ẢNH HƯỞNG của NỒNG độ THUỐC CHỐNG LAO HÀNG một TRONG HUYẾT TƯƠNG và TÍNH NHẠY cảm của VI KHUẨN LAO tới đáp ỨNG điều TRỊ ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

***

PHẠM ĐÌNH ĐỒNG

ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ THUỐC CHỐNG LAO
HÀNG MỘT TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ TÍNH NHẠY
CẢM CỦA VI KHUẨN LAO TỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA 2

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

***

PHẠM ĐÌNH ĐỒNG

ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ THUỐC CHỐNG LAO
HÀNG MỘT TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ TÍNH NHẠY
CẢM CỦA VI KHUẨN LAO TỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI
Chuyên ngành
Mã số

: LAO VÀ BỆNH PHỔI
: CK 62722401

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA 2
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS. LÊ THỊ LUYẾN

HÀ NỘI - 2019

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
(-)
: Âm tính.
(+)
:Dương tính.
AFB
: ( Acid fast Bacilli ) Trực khuẩn kháng cồn kháng toan
ATS
: (American Thoracic Society ) Hội lồng ngực mỹ.
BVPTƯ : Bệnh viện phổi trung ương
CLVT
: Cắt lớp vi tính.
CS
: Cộng sự
CTCLQG : Chương trình chống lao quốc gia

DOTS

: ( Directly Observed Treatment Short Course ) Hóa trị liệu ngắn ngày có

kiểm soát

ELISA

: (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ) Phản ứng miễn dịch gắn

men.
HIV

: (Human Immunodeficiency Virus ) Virus gây suy giảm miễn dịch ở

người.
IUALD

: (International Union Against Tuberculosis And Lung Disease) Hiệp hội

chống lao và bài lao quốc tế.
NHLBI/WHO:National Heart Lung and Blood Institute/World Heath Organization
PCR
: (Polymerase chain reaction ) Phản ứng chuỗi polymer .
SLBC
: Số lượng bạch cầu.
VK
: Vi khuẩn
WHO
: ( World Health Organization) Tổ chức y tế thế giới .

MTB: : (Mycobacteria Tuberculosis ), Vi khuẩn lao
AUC – area under the curve – Diện tích đươí đường cong
BMI – Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể
CFU – Colony forming unit – Số lượng vi khuẩn
Cmax – peak plasma concentration- Nồng độ đỉnh trong huyết tương
MIC – minimum inhibitory concentrations – Nồng độ ức chế tối thiểu
MDR – Multidrug resistant – Đa kháng thuốc


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới và tại Việt Nam...................................3
1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới.......................................................3
1.1.2. Tình hình bệnh lao ở Viết Nam........................................................4
1.2. Chẩn đoán lao phổi.................................................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng bệnh lao phổi................................................5
1.2.2. Cận lâm sàng chẩn đoán lao phổi...................................................7
1.2.3. Chẩn đoán lao phổi............................................................................14
1.2.3.1. Chẩn đoán xác định lao phổ........................................................14
1.2.3.2. Phân loại chẩn đoán dựa theo xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm
AFB...............................................................................................14
1.2.4. Phân loại lao kháng thuốc..............................................................15
1.3. Cơ sở khoa học hóa trị liệu bệnh lao....................................................17
1.3.1. Cơ sở vi khuẩn học........................................................................17
1.3.2. Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao...........................................20
1.3.3. Cơ sở khoa học của hóa trị liệu điều trị lao...................................20
1.3.4. Phác đồ điều trị lao hiện nay ở nước ta..........................................22
1.4. Kết quả phát hiện và điều trị bệnh nhân lao phổi những năm gần đây....25
1.4.1. Tỷ lệ phát hiện điều trị lao tại Việt nam.........................................25

1.4.2. Kết quả điều trị bệnh nhân lao phổi mới AFB...............................26
1.4.3. Kết quả điều trị lao phổi AFB (+) tái phát.....................................27
1.5. Dược lý học một số thuốc lao hàng 1...................................................28
1.5.1. Rifampicin.....................................................................................28
1.5.2. Isoniazid.........................................................................................29
1.5.3. Pyrazinamid...................................................................................31
1.5.4. Ethambutol.....................................................................................32
1.6. Nghiên cứu về nồng độ thuốc lao trong huyết tương của người bệnh lao..33
1.6.1. Nghiên cứu trong nước..................................................................33
1.6.2. Nghiên cứu trên thế giới về dược động học thuốc lao trong huyết


tương.............................................................................................34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............37
2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu...................................................................37
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ:.........................................................................37
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................37
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:.......................................................................37
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu..........................................38
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu......................................................................38
2.3. Phương tiện nghiên cứu........................................................................38
2.3.1. Phương pháp thực hiện kỹ thuật....................................................38
2.3.2. Loại thuốc điều trị..........................................................................40
2.3.3. Qui trình lấy mẫu và vận chuyển mẫu...........................................40
2.3.4. Phương pháp thống kê, xử lý số liệu.............................................41
2.3.5. Đạo đức trong nghiên cứu..............................................................41
2.4. Nội dung nghiên cứu............................................................................41
2.4.1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị
trong 2 tháng đầu...........................................................................41
2.4.2. Nghiên cứu nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương ở bệnh

nhân lao phổi điều trị bằng thuốc chống lao hàng một.................43
2.4.3. Nghiên cứu tính nhaỵ cảm của vi khuẩn lao đối với thuốc chống
lao hàng một phân lập được từ đờm của bệnh nhân....................44
Chương 3:DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................46
3.1. Đáp ứng điều trị sau 2 tháng đầu..........................................................46
3.1.1. Sự phân bố bệnh theo tuổi.............................................................46
3.1.2. Sự phân bố bệnh theo giới.............................................................46
3.1.3. Triệu chứng toàn thân....................................................................46
3.1.4. Triệu chứng cơ năng khi nhập viện................................................46
3.1.5. Triệu thực thể khi nhập viện..........................................................46
3.1.6. Cải thiện triệu chứng toàn thân sau 8 tuần điều trị........................46
3.1.7. Cải thiện triệu chứng cơ năng sau 8 tuần điều trị..........................46
3.1.8. Cải thiện triệu chứng thực thế sau 8 tuần điều trị..........................46
3.1.9. Đặc điểm tổn thương xquang phổi thường qui..............................46
3.1.10. Biến đổi xquang phổi thường qui sau 8 tuần điều trị...................46


3.2. Nồng độ thuốc lao trong huyết tương...................................................46
3.2.1. Nồng thuốc RMP trong huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h,
5h, 8h, 24h.....................................................................................46
3.2.2. Nồng thuốc INH trong huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h,
5h, 8h, 24h.....................................................................................46
3.2.3. Nồng thuốc PZA trong huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h, 2h,
5h, 8h, 24h.....................................................................................46
3.2.4. Nồng thuốc EMB trong huyết tương bệnh nhân lao phổi sau 1h,
2h, 5h, 8h, 24h...............................................................................46
3.3. Tính nhạy cảm cảu vi khuẩn với thuốc lao...........................................46
3.2.1. Tỷ lệ nhạy chủng vi khuẩn vơi thuốc lao ở bệnh nhân lao mới và
lao tái trị........................................................................................46
3.2.2. Tính kháng thuốc chủng vi khuẩn vơi thuốc lao ở bệnh nhân lao

mới và lao tái trị............................................................................46
3.2.3. Tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân lao mới và lao tái trị....................47
3.4. Mối liên quan nồng độ, tính nhạy cảm với đáp ứng điều trị trong 2
tháng đầu.............................................................................................47
3.4.1. Tốc độ âm hóa đờm sau 8 tuần và nồng độ thuốc lao trong huyết
tương.............................................................................................47
3.4.2. Tốc độ âm hóa đờm sau 8 tuần điều trị và tính nhạy cảm của vi
khuẩn lao.......................................................................................47
3.4.3. Tính nhạy cảm của vi khuẩn với nồng độ thuốc lao trong huyết
tương.............................................................................................47
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................48
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................49
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................49
KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU........................................................................50
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:
Bảng 1.2:
Bảng 1.3:
Bảng 1.4:
Bảng 1.5 :
Bảng 1.6:
Bảng 1.7:

Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam 2017..........................5
Định lượng trực khuẩn lao khi soi trực tiếp..............................7
Kết quả trả khi làm xét nghiệm.................................................9
Nhận định kết quả..................................................................13

Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh..21
Tác dụng hậu kháng sinh một số loại thuốc lao......................22
Liệu lượng thuốc lao theo khuyến cáo của CTCLQG 2018,. .24


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao là một bệnh nhiễm trùng, có tính lây nhiễm cao, diễn biến lâm
sàng và thời gian điều trị kéo dài. Mặc dù bệnh được Robert Kock [1]phát
hiện từ lâu và có nhiều thuốc chống lao mới các tác dụng điều trị mạnh nhưng
vẫn còn nhiều thách thức trong việc kiểm soát bệnh lao và đang là vấn đề toàn
cầu.Việt Nam đứng thứ 16/30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn
cầu với tỷ lệ mắc lao mới khoảng 140/100.000 dân vào năm 2017[2]. Lao đa
kháng thuốc (Multi-Drug Resistant Tuberculosis - MDR-TB) chiếm khoảng
4% trong số bệnh nhân lao mới và khoảng 23% bệnh nhân lao tái trị.
Thực tế điều trị bệnh nhân lao theo công thức chuẩn cho thấy tỷ lệ thành
công cao, hơn 90% với bệnh nhân lao mới và hơn 75% cho bệnh nhân lao tái
trị[3]. Nhưng có một số bệnh nhân đáp ứng kém mặc dù phác đồ đúng và tuân
thủ điều trị. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy có sự khác biệt giữa các cá
thể về nồng độ thuốc lao đạt được trong huyết tương mặc dù được uống cùng
liều bằng nhau[4].
Nghiên cứu tại Nam Phi cho thấy mặc dù >98% bệnh nhân tuân thủ điều
trị nhưng tình trạng kháng thuốc vẫn xảy ra[5]. và một một nghiên cứu khác
cũng khẳng định kháng thuốc không phải chỉ do không tuân thủ điều trị mà
còn do sự khác biệt về dược động học của thuốc giữa các cá thể[6]. Một số
nghiên cứu cho thấy lượng thuốc hấp thu vào máu thấp là một trong những
yếu tố dẫn đến đáp ứng điều trị kém[6], [7].
Ngày nay thuốc lao hàng một Rifampicin (RMP), Isoniazid (INH),
Pyrazinamid (PZA), Ethambutol là những thuốc thiết yếu được sử dụng rộng

rãi trong các phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị không kháng trong phác đồ
hóa trị ngắn ngày[8]. Thuốc có tác dụng tiệt khuẩn và diệt khuẩn tại các tổn
thương lao, thuốc được sử dụng phối hợp trong các giai đoạn tấn công hay
duy trì. Muốn đạt hiệu quả điều trị nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân phải


2

đạt nồng độ trong phạm vi điều trị có khả năng diệt hoặc tiệt khuẩn. Khi nồng
độ thuốc chống lao trong máu thấp do bất cứ nguyên nhân gì cũng dẫn đến
hiệu quả điều trị kém, tạo khả năng kháng thuốc hoặc tái phát bệnh lao.
Trong thực tế, khoảng 20-40% bệnh nhân lao tái trị không đáp ứng hoặc thất
bại điều trị khi được điều trị lần nữa với các thuốc chống lao hàng một trong
phác đồ tái trị[9]. Theo hướng dẫn của WHO và CTCLQG, bệnh nhân mắc lao
tái phát mà không MDR được tái trị thuốc lao hàng một và sử dụng phác đồ tái
trị. Việc sử dụng cùng liều giống như đã điều trị trước đó trên bệnh nhân thất bại
điều trị hoặc tái phát là không phù hợp do có thể nồng độ thuốc trong huyết
tương chưa đạt phạm vi điều trị và/hoặc chưa phù hợp với chỉ số dược lực học
của thuốc đối với chủng vi khuẩn lao gây bệnh trên bệnh nhân.
Tại Việt Nam theo tìm hiểu của chúng tôi thì các đề tài nghiên cứu về
nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương ở bệnh nhân lao phổi giúp hiệu
chỉnh liều điều trị và tăng khả năng thành công, giảm tỷ lệ tái phát và tạo đột
biến kháng thuốc còn ít .Vì những lý do trên, nhóm chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài : “Ảnh hưởng của nồng độ thuốc chống lao hàng một
trong huyết tương và tính nhạy cảm của vi khuẩn lao tới đáp ứng điều
trị ở bệnh nhân lao phổi” nhằm các mục tiêu sau:
1: Xác định được nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương ở bệnh
nhân lao phổi AFB dương tính điều trị bằng thuốc chống lao hàng một
2: Xác định tính nhạy cảm với thuốc chống lao của các chủng vi
khuẩn phân lập được từ bệnh nhân và mối liên quan đến đáp ứng điều trị

trên lâm sàng

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới và tại Việt Nam


3

1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG - WHO),[2], [10] mặc
dù đã đạt được một số thành tựu đáng kể trong công tác chống lao trong thời
gian qua, bệnh lao vẫn đang tiếp tục là một trong các vấn đề sức khoẻ cộng
đồng chính trên toàn cầu. TCYTTG ước tính năm 2017 trên toàn cầu có
khoảng 1,3 tỷ người nhiễm lao chiếm khoảng 23% dân số thế giới, có khoảng
10 triệu người hiện mắc lao, 9 % trong số mắc lao có đồng nhiễm HIV (72%
ở châu phi), khoảng 2/3 số trường hợp lao trong 8 quốc gia: India (27%),
China (9%), Indonesia (8%), the Philippines (6%), Pakistan (5%), Nigeria
(4%), Bangladesh (4%) and South Africa (3%), các quốc gia này và 22 quốc
gia khác trong danh sách 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao chiếm khoảng
87% bệnh nhân lao toàn cầu.
Tình hình dịch tễ lao kháng thuốc đang có diễn biến phức tạp và đã xuất
hiện ở hầu hết các quốc gia. WHO [10]ước tính năm 2017 có khoảng 558000
ca lao kháng thuốc, tính tỷ lệ mắc lao đa kháng thuốc là 3,5% trong số bệnh
nhân mới và là 18% trong số bệnh nhân điều trị lại. Khoảng 82% có trường
hợp lao kháng thuốc là đa kháng . 3 quốc gia có số lượng lao đa kháng nhiều
là India (24%), China (13%) and the Russian Federation (10%). Trong số
bệnh nhân đa kháng tỷ lệ siêu kháng khoảng 8,5%.
Bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai trong các bệnh
nhiễm trùng với khoảng 1,3 triệu người tử vong do lao, trong đó có khoảng

510.000 phụ nữ chết do lao. Số tử vong này làm cho lao là một trong các bệnh
gây tử vong hàng đầu ở nữ giới. Năm 2017 [10]tỷ lệ chết do lao còn khoảng
16% trong khi đó tỷ lệ này năm 2000 là 23%.
Xu hướng dịch tễ bệnh lao trên toàn cầu nói chung đang có chiều hướng
giảm với tỷ lệ mới mắc giảm trong khoảng thời gian dài và có tốc độ giảm
khoảng 2%/năm.Từ năm 2013 đến nay, tỷ lệ này giảm nhanh hơn, như khu
vực châu Âu giảm 5%/năm và khu vực châu phi giảm khoảng 4% /năm.


4

Chẩn đoán và điều trị thành công bệnh nhân lao cũng cải thiện rõ rệt. Trên
toàn thế giới theo báo cáo năm 2017 có khoảng 6,4 triệu trường hợp lao mới
được phát hiện và điều trị, con số này tăng lên từ năm 2013. Theo dõi 4 năm
(2009-2012) số ca lao mới phát hiện và điều trị khoảng 5,7 -5,8 triệu ca/ năm
Trong kế hoạch chiến lược kết thúc bệnh lao The End TB Strategy [2]đã
được ban hành, WHO đã đưa ra mục tiêu phát triển thiên niên kỷ trên toàn
cầu đến năm 2020 giảm 20% số người bệnh lao mới mắc và 35% số người tử
vong vì lao với năm 2015, đến năm 2025 sẽ giảm tương ứng là 50% và 75%.
Như vậy, tốc độ giảm mới mắc sẽ cần phải tăng lên từ 4-5% mỗi năm vào
năm 2020 và tăng lên 10% vào năm 2025. Hiện nay, ước tính mục tiêu này có
thể đạt được ở một số khu vực trên thế giới, tuy nhiên rất có thể sẽ khó đạt
được ở khu vực châu Phi vì liên quan đến tình hình dịch tễ HIV cao.
1.1.2. Tình hình bệnh lao ở Viết Nam
Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 16 trong
30 nước có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đồng thời đứng thứ 13
trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới [10]
(báo cáo WHO 2018).

Bảng 1.1: Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam 2017

Ước tính gánh nặng bệnh lao – 2017

Số lượng

Tỷ lệ (trên

Tử vong do lao (loại trừ HIV)
Lao mới mắc các thể (bao gồm cả HIV +)
Lao /HIV dương tính mới mắc

(nghìn người) 100.000 dân)
12 (7,5-17)
12 (7,8-17)
124 (101-148) 129 (106-155)
4,5 (3,7-5,4)
4,7 (3,8-5,7)

Tỷ lệ phát hiện các thể (%)

83 (69-100)


5

ỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%)
4,1 (2,7 – 5,7)
Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân điều trị lại 17(17 – 18)
(%)
% bệnh nhân lao được xét nghiệm HIV

85 %

% HIV dương tính trong số người xét nghiệm HIV
4%
* Nguồn: Updated country profile Vietnam 2018 [2]
Ước tính xu hướng tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam dựa trên số
liệu phát hiện – điều trị của CTCL trong giai đoạn 2000-2018 và kết quả điều
tra tình hình hiện mắc lao toàn quốc năm 2017-2018. Tại Hội thảo phân tích
tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt N,,am tháng 3 năm 2019, các chuyên gia
của TCYTTG phối hợp với CTCL đã ước tính tỷ lệ hiện mắc lao tại Việt Nam
giai đoạn 2007-2017 giảm khoảng 3,8% hàng năm; tỷ lệ lao mới mắc giảm
khoảng 3% hàng năm và tỷ lệ tử vong do lao giảm khoảng 4% hàng năm.[2]
1.2. Chẩn đoán lao phổi
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng bệnh lao phổi[11], [8]
Ở bệnh nhân lao phổi triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu, đa
dạng, thậm chí một số trường hợp bị lao phổi mà không có triệu chứng lâm
sàng. Triệu chứng lâm sàng chỉ có giá trị gợi ý, tuy không quyết định được
chẩn đoán, nhưng thực tế khám lâm sàng bao giờ cũng được làm đầu tiên khi
bệnh nhân đến khám bệnh.
* Triệu chứng toàn thân
Hầu hết các trường hợp, bệnh bắt đầu âm ỉ và không có cảnh báo đặc biệt
gì. Trong thực tế, bệnh thường diễn ra vài tháng trước khi có được chẩn đoán.
Bệnh nhân thường có triệu chứng mệt mỏi, ăn kém, gầy sút, sốt nhẹ về chiều
tối nhiệt độ 3705 - 380C kèm theo ra mồ hôi về ban đêm, da xanh... các triệu
chứng này gọi là hội chứng nhiễm trùng, nhiễm độc lao.
* Triệu chứng cơ năng
Lao phổi là bệnh lao hay gặp nhất và là nguồn lây nguy hiểm vì vậy nên
tập trung phát hiện các trường hợp này. Vì lao phổi có triệu chứng thường gặp
là ho dai dẳng và khạc đờm, cho nên những người có dấu hiệu ho/hoặc khạc

6

đờm kéo dài hơn 2 tuần thì nghi ngờ và khám lao để được chẩn đoán sớm.
Bệnh nhân càng ho khạc nhiều thì càng tăng khả năng lây nhiễm.
- Ho khạc đờm kéo dài là triệu chứng hay gặp nhất chiếm 80 - 90%: đờm
nhầy, màu vàng nhạt có thể mủ xanh hoặc mủ đặc. Đây là triệu chứng quan
trọng, vì các trường hợp ho khạc đờm kéo dài trên 2 tuần đều là dấu hiệu nghi
lao và cần được tiến hành xét nghiệm đờm để xác chẩn sớm.
- Ho ra máu: Khoảng 10% bệnh nhân, bắt đầu bằng triệu chứng ho ra
máu, thường ho ra máu ít, có đuôi khái huyết.
- Đau ngực: Đây là triệu chứng không gặp thường xuyên, thường đau khu
trú ở một vị trí nhất định.
- Khó thở: Chỉ gặp khi tổn thương rộng ở phổi, khó thở tăng dần.
* Triệu chứng thực thể
Ở giai đoạn đầu các dấu hiệu thực thể nghèo nàn, khi khám (nhìn, sờ, gõ,
nghe) thường không phát hiện được triệu chứng gì rõ rệt nhất là đối với những
tổn thương nhỏ. Một số trường hợp có thể nghe thấy rì rào phế nang giảm ở
vùng đỉnh phổi hoặc vùng liên bả - cột sống. Nghe thấy ran nổ cố định ở một
vị trí (thường vùng cao của phổi) là một dấu hiệu có giá trị.
Khi bệnh nhân đến muộn, có thể nhìn thấy lồng ngực bị lép (bên tổn
thương) do các khoang liên sườn hẹp lại. Vùng đục của tim bị lệch sang bên
tổn thương, nghe có nhiều ran nổ, ran ẩm...có thể có tiếng thổi hang.
1.2.2. Cận lâm sàng chẩn đoán lao phổi
1.2.2.1. Các phương pháp vi sinh tìm vi khuẩn lao
*Phương pháp soi trực tiếp: [11], [12]Soi kính với nhuộm đờm bằng kỹ
thuật Ziehl - Neelsen là xét nghiệm chủ yếu để chẩn đoán và điều trị ở các
nước đang phát triển. Đây là xét nghiệm đơn giản, nhanh chóng, lặp lại được,
giá thành thấp, và có hiệu quả nhất trong việc phát hiện bệnh lao. Bên cạnh
đó, có những hạn chế là độ nhạy thấp, bị ảnh hưởng bởi mức độ nặng của

bệnh, chất lượng mẫu đờm, thời gian dành cho đọc những mẫu đờm âm tính.
Tuy nhiên độ đặc hiệu của kỹ thuật này rất cao (100% ở các nước có độ lưu


7

hành dịch lao trung bình và cao) và chỉ hạn chế bởi có dương tính giả, phụ
thuộc các mycobacteria môi trường khác.
Số lượng AFB đọc được trên tiêu bản là một số liệu rất quan trọng, cho
phép ta biết mức độ lây truyền cũng như mức độ nặng nhẹ của bệnh. Vì vậy,
xét nghiệm không phải chỉ là định tính mà còn định lượng.
Bảng 1.2: Định lượng trực khuẩn lao khi soi trực tiếp.[12]
Số lượng vi khuẩn
Không AFB trên 100 vi trường
1 đến 9 AFB trên 100 vi trường
10 đến 99 AFB trên 100 vi trường
1 đến 10 AFB trên 1 vi trường
Trên 10 AFB trên 1 vi trường

Kết quả
Âm
Dương
Dương
Dương
Dương

Phân loại
kết quả
0
Ghi số lượng vi khuẩn

1+
2+
3+

 Một số kỹ thuật nuôi cấy:
- Nuôi cấy trong môi trường đặc[12], [11]
+ Từ lâu môi trường nuôi cấy vi khuẩn lao là môi trường LoewinsteinJensen.
+ Nuôi cấy có độ nhạy cao hơn soi kính nhưng có nhiều bất lợi như thời
gian có kết quả lâu (ít nhất 6-8 tuần), tốn kém, tiến hành kỹ thuật và duy trì
bảo quản phức tạp. Việc sử dụng kỹ thuật nuôi cấy phụ thuộc vào dịch tễ vùng
và khả năng hạ tầng cơ sở y tế về chăm sóc sức khoẻ, về tài nguyên và nhân
lực. Nó hỗ trợ trong những trường hợp soi kính âm tính, các nước thu nhập
vừa và thấp thường chỉ nuôi cấy trên môi trường đặc. Nuôi cấy xác định BK
và làm kháng sinh đồ, tuy có độ nhậy và độ đặc hiệu cao nhưng phải yêu cầu
trang thiết bị và trình độ kỹ thuật nhất định.
- Nuôi cấy trên môi trường lỏng[12]
+ Vi khuẩn lao có khả năng phát triển trên môi trường lỏng tạo thành hạt
vụn có thể nhìn thấy bằng mắt thường hoặc phát hiện bằng hệ thống máy nuôi
cấy tự động. Thời gian cho kết quả dương tính từ 4 – 14 ngày tùy thuộc số
lượng vi khuẩn có trong mẫu lâm sàng.


8

+ Nuôi cấy vi khuẩn lao trên môi trường lỏng được thực hiện với hầu hết
các loại bệnh phẩm từ các tổn thương nghi lao ( trừ máu và phân). Khi nhận
bệnh phẩm phải phân loại để thực hiện xử lí mẫu phù hợp
+ Một hợp chất phát quang nhạy cảm với oxy được gắn vào lớp silicon ở
đáy tuýp môi trường. Lượng oxy hòa tan trong môi trường làm mờ đi sự
phát quang hoặc phát quang rất ít. Khi vi khuẩn sinh trưởng sẽ tiêu thụ oxy,

hợp chất phát quang thoát ức chế sẽ phát quang, mức độ phát quang tương
ứng với mật độ vi khuẩn có trong môi trường, máy báo dương khi mật độ vi
khuẩn trong tuýp khoảng 105 đến 106 / 1ml.
+ Máy BATEC báo kết quả tự động 60 phút /lần bằng bằng tín hiệu đèn
sáng và âm thanh:
+ MGIT Growth Supplement cung cấp các chất chủ yếu giúp cho
mycobacteria phát triển, acid Oleic đóng vai trò quan trọng trong việc trao
đổi chất, Dextrose cung cấp năng lượng, Albumin gắn vào các acid béo tự
do, Catalase tiêu hủy peroxide độc hại.
+ Sự nhiễm tạp sẽ giảm khi sử dụng canh cấy BBL MGIT với BACTEC
MGIT Growth Supplement / hỗn hợp kháng sinh BBL MGIT PANTA ức chế sự
phát triển của nấm và vi khuẩn không phải mycobacteria, giảm tỉ lệ ngoại nhiễm.
Bảng 1.3: Kết quả trả khi làm xét nghiệm[12]
Máy
báo
Dương
Dương

Dương
Âm

Soi ZN
Vi khuẩn, nấm AFB(-)
Cuộn thừng
Cuộn thừng, kết dải nhỏ, rải rác

Định danh
MTB

Trả kết quả

Ngoại nhiễm
Dương tính
M. tuberculosis
NTM
Cấy thêm mẫu

Dương tính
Âm tính
AFB vụn
(lần 1)
Âm tính
NTM
(lần 2)
AFB lẫn vi khuẩn khác, phân lập Dương tính
M. tuberculosis
Các loại tế bào ủ ấm theo dõi tiếp
Không thấy gì làm lại tiêu bản, ủ ấm theo dõi tiếp
Âm tính


9

tính
 Kỹ thuật sinh học phân tử
Ngày nay các phương pháp sinh học phân tử có vai trò quan trọng góp
phần vào chẩn đoán nhanh, chẩn đoán chính xác lao màng não trẻ em.
Một số kỹ thuật sinh học phân tử hay được sử dụng chẩn đoán lao phổi
- Kỹ thuật Gene Xpert Mtb/Rif [12], [11], [13]
+ GeneXpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, California) là một hệ thống
đóng, tự động hoàn toàn nhằm xác định vi khuẩn lao và gen kháng

Rifampicin trực tiếp từ bệnh phẩm.
+ Xét nghiệm Xpert MTB/RIF được thiết kế để nhân đoạn trình tự 192bp
của gene rpoB trên vi khuẩn lao bằng phản ứng PCR (heminested real-time
PCR). Trình tự các đoạn mồi và 5 mẫu dò được thiết kế đặc biệt để có khả
năng phát hiện đột biến cao nhất và đảm bảo chắc chắn xác định được vùng
thường xuyên xảy rNa đột biến chứa 81bp. Mẫu dò huỳnh quang chứa trình tự
có thể cặp đôi với AD của chủng hoang dại. Chỉ cần một mẫu dò không bắt
cặp là dấu hiệu có đột biến kháng Rif.
+ Đồng thời, hệ thống này có hai đối chứng nội tại bao gồm: SPC (đối
chứng của quá trình xứ lý mẫu) có thành phần là bảo tử của vi khuẩn Bacillus
globigii. SPC nhằm đảm bảo quá trình xử lý mẫu trong Cartridge. Một đối
chứng khác là PCC (Đối chứng kiểm tra mẫu dò) xác định các chất đã được
hydrat hoá, tuýp PCR trong Cartridge đầy, mẫu dò toàn vẹn và thuốc nhuộm
ổn định. Hai đối chứng này sẽ làm tăng độ tin cậy của kết quả.
+ Với công nghệ này, máy Xpert MTB/RIF cho phép xác định vi khuẩn
lao với độ nhậy rất cao (99% người bệnh xét nghiệm đờm trực tiếp dương
tính, 80 % người bệnh xét nghiệm đờm trực tiếp âm tính, 91% với các trường
hợp nuôi cấy dương tính và 72.5% với người bệnh nuôi cấy âm). Kỹ thuật cho
kết quả nhanh chỉ trong vòng 2 giờ và rất đơn giản cho người dùng. Điều đặc
biệt là máy có thể cho kết quả kép, tức là cùng một lần trả lời cho phép biết


10

bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không, có nhiều hay ít và vi khuẩn có kháng
với thuốc rifampicin hay không.
- Kỹ thuật LPA (Line Probe Assay)[12]
+ Kit GenoType MTBDRplus (Hain Lifesciences) dựa trên công nghệ
DNA•STRIP® cho phép xác định vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis
complex) và tính kháng Rifampicin, Isoniazid trực tiếp từ mẫu bệnh phẩm

đờm AFB dương tính; hoặc từ chủng nuôi cấy trên môi trường lỏng/đặc, hoặc
từ các loại bệnh phẩm khác
+ Kỹ thuật Genotype MTBDRplus dựa trên công nghệ LPA (Line Probe
Assay) bao gồm kỹ thuật nhân gen (PCR) và gắn kết các đoạn gen sau khi
được nhân lên vào màng lai (STRIP) đã gắn sẵn các mẫu dò chuyên biệt
(oligonucleotide probes). Mẫu dò cho phép xác định vi khuẩn lao
(Mycobacterium tuberculosis complex) có thể liên kết đặc hiệu với các đoạn
gen được nhân lên từ các loài thuộc nhóm này.
+ Tính kháng Rifampicin có thể phát hiện trong hầu hết các đột biến quan
trọng của gen rpoB (mã hóa cho tiểu phần β của RNA polymerase). Tính
kháng Isoniazid ở mức độ cao trên gen Kat G (gen mã hóa cho enzyme
catalase – peroxidase); ở mức độ thấp trên vùng khởi động của gen inhA (mã
hóa cho một NADH enoyl ACP reductase).
+ Đây là phương pháp quan trọng giúp chẩn đoán lao và xác định tính
kháng R và H.
- Kỹ thuật TRC [12](Transcription – Reverse transcription – Concerted
Reaction)
+ Là 1 phản ứng khuếch đại acid nhân
+ Gene đích: 16S rARN của MTB
+ Là 1 XN SHPT có tiềm năng
+ Thời gian trả kết quả nhanh, không xác định được tính kháng thuốc
+ Có thể phát hiện vi khuẩn lao trên mọi bệnh phẩm, kể cả phân và nước tiểu
+ Độ nhạy và độ đặc hiệu cao, phụ thuộc vào loại bệnh phẩm và số lượng
vi khuẩn trong bệnh phẩm.


11

 Phương pháp miễn dịch học trong chẩn đoán lao phổi
- Phản ứng Mantoux[14]

Thường dương tính ở mức độ trung bình trong bệnh lao phổi, tùy bệnh
nhân. Những trường hợp bệnh diễn biến kéo dài, cơ thể suy kiệt phản ứng có
thể âm tính. Phản ứng không có vai trò quan trọng trong chẩn đoán lao phổi
như trong chẩn đoán lao phổi như bệnh lao sơ nhiễm ở trẻ em, nhưng trong
một số trường hợp nó góp phần vào chẩn đoán phân biệt giữa lao phổi và ung
thư phổi, giữa lao phổi và sarcoid.
- Thử nghiệm giải phóng INFy [12], [11](interferon –gamma
releasessays)(EGRA)
+ Phương pháp IGRA (Interferon Gamma Release Assay) với sản phẩm
QuantiFeron-TB Gold in tube (QFT-GIT) là xét nghiệm có khả năng phát hiện
tình trạng nhiễm Vi khuẩn Lao giai đoạn tiềm ẩn và giai đoạn hoạt động thông
qua việc định lượng nồng độ IFN- γ ở tế bào đơn , nhân máu ngoại vi sau khi
kích hoạt bởi kháng nguyên đặc hiệu vi khuẩn, lao là ESAT-6, CFP-10, TB
7.7.
+ Dựa trên nguyên lý của kỹ thuật ELISA, nồng độ IFN- sinh ra do kích
thích sẽ được tính bằng lượng IFN- trong ống có Antigen trừ đi lượng IFN-
trong ống không có Antigen (ống Nil - ống để đo lượng IFN- có sẵn trong
máu người bệnh).
+ Nếu có sự gia tăng IFN- trong ống có Antigen so với ống không có,
chứng tỏ lympho người xét nghiệm đã từng tiếp xúc VK lao và đã nhiễm lao.
+ Nếu không có sự gia tăng IFN- trong ống có antigen so với ống không
có, chứng tỏ lympho người bệnh chưa từng tiếp xúc VK lao, người bệnh chưa
nhiễm lao
Bảng 1.4: Nhận định kết quả [12]
Nil

Hiệu TBAg-Nil

Hiệu Mitogen-

Kết quả

Báo cáo/


12

Nil
<0.35
≥ 0.35 & < 25%
≤8.0

Nil
≥ 0.35 & ≥ 25%
Nil
< 0.35

≥ 0.5
≥ 0.5
Giá trị bất kì

Khác

Âm tính

Khác

Không nhiễm
Lao

Dương tính Nhiễm Lao
Không

< 0.5

≥ 0.35 & < 25%Nil < 0.5
>8

giải thích

xác

Không xác định

được

định

trạng

tình

nhiễm Lao

1.2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
 Những hình ảnh tổn thương trên Xquang phổi gợi ý đến lao phổi

[8], [11], [15]
Những hình ảnh trên Xquang phổi chuẩn gợi ý lao phổi hay gặp là:
- Nốt mờ: Kích thước nốt có thể khác nhau, trung bình 5-10 mm , các nốt

có thể dải rác hai phổi hoặc tập trung nhiều hơn ở vùng đỉnh phổi.
- Thâm nhiễm: Là bóng mờ đường kính từ 10mm trở lên cho đến thuỳ
viêm lao hoặc thâm nhiễm ở nhiều thuỳ phổi thường khu trú ở đỉnh, dưới
xương đòn, trên rãnh liên thuỳ giữa, hình dạng tròn (thâm nhiễm (Assman),
trái xoan, thâm nhiễm mây mù, thâm nhiễm dạng tam giác.
Bóng mờ thâm nhiễm thuần nhất nhưng ít khi có hệ thống (trừ thuỳ viêm
lao). Thâm nhiễm do đông đặc phế nang thường không thuần nhất và giới hạn
bên ngoài không rõ.
- Hang lao: Trên phim là một hình sáng bờ khép kín kính thước hang có
thể to, nhỏ khác nhau. Khi hang có phế quản thông trên phim có thể thấy hình
của phế quản là hai đường mờ song song nối hang với vùng cuống phổi.
Những hang mới có thành hang dầy, hang mới có thành hang mỏng và độ cản


13

quang đậm.
- Một số tổn thương khác: Tổn thương ở đỉnh phổi có các tổn thương xơ
gây nên kéo lệch cây khí phế quản, các mạch máu lên cao, giãn phổi bù ở 2
đáy. Hình ảnh dày dính màng phổi ở đỉnh phổi, trung thất trên, góc sườn
hoành kém sáng hoặc tù, hình ảnh dày rãnh liên thuỳ giữa.
1.2.3. Chẩn đoán lao phổi
1.2.3.1. Chẩn đoán xác định lao phổi: [11]
Khi có tổn thương trên Xquang phổi nghi lao và một trong 2 tiêu chuẩn sau:
- Có bằng chứng về sự có mặt của vi khuẩn lao trong bệnh phẩm lâm sàng
như đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày và các bệnh phẩm khác.
- Khi có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng nhưng không xác định được
vi khuẩn lao, chẩn đoán lao vẫn có thể xác định bằng tổng hợp các dấu hiệu lâm
sàng cận lâm sàng của thầy thuốc được đào tạo chuyên khoa lao quyết định
1.2.3.2. Phân loại chẩn đoán dựa theo xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm

AFB[11], [8]
- Lao phổi AFB(+): có ít nhất 1 mẫu đờm hoặc dịch phế quản, dịch dạ dày có
kết quả soi trực tiếp AFB(+) tại các phòng xét nghiệm được kiểm chuẩn bởi
Chương trình chống lao Quốc gia.
- Lao phổi AFB(-): khi có ít nhất 2 mẫu đờm AFB(-), Người bệnh được chẩn
đoán lao phổi AFB(-) cần thoả mãn 1 trong 2 điều kiện sau:
+ Có bằng chứng vi khuẩn lao trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày bằng
phương pháp nuôi cấy hoặc các kỹ thuật mới như Xpert MTB/RIF.
+ Được thầy thuốc chuyên khoa chẩn đoán và chỉ định một phác đồ điều
trị lao đầy đủ dựa trên (1) lâm sàng, (2) bất thường nghi lao trên X-quang
phổi và (3) thêm 1 trong 2 tiêu chuẩn sau: HIV(+) hoặc không đáp ứng với
điều trị kháng sinh phổ rộng.
1.2.3.3. Các thể lâm sàng của lao phổi [14], [8]

 Phân loại theo xét nghiệm vi khuẩn lao


14

Lao phổi AFB (+) và lao phổi AFB (-).

 Phân loại theo tiền sử dùng thuốc
- Bệnh nhân lao phổi mới: Người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc hoặc
mới chỉ dùng thuốc lao dưới 1 tháng.
- Bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại: Bệnh nhân còn vi khuẩn trong đờm
từ tháng điều trị thứ 5 trở đi.
- Bệnh nhân điều trị lại sau thời gian bỏ trị: Người bệnh không dùng
thuốc trên 2 tháng trong quá trình điều trị, sau đó quay lại điều trị với AFB(+)
trong đờm.
- Bệnh nhân tái phát: Bệnh nhân đã điều trị lao được thầy thuốc xác nhận là

khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị, nay mắc bệnh trở lại AFB(+) trong đờm.
- Bệnh lao phổi mạn tính: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao sau khi đã
dùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc.
1.2.4. Phân loại lao kháng thuốc
1.2.4.1.Định nghĩa[8]
Kháng thuốc là khả năng sống sót và sinh sản của các chủng vi khuẩn lao
khi đã tiếp xúc với nồng độ thuốc có thể tiêu diệt hoặc ức chế vi khuẩn lao
sinh sản và chuyển tiếp được các đặc tính đó cho thế hệ sau. Vi khuẩn lao có
thế kháng một hoặc nhiều loại thuốc.Bệnh lao kháng thuốc là trường hợp
bệnh nhân lao có vi khuẩn lao kháng với một hay nhiều loại thuốc chống lao.
1.2.4.2. Phân loại kháng thuốc lao
Dự án nghiên cứu kháng thuốc toàn cầu của TCYTTG[9], [16] và
HHBLQT đưa ra 4 định nghĩa phân loại kháng thuốc như sau.
- Kháng thuốc mắc phải ( Acquired drug resistence): Là kháng huốc xuất
hiện ở bệnh nhân lao đã điều trị thuốc lao ít nhất trên 1 tháng.
- Kháng thuốc ban đầu (primary drug resistance): Là những chủng vi khuẩn
lao kháng thuốc ở những bệnh nhân không có tiền sử điều trị lao trước đó, hoặc
dùng thuốc lao dưới 4 tuần.
- Kháng thuốc kết hợp ( Combined drug resistence): Là tổng số kháng thuốc


15

trong tất cả các bệnh nhân lao không kể đã dùng thuốc trong 1 năm ở một quốc
gia.
- Đa kháng thuốc (MDR- Multidrug resistance): Vi khuẩn lao kháng tối
thiểu với Rifampicin và Isoniazid.
- Siêu kháng thuốc :(XDR- TB- Extenively drug-resisistance TB): Là bệnh
lao ngoài kháng đa thuốc lại còn kháng với mọi Fluoroquinolon và ít nhất 1 trong
3 loại thuốc chống lao tiêm

thứ yếu khác là Capreomycin, Kanamycin và

Amikacin.
- Khoảng 2 năm gần đây người ta còn đưa ra định nghĩa “kháng thuốc
mở rộng” (XDR- TB- Extenively drug-resisistance TB): Là bệnh lao ngoài
kháng đa thuốc lại còn kháng với mọi Fluoroquinolon và ít nhất 1 trong 3 loại
thuốc chống lao thứ yếu khác là Capreomycin, Kanamycin và Amikacin.
1.2.4.3. Cơ chế kháng thuốc[17], [8]:
- Hiện nay có hai giả thiết về cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao đó là
thuyết đột biến gen và thuyết thích ứng. Nhưng đa số các nhà khoa học cho
rằng thuyết đột biến gen là chính.
- Thuyết đột biến gen khẳng định kháng thuốc của vi khuẩn lao là do đột
biến ngẫu nhiên của nhiễm sắc thể mà không có sự tác động của thuốc. Kháng
sinh chỉ có vai trò tiêu diệt chủng nhạy cảm thuốc. Sự đột biến kháng thuốc
có tần số xuất hiện khác nhau ứng với mỗi loại thuốc. Với R tần số kháng
thuốc là 10-8, H, S, E,PAS là 10-6 và với Ethionamid, Thioacetazone là 10-3.
- Sự thay đổi gen của vi khuẩn dẫn đến sự kháng thuốc thông qua cơ chế sau
+ Làm giảm tính thấm của thuốc qua màng vi khuẩn
+ Giảm hoặc mất sự kết dính của thuốc vào vi khuẩn.
+ Trực tiếp làm mất hoạt tính của thuốc.
+ Làm mất enzyme đóng vai trò hoạt hóa thuốc.
- Thuyết thứ hai cho rằng có sự thích ứng dần với thuốc của vi khuẩn lao
khi tiếp xúc với môi trường mà nồng độ thuốc không đạt tời nồng độ ức chế
tối thiểu.
1.3. Cơ sở khoa học hóa trị liệu bệnh lao


16

1.3.1. Cơ sở vi khuẩn học
1.3.1.1. Đặc điểm vi khuẩn lao:[18], [19]
- Vi khuẩn lao được Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy còn được gọi là
Bacilie de Koch viết tắt là BK). Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở người bao
gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao người
(Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao
chim. Dài từ 3 đến 5 m, rộng 0,3 – 0,5 m, không có lông, hai đầu tròn, thân có
hạt, chúng đứng riêng rẽ hoặc thành đám trên tiêu bản nhuộm Ziehl –
Neelsen, không bị cồn và axit làm mất màu đỏ của fucsin.
- Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu môi trường bên ngoài: Ở điều kiện
tự nhiên, vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng. Trong phòng thí nghiệm người ta
có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm. Trong đờm của bệnh nhân lao ở
phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ được độc lực. Dưới ánh
nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ. Ở 42 0C vi khuẩn ngừng phát triển
và chết sau 10 phút ở 800C; với cồn 900 vi khuẩn tồn tại được ba phút, trong
acid phenic 5% vi khuẩn chỉ sống được một phút.
- Vi khuẩn lao sinh sản chậm: Trong điều kiện bình thường, trung bình 20
– 24 giờ/1lần, nhưng có khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương
rất lâu (Persister), khi gặp điều kiện thuận lợi chúng có thể tái triển lại
Dựa trên cơ sở vi khuẩn học, phác đồ điều trị bệnh lao được xây dựng để
giải quyết số lượng lớn vi khuẩn gây bệnh trong vùng tổn thương của người
bệnh bằng cách phối hợp các thuốc điều trị tăng khả năng hiệp đồng thuốc
trong điều trị giúp giảm nhanh số lượng vi khuẩn lao, giúp tăng hiệu quả điều
trị và giảm tạo vi khuẩn kháng thuốc
1.3.1.2. Tính đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao [18]
Qua nghiên cứu tác dụng của thuốc với vi khuẩn lao người ta thấy rằng vi
khuẩn lao phát triển đến một mức độ nhất định sẽ xuất hiện một số vi khuẩn
kháng thuốc và phát triển thành chủng vi khuẩn . Đó là hiện tượng đột biến

17

kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự nhiên của vi khuẩn
Hiện tượng đốt biến kháng thuốc xảy ra với tất cả các thuốc chống lao .
Tùy từng thuốc tỷ lệ đột biến kháng thuốc của vi khuẩn có khác nhau
Rifampicin 10-8 Ethambutol 10-6 Isoniazid 10-6
Pyrazinamid
-6
-6
-3
10
streptomycin 10
Ethionamid 10
Quần thể vi khuẩn lao càng lớn, số lượng vi khuẩn kháng thuốc càng cao.
Do vậy một bệnh nhân mặc dù chưa điều trị thuốc lao bao giờ trong cơ thể đã có
những vi khuẩn lao kháng thuốc, và bệnh nhân đó có thể mắc lao kháng thuốc
Qua nghiên cứu bệnh phẩm lấy được từ bệnh nhân lao chưa điều trị người
ta thấy số lượng vi khuẩn lao khác nhay tùy theo từng loại tổn thương. Ví dụ
trong tổn thương hang kích thước khoảng 2 cm có thông phế quản có khoảng
108 vi khuẩn lao, tuy nhiên một tổn thương dạn nốt có kích thước tương tự chỉ
có khoảng 102 vi khuẩn lao
Như vậy tổn thương càng rộng quần thể vi khuẩn lao càng nhiều thì số
lượng vi khuẩn lao kháng thuốc càng cao vì vậy trên lâm sàng chẩn đoán bệnh
lao càng sớm điều trị sớm thì càng tốt vì tổn thương lao còn ít, vi khuẩn chưa
nhiều, ít vi khuẩn kháng thuốc và ngược lại .
1.3.1.3. Chuyển hóa của vi khuẩn lao [18], [19]
Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo từng loạị tổn thương: hang, thâm
nhiễm, xơ, bã đậu .. độ pH và phản ứng oxy hóa tại vùng tổn thương.
D.Mitchison và JM. Dichkinson tại hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại
Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm

- Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách, hang lao có đủ oxy, pH
kiềm, thuật lợi sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh,
số lượng lớn, nằm ngoài tế bào , nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt
- Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách, hang lao nhưng sâu hơn,
pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn
khoảng 1 h. Nhóm này chỉ có Rifampicin và INH có tác dụng điều trị
- Nhóm C: Là những vi khuẩn đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào vi


18

khuẩn phát triển rất chậm vì pH toan, chỉ có PZA là phát huy tác dụng tố ,
RMP và INH ít có tác dụng
- Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trọ đại thực bào hoàn toàn không
chuyển hóa , không phát triển gọi là những vi khuẩn lao nằm ngủ các thuốc
chống lao không có tác dụng với nhóm này
Việc phân chia nhóm vi khuẩn có vai trò quan trọng trong chiến lược xây
dựng phác đồ điều trị giúp tăng hiệu quả cho phác đồ điều trị. Các thuốc
chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó
diệt nhóm B,C. Vì vậy cần phải điều trị duy trì kéo dài để diệt vi khuân nhóm
B,c giúp giảm khả năng tái phát .
1.3.2. Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao
Qua nghiên cứu người ta thấy thuốc chống lao có khả năng tác động vào
nhiều khâu khác nhau giúp tiêu diệt vi khuẩn lao.
Một số cơ chế được các nhà khoa học phát hiện ra như:
- Ức chế sự tổng hợp các acid nucleic của vi khuẩn, hình thành một phức
hợp với ARN–polymerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp
được các mạch ARN mới, đây là cơ chế tác dụng của rifampicin.
- Ức chế tổng hợp các protein của vi khuẩn là cơ chế tác dụng của
strepomycin, kanamycin, capreomycin, viomycin.

- Phá huỷ màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức
chế sự tổng hợp polysarcharid của màng vi khuẩn trong đó có acid mycolic.
Đây là cơ chế tác động của INH, ethambutol, ethionamid.
1.3.3. Cơ sở khoa học của hóa trị liệu điều trị lao
1.3.3.1. Liều lượng và nồng độ thuốc [8], [11], [20]
Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được
trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp
đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc.
 Nồng độ thuốc trong huyết thanh: