ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ GEFITINIB bước 1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV có đột BIẾN GEN EGFR tại BỆNH VIỆN k

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN CAO

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị GEFITINIB BƯớC 1
TRÊN
BệNH NHÂN UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ
GIAI ĐOạN IV Có ĐộT BIếN GEN EGFR TạI BệNH
VIệN K

Chuyờn ngnh: Ung th
Mó s: 8720108

CNG LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC:
TS NGUYN TH THI HềA


HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Chữ viết
tắt

AJCC
ALK
CISH

Tiếng Anh

Tiếng Việt

American Joint Commitee on Cancer Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ
Anaplastic lymphoma kinase
Chromogenic in situ hybridization
Nhiễm sắc thể trong lai tạo

COPD

Chronic obstructive pulmonary

tại chỗ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn

CR
CT
CTCAE

disease
Complete Response
Computed Tomography
Common Terminology Criteria for

tính

Đáp ứng hoàn toàn
Chụp cắt lớp vi tính
Tiêu chuẩn đánh giá các

EGFR

Adverse Events
Epidermal growth factor receptor

biến cố bất lợi
Thụ thể yếu tố phát triển

FISH
GPB
MRI
NCCN
OR
OS
PD
PDL1
PET/CT

PFS
PR
PS
RECIST

Fluorescence in situ hybridization
Magnetic resonance imaging
National Comprehensive Cancer

biểu mô
Lai huỳnh quang tại chỗ
Giải phẫu bệnh
Chụp cộng hưởng từ
Mạng lưới ung thư Hoa

Network
Overall Response
Overall Survival
Progression Disease
Programmed death-ligand 1
Positron emission

Kỳ
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ
Sống thêm toàn bộ
Bệnh tiến triển

tomography/computed tomography

positron kết hợp Chụp cắt

Progression-free survival

lớp vi tính
Sống thêm không tiến

Patial response
Performance Status

Response Evaluation Criteria in

triển
Đáp ứng 1 phần
Chỉ số toàn trạng
Tiêu chuẩn đánh giá đáp

Solid Tumors

ứng khối u đặc

Chụp cắt lớp phát xạ


SD
TDMP
TDMT
TKIs
TX
UTP
UTPTBN
UTPKTBN

Stable Disease

Tyrosine Kinase Inhibitors

Bệnh ổn định
Tràn dịch màng phổi
Tràn dịch màng tim

Ức chế hoạt tính Tyrosine
Kinase
Tia xạ
Ung thư phổi
Ung thư phổi tế bào nhỏ
Ung thư phổi không tế bào
nhỏ


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi........................................................................ 3
1.2. Các yếu tố nguy cơ................................................................................. 3
1.2.1. Thuốc lá............................................................................................ 3
1.2.2. Tia xạ................................................................................................ 4
1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính ..............................................5
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.......................................................... 5
1.2.5. Các yếu tố môi trường ......................................................................5
1.2.6. Yếu tố di truyền................................................................................ 5
1.2.7. Một số các yếu tố khác .....................................................................5
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi......................................................................... 6
1.3.1. Lâm sàng ..........................................................................................6
1.3.2. Cận lâm sàng.................................................................................... 7
1.3.3. Chẩn đoán xác định.......................................................................... 9
1.4. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010......................... 9
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN .......................................12
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA ........................................................................12
1.5.2 Giai đoạn tiến xa IIIB, IV ...............................................................12
1.6. Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV........................................................ 13

1.7. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase ............................13
1.8. Các nghiên cứu về điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen
EGFR.................................................................................................... 15
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............19
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................19
2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................19


2.3. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................19
2.4. Thiết kế nghiên cứu.............................................................................. 20
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................20
2.6. Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 50 bệnh nhân ..........................20
2.7. Phương pháp thu thập số liệu: ..............................................................20
2.8. Biến số và các chỉ số nghiên cứu .........................................................21
2.8.1. Lâm sàng ........................................................................................21
2.8.2. Cận lâm sàng ..................................................................................21
2.8.3. Tỷ lệ đáp ứng ..................................................................................21
2.8.4. Thời gian sống thêm .......................................................................21
2.9. Các bước tiến hành ...............................................................................21
2.9.1. Điều trị: ..........................................................................................21
2.9.2. Đánh giá đáp ứng: ..........................................................................22
2.9.3. Đánh giá thời gian sống thêm .........................................................23
2.9.4. Đánh giá các tác dụng phụ và xử trí ...............................................23
2.10. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu .............................................24
2.11. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................24
Chương 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ .................................................................25
3.1 Một số đặc điểm lâm sàng chung của nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ. 25
3.1.1 Đặc điểm về giới .............................................................................25
3.1.2 Đặc điểm về tuổi .............................................................................25
3.1.3 Tình trạng hút thuốc ........................................................................25

3.1.4 Bệnh lý phối hợp .............................................................................26
3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng ................................................................26
3.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng UTPKTBN ..........................................27
3.2.1 Nội soi PQ .......................................................................................27
3.2.2 Vị trí khối u trên CT ........................................................................27
3.2.3 Kích thước khối u trên CT ..............................................................28


3.2.4 Tính chất xâm lấn của khối u ..........................................................28
3.2.5 Hạch trung thất ................................................................................28
3.2.6 Tràn dịch màng tim, màng phổi ......................................................29
3.2.7 Các vị trí di căn ...............................................................................29
3.2.8 Đột biến gen ....................................................................................30
3.3 Đáp ứng điều trị ....................................................................................30
3.3.1 Đáp ứng điều trị chung ....................................................................30
3.3.2. Đáp ứng điều trị trên từng nhóm bệnh nhân ..................................30
3.3.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .....................................31
3.4 Tác dụng phụ .........................................................................................32
Chương 4. DỰ KIẾN BÀN LUẬN ..............................................................33
DỰ KIẾN KẾT LUẬN .................................................................................34
TÀI KIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1 Tỷ lệ giới trong UTPKTBN............................................................ 25
Bảng 3.2 Phân bố nhóm tuổi trong UTPKTBN .............................................25
Bảng 3.3 Tình trạng hút thuốc theo giới .........................................................25
Bảng 3.4 Bệnh lý phối hợp .............................................................................26
Bảng 3.5 Các triệu chứng lâm sàng ................................................................26

Bảng 3.6 Tính chất u khi nội soi PQ ..............................................................27
Bảng 3.7 Vị trí khối u .....................................................................................27
Bảng 3.8 Kích thước khối u ............................................................................28
Bảng 3.9 Tính chất xâm lấn ............................................................................28
Bảng 3.10 Hạch trung thất.............................................................................. 28
Bảng 3.11 Tràn dịch màng phổi, màng tim ....................................................29
Bảng 3.12 Tỷ lệ các vị trí di căn .....................................................................29
Bảng 3.13 Tỷ lệ các đột biến gen ...................................................................30
Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị ............................................................................30
Bảng 3.15 Đáp ứng điều trị trên từng nhóm bệnh nhân .................................30
Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ..................................31
Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm hút thuốc..31
Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới ...................31
Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo loại đột biến.......31
Bảng 3.20 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm có di căn não..32
Bảng 3.21 Tác dụng phụ của Gefitinib ...........................................................32


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theo
Globocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc, chiếm 11.6% các loại ung
thư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trung
bình 0.5% [1].Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước. Tại Việt Nam
theo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứ
nhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2]. Ung thư
phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7
triệu ca [1].

Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị còn nhiều khó
khăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15% [3], [4], [5].
Bằng các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là
yếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% các trường hợp ung thư
phổi. Những người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần
so với người không hút. Một số các yếu tố nguy cơ khác như arsenic,
asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ cũng là các yếu tố nguy cơ
gây UTP [5], [6].
Ung thư phổi có 2 nhóm giải phẫu bệnh lý chính là UTP không tế bào
nhỏ(UTPKTBN) chiếm khoảng 85% và UTP tế bào nhỏ(UTPTBN) chiếm
khoảng 15%. Hai nhóm này có tiên lượng và phương pháp điều trị hoàn toàn
khác nhau. UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều biện pháp điều trị
hơn UTPTBN [4], [5], [7], [8].


2
Khoảng 3/4 các bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ đến viện trong giai
đoạn muộn, điều trị chủ yếu là các phương pháp điều trị toàn thân, điều trị
triệu chứng. Điều trị hóa chất đã khẳng định được vai trò trong giai đoạn này,
tuy nhiên có nhiều độc tính kèm theo và còn nhiều hạn chế như tỷ lệ đáp ứng
không cao và thuốc không qua được hàng rào máu não [7], [9].
Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển của y học phân tử, rất
nhiều các đột biến gen trong UTP được phát hiện mở ra các hướng điều trị
mới hiệu quả và giảm được các tác dụng không mong muốn. Trong đó đột
biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao trong nhóm UTP không tế bào nhỏ. Theo
nghiên cứu Pioneer tỷ lệ đột biến gen EGFR ở Việt nam lên đến 64% [10].
Trên thế giới các thuốc kháng EGFR như Erlotinib, Gerfitinib, Afatinib hay
Osimertinib đã chứng minh được hiệu quả điều trị cao hơn và ít tác dụng phụ
hơn khi so sánh với hóa trị liệu thông qua nhiều nghiên cứu như OPTIMAL,
IPASS, LUX LUNG 3, 6, FLAURA... [7], [8], [11].

Tại Việt Nam hiện nay các thuốc điều trị đích tác động lên thụ thể
EGFR từ thế hệ I đến thế hệ III đã được chấp thuận để điều trị cho các bệnh
nhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR. Đã có các nghiên cứu đánh giả hiệu
quả của các thuốc kháng EGFR này trên các bệnh nhân UTPKTBN, tuy nhiên
chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và các tác dụng không mong muốn
của Gefitinib trong các bệnh nhân UTP giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib bước 1 trên bệnh nhân UTP
giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.
2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của phương pháp điều


3
trị này.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai
ở nữ giới. Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnh
nhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [1]. Tại Hoa Kỳ,
ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000
đến 160.000 ca tử vong hàng năm. Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ
liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm
1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điều

chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015 đến 2065. Tuy nhiên,
4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giai
đoạn này [8].
Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mới
mắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư. Trong đó ởnam giới là 16.722 ca
chiếm 18,4% còn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4%. Tỷ lệ tử vong hàng năm
do ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung
thư nói chung [1], [12], [13].
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc gia
khác nhau và giữa nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần
lớn sự khác biệt về tỷ lệ hút thuốc lá. Những thay đổi về tỷ lệ mắc ung thư
phổi theo thời gian có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút


5
thuốc lá.
1.2. Các yếu tố nguy cơ
1.2.1. Thuốc lá
Thuốclá là yếu tố nguy cơ chính gây ra ung thư phổi, chiếm khoảng
90% trong ung thư phổi.Trong các chất gây ung thư phổi trong thuốc lá có 4 –
(N – Methyl – N – Nitrosamine) – 1 – (3 – Pyridyl – butanone – NNK) là chất
gây ung thư mạnh trên thực nghiệm [5], [6]. Những người nghiện thuốc lá có
nguy cơ mắc ung thư phổi cao gấp 20 – 40 lần so với người không hút thuốc.
Nguy cơ ung thư phổi tăng theo cả số lượng thuốc lá hút mỗi ngày cũng như
thời gian hút thuốc trong cuộc đời. Sự khác biệt trong thói quen hút thuốc
giữa nam và nữ đã phản ánh những thay đổi về dịch tễ học về tỷ lệ mắc ung
thư phổi giữa 2 giới. Tỷ lệ phụ nữ hút thuốc lá ngày càng tăng so với nam giới
dẫn đến tỷ lệ ung thư phổi ở nữ giới cũng tăng theo tương ứng.
Ngừng hút thuốc sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư phổi từ 20 – 90%.
Các nghiên cứu cho thấy những người hút thuốc trước đây đã cai nghiện hơn

15 năm đã giảm 80 đến 90% nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi so với những
người hút thuốc hiện tại.
Vì vậy, các khía cạnh quan trọng nhất của phòng chống ung thư phổi là
làm giảm được tỷ lệ hút thuốc và khiến những người đã hút thuốc thay đổi
quan điểm để có thể bỏ dần được thuốc lá [6].
1.2.2. Tia xạ
Tia xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi trên những bệnh nhân
có khối u ác tính khác đang được điều trị bằng xạ trị. Một phân tích hệ thống
cho thấy tia xạ ở những bệnh nhân U lympho làm tăng nguy cơ mắc ung thư


6
phổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ. Trong một nghiên cứu quan sát
khác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,
bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,
những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với những
người không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%) , và sự khác biệt này là
có ý nghĩa thống kê [5], [6].

1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính
Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phế
thũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao. Nguy cơ gia tăng liên
quan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,
Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [6].
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) chủ yếu là do hút thuốc. Tuy
nhiên, COPD liên quan độc lập với việc tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi,
có thể liên quan đến tình trạng viêm và sẹo xơ là một phần của sự phát triển
của COPD. Đây là yếu tố nguy cơ độc lập phổ biến nhất, ngoài hút thuốc, đối
với ung thư phổi, làm tăng nguy cơ ung thư phổi từ 6 đến 13 lần [6].

1.2.5. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung
thư phổi. Chúng bao gồm tiếp xúc với khói thuốc lá, amiăng, radon, kim loại
(asen, crom và niken), bức xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng... [5], [6].
1.2.6. Yếu tố di truyền


7
Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến cả nguy cơ và tiên lượng bệnh
ung thư phổi. Mặc dù cơ sở di truyền của ung thư phổi vẫn đang được làm
sáng tỏ, nhưng có một sự gia tăng nguy cơ đáng kể ở những thành viên trong
gia đình có người bị ung thư phổi [5], [6].
1.2.7. Một số các yếu tố khác
Một số các yếu tố khác như: tuổi, chế độ ăn, việc bổ sung các Vitamin
nhóm B: B6, B12; các yếu tố liên quan đến nội tiết... cũng làm tăng nguy cơ
mắc ung thư phổi [6].

1.3. Chẩn đoán ung thư phổi [4], [5], [8]
1.3.1. Lâm sàng
Triệu chứng sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và không đặc hiệu,
thường dễ nhầm lẫn với các bệnh lý hô hấp khác. Bệnh thường được phát hiện
tình cờ khi bệnh nhân đi khám định kỳ thông qua XQ phổi hoặc chụp CT lồng
ngực. Giai đoạn muộn bệnh có triệu chứng lâm sàng rõ rệt.
1.3.1.1. Triệu chứng hô hấp
- Ho: ho khan hoặc ho có đờm, có thể kéo dài ko đỡ hoặc kèm theo
ho ra máu.
- Đau tức ngực: thường đau ở vị trí tương ứng với tổn thương.
- Khó thở: do u quá to chèn ép hoặc tràn dịch màng phổi gây nên.
1.3.1.2. Triệu chứng do chèn ép
- Khàn tiếng: do u chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược.

- Phù áo khoác: do chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
- Khó nuốt: khi u to chèn ép thực quản.


8
1.3.1.3. Triệu chứng do di căn
- Hạch thượng đòn
- Di căn xương: sưng, đau tại vị trí di căn, có thể có gãy xương do di căn.
- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, dấu hiệu liệt thần kinh
khu trú.
1.3.1.4. Các hội chứng cận u
- Hội chứng Pancoast – Tobias: do u chèn ép đám rối thần kinh cánh tay,
gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út [14],
[15].
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: do u chèn ép đám rối thần kinh
giao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [14], [16].
- Hội chứng Pierre – Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống.
- Hội chứng Cushing.
- Hội chứng tăng tiết hormone chống bài niệu.
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. XQ phổi thẳng nghiêng
Là phương pháp chẩn đoán ban đầu hiệu quả, đơn giản, rẻ tiền giúp phát
hiện sớm các tổn thương ung thư phổi. Một số hình ảnh nghi ngờ trên XQ
như: khối, nốt mờ trên nhu mô, hình ảnh tràn dịch màng phổi, xẹp phổi....
1.3.2.2. CT scanner lồng ngực
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực giúp xác định được kích thước, số lượng
u, bờ khối u có tua, có múi hay không đều. Ngoài ra còn thấy khối u có di căn
vào hạch rốn phổi, trung thất, u có dính vào các động mạch lớn hoặc các bộ
phận khác, khối u làm tiêu xương sườn hoặc xương sống; tràn dịch khoang

9
màng phổi, tràn dịch màng tim. Đánh giá di căn hạch trung thất, hạch rốn phổi
2 bên, hạch thượng đòn thấp, hạch nách [17].
Các lớp cắt dưới có thể đánh giá 1 phần các tổn thương di căn gan,
thượng thận, hạch ổ bụng.
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực còn giúp định hướng cho sinh thiết làm
giải phẫu bệnh để chẩn đoán ung thư phổi.
3.2.3. Nội soi phế quản
Đây là phương pháp giúp phát hiện các tổn thương u tại vị trí trung tâm,
xâm lấn vào khí phế quản hoặc các tổn thương từ ngoài chèn vào. Ngoài ra
nội soi phế quản còn giúp sinh thiết tổn thương u làm GPB.
1.3.2.4. CT scanner ổ bụng, siêu âm ổ bụng
CT và SÂ ổ bụng giúp đánh giá các tổn thương di căn tại ổ bụng như di
căn gan, di căn hạch ổ bụng, di căn thượng thận...
1.3.2.5. CT/MRI sọ não, cột sống
Giúp đánh giá các tổn thương di căn não, di căn cột sống, phát hiện các
tổn thương chèn ép tủy sống để có biện pháp xử lý kịp thời, phòng tránh các
tai biến bất lợi cho bệnh nhân như liệt 2 chi dưới.
1.3.2.6. Xạ hình xương
Đánh giá các tổn thương di căn xương.
1.3.2.7. Sinh thiết làm GPB
- Sinh thiết xuyên thành dưới hướng dẫn của CT
- Sinh thiết qua nội soi phế quản ống mềm
- Sinh thiết qua các vị trí di căn: hạch thượng đòn, hạch nách, các di
căn phần mềm, di căn xương...


10
- Cell bloc dịch màng phổi, màng tim, dịch ổ bụng...

1.3.2.8. Tế bào học
- Hạch thượng đòn
- Dịch màng phổi, màng tim
- Các vị trí di căn khác gần bề mặt da
1.3.2.9. PET/CT
Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh toàn diện nhất để đánh giá ung thư
phổi. PET/CT giúp xác định khối u phổi nguyên phát, các tổn thương di căn
hạch trung thất, các tổn thương di căn xa tại các vị trí khác trên cơ thể chỉ với
1 lần chụp. Từ đó giúp cho việc chẩn đoán bệnh, chẩn đoán giai đoạn chính
xác để điều trị đúng và có hiệu quả hơn.
1.3.2.10. Các xét nghiệm máu
Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, chức năng gan thận là
các xét nghiệm chức năng cơ bản giúp cho bác sỹ lâm sàng đánh giá bệnh
nhân có đủ điều kiện thực hiện các phương pháp điều trị hay không.
1.3.2.11. Các thăm dò chức năng
- Điện tâm đồ: đánh giá sơ bộ chức năng hệ tim mạch.
- Đo chức năng hô hấp: đánh giá sơ bộ chức năng hệ hô hấp, có bệnh lý
hô hấp phối hợp hay không như hen phế quản, COPD...
1.3.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định ung thư phổi dựa và các triệu chứng lâm sàng,
cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng khẳng định ung thư phổi là chẩn đoán
giải phẫu bệnh.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010 [18],[19]


11
Theo phân loại TNM phiên bản 7 của AJCC ( American Joint Committee
on Cancer) năm 2010 như sau:
T: U nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong

dịch tiết và dịch rửa phế quản nhưng không thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi
phế quản.
T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.
Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: U có đường kính ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng
màng phổi, không có dấu hiệu xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy
khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm.
T1b: U có đường kính > 2cm nhưng ≤ 3 cm.
T2: U > 3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:
xâm lấn phế quản gốc cách xa carina ≥ 2 cm, u xâm lấn phế mạc tạng, phối
hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi
nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.
T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5 cm.
T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7 cm.
T3: Khối u > 7cm hoặc u với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp vào 1
trong các thành phần sau: thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi
trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách
Carina <2 cm nhưng không xâm lấn Carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp
phổi, hay tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư nằm rải
rác trong cùng thùy phổi.


12
T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong các thành
phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt
ngược, thực quản, thân đốt sống, Carina, một hay nhiều nhân rải rác ở thùy
phổi khác cùng bên.
N: Hạch vùng
Nx: Hạch vùng không xác định được.

N0: Không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch cạnh cạnh khí quản cùng bên và hoặc hạch rốn phổi
cùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường
xâm lấn trực tiếp.
N2: Hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới Carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn.
M: di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn xa
M0: Không có di căn xa.
M1: Di căn xa.
M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi, màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa.
IA
IB
IIA
IIB

T1a – T1b
T2a
T1a, T1b, T2a
T2b
T2b

N0
N0
N1
N0
N1

M0
M0
M0
M0
M0


13

IIIA

T3
T1a, T1b, T2a,

N0
N2

M0
M0

T3
T4
T4
Any T
Any T

N1, N2
N0, N1
N2

N3
Any N

M0
M0
M0
M0
M1a hoặc

T2b

IIIB
IV

M1b
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [5],[7],[8],[9],[20].
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA
Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu. Phẫu thuật cắt
phân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay.
Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà
có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:
- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ.
- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ
- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với các
trường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâm
lấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx.
- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc
TX ± hóa chất bổ trợ.

14
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ.
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại + hóa chất bổ trợ
hoặc hóa xạ trị bổ trợ.
- Giai đoạn IIIA, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị
tuần tự với trường hợp hạch N2.
- Giai đoạn IIIA, diện cắt (+): hóa xạ trị đồng thời hoặc tuần tự.
- Giai đoạn IIIA không có khả năng phẫu thuật: điều trị hóa xạ trị đồng
thời.
1.5.2 Giai đoạn tiến xa IIIB, IV
- Giai đoạn IIIB: giai đoạn này không còn chỉ định phẫu thuật, phương
pháp điều trị chủ yếu là hóa xạ trị đồng thời hoặc điều trị toàn thân như giai
đoạn IV.
- Giai đoạn IV: giai đoạn này không còn khả năng điều trị triệt căn, điều
trị chủ yếu cho giai đoạn này là các liệu pháp điều trị toàn thân như hóa trị
liệu, điều trị đích, hay điều trị miễn dịch.
1.6. Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV [20],[21],[22]
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa không còn khả năng
điều trị triệt căn. Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéo
dài thời gian sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồng
thời giảm thiểu các tác dụng phụ do quá trình điều trị. Các yếu tố chính ảnh
hưởng đến lựa chọn điều trị giai đoạn này là thể trạng bệnh nhân (PS), số
lượng các vị trí di căn, mô bệnh học vảy hay không vảy, tình trạng đột biến


15
gen: EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E... và tình trạng bộc lộ PDL1.
Đối với mỗi loại đột biến gen sẽ có các thuốc điều trị đích tương ứng
với từng loại:
 Đột biến gen EGFR (+): điều trị thuốc TKIs như Erlotinib, Gerfitinib,

Afatinib, Osimertinib
 Đột biến ALK (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib, Brigatinib,
Alectinib
 Đột biến ROS1 (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib
 BRAF V600E: điều trị Dabrafenib + Trametinib
 PDL1(+): điều trị các thuốc miễn dịch
 Hóa trị liệu
1.7. Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase
EGFR thuộc họ erbB liên quan chặt chẽ với các thụ thể tyrosine kinases,
bao gồm erbB1 (còn được gọi là EGFR), erbB2 (HER2), erbB3 và erbB4.
Mặc dù cấu trúc cơ bản của chúng tương tự nhau, tuy nhiên mỗi loại có các
thuộc tính riêng biệt, bao gồm cả sự thay đổi trong hoạt động tyrosine kinase.
Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng và phần
tyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa. Khi liên kết với một phối tử đặc
hiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bình thường trải qua
sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phần nội bào xảy ra, dẫn


16
đến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đường khác nhau. Chúng bao
gồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào, PI3K / Akt, bộ chuyển đổi
tín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã (STAT). Tùy thuộc vào từng con
đường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tế bào hoặc duy trì tế bào bằng cách ức
chế quá trình chết theo chương trình(apoptosis) [11],[23].
Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗi
polymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bào
hoặc nội bào của protein. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểu
hiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy
ở 43-89% trường hợp. Những người khác báo cáo rằng một phần tư
UTPKTBN có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sự

tăng biểu hiện thụ thể trong 75% trường hợp. Trong số các đột biến EGFR
tyrosine kinase đã biết, hơn 90% xảy ra là xóa đoạn ở exon 19 hoặc là đột
biến điểm ở exon 21trong đó arginine thay thế leucine ở codon 858 (L858R).
Những đột biến này có thể dẫn đến kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu, dẫn
đến tăng sinh tế bào hoặc chống lại quá trình chết theo chương trình
apoptosis, bất kể sự hiện diện của phối tử ngoại bào. Các đột biến ít phổ biến
hơn xảy ra ở exon 18 và 20 [10],[11].
Gen EGFR cũng có thể trải qua quá trình khuếch đại, như được phát hiện
bằng huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH) hoặc nhiễm sắc thể trong lai
tạo tại chỗ (CISH). Ngoài EGFR bị đột biến, hiện nay có bằng chứng cho thấy
số lượng bản sao gen EGFR tăng lên, như được định nghĩa là độ khuếch đại
hoặc khuếch đại cao, có liên quan đến phản ứng tốt hơn với TKIs. Mặc dù
một số trường hợp ung thư biểu mô tuyến cho thấy cả đột biến gen EGFR và
số lượng bản sao gen tăng lên, những trường hợp khác có thể chỉ hiển thị cái
này hoặc cái kia. Gần đây, đã có báo cáo rằng khoảng 50% các trường hợp đột