PHÂN LOẠI mô học, độ mô học và TÌNH TRẠNG DI căn HẠCH TRONG UNG THƯ BIỂU mô TRỰC TRÀNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======

NGUYỄN MINH TRỌNG

PHÂN LOẠI MÔ HỌC, ĐỘ MÔ HỌC
VÀ TÌNH TRẠNG DI CĂN HẠCH
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TRỰC TRÀNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======
NGUYỄN MINH TRỌNG

PHÂN LOẠI MÔ HỌC, ĐỘ MÔ HỌC
VÀ TÌNH TRẠNG DI CĂN HẠCH
TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TRỰC TRÀNG
Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Tạ Văn Tờ
Cho đề tài:

“Nghiên cứu chỉ số diện cắt chu vi vòng quanh
bằng cộng hưởng từ và giải phẫu bệnh trong điều trị
phẫu thuật ung thư biểu mô trực tràng”
Chuyên ngành : Ngoại khoa
Mã số

: 62720125

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2019


fMỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư trực tràng là một trong những ung thư đường tiêu hoá thường
gặp. Tại Mỹ, ung thư đại - trực tràng là đứng thứ 3 trong các loại ung thư
thường gặp nhất ở cả nam và nữ. Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (ACS –
American Cancer Society) ước tính năm 2018 dự kiến có 25.920 trường hợp
ung thư trực tràng ở nam giới và 17.110, ở phụ nữ [1]. Tỷ lệ mắc bệnh thay

đổi tuỳ theo từng quốc gia, ước tính có 944.717 ca được chẩn đoán trên toàn
thế giới vào năm 2000. Những nước có tỷ lệ ung thư đại – trực tràng cao như
Mỹ, Canada, Nhật Bản, phần lớn Châu Âu, New Zealand, Israel, và Úc. Các
nước có tỷ lê mắc bệnh thấp như Algeria và Ấn Độ. Đa số ung thư đại - trực
tràng vẫn thường xảy ra ở các nước công nghiệp hóa. Gần đây tăng tỷ lệ mắc
ung thư đại - trực tràng đã được quan sát thấy ở nhiều nơi ở Nhật Bản, Trung
Quốc (Thượng Hải) và ở một số nước Đông Âu [2].
Ở Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 5 sau ung thư dạ dày, phổi, vú, vòm.
Theo thống kê của bệnh viện K, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng là 9% tổng
số bệnh nhân ung thư [3].
Giải phẫu bệnh có vai trò đặc biệt quan trọng trong đánh giá bản chất và
giai đoạn trong ung thư trực tràng. Các yếu tố như kích thước u, loại mô học,
độ mô học (ĐMH), tình trạng hạch, mức độ xâm lấn vào thần kinh,
mạch máu là các yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả lâm sàng [4].
Đối với ung thư trực tràng, di căn hạch là yếu tố quan trọng liên quan đến phác đồ
điều trị và tiên lượng bệnh. Di căn hạch liên quan đến loại mô học, độ mô học,
mức độ xâm lấn u.


6

Vì giá trị của phân loại mô học và độ mô học, tình trạng di căn hạch liên
quan nhiều đến kết quả điều trị của bệnh nhân ung thư biểu mô trực tràng,
chúng tôi tiến hành bài viết: “Phân loại mô bệnh học, độ mô học và tình trạng
di căn hạch trong ung thư biểu mô trực tràng” với mục tiêu:
1.

Mô tả các typ mô học và độ mô học theo phân loại của tổ chức y tế thế
giới 2010.

2.

Mô tả đặc điểm di căn hạch trong ung thư biểu mô trực tràng.


7

NỘI DUNG
1. Đặc điểm giải phẫu trực tràng [40][41][42][43][44].
1.1. Hình thể: trực tràng là đoạn cuối của ống tiêu hóa, tiếp nối ở phía trên
với đại tràng Sigma, tương ứng với đốt sống cùng thứ ba (S3), phía dưới tiếp
nối với ống hậu môn, ống hậu môn là phần thấp nhất của trực tràng. Trực
tràng dài 12 - 15cm, chia làm hai đoạn. Đoạn trên phình to là bóng trực tràng,
dài 10 - 12cm, nằm trong tiểu khung, đoạn dưới nhỏ là ống hậu môn dài 2 3cm nằm trong đáy chậu.
Nhìn từ phía trước, trực tràng chạy thẳng từ trên xuống dưới. Nhìn
ngang, trên đường đi từ trên xuống, trực tràng vẽ nên hai đường cong. Đường
cong trên mở ra phía trước, đường cong dưới mở ra phía sau. Chỗ nối giữa hai
đường cong là nơi gấp khúc của trực tràng tạo một góc 90 độ, mở ra sau, nơi
này tương ứng với đỉnh xương cụt. Chính nhờ sự gấp khúc này mà trực tràng
không bị sa ra ngoài.
Có sự nhận định khác nhau về giới hạn của ống hậu môn giữa nhà giải
phẫu học và nhà phẫu thuật. Các nhà giải phẫu học căn cứ vào hình thể, ống
hậu môn được giới hạn ở phía ngoài là lỗ hậu môn và phía trong là đường
lược. Như vậy ống hậu môn ngắn chỉ 1,0 - 1,5cm. Còn theo các nhà phẫu
thuật, căn cứ vào lợi ích của phẫu thuật, ống hậu môn được giới hạn ở phía
ngoài cùng là lỗ hậu môn, ở phía trong là đường hay vòng hậu môn trực tràng
cao hơn đường lược 1,5cm. Ống hậu môn của các nhà phẫu thuật dài 3cm.
1.2. Liên quan: Bóng trực tràng được phủ phúc mạc một phần ở trên, đoạn
dưới không có phúc mạc phủ. Phúc mạc đi từ trên xuống phủ mặt trước trực
tràng rồi quặt lên trên. Ở giới nam phúc mạc phủ mặt sau bàng quang, ở giới

nữ phủ mặt sau tử cung tạo nên túi cùng Douglase. Ở chỗ quặt này, hai lá
phúc mạc trước và sau dính với nhau làm một, tạo nên mạc Denonvillers.


8

- Liên quan mặt trước:
+ Phần có phúc mạc: qua túi cùng Douglase liên quan mặt sau bàng
quang và túi tinh ở nam, tử cung và túi cùng âm đạo ở nữ.
+ Phần dưới phúc mạc: liên quan mặt sau dưới bàng quang, ống dẫn
tinh, túi tinh, tuyến tiền liệt ở nam. Liên quan thành sau âm đạo ở nữ, thành
này dính với trực tràng thành một vách: cân trực tràng - âm đạo, dễ bị rách khi
phẫu thuật cắt cụt trực tràng, gây thủng âm đạo.
- Liên quan mặt sau: ở mặt này trực tràng liên quan với xương cùng và
xương cụt, các thành phần trước xương. Cần lưu ý đám rối tĩnh mạch trước
xương cùng, khi bị rách thì chảy máu rất khó cầm.
- Liên quan mặt bên: ở hai bên có hai cánh trực tràng đó là hai động
mạch trực tràng giữa, nằm trong tổ chức xơ mỡ. Cắt bỏ hai cánh này là một
thì quan trọng trong phẫu thuật cắt cụt trực tràng.

Hình 1. Thiết đồ đứng dọc: trực tràng với các thành phần liên quan [40]
1.3. Giải phẫu về hệ thống hạch của trực tràng

Hình 2. Phân bố nhóm hạch trong ung thư trực tràng [46]


9

2. Phân loại mô học ung thư biểu mô trực tràng
2.1. Phân loại ung thư biểu mô trực tràng WHO – 2010.

Phần lớn ung thư đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ 95%
đến 98% [6][8][9].
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại trực tràng của Tổ chức Y tế
Thế giới (2010) gồm các typ ung thư biểu mô (Carcinomas) như sau [10]:
Bảng 1: Phân loại ung thư biểu mô ĐTT theo WHO 2010 [30]
Typ mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến typ mặt sàng
Ung thư biểu mô tuỷ
Ung thư biểu mô tuyến nhầy
Ung thư biểu mô tuyến răng cưa
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô tế bào vẩy
Ung thư biểu mô không biệt hoá
Ung thư biểu mô tuyến vẩy

Mã ICD-O
8140/3
8201/3
8510/3
8480/3
8213/3
8490/3
8032/3
8070/3
8020/3
8560/3

2.2. Đặc điểm các typ mô học ung thư biểu mô trực tràng

2.2.1. Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma).
Hầu hết các ung thư biểu mô tuyến là biệt húa vừa. Thụng thường, u có
các tuyến trung bỡnh đến lớn với sự thay đổi vừa phải của kích thước và hỡnh
dạng tuyến và chỉ có một khối lượng vừa phải của mô đệm. Trong những u
biệt hóa cao, các tế bào biểu mô thường cao và hỡnh trụ và trở nên hỡnh khụụ́i
vuông và đa diện nhiều hơn với mức độ biệt hóa giảm dần. Các lũng tuyờụ́n
chứa chất nhầy ưa eosin cô đặc và những mảnh vụn nhân và tế bào (cái gọi là
hoại tử bẩn). Vỡ vậy, khi một hoại tử bẩn có trong một di căn của một u
nguyờn phỏt chưa rừ nguụụ̀n gốc, hỡnh thỏi này thường có lợi cho việc hướng
đến một ung thư đại tràng nguyên phát. Nói chung, có xu hướng ít khác biệt
giữa phần nông và sâu hơn của u, mặc dù mép dẫn đầu thường kết hợp với sự


10

phá vỡ của tuyến và sự hiện diện nhiều hơn của các ổ các tuyến nhỏ không
đều, thường có vẻ xâm nhập. Một số u có thành phần nhú chiếm ưu thế, đặc
biệt ở bề mặt. Phản ứng sinh xơ có thể nổi bật, giống ung thư của tụy và
đường mật. Trong một số trường hợp, sự xuất hiện của xơ húa một phần là do
hoại tử u lan rộng và kính hóa. Cùng với các tế bào tuyến, một số lượng thay
đổi các tế bào Paneth, các tế bào thần kinh nội tiết, các tế bào vảy, tế bào hắc
tố và các nguyên bào nuôi có thể được tỡm thấy trong các ung thư biểu mô
tuyến “thông thường” [49]. Thụng thường, sự có mặt của các typ tế bào u
khác này không có ý nghĩa tiên lượng.
2.2.2. Ung thư biểu mô tuyến typ mặt sàng (Cribriform comedo type
adenocarcinoma).
Ung thư biểu mô tuyến typ mặt sàng đã được mô tả ngắn gọn trong Phân
loại khối u của hệ thống tiêu hóa của WHO hiện nay và được định nghĩa là
ung thư biểu mô tuyến trong đó được nhận thấy là dạng sàng với khu vực
trung tâm của hoại tử ống comedo giống như quan sát thấy trong ung thư biểu

mô tuyến vú [12]. Gần đây, một nghiên cứu của Lino- Silva và cộng sự, đã
làm nổi bật một kết quả không khả quan với thể [47]. Hơn nữa, phần lớn các
trường hợp tham gia vào nghiên cứu này cho thấy các kết quả tiên lượng xấu
như ở giai đoạn cao, xâm lấn hạch bạch huyết, di căn hạch trong> 5 trong số
những hạch nạo vét được và tỷ lệ sống sau 5 năm hơn loại typ mô bệnh học là
ung thư biểu mô tuyến [47]. Hơn nữa, Kim và cộng sự, đã chứng minh một
tiên lượng xấu đối với các ung thư biểu mô đại trực tràng với thành phần mặt
sàng đặc trưng được quan sát bởi kính hiển vi kỹ thuật cao (MSI-H), trong
điều kiện thời gian sống không bệnh ngắn hơn [48].
2.2.3. Ung thư biểu mô tuỷ (Medullary carcinoma).


11

Ung thư biểu mô tuỷ là khối u hiếm. Trong một nghiên cứu sử dụng dữ
liệu (SEER - Surveillance Epidemiology and End Results), đánh dấu tất cả
các trường hợp ung thư biểu mô tuỷ từ năm 1973 đến 2006, người ta đã thấy
rằng ung thư biểu mô tuỷ biểu hiện ở 5-8 trường hợp cho mỗi 10.000 ca ung thư
đại tràng được chẩn đoán [51]. Tỷ lệ mắc trung bình hàng năm, trong nghiên cứu
hiện nay, là 3,47 trên 10 triệu dân. Tỷ lệ mắc tăng theo tuổi với tuổi trung bình
tại thời điểm chẩn đoán là 69,3 ± 12,5, ở phụ nữ chẩn đoán muộn hơn nam giới,
tương ứng 72,1 ± 11,2 so với 64,3 ± 13,3 tuổi. Tỷ lệ nữ/nam là 2: 1. Loại ung thư
đại – trực tràng này hiếm gặp ở người Mỹ gốc Phi [50].
Ung thư biểu mô tuỷ của đại – trực tràng là một typ mô học mới của ung
thư biểu mô được đặc trưng bởi một mô hình tăng trưởng vững chắc với sự
biệt hóa kém hoặc không phân biệt, không hình thành tuyến, chủ yếu là các tế
bào ác tính loại đồng nhất với sự liên kết của các tế bào lympho nội mạc [51]
[52][53][54][55]. Một số ít nghiên cứu kiểm tra các đặc điểm hóa mô miễn
dịch của khối u này đã cho thấy nó có thể được phân biệt với ung thư biểu mô
đại – trực tràng biệt hóa kém và không phân biệt bởi sự bất ổn ở hình ảnh vi

thể, mất màu cho MLH-1 và yếu tố phiên mã đường ruột CDX2 [52][53][54].
Ngoài ra còn có nhuộm calretinin dương tính mạnh so với các ung thư biểu
mô đại – trực tràng kém biệt hoá. Các khối u cũng chứng minh lưỡng bội.
Mức CEA có thể cao, trong một nghiên cứu nhỏ 40% trường hợp, trước điều
trị [51]. Các chất chỉ điểm nội tiết là âm tính.
Những khối u này cũng đã chứng minh các đặc điểm lâm sàng độc đáo
bên cạnh các đặc điểm đại thể và vi thể được mô tả ở trên. Ung thư biểu mô
tủy có xu hướng xuất hiện ở phụ nữ lớn tuổi, nhưng ở giai đoạn sớm hơn.
Loại ung thư đại – trực tràng đặc biệt này được tìm thấy phổ biến nhất ở phần
đầu của đại tràng, với các vị trí phổ biến nhất tiếp theo là đại tràng ngang và
sigmoid. Phần lớn được phân loại là kém biệt hoá hoặc không biệt hoá. Nhiều


12

khả năng một phần là do tần số của chúng nằm ở đại tràng phải, các khối u có
xu hướng xuất hiện với kích thước lớn hơn. Kích thước khối u trung bình là 7
cm trong nghiên cứu của Thirunavukarasu và cộng sự [51].
Trong cùng một nghiên cứu, người ta đã lưu ý rằng kích thước khối u khi
xuất hiện phù hợp với khối u T3 và không có di căn hạch trong phần lớn các
trường hợp, và do đó chủ yếu là Giai đoạn IIA. Di căn xa rất hiếm gặp trong
trường hợp bệnh này. Một số nghiên cứu và loạt trường hợp mô tả ca lâm
sàng được cập nhật lại, xâm lấn tại chỗ, di căn hạch khu vực và hiếm khi di
căn gan đã được mô tả [51][53][55]. Chỉ có 10% bệnh nhân bị loại khối u typ
này được phát hiện di căn xa tại thời điểm chẩn đoán.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tuỷ của đại – trực tràng bao gồm các đặc
điểm lâm sàng của khối u đường tiêu hóa dưới, hình ảnh hoặc hình ảnh trực
tiếp, chất chỉ điểm khối u tăng và khẳng định mô bệnh học trong chẩn đoán
[51][52][53][54][55]. Sự chẩn đoán phân biệt của các khối u lớn của đại tràng
phải bao gồm các khối u thần kinh – nội tiêt đại tràng, ung thư biểu mô tuyến

biệt hóa kém, ung thư biểu mô tuyến không phân biệt và ung thư tổ chức liên
kết. Cuối cùng, sự phân biệt giữa ung thư biểu mô tuỷ của đại – trực tràng và
các khối u ác tính khác được thực hiện thông qua vi thể và nhuộm màu đặc
biệt cho các chất chỉ điểm. Ung thư biểu mô tuỷ của đại – trực tràng, mặc dù
mô học tương tự như khối u thần kinh – nội tiết, duy trì sự biệt hóa ở đường
tiêu hoá ở một điểm, thường nhuộm màu dương tính với MUC-1, MUC-2 và
TFF-2 [54]. Mặc dù ung thư biểu mô tuyến không biệt hoá và ung thư biểu
mô tuỷ của đại – trực tràng có thể khó xác định bằng kính hiển vi đơn thuần,
nhưng ung thư biểu mô tuỷ có thể được phân biệt bằng nhuộm calretinin
mạnh và mất MLH-1 và nhuộm CDX2 trong phần lớn các trường hợp. Trong
một nghiên cứu cũng đã lưu ý rằng thường không có sự ổn định của protein


13

p53 và sự mất ổn định của kính hiển vi hầu như bị giới hạn hoàn toàn đối với
ung thư biểu mô tuyến biệt hóa kém của loại tủy [52].
So với ung thư biểu mô tuyến không biệt hoá và kém biệt hóa của đại –
trực tràng, ung thư biểu mô tuỷ được cho là có tiên lượng tương đối tốt [51]
[52][53]. Trong nghiên cứu của Thirunavukarasu và cộng sự, trong đó 50 trường
hợp ung thư biểu mô tuỷ đại tràng được xác định từ cơ sở dữ liệu SEER trong
giai đoạn 2004-2006, tỷ lệ sống chung là 92,7% sau 1 năm và 73,8% sau 2 năm,
so với 70,5% và 58,4% đối với ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa tương ứng
và 69,9% và 53,1% đối với các khối u không biệt hoá [51].
Có khả năng một phần là do khối u hiếm gặp, các chiến lược điều trị
trong ung thư biểu mô tủy so với ung thư biểu mô tuyến chưa được so sánh
cho đến nay. Trong nghiên cứu của Thirunavukarasu và cộng sự, tất cả bệnh
nhân ung thư biểu mô tuỷ đã trải qua phẫu thuật [51]. Theo Jessurun và cộng
sự, tất cả 11 bệnh nhân nghiên cứu được tiến hành cắt đại tràng phải hoặc cắt
đại tràng toàn bộ [55]. Theo hiểu biết của tác giả, các chiến lược hóa trị liệu

đã không được thảo luận.
Ung thư biểu mô tuỷ của đại – trực tràng được ghi nhận là một loại ung
thư dưới typ của đại – trực tràng. Nó đã xác định các đặc điểm vi thể và hóa
mô miễn dịch. Trong các đánh giá trường hợp hiện được công bố, tiên lượng
chung là khả quan so với ung thư biểu mô tuyến kém biệt hoá hoặc không biệt
hoá. Tuy nhiên, không có nhiều dữ liệu được công bố hiện đang có sẵn để
kiểm tra các chiến lược điều trị và đáp ứng. Một khả năng phát sinh là cải
thiện tỷ lệ sống sót được quan sát là do các yếu tố liên quan đến trình bày,
chẳng hạn như tỷ lệ di căn thấp trong chẩn đoán. Theo thời gian, một số lượng


14

lớn bệnh nhân được kiểm tra có thể tiết lộ nhiều hơn về hành vi của bệnh này
cũng như các yếu tố tiên lượng và đáp ứng dự kiến đối với điều trị.
2.2.4. Ung thư biểu mô tuyến nhày (Mucinous adenocarcinoma).
Tổ chức Y tế Thế giới định các u nhầy theo mức độ chất nhầy ngoài
tế bào (u bao gồm ≥ 50% chất nhầy). Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến với
hình ảnh nhầy thường được sử dụng để mô tả các u có thành phần nhầy có ý
nghĩa (>10% nhưng <50%). Hầu hết các ung thư biểu mô nhầy có chứa ít
nhất lớp biểu mô phủ từng phần hoặc có biểu mô bong ra bơi tự do trong
chất nhầy. Cũng có thể thấy một số lượng thay đổi các tế bào nhẫn. Khi trên
50% u bao gồm các tế bào nhẫn, u được xếp loại như “ung thư biểu
mô tế bào nhẫn” (hoặc ung thư biểu mô, typ tế bào nhẫn), ngay cả nếu trên
50% của u bao gồm chất nhầy ngoài tế bào. Ung thư biểu mô nhầy chiếm
khoảng 10% tất cả các ung thư đại - t r ự c tràng [12]. Chúng phổ biến
hơn ở những người trẻ và ở những bệnh nhân với ung thư đại - trực tràng
không bệnh polyp di truyền (HNPCC) và thường hay biểu hiện giai đoạn
muộn. Typ biến đổi di truyền trong những u này chứng minh rằng bệnh
sinh phân tử là khác nhau so với những ung thư biểu mô tuyến thông

thường. Những sai sót trong sửa chữa ghép đôi không cân xứng của DNA
và MSI-H phổ biến hơn trong những ung thư biểu mô nhầy, nhưng
kiểu hình nhầy có độ nhậy cảm thấp như một dấu ấn cho kiểu hình
này [13]. Những u nhầy MSI-H được tìm thấy phổ biến hơn ở những
người trẻ hơn và thường là những u lồi và có kiểu hình phát triển bành
trướng so với những ung thư nhầy không MSI-H [14]. Nhuộm hóa mô
miễn dịch với TP53 ít dương tính hơn (30% so với > 50% trong typ thông
thường của ung thư biểu mô tuyến), nó gợi ý là những ung thư biểu
nhầy ít có đột biến điểm ổn định trong TP53. Sự bộc lộ của HATH1, một


15

yếu tố phiên mã hoạt hóa sự bộc lộ của MUC2 trong biểu mô ruột
non, được duy trì trong cả những ung thư biểu mô nhầy và ung thư biểu
mô tế bào nhẫn, nhưng bị ức chế trong những ung thư biểu mô không
nhầy, nó chỉ ra một cơ sở sinh học có thể cho những u nhầy [15].
Các u nhầy xảy ra như nhau trong đại tràng phải, trái cũng như
trong trực tràng. Các u nhầy thường mềm, có chất nhầy trên diện cắt và
chứa ít mô xơ, nó tạo nên hình ảnh “chất keo” với u. U thường bao gồm
những nốt nhầy nhỏ.
Trên vi thể, các ung thư biểu mô tuyến nhầy có nhiều những cấu trúc
lớn vùi trong những bể chất nhầy có thể làm nổi bật bằng nhuộm PAS hoặc
xanh lơ Alcian. Các vùng rìa của u thường là xâm nhập, điều đó có lẽ góp
phần vào tiên lượng xấu nói chung của bệnh nhân. Trong một nghiên cứu
gồm 132 ung thư biểu mô nhầy, những u tuyến có từ trước ở lân cận được
xác định ở 31%, một con số giống như ung thư biểu mô tuyến thông thường.
Sự liên quan giữa các u nhầy và sống thêm còn gây tranh cãi. Trong khi
nhiều nghiên cứu chứng minh rằng các u này kết hợp với một tiên lượng
tương đối xấu, những nghiên cứu khác không thấy có sự kết hợp này [16]

[17][18]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu nhằm xác định đặc tính sinh học
của các u nhầy đã thất bại trong việc phân biệt ung thư biểu mô nhầy với
ung thư biểu mô tế bào nhẫn, typ ung thư sau này được coi là xâm lấn hơn.
So sánh với những ung thư biểu mô tuyến thông thường, các u nhầy cũng
hay gây những cấy ghép phúc mạc và xâm nhập các tạng lân cận hơn. Do
đó, chúng ít được chữa khỏi hơn bằng cắt bỏ bằng phẫu thuật. Chúng cũng
thường hay xâm nhập hạch bạch huyết ở ngoài vùng quanh đại tràng. Vì
vậy một số tác giả đề xướng can thiệp ngoại khoa xâm phạm hơn cho
những bệnh nhân với các u nhầy [19][20][21].


16

Hình 3. U biểu mô tuyến nhầy.
Nguồn WHO classiffication of tumours
of the digestive system (2010) [12]
A. Đại thể: cắt qua u
B. Tổn thương giai đoạn cao kèm loét
C. Biệt hóa cao với hồ lớn chứa nhầy
D. Nhiều hồ chứa nhầy, biệt hóa cao
2.2.5. Ung thư biểu mô tuyến răng cưa (Serrated adenocarcinoma - SAC).
Ung thư biểu mô tuyến răng cưa (SAC) của đại trực tràng được Jass mô
tả lần đầu tiên vào năm 1992, là loại mô bệnh học có cấu trúc trương đồng và
mô học gần giống với polyp tăng sản với các tuyến răng cưa [92], và được
xác định dưới type trong phân loại của WHO 2010 [12] .
Các đặc điểm mô học được đề xuất bởi Makinen và cộng sự, mô tả một
phân nhóm ung thư đại - trực tràng với cấu trúc răng cưa riêng biệt liên quan
đến polyp răng cưa [94]. Tỷ lệ mắc SAC và mối liên hệ của nó với các đặc
điểm phân tử khác nhau, trước đây chưa được khảo sát trong ung thư biểu mô
tuyến nhầy (MAC) đại -trực tràng. Các tác giả Đài Loan, đã chỉ ra rằng MAC

với hình thái SAC có xu hướng phát triển ở phần đầu đại tràng với tần số cao
hơn các đặc điểm tế bào ung thư biêu mô tuyến răng cưa, bao gồm các đột
biến BRAF và dương tính với CIMP so với MAC không có hình thái SAC.
Tổn thương tiền chất răng cưa liền kề trước đây đã được quan sát thấy ở
52% SAC đại - trực tràng được báo cáo [94]. Tuy nhiên, điều này phù hợp với
các nghiên cứu của Bettington và cộng sự, những người đã quan sát thấy ung
thư biểu mô hình răng cưa thường phát sinh từ các biểu mô răng cưa truyền
thống và biểu mô hình ống có đặc điểm răng cưa [93]. García-Solano, và cộng
sự, quy định rằng tần số biểu mô răng cưa nhạy cảm có lẽ được đánh giá thấp,
bởi vì biểu mô tuyến răng cưa có thể trải qua chứng loạn sản mô học hoàn
toàn và biệt hoá cao, dẫn đến một ung thư biểu mô truyền thống hoặc xuất
hiện ung thư biểu mô tuyến [94][95].


17

Các nghiên cứu trước đây về tình trạng CIMP để dự đoán tiên lượng
bệnh nhân CRC đã gây tranh cãi [96]. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể
được giải thích bằng sự khác biệt trong quần thể nghiên cứu hoặc trong các
phương pháp và bảng điều khiển được sử dụng để xác định tình trạng CIMP.
Bảng điều khiển CIMP được xác định bởi Weisenberger và các đồng nghiệp,
và đã được xác nhận tại CRC trong một đoàn hệ lớn dựa trên dân số [97]. Các
bảng CIMP được sử dụng trong nhiều nghiên cứu trước đây đã được sửa đổi
từ bảng điều khiển Weisenberger, với các điểm đánh dấu mới được thêm vào.
Trong các nghiên cứu trước đây sử dụng bảng điều khiển Weisenberger, tình
trạng dương tính với CIMP cho thấy kết quả bệnh nhân tốt ở bệnh nhân
dương tính KRAS hoặc MSI CRC [96][98], nhưng tiên lượng xấu trong ung
thư trực tràng hoặc CRC với bất ổn nhiễm sắc thể [98][99].
Một sự hiểu biết đầy đủ hơn về vai trò tiên lượng của con đường tân sinh
răng cưa trong MAC đại trực tràng và CRC thông thường (chủ yếu là không

phải MAC) sẽ cần nghiên cứu thêm.
2.2.6. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell carcinoma).
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn được định nghĩa là một u bao gồm ít
nhất 50% các tế bào nhẫn. Với mục đích xếp loại, đặc điểm này thay thế cho
sự có mặt và khối lượng của chất nhầy ngoài tế bào. Những u này chiếm
khoảng 0,5% đến 1% tất cả các ung thư đại - trực tràng [21][22][23]. Chúng
phổ biến hơn ở nam (tỷ lệ nam so với nữ là 1,3:1) và xảy ra ở tuổi trẻ hơn
(tuổi trung bình 63,5) [21]. Trong một số nghiên cứu, trên 50% các ung thư biểu
mô tuyến tế bào nhẫn được phát hiện ở những người trẻ hơn 40 tuổi. Ung thư
biểu mô tế bào nhẫn cũng phổ biến hơn trong viêm đại – trực tràng loét, 30%
những u này xảy ra ở những bệnh nhân với bệnh viêm ruột [24].
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn phát sinh với tỷ lệ như nhau ở đại
tràng phải và trái và vì vậy tạo nên một phân số lớn hơn của tất cả các u
đại tràng phía phải [21]. Các u xảy ra đồng thời được tìm thấy ở
14% bệnh nhân. Chúng thường là loét và khoảng hai phần ba số trường


18

hợp có hình ảnh đại thể xâm nhập. Hình thái phát triển xơ chai xảy ra ở
20% các trường hợp [21].
Trên mô học, các tế bào u có hốc chất nhầy đặc trưng, nó đẩy nhân ra
chu vi của bào tương tế bào. Một phân nhóm của các tế bào nhẫn hình tròn
và có nhân khu trú ở trung tâm, không có hốc chất nhầy rõ rệt. So với
những ung thư biểu mô tế bào nhẫn của dạ dày, những ung thư biểu mô tế
bào nhẫn của đại – trực tràng thường hay kết hợp với chất nhầy ngoài tế bào
nhiều và ít gây xâm nhập lan tỏa trong các mô. Mặc dù sự bộc lộ của chất nhầy
không giúp phân biệt ung thư biểu mô tế bào nhẫn di căn của dạ dày với ung thư
của đại – trực tràng, nó có lợi trong việc phân biệt với ung thư từ phổi, ung thư ở
vị trí này dương tính với MUC-1 và TTF-1 (yếu tố phiên mã của tuyến giáp) và

âm tính với MUC-2, so với các u của dạ dày và đại tràng, chúng thường
âm tính với MUC-1 và TTF-1 và dương tính với MUC-2 [25].
Giống những ung thư biểu mô nhầy, những ung thư biểu mô tế bào
nhẫn thường hay biểu hiện ở giai đoạn muộn. Khoảng 80% bệnh nhân có
bệnh giai đoạn III và IV vào thời điểm chẩn đoán [26]. Xâm nhập toàn
bộ bề dày của lớp cơ và gieo rắc phúc mạc phổ biến hơn so với những ung
thư biểu mô tuyến thông thường (36% so với 12%) [21]. Một số nghiên cứu
báo cáo di căn xa lên tới 60% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán. Do đó
chúng ít được điều trị khỏi bằng phẫu thuật [27][28][29]. Giống như ung
thư biểu mô nhầy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn có kết quả xấu hơn
những ung thư biểu mô thông thường. Tỷ lệ sống thêm 5 năm dưới 10% đã
được báo cáo [21]. Bệnh ung thư biểu mô di căn phúc mạc biểu hiện gần
như ở tất cả các bệnh nhân chết vì bệnh này, trong khi di căn gan có ở
dưới 50% các trường hợp [30].


19

Hình 4. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn.
Nguồn WHO classification of tumours of the digestive system (Lyon – 2010) [12]
2.2.7. Ung thư biểu mô tế bào hình thoi (Spindle cell carcinoma).
Ung thư biểu mô dạng sarcom lần đầu được báo cáo năm 1986 cực
kỳ hiếm gặp [37]. Cũng được gọi là carcinosarcoma, các u này phổ biến
hơn ở những bệnh nhân già, thường xuất hiện là khối lớn hoặc giống
cơ và có chảy máu nhiều. Về mô học, các u này có hình thái phát triển
hai pha, kết hợp các thành phần biểu mô và trung mô. Các vùng mô học
chuyển tiếp có thể được ghi nhận trong một số trường hợp [37][38].
Thành phần tế bào hình thoi có thể hoàn toàn không biệt hóa hoặc có
thể có biệt hóa xương, sụn hoặc cơ trơn [7][37]. Giống như những ung thư
biểu mô dạng sarcom xảy ra ở những vị trí giải phẫu khác, các u này thường

có bằng chứng dương tính với keratin và kháng nguyên màng biểu mô
(EMA) ở cả các thành phần ung thư biểu mô và sarcom [37]. Sự dương tính
với kháng nguyên ung thư biểu mô phôi (CEA) thường giới hạn ở thành
phần ung thư biểu mô tuyến trong khi Vimentin thường chỉ dương tính
trong các tế bào sarcom. Những vùng chuyển tiếp có thể dương tính
với Cytokeratin và Vimentin [39]. Sự dương tính với S-100 và Myoglobin
thành ổ cũng đã được mô tả ở một số u này. Những di căn có thể có một
hoặc cả hai thành phần tế bào [38]. Bằng chứng ủng hộ cho nguồn gốc tế
bào tiền thân chung bắt nguồn từ việc khẳng định những đột biến của TP53
chung trong cả các thành phần biểu mô và sarcom [7]. Việc phân loại thứ
typ tiếp thành những ung thư biểu mô dạng sacom (chúng dương tính


20

với Keratin trong cả u) và carcinosarcoma (u âm tính với Keratin trong
thành phần trung mô không có lợi ích lâm sàng hay tiên lượng rõ rệt. Tái
phát và bệnh di căn thường phát triển nhanh và xâm lấn [9].
2.2.8. Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma).
Những ung thư này là những u cực kỳ hiếm gặp, chiếm khoảng
0,06% tất cả các ung thư đại trực tràng trong số liệu của SEER,
mặc dù chúng được báo cáo phổ biến hơn những ung thư biểu mô tế bào
vảy đơn thuần trong một nghiên cứu [33][34]. Sự kết hợp với tăng calci
huyết cận u và protein liên quan hormone cận giáp đã được báo cáo ở tần
số đủ để u tiên phát tuyến vảy của đại - trực tràng cần được xem xét trong
chẩn đoán phân biệt. Nó cũng đã được phát hiện trong bệnh cảnh của
viêm đại tràng loét mạn tính. U có phân bố như nhau giữa đại tràng phải
và đại tràng trái [34][35]. U có các thành phần vảy và tuyến ác tính như
những thành phần riêng hoặc hỗn hợp. Những ung thư này thường ở giai
đoạn cao hơn, trong một nghiên cứu, 50% trường hợp đã có di căn ở thời

điểm chẩn đoán. Mặc dù sống thêm chung trong bệnh giai đoạn I/II cũng
giống ung thư biểu mô tuyến ở giai đoạn tương ứng, tỷ lệ sống thêm
chung cho bệnh giai đoạn III/IV thấp hơn có ý nghĩa [33][34][35]. Tỷ lệ
sống thêm chung là 31% do giai đoạn muộn ở thời điểm chẩn đoán. Ở
những bệnh nhân đã sống qua hai năm, tỷ lệ sống thêm 5 năm là 84% [33].

Hình 5. Đại thể và vi thể của ung thư tuyến vảy của đại tràng [45]
2.2.9. Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma).


21

Ung thư biểu mô tế bào vảy tiên phát của đại - trực tràng hiếm gặp
(chủ yếu gặp ở ung thư trực tràng thấp), chỉ có 69 trường hợp được báo cáo
đến năm 1985, với hầu hết các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ khoảng 0,1% trong
tất cả các ung thư đại - trực tràng [21][36]. Bệnh căn và tạo mô học chưa
được biết rõ. Hầu hết các tác giả ủng hộ một nguồn gốc từ các tế bào mầm
đa tiềm năng có khả năng biệt hóa theo nhiều hướng [36]. Một số tác giả
gợi ý sự xuất phát từ những ổ dị sản vảy kết hợp với kích thích niêm mạc
mạn tính. Trong hai nghiên cứu riêng biệt, tất cả 31 trường hợp đều âm
tính với virus u nhú người [34]. Một trường hợp loạn sản kết hợp với HPV
và ung thư biểu mô tế bào vảy xâm nhập của trực tràng đã được mô tả, nó
gợi ý vai trò bệnh sinh có thể của loại virus này trong những trường hợp
hiếm gặp. Hầu hết những ung thư biểu mô tế bào vảy tiên phát biểu hiện
lâm sàng ở giai đoạn bệnh học muộn. Biểu hiện ban đầu thường ở tuổi cao
hơn. Hình ảnh bệnh học tương tự như của ung thư biểu mô vảy ở các cơ
quan khác. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào vảy đòi hỏi (1), loại trừ di căn
từ những vị trí khác (đặc biệt là phổi); (2), loại trừ một đường dò kết hợp được
phủ bởi biểu mô vảy (thường giống vị trí nguồn gốc); (3) và phân biệt với
những ung thư biểu mô của hậu môn lan tràn gần vào trực tràng thấp. Những

ung thư biểu mô tế bào vảy hạch âm tính đã được báo cáo có tỷ lệ sống thêm 5
năm là 85%. Tuy nhiên, những ung thư biểu mô tế bào vảy cùng giai đoạn đã
được báo cáo là có tiên lượng xấu hơn ung thư biểu mô tuyến [34][36].


22

Hình 6. Ung thư biểu mô tế bào vẩy.
Nguồn trong WHO classiffication of tumours of the digestive system
(Lyon – 2010) [12]
2.2.10. Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma).
Thuật ngữ ung thư biểu mô không biệt hóa chủ yếu giới hạn cho
những ung thư có bằng chứng biệt hóa biểu mô nhưng không có hình thành
tuyến rõ rệt. Một số tác giả chấp nhận tên này cho những u với một tỷ lệ
nhỏ (< 5%) hình thành tuyến [12]. Vì vậy, hầu hết các u không biệt hóa có
lẽ là một ung thư biểu mô tuyến cực kỳ kém biệt hóa.
Những ung thư không biệt hóa có xu hướng to và mềm do mật độ tế
bào cao và tương đối không có phản ứng sinh xơ, và thường có hoại tử lan
rộng. Các u có thể tạo thành nhưng dải tế bào, những dây hoặc những cấu
trúc bè và thường có hình thái phát triển xâm nhập. Mức độ mất biệt hóa
thường thay đổi; một số u có hình thái tế bào học tương đối đồng đều,
trong khi những trường hợp khác có biến đổi của nhân rõ rệt.
Mặc dù những ung thư biểu mô không biệt hóa đơn thuần khá hiếm
gặp, nhiều u có chứa một thành phần tế bào không biệt hóa. Những typ u này
được xếp loại một cách tốt nhất như ung thư biểu mô tuyến và xếp độ trên
cơ sở của tỷ lệ phần trăm chung của các thành phần tuyến. Tuy nhiên, sự có
mặt của thành phần không biệt hóa làm tăng khả năng là u có sự thiếu hụt
trong sửa chữa ghép đôi không cân xứng của DNA, đặc biệt nếu nó kết

23

hợp với phản ứng lympho bao xâm nhập u mạch.
Ung thư biểu mô tủy là một thứ typ của ung thư biểu mô đại trực
tràng chỉ mới được nhận biết bởi WHO. Lần đầu tiên được mô tả bởi
Jessurun và CS [30]. U này trước đây được xếp loại như ung thư biểu mô
không biệt hóa. Nó bao gồm những dải tế bào đa diện với nhân hình túi, hạt
nhân nổi bật và bào tương rộng, kết hợp với một phản ứng của lympho bào xâm
nhập u mạch. Các tế bào u có thể có cấu trúc dạng cơ quan hoặc dạng bè và có
thể có sản xuất chất nhầy thành ổ. Các u này phổ biến hơn ở phụ nữ và thường
xảy ra ở manh tràng và đại tràng gần. Những ung thư biểu mô tủy cũng được gọi
là ung thư biểu mô biệt hóa tối thiểu tế bào lớn [30][31].
Hầu hết các ung thư biểu mô tủy kết hợp với đặc điểm gen đặc trưng.
Ví dụ, những u này ít khi có những đột biến của KRAS và TP53 hơn là
những ung thư biểu mô đại trực tràng thông thường và thường hay có
những sai sót trong sửa chữa ghép đôi không cân xứng của DNA [31]. Thực
ra, ngay cả khi biểu hiện như một bộ phận nhỏ, kiểu hình tủy thường dự báo
một sai sót trong sửa chữa ghép đôi không cân xứng là nền tảng [11]. Về
kiểu hình miễn dịch, các u này thường âm tính với cytokeratin 20, đôi khi
dương tính với CK7 và thường có bộc lộ CDX-2 giảm [31]. Việc phân biệt
với những ung thư biểu mô không biệt hóa, không phải tuyến khác là
quan trọng vì những ung thư biểu mô tủy có kết cục thuận lợi hơn [31]
[32].
Hình 7. Vi thể của ung thư biểu mô
không biệt hoá.
Nguồn WHO classiffication of tumours
of the digestive system, fourth edition.
France (Lyon) – 2010 [12].

24

3. Độ mô học ung thư biểu mô trực tràng
3.1. Độ biệt hoá ung thư biểu mô tuyến trực tràng.
Ung thư biểu mô tuyến: tuỳ thuộc mức độ biến đổi các cấu trúc
ống, tuyến, ung thư biểu mô tuyến được chia ra các loại sau:
+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao: tổn thương có sự hình thành
các tuyến lớn và rõ ràng với các tế bào biểu mô hình trụ.
+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá vừa: tổn thương chiếm ưu thế
trong khối u là trung gian giữa ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao và ung
thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp.
+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp: tổn thương là các tuyến không
rõ ràng với các tế bào biểu mô kém biệt hoá.
3.2. Độ ác tính ung thư trực tràng
- Độ ác tính thấp: gồm UTBMT biệt hóa cao và vừa.
- Độ ác tính cao: gồm UTBMT biệt hóa thấp và UTBM không biệt hóa.
UTBMT nhày và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi là UT biệt hóa thấp.
Broders phân độ biệt hóa của UTBMT trực tràng theo 4 độ:
-

Độ 1: > 75% tế bào biệt hóa.
Độ 2: 50 – 75% tế bào biệt hóa.
Độ 3: 25- 50% tế bào biệt hóa.
Độ 4: < 25% tế bào biệt hóa.

Dukes phân độ biệt hóa theo 3 mức [58]:
-

Độ 1: u có sự biệt hóa cao nhất với cấu trúc tuyến được tạo thành rõ rệt nhất,

-

có tính đa hình thái nhất và sự phân chia nhân ít nhất.
Độ 3: u có sự biệt hóa thấp nhất, chỉ có rải rác cấu trúc tuyến, các tế bào đa

-

hình thái và tỷ lệ gián phân cao.
Độ 2: độ trung gian của độ 1 và độ 3.
Tại Bệnh viện K áp dụng phân độ biệt hóa theo 3 mức:
Độ 1: Cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao, nhân của các tế bào gần với
nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào mô xung quanh và số nhân
chia ít.


25

-

Độ 2: Khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưng thưa thớt. Nhân tế bào biến

-

đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiện nhiều nhân chia.
Độ 3: Cấu trúc của tuyến đơn hầu như không còn. Các tế bào tập hợp ở dạng
khối chắc hoặc dạng tuyến kép. Sự phân cực tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn
và rất nhiều nhân chia.
Jass và cộng sự sử dụng 7 tiêu chuẩn phân độ biệt hóa bao gồm: loại
mô bệnh học, sự biệt hóa u nói chung, tính chất nhân, cấu trúc tuyến, kiểu
tăng trƣởng, sự thâm nhiễm tế bào lympho và khối lượng tổ chức xơ [60].

4. Đặc điểm di căn hạch trong ung thư biểu mô trực tràng
4.1. Các chặng hạch di căn của ung thư biểu mô trực tràng
Hạch bạch huyết bình thường có hình hạt đậu có kích thước trung bình
từ 0,3 đến 1 cm được chia thành các khoang ngăn cách với nhau gọi là hạt
lympho bao quanh bởi lớp vỏ liên kết. Trong các hạt lympho có các đại thực
bào và tế bao lympho cách nhau bởi các dải xoang. Tuần hoàn bạch huyết
trong hạch diễn ra theo một chu kỳ kín khi dịch bạch huyết được dẫn vào
trong qua vỏ hạch rồi vào xoang bạch huyết sau đó qua rốn hạch để ra ngoài
đổ về chặng hạch bạch huyết kế tiếp. Dịch bạch huyết chứa dưỡng chấp,
protein, chất béo, bạch cầu và tế bào lympho chưa trƣởng thành.
Di căn hạch là hiện tượng có mặt tế bào ung thư trong xoang của các
hạch bạch huyết. Tế bào ung thư di chuyển theo hệ thống dịch bạch huyết đi
từ hạch này sang hạch khác, đây chính là bản chất của di căn theo các chặng
hạch trong ung thư [61].
Trong ung thư biểu mô tuyến trực tràng thì xâm lấn theo bạch mạch là
quan trọng nhất. Hệ bạch huyết hình thành từ bạch huyết dưới niêm mạc
thành trực tràng và ống hậu môn đổ về các hạch bạch huyết cạnh trực tràng.
Đây là chặng hạch đầu tiên bị di căn. Lưới bạch huyết trực tràng đi song song
với động mạch trực tràng sau đó dẫn lưu bạch huyết qua các hạch trong mạc