc lựa chọn như phác đồ điều trị tham khảo cho các thử nghiệm lâm
sàng về sau của nhóm ECOG vì ưu thế hơn về chỉ số điều trị [37].
Đã có nhiều nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới dùng phác đồ
Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần trong phối hợp hóa-xạ trị đồng thời.Trong
thời gian 2 năm từ 1995 – 1996, Choy và cộng sự tiến hành một nghiên cứu
đa trung tâm pha II tại Hoa kỳ để đánh giá hoạt độ và độc tính của


17

HXTĐT với paclitaxel-carboplatin cho 40 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
tiến triển tại chỗ tại vùng [38].
Năm 2005, Belani và cộng sự (Hoa Kỳ) giới thiệu một nghiên cứu pha
II đa trung tâm có phân ngẫu nhiên trên 257 bệnh nhân tương tự để so sánh 3
cách phân liều hàng tuần khác nhau của phác đồ carboplatin/paclitaxel [39].

Tại Cộng hòa liên bang Đức, Huber và cộng sự thử nghiệm lâm sàng pha
III đa trung tâm trên 212 bệnh nhân so sánh HXTTT và HXTĐT với cùng
phác đồ [40].
Vokes và cộng sự (2007) nghiên cứu 331 bệnh nhân để đánh giá vai
trò của hóa trị dẫn đầu trong phối hợp với HXTĐT[41]. Năm 2010,
Yamamoto và cộng sự thuộc nhóm nghiên cứu Ung bướu lồng ngực Tây
Nhật bản thực hiện một nghiên cứu pha III đa trung tâm so sánh các phác đồ
hóa trị thế hệ 2 liều lượng đầy đủ với các thuốc thế hệ 3 nhưng giảm liều
trong phối hợp xạ trị đồng thời cho UTPKTBN giai đoạn III [42].
1.5.4. Xạ trị điều biến liều (IMRT)
Là kỹ thuật xạ trị tiên tiến sử dụng máy gia tốc tuyến tính để đưa liều
bức xạ chính xác tới khối u hoặc thể tích cần điều trị. Kỹ thuật này sử dụng phần
mềm lập kế hoạch ngược (inversed planning) chia các trường chiếu ra nhiều
chùm tia nhỏ (beamlet) và điều biến, kiểm soát cường độ của các chùm tia nhỏ
này để đảm bảo phân bố liều chính xác theo yêu cầu của thể tích điều trị.
Ưu điểm vượt trội của xạ trị điều biến liều so với kỹ thuật xạ trị thường
quy là nó cho phép nâng liều cao tại khối u trong khi hạn chế liều chiếu vào
mô lành xung quanh và khả năng kê liều đồng thời vào nhiều thể tích điều trị.
Do đó, kỹ thuật này giúp tăng khả năng tiêu diệt khối u đồng thời làm giảm
tác dụng phụ của xạ trị, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên
do có sự chênh lệch về liều rất lớn giữa thể tích điều trị và mô lành xung
quanh đòi hỏi sự chính xác trong quá trình điều trị nên cần sự kết hợp với xạ


18

trị dưới hướng dẫn hình ảnh
Murshed H [43] khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn III-IV thấy rằng xạ trị điều biến liều cải thiện đáng kể phạm vi bảo vệ và
giảm được liều chiếu xạ so với nhu mô lành xung quanh

* Nguyên lý của kĩ thuật IMRT
Có thể coi kĩ thuật xạ trị IMRT như là một bước phát triển tiếp theo của
kĩ thuật xạ trị 3D-CRT. Về mặt nguyên lí, kĩ thuật IMRT xuất phát với các
trường chiếu như 3D-CRT nghĩa là kiểm soát phân bố liều theo ba chiều
nhưng sự phân bố đó không đều nhau. Nói đúng hơn, tuỳ theo mật độ dày
mỏng của khối u mà liều chiếu tại khu vực đó cao hay thấp (nghĩa là các liều
chiếu trên toàn khối u không đều nhau mà điều biến theo khối u).
* Ưu điểm của IMRT: một trong những vấn đề của xạ trị là bảo vệ cơ
quan lành và trọng yếu. Nhưng với phương pháp 3D-CRT, chúng ta chỉ có thể
bảo vệ một phần các cơ quan đó thông qua che chắn, còn với các cơ quan nằm
bên dưới khối u theo trường chiếu thì sao? Với kỹ thuật IMRT, để bảo vệ cơ
quan đó, cường độ sẽ được điều biến sao cho liều lượng bức xạ chỉ tác động
vào phần khối u bên trên trong quá trình lập kế hoạch điều trị. Đó chính là ưu
điểm của kĩ thuật này, tạo ra phân bố liều tốt hơn 3D-CRT.
Để biến đổi cường độ chùm tia theo phương pháp IMRT, người ta
thường thực hiện trên máy gia tốc MLC đa lá. Điều này đã được thực hiện
rộng rãi trên thế giới. Tuy nhiên, nếu không có MLC đa lá, chúng ta vẫn có
thể điều biến cường độ chùm tia bằng cách thực hiện với các máy gia tốc có lá
ngàm (jaws) chuyển động độc lập thông qua chồng chập trường chiếu. Với kỹ
thuật này, cường độ của trường chiếu được chia nhỏ thành nhiều chùm tia và
các chùm tia này lại được chia nhỏ thành nhiều chùm đơn vị. Sau đó, dựa theo
bản đồ phân bố cường độ chùm tia đã được thiết lập ban đầu, máy tính sẽ tính


19

toán và lập nên các trường chiếu liên tiếp theo các trình tự nhất định theo sự
di chuyển vị trí của các lá ngàm. Các trường chiếu có hình dạng bất kì (với
MLC) hoặc có hình vuông và chữ nhật (với jaws) sẽ chồng chập lên nhau để
tạo mô hình liều như bản đồ phân bố đã thiết lập ban đầu [44]

1.6. Một số hướng nghiên cứu HXT đồng thời trên thế giới
1.6.1. Phẫu thuật sau khi kết thúc HXTĐT
Một số nghiên cứu lâm sàng được thực hiện để đánh giá vai trò phẫu
thuật ở UTPKTBN giai đoạn III như là một phần trong liệu pháp phối hợp
đa mô thức. Eberhardt và cộng sự đánh giá vai trò của phẫu thuật sau khi
điều trị dẫn đầu với hoá trị hoặc hoá-xạ trị đồng thời. Tuy kết quả sống
còn cho thấy rất khả quan ở nghiên cứu pha II này nhưng tỷ lệ tử vong liên
quan phẫu thuật (hơn 5%) cao hơn hẳn tỷ lệ tử vong do phẫu thuật
UTPKTBN ở giai đoạn sớm [45]. Năm 2009, Albain và cộng sự báo cáo
nghiên cứu pha III đánh giá vai trò phẫu thuật sau HXTĐT, kết luận thời gian
sống không bệnh tiến triển tốt hơn ở nhóm có phẫu thuật (12,8 tháng so với
10,5 tháng) nhưng tỉ lệ tử vong do điều trị lại cao hơn (8% so với 2%) [46].
1.6.2. Ứng dụng các hóa chất thế hệ mới
Blackstock và cộng sự (2006) so sánh ngẫu nhiên 69 bệnh nhân
HXTĐT với 2 phác đồ khác nhau: carboplatin-paclitaxel hàng tuần và
gemcitabine mỗi 2 tuần. Trung vị thời gian sống còn là 24,2 tháng đối với
nhóm carboplatin-paclitaxel và 17 tháng đối với nhóm carboplatingemcitabine. Nhóm gemcitabine có 13% bệnh nhân tử vong do độc tính hô
hấp. Nghiên cứu đã chứng minh kết quả bất lợi về mặt tác dụng phụ khi sử
dụng gemcitabine phối hợp đồng thời với xạ trị [47]. Seiwert và cộng sự
(2005) nghiên cứu pha I kết luận HXTĐT với pemetrexed-carboplatin an
toàn cho UTPKTBN và ung thư thực quản [48]. Dựa trên kết quả này,
Bogart và cộng sự (2006) thuộc nhóm nghiên cứu CALGB nghiên cứu


20

pha II phối hợp pemetrexed-carboplatin đồng thời với xạ trị 70Gy [ 4 9 ] .
Tuy nhiên kết quả cũng chưa thật sự thuyết phục và cho đến nay,
pemetrexed vẫn chưa được công nhận trong các khuyến cáo thực hành lâm
sàng trong phối hợp đồng thời với xạ trị.

1.6.3. Ứng dụng các kiểu cách phối hợp mới
Nhiều nghiên cứu cố gắng tìm phương cách nâng cao hiệu quả của
HXTĐT bằng cách thử nghiêm các kiểu cách phối hợp thêm hóa trị dẫn đầu
trước hoặc hóa trị củng cố tiếp theo sau HXTĐT. Hóa chất dùng kết hợp có
thể cùng loại hoặc khác với loại hóa chất phối hợp đồng thời với xạ trị và
thường dùng ở liều đầy đủ (không giảm liều như trong phối hợp HXTĐT)
Thử nghiệm SWOG 9504 của Gandara và cộng sự (2003) thực hiện
HXTĐT và hoá trị củng cố 3 chu kỳ docetaxel trên 83 bệnh nhân báo cáo
thời gian sống còn toàn bộ khá khả quan là 26 tháng và tỉ lệ sống còn 2 năm
54% [50]. Tuy nhiên, một nghiên cứu tương tự của nhóm nghiên cứu Hoosier
với docetaxel thì lại cho kết quả âm tính. Trong đó, 203 bệnh nhân
UTPKTBN được HXTĐT với cisplatin- etoposide, những bệnh nhân không
bệnh tiến triển sẽ được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm điều trị tiếp
với 3 chu kỳ docetaxel mỗi 3 tuần hoặc nhóm quan sát (không điều trị).
Kết quả là thời gian sống còn không bệnh tiến triển và toàn bộ không hề
cải thiện khi phối hợp thêm docetaxel. Hơn nữa, việc phối hợp thêm
docetaxel đã làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng, viêm phổi và tử vong do điều trị ở
cả hai nghiên cứu [51].
1.6.4. Tăng liều xạ trị trong HXTĐT
Trong thử nghiệm CALGB của Blackstock và cộng sự, bệnh nhân
được HXTĐT với phác đồ có gemcitabine và tăng dần liều xạ từ liều chuẩn là
60Gy. Tác giả kết luận liều xạ trị tối đa dung nạp được là 74Gy, đây cũng là
mốc liều chuẩn để tiến hành các nghiên cứu pha III [52]. Schild và cộng sự
(2005) cũng báo cáo nghiên cứu pha I phối hợp đồng thời hóa trị


21

paclitaxel-carboplatin và xạ trị tăng liều hơn 70Gy. Tương tự như nghiên
cứu RTOG 0117, liều xạ trị dung nạp tối đa được chọn là 74Gy. Với trung

vị thời gian theo dõi 28 tháng, trung vị thời gian sống còn của tất cả bệnh
nhân là 37 tháng [14].
Nhóm CALGB tổng hợp và phân tích các dữ liệu nghiên cứu pha I và
II của Đại học North Carolina và Wake Forest (Hoa Kỳ) sử dụng liều xạ tăng
cường tối đa là 74Gy từ liều khởi đầu 60Gy. Về thể tích xạ trị, Đại học North
Carolina chỉ xạ trị hạch di căn và không xạ phòng ngừa hạch, ngoài ra, tất cả
bệnh nhân đều được hóa trị tân hỗ trợ trước khi HXTĐT với carboplatinpaclitaxel hàng tuần. Với trung vị thời gian theo dõi 43 tháng, trung vị thời
gian sống còn là 24 tháng [53].
1.6.5. Phối hợp liệu pháp nhắm trúng đích đồng thời xạ trị
Rischin và cộng sự (2004) nghiên cứu pha I phối hợp gefitinib và
carboplatin-paclitaxel hàng tuần kết hợp đồng thời với xạ trị cho thấy tính
dung nạp tốt [23]. Nghiên cứu CALGB 30106 (2006) tiến hành điều trị tân
hỗ trợ 2 chu kỳ paclitaxel-carboplatin mỗi 3 tuần cùng với gefitinib và
HXTĐT với gefitinib (tổng liều xạ 66Gy). Kết quả trung vị thời gian sống
còn không tái phát là 11,5 tháng và trung vị sống còn toàn bộ là 19 tháng
[54]. Kelly và cộng sự (SWOG 0023) nghiên cứu pha III so sánh giữa điều
trị duy trì với gefitinib và chất giả dược sau khi đã HXTĐT và docetaxel
củng cố. Trung vị sống còn toàn bộ của tất cả bệnh nhân khá tốt với 19
tháng tuy nhiên trung vị sống còn cho nhóm giả dược lại ưu thế hơn nhóm
duy trì với gefitinib (35 tháng so với 23 tháng; P=0,01) [55].
1.7. Tình hình nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi KTBN tại
Việt Nam
Tại Việt Nam còn ít các nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bởi lẽ đây là phương pháp điều


22

trị đa mô thức mà không phải cơ sở y tế nào cũng có thể đáp ứng được sự
đồng bộ trang thiết bị kỹ thuật. Nhìn chung tại Việt Nam các nghiên cứu hóa

xạ trị đồng thời chủ yếu đánh giá chung trên bệnh nhân ung thư phổi KTBN
giai đoạn III, chưa có nghiên cứu nào đánh giá riêng cho đối tượng giai đoạn
IIIb. Để có thể nghiên cứu riêng trên bệnh nhân giai đoạn IIIB đòi hỏi cơ sở y
tế phải đồng bộ trang thiết bị kỹ thuật và phải có nguồn bệnh nhân đủ lớn.
Bùi Công Toàn và CS (2012) nghiên cứu điều trị 50 BN nữ UTPKTBN
giai đoạn III (IIIA 56%, IIIB 44%) bằng hóa xạ trị đồng thời (phác đồ
Cisplatin – Etoposide và xạ trị 3D liều 65 Gy) tại Bệnh viện K, kết quả cho
thấy BN dung nạp tốt với điều trị, không có trường hợp nào tử vong do điều
trị. Đáp ứng điều trị đạt 64% trong đó đáp ứng một phần 54%, đáp ứng hoàn
toàn 10%; tỷ lệ kiểm soát bệnh 92%. Nhóm tuổi thấp có tỷ lệ đáp ứng cao hơn
nhưng tỷ lệ kiểm soát bệnh tương đương giữa 2 nhóm (< 40 và > 55 tuổi). Tỷ
lệ đáp ứng cao nhất trong nhóm UTBM tuyến. Giai đoạn IIIA có đáp ứng cao
hơn giai đoạn IIIB (93% so với 27,3%), IIIB-T4 có đáp ứng cao hơn IIIB-N3.
Tỷ lệ kiểm soát bệnh nhóm IIIA so với nhóm IIIB là 100% với 81,8% [56].
Trong một nghiên cứu khác, Bùi Công Toàn, Trần Văn Thuấn và CS
(2014) đánh giá hiệu quả và các độc tính của phương pháp hoá xạ trị đồng
thời với cisplatin kết hợp etoposide tiếp theo bằng hoá chất củng cố docetaxel
trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III tại Bệnh viện K
từ 1/2008 đến 6/2013. Đối tượng gồm 49 BN chẩn đoán UTPKTBN giai
đoạn III được điều trị bằng hóa chất phác đồ cisplatin 50mg/m2 ngày 1, 8,
29, 36: etoposide 50mg/m2 ngày 1 – 5, ngày 29 – 33, xạ trị đồng thời liều
61 Gy, 3 đợt hóa chất docetaxel được bắt đầu 4 – 6 tuần sau khi kết thúc
hoá - xạ trị đồng thời với liều 75mg/m 2. Kết quả nghiên cứu: Tỷ lệ ĐƯHT
14,3%, ĐƯMP 67,3%, ĐƯTB 81,6%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12 tháng là
68%, 24 tháng là 46%, 36 tháng là 30%. Thời gian sống thêm toàn bộ trung
bình là 25 tháng. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển 12 tháng là 64%, 24


23

tháng là 38%, 36 tháng là 21%. Thời gian sống thêm không tiến triển trung
bình là 16 tháng. Tác dụng phụ chủ yếu trên hệ tạo huyết, viêm thực quản
và tổn thương da diện tia. Các tác giả đã kết luận phác đồ phối hợp hóa xạ
trên cho kết quả tốt và an toàn [57].
Lê Tuấn Anh (2015) nghiên cứu điều trị 60 BN UTPKTBN giai đoạn III
bằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời (PC hàng tuần với Paclitaxel 45 mg/m 2 da,
Carboplatin AUC2 kết hợp đồng thời xạ trị 60 Gy, phân liều 2 Gy/ngày, 5
ngày/ tuần). Tỷ lệ đáp ứng điều trị là 57,2% trong đó 5,4% đáp ứng hoàn toàn
và 51,8% đáp ứng một phần. Với trung vị thời gian theo dõi 16 tháng, trung vị
thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ lần lượt là
10,8 và 17,5 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm và 2 năm lần lượt là 55%
và 37,5%. Tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa lần lượt là 33,3% và 38,3%. Các
yếu tố tiên lượng có ý nghĩa là chỉ số hoạt động cơ thể PS và tình trạng sụt
cân trước điều trị. Về tính an toàn, các độc tính huyết học thường gặp ở mọi
độ là giảm bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố (61,7%), giảm bạch cầu nặng
ít gặp (11,7%). Các độc tính ngoài huyết học thường gặp ở mọi độ gồm chán
ăn/mệt mỏi (80%) và viêm thực quản (66,7%). Viêm thực quản nặng và chán
ăn/mệt mỏi mức độ nặng cùng chiếm tỉ lệ 21,7%. Hiếm gặp ho/khó thở mức
độ nặng (6,7%). Tác giả đã đi đến kết luận phác đồ hóa xạ trị đồng thời trên là
có hiệu quả và độc tính chấp nhận được [58].
Vũ Hữu Khiêm (2017) nghiên cứu điều trị 42 bệnh nhân ung thư phổi
KTBN giai đoạn III không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời (hóa chất
Paclitaxel 175 mg/m2 da, Carboplatin AUC6 kết hợp với xạ trị kỹ thuật
PET/CT mô phỏng tổng liều 60 – 70 Gy, phân liều 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần).
Tỷ lệ kiểm soát bệnh 91,5% trong đó đáp ứng hoàn toàn 28,6%, đáp ứng một
phần là 59,5%, bệnh giữ nguyên 2,4%. Trung vị thời gian sống thêm không
tiến triển là 17,7 ± 1,9 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4


24

năm lần lượt là 78,6%, 51,3%, 39,6%, 31,7%, trung vị thời gian sống thêm
toàn bộ là 25 ± 3,8 tháng. Độc tính trên huyết học chủ yếu gặp mức độ nhẹ,
giảm bạch cầu (52,4%), giảm huyết sắc tố (66,7%). Các trường hợp giảm
huyết sắc tố đều ở mức độ nhẹ độ 1(50%), độ 2 (16,7%). Hạ bạch cầu đa nhân
trung tính độ III (11,9%), không có bệnh nhân nào giảm tiểu cầu và suy gan
thân mức độ nặng. Độc tính ngoài huyết học như viêm thực quản độ 3,4 gặp
(11,9%), viêm phổi độ 3,4 (7,1%). Không có trường hợp nào tử vong do độc
tính hóa xạ trị. Tác giả đã đưa ra khuyến nghị phương pháp hóa xạ trị ung thư
phổi KTBN gai đoạn III không mổ được có sử dụng PET/CT mô phỏng mang
lại kết quả đáng khích lệ, cần có nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn
để đưa ra kết quả tin cậy hơn nữa [59].
Như vậy có nhiều mô thức điều trị nhưng hóa xạ trị đồng thời là phương
pháp điều trị chuẩn đã được thế giới đồng thuận cho bệnh nhân ung thư phổi
KTBN giai đoạn III không mổ được. Có nhiều cách phối hợp hóa xạ trị đồng
thời nhưng với cách phối hợp hóa chất liều thấp chia nhỏ liều theo tuần kết
hợp với xạ trị điều biế liều với hy vọng mang lại kết quả điều trị tốt mà giảm
tối đa tác dụng phụ cho người bệnh. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên
cứu “Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư phổi không
tế bảo nhỏ giai đoạn IIIb tại Bệnh viện K Hà Nội“.
1.8. Các thuốc và máy xạ trị trong nghiên cứu
1.8.1. Máy xạ trị sử dụng trong nghiên cứu
Máy gia tốc tuyến tính Elekta Infinity
1.8.2. Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
a. Paclitaxel: là thuốc hóa chất thuộc nhóm taxan
+ Cơ chế tác dụng: Paclitaxel gây ức chế sự phân rã mạng lưới vi thể của
thoi nhiễm sắc, nó kích thích quá trình ghép các dimer của vi ống thành mạng
lưới vi thể và ổn định mạng lưới vi thể bằng cách ngăn chặn quá trình tháo

25

xoắn của chúng. Tính ổn định này ức chế sự tái tổ chức bình thường của mạng
lưới vi thể, một hiện tượng chủ yếu của chức năng sống của tế bào trong gian
kỳ của gián phân. Ngoài ra, Pactitaxel còn gây sự hình thành không bình
thường các nhóm hay bó mạng lưới vi thể trong suốt chu kỳ tế bào
+ Chỉ định:
- Ung thư phổi không thế bào nhỏ
- Các bệnh khác: Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầu
mặt cổ, ung thư bàng quang, …
+ Chống chỉ định:
- Tiền sử quá mẫn với paclitaxel
- Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng
+ Liều lượng và cách sử dụng;
- 135 – 225 mg/m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giớ, chu kỳ 3 tuần
- 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ 2 tuần (điều trị
sarcom Kaposi)
- 80 – 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, hàng tuần
+ Tác dụng không mong muốn:
- Ức chế tủy xương: hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn liều
Ngoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu.
- Các tác dụng phụ khác: buồn nôn, nôn, rụng tóc, viêm niêm mạc, phản
ứng quá mẫn, rối loạn cảm giác, ỉa chảy, đau cơ khớp [15].
b. Carboplatin: Là một platin thế hệ 2 sau Ciplatin
- Cơ chế tác dụng : thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl. Qua
đó ức chế quá trình tổng hợp qua sao chép hoặc tác đôi phân tử ADN, ức chế
quá trình tổng hợp ADN và protein của tế bào
- Chỉ định:
- Ung thư phổi
- Các bệnh khác : ung thư đầu mặt cổ, ung thư buồng trứng, ung thư tinh

hoàn, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung, ung thư bàng quang, …
-Chống chỉ định
 Tiền sử quá mẫn với ciplatin và các hợp chất chưa platin
 Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng
 Suy thận