Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ nhiễm EBV của bệnh nhân u lympho không hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính của tổ
chức liên võng, bao gồm 2 nhóm bệnh chính: u lympho
Hodgkin (Hodgkin lymphomas) và u lympho không Hodgkin
(Non - Hodgkin lymphomas). U lympho ác tính chiếm khoảng
4% trong tổng số các ung thư của Mỹ, trong đó, u lympho
không Hodgkin thường gặp hơn u lympho Hodgkin [1].
Năm 2015, trên thế giới có 666.000 trường hợp mới mắc,
chiếm 2,7% và 231.000 trường hợp tử vong, chiếm 2,4%. U
lympho không Hodgkin (ULKH) là nguyên nhân gây tử vong
phổ biến thứ 2 trong các bệnh ung thư ở độ tuổi 0 - 14 [2]. Tại
Việt Nam, ULKH đứng hàng thứ 13 trong các loại ung thư
thường gặp. Tỷ lệ mắc bệnh là 5,2/100.000 dân. Bệnh gặp ở
nam nhiều hơn nữ, tuổi trung bình 50 - 60 [3]. ULKH có thể
biểu hiện ở hạch hoặc ngoài hạch, trong đó ULHK ngoài hạch
chiếm 25 - 40% [4], ULKH vùng đầu cổ chiếm 50% u lympho
ngoài hạch [5]. U lympho không hodgkin ngoài hạch vùng đầu
cổ có thể gặp ở bất cứ vị trí nào, tuy nhiên vị trí hay gặp nhất
là amidan khẩu cái, vùng mũi xoang, các vị trí khác gặp với tỷ
lệ thấp hơn [6].
Biểu hiện lâm sàng của ULKH ngoài hạch vùng đầu cổ đa
dạng, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác vùng đầu cổ. Chẩn
đoán xác định dựa vào mô bệnh học.
ULKH có liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ như nhiễm
virus, suy giảm miễn dịch, yếu tố di truyền,... đặc biệt vai trò


2

sinh bệnh học của Epstein - Barr virus (EBV) được cho là một
trong những nguyên nhân chính gây ra ULKH. [1], [7]. Nhiều
nghiên cứu đối với bệnh Burkitt ở bệnh nhân trẻ em Châu Phi cho thấy rằng
ở trẻ em có hàm lượng kháng thể kháng EBV cao thì nguy cơ mắc bệnh
ULKH cũng cao hơn so với nhóm chứng. 97% bệnh nhân ULKH có tỷ lệ
dương tính với kháng thể EBV đánh dấu. Ngược lại chỉ có 15% dương tính
với EBV ở các ULKH khác không có tính dịch tễ địa dư[4]
Trên thế giới có nhiều đề tài nghiên cứu về mối liên quan
giữa EBV với ULKH ngoài hạch vùng đầu cổ. Ở Việt Nam, chưa
có báo cáo nào về tỷ lệ cũng như định lượng EBV ở bệnh nhân
u lympho không Hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ. Vì vậy người
ta chưa biết rõ về mối liên quan giữa nhiễm EBV với tổn thương
trên lâm sàng và đặc điểm mô bệnh học trong u lympho không
hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ.Chính vì vậy chúng tôi thực
hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và tỷ lệ nhiễm EBV của bệnh nhân u lympho không
Hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ” với hai mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u
lympho không Hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ

2.

Xác định tỷ lệ nhiễm EBV, nồng độ EBV, đối chiếu
với tổn thương lâm sàng và mô bệnh học của u
lympho không Hodgkin vùng đầu cổ


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. U lympho không Hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh ULKH
1.1.1.1. Trên thế giới
Năm 1832, Thomas Hodgkin lần đầu tiên mô tả 7 trường
hợp có hạch và lách to. Sau đó Samuel Wilkes mô tả thêm
một số trường hợp và gọi là bệnh Hodgkin.
Năm 1898, 1902, Sternberg và Dorothy Reed đã lần lượt
mô tả tế bào đặc trưng để chẩn đoán bệnh Hodgkin, sau này
người ta gọi là tế bào Reed - Sternberg. Năm 1871, Billroth đã
đưa ra thuật ngữ "u lympho ác tính" (malignant lymphoma),
thuật ngữ này hiện vẫn đang được sử dụng.
Về phân loại, Rappaport (1956) đã sắp xếp các ULKH
trước hết dựa vào cấu trúc u tạo thành nốt hoặc lan toả; sau
đó chia thành các nhóm nhỏ theo loại tế bào (lympho bào, mô
bào và hỗn hợp lympho - mô bào) với các mức độ biệt hóa của
tế bào. Lukes và Collins phân chia các típ nhỏ theo 2 dòng tế
bào T và tế bào B [8]. Năm 1975, các nhà bệnh học châu Âu
đã thảo luận và thống nhất đưa ra phân loại Kiel.
Viện Ung thư quốc gia Mỹ (1982) đã đưa ra bảng công
thức thực hành dành cho lâm sàng. Bảng này chia u lympho
không Hodgkin thành 3 nhóm lớn (nhóm có độ ác tính thấp,
trung bình và cao), phân loại này được sử dụng đến ngày nay
và có giá trị trong tiên lượng bệnh.


4

Năm 1994, dựa trên các nghiên cứu về hình thái học,
miễn dịch học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và lâm sàng
nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đã đưa ra phân loại REAL
(Revised European American Lymphoma).
Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã công bố một bảng phân
loại mới về các u của cơ quan tạo máu và lympho.Với những
thành tựu về HMMD, sinh học tế bào và sinh học phân tử, năm
2008, 2016, bảng phân loại này được cập nhật, bổ sung những
thể mô bệnh học mới trước đây không phân loại được [9].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Ở nước ta đã có một số công trình nghiên cứu về ULKH.
Nguyễn Bá Đức (1995) đã nghiên cứu chẩn đoán và điều
trị u lympho không Hodgkin tại Bệnh viện K Hà Nội.
Lê Đình Hòe (1996) đã nghiên cứu áp dụng phân loại mô
bệnh học u lympho không Hodgkin trong chẩn đoán và phân
loại bệnh.
Lê Đình Roanh (2004) đã nghiên cứu phát triển kỹ thuật
HMMD trong chẩn đoán một số bệnh ung thư, trong đó có
ULKH [10].
Trần Thị Mai (2005) đã có bước đầu nghiên cứu về lâm
sàng và các xét nghiệm có giá trị chẩn đoán đối với ULKH
nguyên phát ngoài hạch vùng đầu cổ. Từ đó kiến nghị cần
phải nhuộm HMMD để chẩn đoán và phân loại bệnh đã được
đưa ra và đang được thực hiện tại bệnh viện [11].


5

Nguyễn Trần Lâm (2007) đã nghiên cứu về đặc điểm lâm
sàng, HMMD và bước đầu đánh giá kết quả điều trị của ULKH

nguyên phát ngoài hạch vùng đầu cổ [12].
Nguyễn Đình Phúc (2009) đã nghiên cứu đối chiếu đặc điểm
lâm sàng với mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của ULKH
ngoài hạch vùng đầu cổ [13]
Lê Minh Kỳ (2012) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô
bệnh học của ULAKH ngoài hạch vùng đầu cổ [14]
Nguyễn Xuân Quang (2012) đã nghiên cứu về đặc điểm lâm
sàng và một số đặc điểm cận lâm sàng của u lympho ác tính
không Hodgkin vùng mũi xoang [15]
1.1.2. Cơ sở tế bào học
1.1.2.1. Lympho bào và quá trình biệt hóa
Về mặt chức năng, lympho bào được chia làm hai dòng là
lympho bào B và lympho bào T. Ngoài ra còn có tế bào không
B, không T (tế bào NK).
 Lympho bào T
Tế bào T có cùng nguồn gốc với mọi tế bào miễn dịch huyết học khác, đó là tủy xương. Tế bào nguyên thủy của tủy
xương sau một số lần biệt hóa đã tách ra nhánh Lympho, sau
đó tách ra 2 nhánh T và B. Tế bào lympho T nhanh chóng
được giữ lại ở tuyến ức. Ở đây, tế bào Lympho T được biệt hóa
thành các tế bào có chức năng miễn dịch nên còn được gọi là
lympho bào phụ thuộc tuyến ức. Các lympho bào T trưởng
thành thường xuyên di chuyển theo các mạch lympho đến các
mô lympho, chúng cũng theo dòng máu và thoát mạch ở


6

những tĩnh mạch hậu mao quản để vào vòng tuần hoàn và
các tổ chức bạch huyết ngoại vi: hạch, lách, amiđan, mô
lympho ở đường hô hấp, đường tiêu hóa đảm nhiệm chức

năng miễn dịch qua trung gian tế bào. Trong máu, tỷ lệ tế bào
T cao hơn hẳn tế bào B (60 - 70%), phù hợp với chức năng săn
lùng và nhận biết những kháng nguyên mới xâm nhập. Khi
tiếp xúc với kháng nguyên, lympho bào T phù hợp với kháng
nguyên đó tăng sản và từ đó dẫn đến việc hình thành các
tuýp lympho bào khác nhau theo dòng máu, thoát mạch qua
các mao mạch nhỏ để hoạt động trong các mô.
Lympho bào T có nhiều dạng hoạt động:
- Lympho bào T hỗ trợ (T help - Th ) có vai trò hỗ trợ tế
bào B: Khi tiếp xúc với kháng nguyên tế bào Th hoạt hóa tiệt
ra các interleukin như IL4, IL5…, các IL này có vai trò hoạt hóa
tế bào B thành tương bào, sinh ra kháng thể đặc hiệu với
kháng nguyên mà Th đã nhận biết trước đó. Ngoài ra, Th còn
tác động lên chính Th, Tc, hoạt hóa những tế bào này.
- Lympho bào T gây độc (Tc) tiết ra chất tiết gây độc cho
tế bào: TNF, Peforin (Chất gây thủng).
- Lympho bào T quá mẫn muộn (T Delayed Type
Hypersentivity - Tdth ) tham gia vào phản ứng quá mẫn muộn,
có vai trò tạo ra ổ viêm. Dưới tác động của các phân tử hóa
ứng động, các tế bào viêm sẽ tập trung đến ổ viêm nhằm khu
trú kháng nguyên lại và tiêu diệt tại chỗ. T dht cũng có vai trò
nhận biết kháng nguyên ngoại lai.
Các tế bào lympho T còn có khả năng ghi nhớ miễn dịch.
Khi tế bào T ở hạch gần nhất gặp kháng nguyên lần đầu sẽ


7

tăng sinh rất mạnh và trên bề mặt sẽ hình thành các thụ thể
đặc hiệu với nhóm quyết định kháng sinh tương ứng. Sau 6

ngày các tế bào này có thể nhận biết kháng nguyên, đồng
thời tạo nên những tế bào lympho có trí nhớ, có tên là T h nhớ
[16].
 Lympho bào B
Các tiền tế bào B (Bursa fabricius ở loài chim hay Bursa
equivalente ở động vật có xương sống), ở người và động vật
có vú là tủy xương và mô lympho ở thành ruột. Tại tủy xương,
các tế bào B gốc biệt hóa thành lympho bào B1 rồi biệt hóa
thành nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch. Nguyên tâm
bào biệt hóa thành tâm bào rồi thành lympho bào B2. Nguyên
bào miễn dịch biệt hóa thành tế bào trung gian lympho bào
dạng tương bào và sau đó biệt hóa thành tương bào. Lympho
bào B2 và tương bào là các tế bào trưởng thành và lưu thông
trong máu ngoại vi. Lympho bào B sau khi bị kích thích bởi
kháng nguyên sẽ chuyển dạng thành nguyên bào miễn dịch B
rồi thành các tế bào dạng tương bào và tương bào chế tiết
immunoglobin (Ig) [16].
Mô lympho đường hô hấp và tiêu hóa chế tiết IgA và IgE,
các mô lympho khác chế tiết IgG và IgM. Đơn vị căn bản của
Ig gọi là đơn phân (Monomer) bao gồm 4 chuỗi peptid (hai
chuỗi nặng - chuỗi H và hai chuỗi nhẹ - chuỗi L).Có 5 loại
chuỗi nặng là alpha, gamma, delta, mega, và epsilon; hai
chuỗi nhẹ là lamda và kappa.
Mỗi phân tử Ig có 2 chuỗi nhẹ giống nhau (hoặc lambda
hoặc kappa) và một chuỗi nặng alpha (IgA), gamma (IgG),
delta (IgD), muy (IgM) và epsilon (IgE). Các tế bào B ác tính


8

chỉ sản xuất ra các Ig với một chuỗi nặng và chỉ một loại
chuỗi nhẹ hoặc lambda hoặc kappa, trong khi các tế bào phản
ứng sản xuất ra Ig với chuỗi nhẹ kappa, một số khác với chuỗi
nhẹ lambda. Đây là một đặc tính để phân biệt u lympho ác
tính với quá sản hạch. [17]
 Tế bào NK (Natural Killer Cell)
Tế bào NK có khả năng tiêu hủy một số tế bào đích không
cần có miễn dịch ban đầu: tế bào u, tế bào vât chủ bị nhiễm
virus. Tế bào NK có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn
sự di cư của tế bào u qua máu, bảo vệ cơ thể chống lại virus.
 Nguyên bào miễn dịch
Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi KN và các
chất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích
thước lớn có khả năng phân chia tiếp đó là các nguyên bào
miễn dịch. Các nguyên bào miễn dịch B sẽ hoạt hóa thành các
tương bào, còn các nguyên bào miễn dịch T là nguồn gốc của
các lympho T độc tế bào và lympho T tác động.
 Các tế bào tâm nang
Được gọi là nguyên tâm bào và tâm bào. Các tế bào khác
có ở tâm mầm là tế bào lưới có đuôi và tế bào lưới mô bào tức
đại thực bào.
 Tế bào lưới chia nhánh
Chỉ thấy ở vùng cận vỏ hạch, nhân đa hình thái, thường
lõm

ở

một

phần hoặc rúm ró với những khe cuộn lồi lõm. Hạt nhân nhỏ,

ở

giữa

hoặc

bám vào màng nhân. Bào tương rất rộng và bắt màu nhạt với
giemsa.


9

1.1.2.2. Các kháng nguyên hữu ích trong bệnh học của các
bệnh hệ tạo máu
Dựa vào hình thái người ta không thể phân biệt được các
tế

bào

B,

T

hay T/NK. Muốn phân biệt, người ta phải dùng các phương
pháp

hóa

miễn

dịch tế bào hay HMMD. Người ta dùng các kháng thể để xác
định
các kháng nguyên hiện diện ở trên màng tế bào và qua đó
biết

tế

bào

thuộc

dòng nào. Trên màng tế bào lympho có các đám biệt hóa (viết
tắt

là

CD),

đó

là các kháng nguyên màng và được đánh số từ 1 đến 400
[18].
Bảng 1.1. Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán
phân biệt một số
u tế bào B và T [15]
Chẩn đoán
CD1

CD2

B-CLL với

9
+

0
+

T- CLL

-

-

phân biệt

Kháng nguyên
CD10 CD CD CD

TdT

KCG

7
-

3
-

5

+

KCG

KCG

T

+/-

+

-/+

T

T

KCG

KCG

KCG

-

-

-/+

T
-

T
-

+/-

+/-

+/-

-

-

B-DMSL với

+

+

T
-/+

T-DMSL

-

-

-

1.1.3. Bệnh sinh

CD1a


10

U lympho ác tính có thể xuất phát từ tế bào T hoặc tế bào
B, đa số trường hợp thuộc dòng tế bào B [19]. Nguyên nhân sinh
bệnh của ULKH chưa được chứng minh một cách rõ ràng, tuy
nhiên cho đến nay, dựa trên những quan sát dịch tễ học người ta
nhận thấy bệnh có sự liên quan đến các yếu tố sau:
- Những người bị suy giảm miễn dịch:
Tỷ lệ mắc bệnh tăng ở những người nhiễm HIV, AIDS,
những bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài.
Đại đa số các trường hợp này là loại ULKH tế bào B, độ ác tính
cao [1].
- Virus Epstein-Barr (EBV): Có sự liên quan chặt chẽ giữa
EBV và u lympho T/NK (trên 95%) [20].
- Retro virus gây Leukemia tế bào T ở người (Human T cell
leukemia retro virus - HTLV): Những nghiên cứu của Gallo và
cộng sự đã xác lập được HTLV. Người ta cũng đã phân lập
được dưới nhóm của HTLV là HTLV-1 gây bệnh bạch cầu cấp
và cũng là tác nhân liên quan đến u lympho tế bào T của da
[7].
- Yếu tố di truyền: Nghiên cứu về nhiễm sắc thể cho thấy
những gen nằm trên các đoạn nhiễm sắc thể sau đóng vai trò

quan trọng trong sinh bệnh học bao gồm: 6q22-23; 17p22-23;
13q14-34; 1p32-pter; Xp; và 8p2 [21].
- Các thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ như 2-4D, photphat
hữu cơ, thuốc diệt cỏ làm tăng cao nguy cơ mắc u lympho ác
tính.
- Hóa chất: Các nhóm ngành nghề như nghề hóa, in ấn,
tẩy rửa là các nghề có tiếp xúc nhiều với hóa chất như axit


11

phenoxyacetic chlorophenol, benzene có tỷ lệ mắc bệnh
tương đối cao.
- Tia phóng xạ: Người ta thấy rằng sau vụ ném bom nguyên
tử ở Hiroshima và Nagasaki (Nhật Bản), tỷ lệ bệnh bạch cầu cấp
và u lympho tăng lên [22].
- Lối sống và chế độ dinh dưỡng: Nguy cơ mắc u lympho
ác tính tăng ở những người ăn chế độ dinh dưỡng nhiều
protein, mỡ và ít vitamin.
1.1.4. Phân loại mô bệnh học
Thuật ngữ ULKH bao gồm tất cả các tổn thương ác tính có nguồn gốc từ
hệ thống lympho ngoại trừ u lympho Hodgkin. ULKH thường gặp hơn bệnh
Hodgkin và là những u ác tính hơn bệnh Hodgkin. Phần lớn ULKH là những
u dòng tế bào B, ít gặp hơn là dòng tế bào T, hiếm gặp những trường hợp
không biểu hiện dấu ấn của dòng B hoặc dòng T và những dòng mô bào là
cực kỳ hiếm gặp. Việc phân tuýp thích hợp với lâm sàng cho đến nay chủ yếu
vẫn dựa vào các đặc điểm về hình thái mô bệnh học.
Phân loại ULKH được xem xét và đánh giá trong hơn 40 năm qua. Phân
loại đầu tiên của Rappaport được giới thiệu năm 1956 đã chia các ULKH theo
cấu trúc (hoặc nốt hoặc lan tỏa), sau đó theo loại tế bào dựa vào mức độ các tế

bào u (về hình thái) giống với hoặc lympho bào bình thường hoặc mô bào.
Vào những năm 1970, những tiến bộ về miễn dịch học đã được áp
dụng để nghiên cứu các ULKH, phát hiện các dấu ấn miễn dịch của các tế bào
u. Người ta nhận thấy rằng, những tế bào được gọi là mô bào hầu hết là những
lympho bào chuyển dạng. Hơn nữa, sự ghi nhận các tế bào T, tế bào B và
những dưới nhóm khác nhau cho thấy việc xem xét các ULKH theo chức
năng tế bào là hợp lý dựa trên cơ sở hiểu biết về hình thái học bằng những
tiêu bản nhuộm thông thường. Dựa trên cơ sở đó xuất hiện bảng phân loại
Kiel (1975) sắp xếp các ULKH thành hai nhóm lớn có độ ác tính thấp và ác


12

tính cao, và phân loại Lukes-Collins (1974) phân chia các typ nhỏ theo hai
dòng tế bào B và T. Cho đến những năm 1970, sáu phân loại khác nhau đã
được đưa ra và ít nhất 4 phân loại đã được sử dụng rỗng rãi: phân loại
Rappaport, Luckes-Collins, Kiel và phân loại của những nhà nghiên cứu u
lympho Anh quốc.
Phân loại Công thức thực hành
Vì sự đa dạng và phức tạp của ULKH vùng đầu cổ, nhiều
tác giả đã đưa ra nhiều bảng phân loại mô bệnh học khác
nhau.Tuy nhiên, với giá trị định hướng cho điều trị và tiên
lượng, Bảng Công thức thực hành - Working Formulation (Viện
ung thư quốc gia Mỹ, 1984) nhanh chóng trở nên phổ biến
với các nhà lâm sàng và được sử dụng trong nhiều trung tâm
ở Mỹ trong các thử nghiệm lâm sàng.
Bảng phân loại này như sau [19]:
a) Độ ác tính thấp:
WF1: U lympho ác tính, lympho bào nhỏ
WF2: U lympho ác tính, nang, ưu thế tế bào nhỏ nhân khía

WF3: U lympho ác tính, nang, hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ nhân khía
b) Độ ác tính trung gian:
WF4: U lympho ác tính, nang, ưu thế tế bào lớn
WF5: U lympho ác tính, lan toả, tế bào nhỏ nhân khía
WF6: U lympho ác tính, lan toả, hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ
WF7: U lympho ác tính, lan toả, tế bào lớn
c) Độ ác tính cao:
WF8: U lympho ác tính, tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
WF9: U lympho ác tính, nguyên bào lympho
WF10: U lympho ác tính, tế bào nhỏ nhân không khía


13

d) Các loại khác:
Loại mô bào thực sự
U lympho da, tế bào T
Các loại khác
Theo phân loại này: nhóm độ ác tính thấp có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 50
- 60 %, nhóm có độ ác tính trung bình có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 30 - 45%
và nhóm có độ ác tính cao có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 20 - 30%
Hạn chế của bảng phân loại này là một số thể bệnh mới được tìm ra sau
này không được đưa vào. Năm 1994, nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đã
đưa ra phân loại REAL(Revised European American Lymphoma)
dựa trên các nghiên cứu về hình thái học, miễn dịch học, di
truyền tế bào, sinh học phân tử và lâm sàng.
Phân loại các u lympho theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016
Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã công bố một bảng phân loại mới về
các u của cơ quan tạo máu và lympho, sau đó được cập nhật vào năm 2008,
2016. Hiện nay bảng phân loại về các u của cơ quan tạo máu và lympho 2016

là bảng phân loại mới nhất và đầy đủ nhất. Bảng phân loại như sau: [23]
Tế bào B:
•

Bạch cầu mạn tính dòng lympho/lympho loại tế bào nhỏ

•

Tăng sinh tế bào lympho B đơn dòng

•

Bạch cầu tiền lympho B

•

U lympho vùng rìa của lách

•

Bạch cầu tế bào tóc

• Lơ xê mi/u lympho tại lách, không phân loại.
•

U Lympho tế bào B lan tỏa vùng tủy đỏ của lách

•

U Lympho - tương bào

14

•

Bệnh liên quan Ig chuỗi nặng

•

Bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định, IgM

•

U tương bào

•

U tuỷ tương bào

•

Bệnh lắng đọng Ig đơn dòng

•

U tương bào ngoài tuỷ

•

U Lympho tế bào B vùng rìa kiểu MALT

•

U Lympho tế bào B vùng rìa của hạch

•

U Lympho thể nang
U Lympho thể nang tại chỗ
U lympho thể nang tá tràng

• U lympho thể nang trẻ em
•

U Lympho tế bào vỏ

•

U Lympho tế bào B lớn với sự sắp xếp lại IRF4

•

U Lympho tế bào B lớn lan toả
Loại tế bào B tâm mầm
Loại tế bào T hoạt động

• U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô bào
•

U Lympho tế bào B lớn nguyên phát ở hệ thần kinh trung ương

•

U Lympho tế bào B lớn nguyên phát ở da, thể chân

•

U lympho tế bào B lớn lan tỏa EBV dương tính

•

Loét niêm mạc da, EBV dương tính

•

U lympho tế bào B lớn liên quan đến viêm mãn tính

•

Bệnh bạch cầu hạt dạng lympho

•

U Lympho tế bào B lớn nguyên phát ở trung thất


15

•

U Lympho tế bào B lớn nội mạch

•

U Lympho tế bào B lớn ALK +

•

U Lympho nguyên bào bào tương

•

U Lympho tế bào B liên quan đến bệnh HHV8 + Castleman

•

U Lympho tràn dich nguyên phát

• Lymphom Burkitt
• U lympho giống Burkitt liên quan đến đột biến gen 16q
•

U lympho tế bào B không phân loại
U tế bào T và NK

• Bạch cầu tiền lympho B
• Bạch cầu hạt tế bào T lớn
• Rối loạn tăng sinh tế bào lympho mạn tính dòng tế bào NK
• U lympho tế bào T EBV + ở trẻ nhỏ

•

Rối loạn tăng sinh tế bào lympho dạng vaccine Hydroa.

•

Lơ xê mi/ U lympho tế bào T người lớn.

•

U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi.

•

U lympho tế bào T liên quan đến bệnh lý đường ruột.

•

U lympho tế bào T thể gan lách.

•

U lympho tế bào T dạng panniculitis dưới da.

•

Hội chứng Sezary

•

Mycosis fungoides

•

U lympho tế bào T gamma/delta ở da tiên phát.

•

Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+, da tiên phát.

•

Rối loạn tăng sinh lympho T nhỏ/trung bình CD4+, da tiên phát

•

U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu.

• U lympho lympho T nguyên bào miễn dịch mạch


16

•

U lympho thể nang tế bào T

•

U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK-

• U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK+.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Chẩn đoán xác định
 Lâm sàng
Biểu hiện của ULKH vùng đầu cổ khá đa dạng nhưng
không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác của vùng
đầu cổ.
 Triệu chứng toàn thân
Bệnh biểu hiện toàn thân chủ yếu với các triệu chứng
như:
- Sốt: Thường sốt trên 380C, sốt không có quy luật, kéo dài
dai dẳng, không rõ nguyên nhân nhiễm trùng cụ thể.
- Đổ mồ hôi về đêm, đổ mồ hôi không liên quan đến gắng
sức
- Gày sút cân: Thường gầy sút >10% trọng lượng cơ thể
trong vòng 6 tháng trước khi phát hiện bệnh.
Khi có cả 3 triệu chứng trên ta có hội chứng B, một biểu
hiện gợi ý sự nặng lên của bệnh. [24]
Giai đoạn muộn biểu hiện suy kiệt, nhiễm trùng nhiễm
độc toàn thân.
 Triệu chứng cơ năng
Bệnh nhân có cảm giác đau tại vị trí xuất hiện u
Các rối loạn chức năng sinh lý tại chỗ
• Vùng mũi xoang: ngạt mũi và kèm theo chảy máu mũi, giảm mất ngửi, đau
nhức vùng mũi [25].


17

• Vùng hầu họng: nuốt vướng và đau, cảm giác có dị vật, khít hàm, thay đổi
giọng nói [26].
- Vùng thanh quản: khàn tiếng và khó thở
- Mắt: sưng, giảm thị lực, nhìn đôi
Theo Assanasen và Hart, hơn 50% các trường hợp u lympho không
Hodgkin ngoài hạch vùng đầu cổ xuất phát ở vòng Waldayer trong đó Amiđan
khẩu cái là vị trí hay gặp nhất với tỷ lệ dao động từ 34 - 54,55%,vùng mũi
xoang đứng ở vị trí thứ 2 với tỷ lệ tương ứng là 24,67%. Các vị trí khác gặp
với tỷ lệ ít hơn .[6]
 Triệu chứng thực thể:
• Amiđan khẩu cái: Khám thấy Amiđan một bên quá phát, đỏ, bề mặt có màng
nhầy trơn; có thể thấy sùi, loét rộng vùng xung quanh [26].
• Vùng mũi xoang: tổn thương biểu hiện loét tiến triển và phá huỷ tổ chức của
mũi hoặc các xoang cạnh mũi [25].
• U lympho ở đáy lưỡi: Tổn thương ở đáy lưỡi hoặc thành họng thường là một
khối phồng, sờ mềm ở dưới niêm mạc.
• U lympho ở khoang miệng: bệnh nhân có khối sưng tại chỗ, đau và loét.
• Vùng thanh quản: khàn tiếng và khó thở là các triệu chứng thường gặp
• U lympho tuyến nước bọt: phổ biến nhất là u lympho của tuyến mang tai, sau
đó là tuyến dưới hàm. Khoảng 15% các trường hợp có hội chứng Sjogren. Khi
thâm nhiễm thần kinh VII sẽ gây liệt mặt, tuy nhiên hiếm gặp. Thường kèm
theo hạch cổ.
• U lympho tuyến giáp: Bệnh nhân thường xuất hiện một khối ở tuyến giáp to
nhanh hoặc có triệu chứng khàn tiếng hoặc nuốt vướng. Hay gặp ở bệnh nhân
nữ và thường có hạch dưới hàm.
- U lympho ổ mắt: thường biểu hiện là khối u hậu nhãn cầu, gây chèn ép
và đẩy lồi nhãn cầu ra trước. Bệnh nhân có lồi mắt, nhìn đôi. Thị lực và thị


18

trường thường ít bị ảnh hưởng. Khoảng 15% tổng số bệnh nhân có kèm sưng
hạch vùng.
Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor
Đối với u lympho không Hodgkin việc phân giai đoạn bệnh, ngoài giá trị
tiên lượng nó còn cần thiết để so sánh các phương thức điều trị khác nhau cho
cùng một loại mô học [27].
Giai đoạn I: tổn thương một vùng hạch (I) hoặc tổn thương khu trú ở một
vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch (IE).
Giai đoạn II: tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía so với cơ
hoành (II) hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hay một cơ quan ngoài hạch và
hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho
khác ở một phía cơ hoành (IIE).
Giai đoạn III: tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ
hoành (III), có thể kèm theo tổn thương khu trú ở vị trí hoặc cơ quan ngoài
hạch (IIIE), hoặc kèm tổn thương lách (IIIS) hoặc cả 2 (IIIES).
Giai đoạn IV: tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài
hạch kèm theo hoặc không hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ
quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa.
Ngoài ra còn dựa vào 2 triệu chứng:
A: Không có triệu chứng toàn thân.
B: Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo: sốt, sụt cân,
đổ mồ hôi.
Thực tế lâm sàng, người ta đánh giá bệnh ở giai đoạn khu trú (giai đoạn
I, IE, II, IIE), không có u đường kính lớn hơn 10cm và bệnh nhân không có
triệu chứng B.
 Cận lâm sàng
• Xét nghiệm máu

19

Đây là các xét nghiệm không đặc hiệu trong chẩn đoán.
Kết quả thường cho thấy một tình trạng viêm, thiếu máu, đôi
khi có tăng tốc độ máu lắng, tăng CRP.
• Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ULKH ngoài hạch
vùng đầu cổ.
Bảng phân loại mô bệnh học được dùng hiện nay là Bảng
Công thức thực hành (WF). Theo Phạm Đình Roanh, ULATKH
tiên phát ngoài hạch ở vùng đầu và cổ phổ biến là tuýp lan tỏa, tế bào lớn

(52,4%), sau đó là typ lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ (22,3%). Các túyp
khác chiếm tỷ lệ thấp [19].
Dựa vào hình thái người ta không thể phân biệt được các
tế bào B, T hay T/NK. Muốn phân biệt, người ta phải dùng các
phương pháp hóa miễn dịch tế bào hay hóa mô miễn dịch
(HMMD). Nghiên cứu HMMD trên các lớp cắt mô bệnh giúp
chúng ta chẩn đoán rõ ràng về kiểu loại tế bào lympho là tiêu
chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Các dấu ấn miễn dịch chủ
yếu của tế bào u là CD2, CD3 bào tương, CD56. Ngoài ra còn
có thể thấy biểu lộ các kháng nguyên CD7, CD30, CD43,
CD45ro, HLA-DR, IL-2 receptor, Fas (CD95), Fas ligant. [10]
• Huyết tủy đồ
Đây là xét nghiệm cần thiết nhằm kiểm tra chức năng tạo
huyết của tủy xương, giúp các nhà lâm sàng có phương hướng
trong việc điều trị bệnh. Hơn nữa nó còn đánh giá tình trạng
thâm nhập của tế bào lympho non vào máu ngoại vi và vào
tuỷ.
• Định lượng men LDH (Lactate dehydrogenase)

20

LDH là một enzym của quá trình đường phân yếm khí và
có ở rất nhiều mô, xúc tác phản ứng khử hydro của axit lactic
thành

axit

pyruvic.

LDH có trong hầu hết các tế bào đang chuyển hóa, trong bệnh
lý khối u, quá trình đường phân yếm khí diễn ra mạnh hơn ở
mô bình thường. Đây không phải là đặc điểm đặc trưng của
ULKH

nhưng

là

một

yếu

tố

giúp

theo

dõi

kết

quả điều trị cũng như diễn biến bệnh. Tiên lượng nặng lên khi
LDH tăng cao hơn mức giới hạn, chứng tỏ bệnh đang trong
giai đoạn tiến triển [28].
• Xquang tim phổi thẳng
Đánh giá một cách sơ bộ các tổn thương của trung thất và
phổi.
• Siêu âm vùng cổ và vùng bụng
Đánh giá các hạch vùng cổ và vùng bụng
Đây là xét nghiệm giúp phân giai đoạn được chính xác
hơn.
• Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ hạt nhân
CLVT và MRI giúp phát hiện được vị trí, kích thước khối u,
đánh giá mức độ tổn thương xương cũng như mức độ xâm lấn
của khối u vào các cơ quan lân cận.
1.1.5.2 Chẩn đoán phân biệt
 Hội chứng Wegener [29]
Là nguyên nhân phổ biến thứ hai sau ULKH trong các
bệnh lý gây loét hoại tử vùng giữa mặt.
Về mặt bệnh học, bệnh Wegener khác hẳn so với ULKH,
đây là một bệnh hệ thống, ngoài các triệu chứng vùng đầu cổ


21

còn có các triệu chứng ở nhiều cơ quan khác trong cơ thể như

triệu chứng ở phổi, ở thận, và các cơ quan khác.
Chẩn đoán xác định bệnh Wegener cũng dựa trên kết quả
nghiên

cứu

mô bệnh học với cách lấy sinh thiết sâu, xa vùng hoại tử thì
mới thấy được hình ảnh các mao mạch bị tổn thương.
Bệnh Wegener có tiên lượng tốt hơn so với ULKH.
 Bệnh lý nhiễm trùng
Bệnh lao, giang mai, nấm ... cũng có thể có một số triệu
chứng lâm sàng tương tự bệnh ULKH. Hỏi kỹ tiền sử, thăm
khám nội soi và nhất là xét nghiệm mô bệnh học giúp chẩn
đoán phân biệt.
 Nguyên nhân do u
Xét nghiệm mô bệnh học giúp phân biệt các nguyên nhân
khối u ở vùng đầu cổ như ung thư biểu mô, adenocarcinome,
tuyến nước bọt phụ, rhabdomyosarcome, chondrosarcome,
melanome, adenocarcinome, ...
1.1.6. Điều trị
1.1.6.1. Nguyên tắc điều trị
Nguyên tắc chung trong điều trị ULKH là dựa vào typ mô
bệnh học và giai đoạn bệnh, trong đó typ mô bệnh học đóng
vai trò quan trọng. Xu hướng chung đang được áp dụng là kết
hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là tia xạ và hóa chất [30].
Các phương pháp điều trị hiện nay:
- Các ULKH độ ác tính thấp:


22

+ Giai đoạn I - II tổn thương gần nhau (khoảng 15% các
trường hợp):
Xạ trị liều trung bình 3000 - 3500cGy vào vị trí vùng hoặc
mở rộng trường chiếu quanh hạch. Kết quả 70 - 80% lui bệnh
kéo dài.
Hóa trị hỗ trợ với chlorambucil hoặc phác đồ có
doxorubicin sau xạ trị làm giảm tỷ lệ tái phát. Hóa trị cho
những bệnh nhân không thể xạ trị.
+ Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn III,
IV: Bệnh nhân lymphoma độ ác tính thấp giai đoạn muộn
không điều trị khỏi với các phương thức điều trị hiện tại, do
vậy phương thức điều trị vẫn còn tranh cãi. Chỉ tiến hành điều
trị khi có triệu chứng toàn thân, bệnh phát triển nhanh, gây
biến chứng.
Sử dụng đơn hóa trị chlorambucil/cyclophosphamide có
hay không có prednisolon hoặc đa hóa trị với CYP, CHOP.
Kháng thể đơn dòng kháng CD20 (Rituximab) có thể được
xem xét như điều trị đầu tiên hoặc đơn lẻ hay kết hợp hóa trị.
+ Tái phát: Nếu tái phát chuyển dạng từ thấp lên cao thì
điều trị như LPKH độ ác tính cao; nếu vẫn độ ác tính thấp thì
điều trị như giai đoạn II tổn thương không gần.
- Các ULKH độ ác tính trung bình và cao
+ Giai đoạn I-II tổn thương gần nhau: Điều trị tiêu chuẩn
CHOP kết hợp xạ trị.
+ Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn IIIIV:


23

Các lựa chọn điều trị:
• CHOP 6 - 8 đợt kết hợp hoặc không kết hợp xạ trị
• CHOP kết hợp rituximab (CHOP-R): kết quả tốt hơn so
với CHOP
• Ghép tủy tự thân, tế bào gốc ngoại vi hay ngoại thân
+ Phòng ngừa hệ thần kinh trung ương bằng bơm hóa chất
MTX tủy sống.
+ Tái phát: Hiếm khi điều trị khỏi cho bệnh nhận nhóm
ULKH độ ác tính cao tái phát với các phác đồ điều trị chuẩn
hiện nay. Ghép tủy là giải pháp tốt cho những bệnh nhân này.
- Điều trị các ULKH ngoài hạch rất đa dạng: Phẫu trị, xạ
trị, đơn hóa trị, đa hóa trị, kháng vi trùng, kháng siêu vi trùng,
miễn dịch, kháng thể đơn dòng, ghép tủy. Lựa chọn phương
pháp nào phụ thuộc vào vị trí nguyên phát, típ mô bệnh học
và diễn tiến tự nhiên của bệnh.
- Phác đồ CHOP: [15]
+ Cyclophosphamide 750mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày
1
+ Doxorubicin 50mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày 1
+Vincristin 1,4mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày 1
+ Prednisolon 100mg/m2 da uống ngày 1 – 5
Chu kỳ 21 ngày
1.1.6.2. Phẫu thuật
Đối với ULKH nguyên phát ngoài hạch vùng đầu cổ, chỉ
định phẫu thuật để cắt bỏ khối u khi:


24

- Khối u khu trú

- Nguy cơ tái phát tại chỗ cao
- Thể trạng bệnh nhân tốt, chịu đựng được phẫu thuật
Đối với những trường hợp khối u khu trú của mô lympho
ngoài hạch không kèm tổn thương hạch và các cơ quan ngoài
hạch khác, thì việc lấy bỏ toàn bộ khối u là một phương pháp
điều trị đặc biệt có giá trị trong việc loại bỏ hoàn toàn nguồn
gốc các tế bào u.
1.1.7. Tiên lượng
Việc tiên lượng bệnh

phụ thuộc vào nhiều yếu tố: giai

đoạn bệnh, phân độ ác tính của chẩn đoán mô bệnh học, các
yếu tố nguy cơ và sự đáp ứng với điều trị của bệnh nhân.
Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
- Trên 60 tuổi
- Có ≥ 2 vị trí tổn thương ngoài hạch
- LDH trên mức bình thường
- Giai đoạn bệnh III, IV
- Có triệu chứng toàn thân
Nguy cơ thấp: Có 0 hoặc 1 yếu tố
Nguy cơ trung bình: Có 2 hoặc 3 yếu tố
Nguy cơ cao: Có 4 hoặc cả 5 yếu tố
Đại đa số các bệnh nhân ở giai đoạn I có thể chữa khỏi
bệnh bằng tia xạ. Những bệnh nhân ở giai đoạn III và IV với
thể chẩn đoán mô bệnh học thuận lợi (độ ác tính thấp) sẽ có sự
lui bệnh rất tốt nhưng cuối cùng cũng chỉ có 30 - 40% bệnh nhân
đạt thời gian sống thêm toàn bộ trên 5 năm. Có 30% bệnh nhân
ở giai đoạn II, III hay IV với thể chẩn đoán mô bệnh học không

25

thuận lợi (độ ác tính cao) có thể chữa khỏi nếu điều trị hóa chất
mạnh có kết hợp tia. [31]
1.2. Virus Epstein – Barr và phương pháp Real – time
PCR
1.2.1. Virus Epstein-Barr (EBV)
1.2.2. Lịch sử
EBV lần đầu tiên được mô tả bởi Denis Burkit khi ông nghiên cứu về
một khối u xương hàm xảy ra ở trẻ em châu Phi. Ngày nay người ta gọi là u
Lympho Burkit. Sau đó, loại virus này được phân lập từ mẫu bệnh phẩm khối
u Lympho Burkit bằng kính hiển vi điện tử. Các nghiên cứu sau này dần dần
hoàn thiện cấu trúc EBV. Năm 1980 đã biết được các nhóm gen cơ bản, năm
1984 đã biết toàn bộ chuỗi gen của EBV.
EBV được chứng minh liên quan đến nhiều loại ung thư biểu mô và u
lympho.
1.2.3. Cấu trúc:

Vỏ
Protein màng

DNA
Capsid
Hình 1.1: Cấu trúc virus EBV [33]
- EBV là loại virus DNA xoắn kép, được chứa đựng trong một
vỏ Capsid.