NGHIÊN cứu NHỮNG TRƯỜNG hợp NHIỄM HPV ở PHỤ nữ đến KHÁM PHỤ KHOA tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU NHỮNG TRƯỜNG HỢP NHIỄM HPV
Ở PHỤ NỮ ĐẾN KHÁM PHỤ KHOA TẠI
BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU NHỮNG TRƯỜNG HỢP NHIỄM HPV
Ở PHỤ NỮ ĐẾN KHÁM PHỤ KHOA TẠI
BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số

:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Cung Thị Thu Thủy

HÀ NỘI - 2019


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, ung thư đang là nguyên nhân hàng đầu( 20 quốc gia) hoặc
thứ hai( 172 quốc gia) gây tử vong trên toàn cầu; với 9,6 triệu ca tử vong năm
2018 [1], [2]. Mô hình bệnh tật cũng thay đổi, ung thư vú chiếm tỉ lệ cao nhất
ở nữ giới và tỉ lệ ung thư cổ tử cung( UTCTC) lùi xuống hàng thứ 4 [3], [4,
2018]. Tại các nước có thu nhập thấp( châu Phi và Đông Nam Á) trong đó có
Việt Nam thì UTCTC vẫn xếp thứ 2- 3 ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư
tuyến giáp [4]. Các tác động xã hội của UTCTC là sâu sắc hơn so với hầu hết
các bệnh ung thư khác bởi vì bệnh này ảnh hưởng trực tiếp đến phụ nữ và
thường dẫn đến tử vong của phụ nữ độ từ 30 đến 50 tuổi khi họ đang đóng
góp nhiều nhất cho gia đình và xã hội [5], [6].
Đầu những năm 1980, Harold Zur Hausen (Nobel Y học, 2008) [7]
phát hiện ra virus HPV gây ung thư cổ tử cung. Nhiều nghiên cứu sau đó đã
làm rõ mối liên quan chặt chẽ của ung thư CTC với một số type HPV [7], [8],
[9]. Hầu như 100% những trường hợp ung thư CTC đều có nhiễm một hoặc
nhiều type HPV nguy cơ cao đặc biệt type HPV 16, 18 [11]. Tuy nhiên HPV
gây ung thư CTC là quá trình kéo dài nhiều năm, âm thầm trải qua các giai
đoạn từ nhiễm HPV, đến những bất thường ở cổ tử cung, các tổn thương tiền

ung thư rồi đến ung thư, kéo dài trung bình từ 10 – 15 năm [12]. HPV hoàn
toàn có thể xuất hiện trên những bệnh nhân không có triệu chứng, cổ tử cung
không có tổn thương, các xét nghiệm bình thường và trên những trường hợp
nhiễm HPV, đôi khi các tổn thương CTC bất thường qua soi cổ tử cung, tế bào
CTC và mô bệnh học đôi khi không phù hợp với nhau.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu tại các bệnh viện lớn đều tập trung đánh
giá nhiễm HPV trên những bệnh nhân có tế bào học CTC bất thường hoặc có
tổn thương CTC là tiền ung thư và ung thư như, nghiên cứu của Trần Thị
Thanh Hồng năm 2011 cũng tại bệnh viện Phụ sản Trung ương [13], nghiên
cứu tại bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2017 của PGS Lê Quang Vinh và


2

cộng sự, tỷ lệ nhiễm HPV là 77,4% ở những phụ nữ có kết quả tế bào tiền ung
thư và ung thư CTC [12], nghiên cứu của Phạm Việt Thanh ở những phụ nữ
có tế bào CTC bất thường tại bệnh viện Từ Dũ năm 2007 có tỷ lệ nhiễm HPV
là 62,1%, trong đó type 16 chiếm tỷ lệ cao nhất( 35,5%), HPV 18 là 13,2%
[15]. Nên rất cần thiết có một nghiên cứu chung những trường hợp nhiễm
HPV, đánh giá tổn thương CTC và biến đổi tế bào CTC sớm nhất qua soi CTC
hay tế bào học CTC và mô bệnh học. Từ đó đưa ra chế độ theo dõi phù hợp;
tránh bỏ sót, giúp cho việc phát hiện UTCTC sớm và điều trị có hiệu quả,
giảm gánh nặng bệnh tật.
Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu những trường hợp
nhiễm HPV ở phụ nữ đến khám phụ khoa tại bệnh viện Phụ sản Trung
ương” với hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở những phụ nữ nhiễm
HPV đến khám phụ khoa tại bệnh viện Phụ sản Trung ương.

2.

Đối chiếu tế bào học, soi cổ tử cung và mô bệnh học ở nhóm đối
tượng nghiên cứu.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ HPV
1.1.1. Khái niệm
Lần đầu tiên HPV được phát hiện là vào năm 1956 bởi một nhóm các
nhà khoa học. Trước đây HPV là virus thuộc cùng nhóm với Polyomavirus
thuộc họ Papovaviridae, nhưng từ năm 2001, Ủy ban Quốc tế về phân loại
virus( ICTV) đã chấp nhận rằng papillomavirus là một nhóm phân loại riêng
biệt, được xếp vào giống A của họ Papillomaviridae, và không liên quan đến
Polyomavirus và SV40. Chúng đã được chính thức công nhận là một nhóm
riêng biệt (Family: Papillomaviridae; Genus: Papillomavirus; Genotype:
200). HPV là virus dạng DNA, tên đầy đủ là Human Papilloma Virus [16],
[17], [18].
1.1.2. Đặc điểm HPV
1.1.2.1. Hình thái, cấu trúc
HPV là một loại virus có cấu trúc capsid không vỏ, đối xứng xoắn ốc,
đường kính khoảng 52 – 55 nanomet. DNA của HPV được bao quanh bởi các
capsid tạo thành dạng hình cầu. Cấu trúc phân tử ADN là vòng xoắn kép chứa
hệ gen gồm xấp xỉ 8000 base pair. Dưới kính hiển vi điện tử HPV trông giống
như quả bóng gol nằm cạnh nhau theo một tập hợp. Lớp vỏ capsid của HPV
đối xứng hình khối được tạo bởi 72 capsomer có cấu trúc 2 lớp protein bề mặt

là L1 và L2. Do vỏ capsid được bảo vệ cao đặc biệt là L 1 (lớp vỏ lớn) nên
không thể phân lập được chúng bằng huyết thanh. Vì vậy người ta dùng chuỗi
ADN để phân biệt loại kề cận L1 là protein của cấu trúc lớp vỏ bé L 2. Virus có
cấu trúc khá bền vững trong môi trường [19], [21], [21].


4

Hình 1.1. Hình ảnh 3D hạt virus HPV [18]
1.1.2.2. Hệ gen của HPV
Gen của HPV chứa khoảng 7- 8 gen sớm (từ E 1 - E7), không có gen E3,
và chứa 2 gen muộn L 1, L2 là những gen cấu trúc. Các gen này quyết định sự
phiên mã và dịch mã trong quá trình nhân lên của virus, chúng đều nằm trên
sợi ADN bổ sung. Gen của HPV có thể nằm ở dạng plasmid hoặc tích hợp vào
ADN tế bào lớp đáy và tái hoạt động khi có điều kiện thích hợp. Sự nhân lên
của HPV phụ thuộc vào cơ chế phiên mã của tế bào biểu mô da hay niêm
mạc. HPV bám vào bề mặt của tế bào biểu mô qua thụ thể chưa được xác
định. HPV phiên mã trong nhân tế bào nhờ transcriptase. Gen sớm bắt đầu
cho sự tổng hợp ADN của HPV phiên mã và chuyển thể, gen muộn phiên mã
cho các protein cấu trúc. Chỉ có gen sớm chịu trách nhiệm cho chuyển thể tế
bào và kháng nguyên ung thư. Cấu trúc gen của từng nhóm tương đồng và
mỗi gen có thể được phân chia làm 3 vùng:
- Vùng điều hòa thượng nguồn (Upstream Regulatory Region: URR): hay
vùng điều hòa dài (Long Control Region: LCR), chứa DNA không mã hóa,
có chức năng điều hòa quá trình sao chép DNA và quy trình phiên mã. Đây
là vùng biến động nhất, chiếm khoảng 10% chiều dài của bộ gen, tương
đương 800-1.000 bp tùy theo từng genotyp khác nhau.


5

- Vùng gen sớm (Early region): gồm 6 gen, kí hiệu là E1, E2, E4, E5, E6,
E7 và các khung đọc mở ORF. Sản phẩm của các gen này là các protein
chức năng giúp cho quá trình nhân lên của DNA virút, gây hiện tượng tăng
sinh tế bào và gây biến đổi tế bào, hình thành tế bào bất tử.
- Vùng gen muộn (Late region): gồm 2 gen tổng hợp protein L1, L2 là
những protein cấu trúc capsid của virút. Đây là vùng gen mã hóa muộn
hơn, nên vùng chứa gen L1 và gen L2 còn được gọi là vùng sao chép
muộn [21], [22], [17].

Hình 1.2. Hình ảnh bộ gen của HPV typ 16 [23].
1.1.3. Phân loại HPV
1.1.3.1. Lịch sử phân loại
Ban đầu, Papillomavirus được xếp cùng nhóm với Polyomavirus thuộc
họ Papovaviridae. Tên họ Papovaviridae được đặt theo hai chữ cái đầu của
các vi rút đầu tiên được phân loại trong họ vi rút này: rabbit papillomavirus,
mouse polyomavirus và simian vacuolating virus (SV40). Đặc điểm chung
của các vi rút họ Papovaviridae là có kích thước nhỏ, không vỏ bọc, capsid
hai mươi mặt và DNA gồm hai chuỗi tồn tại dạng siêu xoắn hình vòng. Tuy
nhiên, khi so sánh về kích thước, Papillomavirus (khoảng 55nm) có kích
thước lớn hơn so với Polyomavirus (khoảng 45nm) [21], [24]. Dựa trên sự


6

khác biệt về này, họ Papovaviridae chia làm hai nhóm là Polyomavirus (bao
gồm các Polyomavirus và SV40) và Papilloma nữa, những nghiên cứu về sinh
học chức năng và sinh học phân tử đã cho thấy sự khác biệt rõ ràng về đặc
điểm di truyền cũng như tính chất sinh vật học của hai nhóm vi rút, từ đó cho
phép phân loại Papillomavirus một cách hoàn chỉnh và tách hoàn toàn riêng

biệt khỏi nhóm Polyomavirus. Như vậy, tất cả Papillomavirus chỉ là một
nhóm duy nhất, thuộc họ Papillomaviridae [24], [25], [26].
1.1.3.2. Phân loại HPV
Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotide trên gen E6, E7, L1.

Hình 1.3. Cây phả hệ của 118 genotyp Papillomavirus dựa trên
trình tự gen vùng L1 [18]
Theo Hội phân loại virus học quốc tế (International Committee on the
axonomy of Viruses: ICTV) họ Papillomaviridae gồm 15 loại khác nhau, kí
hiệu là: Alpha, Beta, Gamma, Delta, Esilon, Zeta, Theta, Iota, Kappa,
Lambda, Mu, Nu, Xi, Omikron, Pi. HPV là papillomavirus

họ

Papillomaviridae gây bệnh trên người, là virút có nhiều genotyp nhất, gần 200


7

genotyp được biết nhưng chỉ xác định được khoảng 100 genotyp và có
khoảng 40 typ có khả năng gây bệnh đường sinh dục, 10-20 typ có khả năng
gây ung thư [27], [28].
PV có 5 siêu nhóm chính (super-groups), siêu nhóm A (còn gọi là Alpha),
siêu nhóm B (còn gọi là beta, bao gồm 2 phân nhóm B1 và B2), siêu nhóm G
(còn gọi là siêu nhóm gamma), siêu nhóm E bao gồm 2 phân nhóm là Mu và
Nu. Trong đó, siêu nhóm Alpha là nguyên nhân chính gây nên UTCTC chứa
khoảng 60 thành viên. Các typ HPV của nhóm beta, gamma, Mu và Nu chủ
yếu gây nhiễm trùng trên da [21], [28].
Việc xác định genotyp của HPV không dựa vào huyết thanh như với các
loại virút khác: HIV, viêm gan… mà dựa vào sự giống nhau của các thành

phần nucleotide và mức độ tương đồng giữa các thành phần acid amin trên
chuỗi gen E6, E7, L1 và các typ HPV thường được gọi là genotype. HPV
được coi là cùng typ, nếu như chuỗi gen L1 trong hệ gen không khác nhau
10%. Tuy nhiên cũng có nhiều trường hợp, phân typ HPV không giựa vào
chênh lệch phần trăm nucleotid trong chuỗi gen L1, mà còn xem xét thêm các
đặc tính gây bệnh của các typ đó [19], [18], [29].
Phân loại dựa trên khả năng gây ung thư [26], [28], [30]
Theo khả năng gây ung thư, HPV chia làm 3 nhóm:
- Nhóm genotype nguy cơ thấp (low-risk type): gây mụn cóc, khối u lành
tính, bộ gen tồn tại độc lập với tế bào chủ. Gồm các typ là: HPV 6, 11, 40,
42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89.
- Nhóm gennotyp HPV nguy cơ cao (high-risk type): có khả năng gây ung
thư, có khả năng gắn DNA vào gen người gây hiện tượng tăng sinh, biến
đổi tế bào. Gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,
82 và HPV 26, 53, 66.


8

- Nhóm genotyp chưa xác định nguy cơ (unkown-risk type): gồm HPV 2a,
3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84,
85, 86, 87, 90. Trong đó HPV 16, 18 là nguyên nhân hầu hết của UTCTC.
Phân loại theo vị trí gây bệnh của HPV (khả năng thích ứng của HPV
trên tế bào đích) [31], [32]
-

Nhóm HPV thích ứng biểu mô sừng: Những HPV ở nhóm này có
khả năng xâm nhiễm trên da, hình thành các dạng hạt cơm thông
thường (HPV 2, 4, 26, 27, 29, 57), hạt cơm phẳng (1, 2, 4), hạt cơm
Butcher (HPV 7).

- Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc, không phải là niêm mạc đường sinh
dục: Gồm những HPV có khả năng gây bệnh ở niêm mạc miệng và hầu
họng (HPV 6, 11, 13, 32), gây đa bướu gai hô hấp tái diễn (Recurrent
respiratory papillomatosis). Một số genotype HPVgây bệnh lý lành tính
(khối u sùi) hoặc gây bệnh lý ác tính (ung thư) vùng hậu môn, ung thư
phổi (HPV 6, 11, 16, 18, 33, 52).
- Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc đường sinh dục: Nhóm HPV gây
bệnh tại đường sinh dục như sùi mào gà (HPV 6, 11, 42, 43, 44, 54),
UTCTC, ung thư dương vật, ung thư âm hộ, ung thư âm đạo (HPV 16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82).
1.1.4. Chu kỳ sống của HPV
Chu kỳ sống của HPV liên quan chặt chẽ với tế bào biểu mô vật chủ,
được chia làm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn xâm nhập: Vị trí đầu tiên HPV xâm nhập vào là tế bào lớp
đáy ở những vị trí dễ tổn thương thông qua receptor integrin. Ở lớp tế
bào này, số lượng vi rút thấp và tồn tại ở dạng episomal tách rời với gen
của tế bào vật chủ.


9

-

Giai đoạn tiềm tàng: DNA HPV có thể tồn tại rất lâu với số lượng ít và
không sao chép, không tạo các hạt vi rút. Các gen E1, E2 rất cần thiết
cho sự nhân lên của vi rút ở giai đoạn này.

-

Giai đoạn nhân bản mạnh: Cùng với quá trình nhân lên và biệt hóa từ
lớp tế bào đáy lên các tế bào ở lớp trên, các tế bào sừng bị nhiễm HPV
mới hình thành cũng di chuyển lên các lớp trên, các gen muộn HPV
được bộc lộ và khởi động giai đoạn tăng sinh của vi rút, DNA HPV
được nhân lên trong tế bào chủ. Các gen E5, E6, E7 tác động hỗ trợ cho
hoạt động nhân lên của vi rút đồng thời tăng hoạt động tổng hợp DNA
của tế bào chủ và ngăn hiện tường apotosis.

-

Giai đoạn giải phóng: Ở lớp tế bào sừng ngoài cùng, gen L1 và L2 có
vai trò hình thành vỏ capsid cho DNA của vi rút. Các hạt vi rút mới
được hình thành giải phóng ra bề mặt tế bào sừng [33], [34], [35].

Hình 1.4. Tổ chức vòng đời của HPV [36]
1.1.5. Cơ chế gây bệnh của HPV


10

HPV lây truyền chủ yếu qua đường tình dục và có thể lây truyền khi
tiếp xúc trực tiếp từ da qua da. HPV có khả năng thích ứng ở biểu mô sừng và
niêm mạc gây tăng sinh tế bào biểu mô và gây biến đổi tế bào dẫn đến ung
thư [37], [38].
Xâm nhập chuỗi gen của HPV vào tế bào chủ Bộ gen HPV xâm nhập
vào chuỗi gen của vật chủ ở dạng episome (DNA dạng vòng ở ngoài nhiễm
sắc thể vật chủ) đối với HPV nhóm “nguy cơ thấp” hoặc xâm nhập vào nhiễm
sắc thể vật chủ đối với HPV nhóm “nguy cơ cao”. Ở dạng episome, vùng gen
mã hóa E2 không bị biến đổi. Nồng độ protein E2 tăng lên ức chế giải mã gen
E6 và E7. Khi E6 và E7 bị kìm chế sẽ hoạt hóa p53 và yếu tố ức chế hình

thành u pRb giúp tế bào sửa chữa hoặc chết theo chương trình.
Khi chuỗi gen HPV xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ sẽ gây phá vỡ
gen E2 và giải phóng sự kìm chế hoạt động của E6 và E7. Hai oncogen E6,
E7 có khả năng gắn và làm giảm chức năng của p53 và pRb, đây là điều kiện
quan trọng để gây biến đổi gen tế bào chủ. E7 gây bất hoạt của pRb và gây
bất ổn định gen, E6 gây bất ổn định gen do khả năng ức chế chức năng p53
gây thay đổi gen. Sự tăng sinh và biệt hóa tế bào HPV nhân lên theo quá trình
biệt hóa của tế bào đáy dưới dạng episome, đồng thời nhân lên trong các tế
bào lớp trên tế bào đáy đã thoát khỏi chu trình nhân lên của tế bào nhờ vai trò
tái thiết lập chương trình tiếp tục tổng hợp DNA ở tế bào sừng bị nhiễm của
E6, E7 HPV [37], [36], [37].
1.1.6. Cách lây truyền của HPV và một số yếu tố liên quan
1.1.6.1. Lây truyền HPV
HPV được lây truyền qua da và phổ biến nhất là qua đường tình dục, những
nơi có tiếp xúc gián tiếp hay trực tiếp như âm đạo, cổ tử cung, hậu môn, đường
niệu, miệng, mắt... Cổ tử cung là vị trí bị nhiễm phổ biến nhất ở đường sinh dục nữ.


11

Các HPV sinh dục có thể lây từ mẹ sang hầu họng của con khi sinh qua đường âm
đạo. HPV sinh dục có thể lây nhiễm gián tiếp qua các dụng cụ bị nhiễm [39], [18].

Hình 1.5. Đường lây truyền HPV [39]
1.1.6.2. Các yếu tố nguy cơ đến nhiễm HPV
- Tuổi: Tuổi càng tăng thì tỉ lệ nhiễm HPV sinh dục càng giảm. Nhiễm
HPV cao nhất ở độ tuổi 25-35 [40].
- Hành vi quan hệ tình dục: Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục, nhiều bạn
tình.
- Các bệnh lây truyền qua đường tình dục (HIV, Chlamydia, Neisseria,

Trichomonas…)làm tăng nguy cơ nhiễm HPV và ung thư CTC [39], [40].
1.1.7. Các phương pháp phát hiện HPV
Các phương pháp phát hiện HPV ở mức độ phân tử (Molecular
Diagnostics)
Các kháng nguyên capsid của HPV xuất hiện không ổn định và kháng
thể kháng protein capsid HPV vẫn tồn tại nhiều năm sau khi đã loại bỏ hoàn
toàn HPV nên các xét nghiệm miễn dịch học rất ít được sử dụng trong phát
hiện HPV. Các công cụ huyết thanh học cũng như điều kiện nuôi cấy virus
không phù hợp đã thúc đẩy chuẩn đoán phân tử trở thành giải pháp tối ưu
trong phát hiện sự xâm nhiễm HPV


12

Phương pháp xét nghiệm HPV- DNA- PCR real time
Các phương pháp PCR thông thường chỉ đánh giá định tính mà không đánh
giá định lượng vi rút. Real-time PCR là phương pháp khuếch đại đích có độ nhạy
cao, thường được sử dụng trong định tính và định lượng DNA HPV. Real-time
PCR cho phép khuếch đại và xác định số lượng bản sao được tạo ra trong từng chu
kỳ nhiệt.
- PCR phát hiện typ HPV
PCR phát hiện typ HPV còn gọi là PCR đặc hiệu theo typ. Định typ
HPV riêng biệt dựa vào việc tìm kiếm sự khác nhau về thành phần gen trong
gen E6 và E7, đây là các gen “độc” tổng hợp các protein gây ung thư, do vậy
chúng quyết định độc lực của HPV và chúng có mức độ biến đổi khác nhau.
Hiện nay đã có nhiều cặp mồi đặc hiệu cho PCR, sử dụng một cách đặc hiệu và
nhậy, nhân đoạn gen có độ dài 100 pb trong gen E7, phát hiện các typ HPV 6,
11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 66, 68… Tuy nhiên các kỹ
thuật này mới được thực hiện trong các nghiên cứu còn chưa áp dụng trong
sàng lọc vì chi phí cho xét nghiệm còn cao .

- PCR real time phát hiện nhiều typ HPV
PCR chung cho việc phát hiện nhiều typ HPV còn gọi là PCR đặc hiệu
theo nhóm, phát hiện các virus cùng một nhóm với việc chỉ cần một phản ứng
PCR mà phát hiện được nhiều typ HPV và phân biệt được HPV với các virus
khác. Do vậy, PCR trong trường hợp này phải sử dụng các cặp mồi chung cho
nhiều typ HPV. Cặp mồi cổ điển nhất được thiết kế là MY09-MY11 có khả
năng nhân lên được đoạn AND có độ dài 450 cặp nucleotid nằm trong gen L1
là gen cấu trúc vỏ capsid của HPV. Cặp mồi thứ 2 là GP5-GP6 cũng để thu
nhận một đoạn AND nằm bên trong giới hạn của vùng AND do MY09-MY11
nhân lên [38], [41].
Xét nghiệm Cobas 4800 đã được FDA Mỹ chấp nhận là xét nghiệm


13

sàng lọc ung thư cổ tử cung đầu tay vào năm 2014. Cobas 4800 là xét nghiệm
real- time PCR phát hiện được 14 typ HPV nguy cơ cao bao gồm riêng typ 16,
18 và cộng gộp 12 typ nguy cơ cao còn lại [41].
1.1.8. Tình hình nhiễm HPV trên thế giới và tại Việt Nam
1.1.8.1. Tình hình nhiễm HPV trên thế giới
Nhiễm trùng HPV thường được tìm thấy trong đường sinh dục của nam
và nữ có và không có tổn thương trên lâm sàng. Vai trò của HPV ở phụ nữ bị
ung thư cổ tử cung đã được khẳng định qua giải Nobel 2008. Và ngày càng có
nhiều bằng chứng về vai trò của HPV gây ung thư trong các bệnh lý khác như
bệnh u nhú đường hô hấp ở trẻ vị thành niên và mụn cóc sinh dục, cả hai chủ
yếu gây ra bởi HPV loại 6 và 11 [42].
Tỷ lệ nhiễm HPV không chỉ thay đổi theo các lứa tuổi mà còn khác nhau
giữa các khu vực địa lý. Khi điều chỉnh theo khu vực thì tỷ lệ nhiễm HPV ở
phụ nữ trong cộng đồng trên toàn cầu là 11% [4], [43], [44] với khoảng giao
động rộng từ 2 đến 44% và tỷ lệ nhiễm chung ở nam giới là 7.9%. Sự phân bố

genotype HPV thì hiện tại trên thế giới HPV là một trong những virus có
nhiều genotype nhất, với hơn 100 genotype đã được xác định có khoảng 40
genotype lây truyền qua đường sinh dục. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 68, 73 và 82 là những type “nguy cơ cao” thường gặp nhất
chiếm tới 90% các trường hợp UTCTC, trong đó chỉ riêng HPV 16 và HPV
18 đã gặp ở 70% [45]. Hiện nay, vaccine đặc hiệu type 16, 18 đã góp phần
đáng kể trong công tác phòng chống gánh nặng bệnh tật do UTCTC gây ra
cho cộng đồng. Tuy nhiên, các genotype HPV lại thay đổi theo từng vùng địa
lý khác nhau vì có sự tương tác giữa các type và các biến thể khác nhau với
đáp ứng miễn dịch trong tế bào vật chủ. Tỷ lệ nhiễm HPV16/18 khác nhau
giữa các nước phát triển và các nước kém phát triển hơn. Mặc dù tỷ lệ nhiễm
HPV 16/18 ở các nước đang phát triển cao hơn ở các nước kém phát triển hơn
nhưng ngược lại, ở các nước kém phát triển lại có tỷ lệ UTCTC cao hơn do
công tác triển khai xét nghiệm cổ tử cung sàng lọc ung thư và các xét nghiệm


14

phát hiện HPV còn tương đối hạn chế hơn so với các nước phát triển [43],
[45].

Hình 1.6. Tỷ lệ nhiễm HPV( phân tích tổng hợp dựa trên kết quả từ
1.016.719 phụ nữ) [44].
Tỷ lệ nhiễm HPV cao nhất thuộc về các nước châu Phi, Nam Mỹ như Ghana
2016 là 56%, Jamaica là 50,8%, Brazil là 55,4% , một vài nước châu Á chủ
yếu à các nước kém phát triển; tỷ lệ nhiễm HPV thấp nhất là ở các nước phát
triển như châu Âu như Netherlands( 2014) có 4,8%, là nơi có trình độ y tế
phát triển, chăm sóc sức khỏe và sàng lọc các bệnh lý nhiễm trùng rất tốt,
được thể hiện ở bảng 1.1 bên dưới.

Bảng 1.1. Tỷ lệ nhiễm HPV trên thế giới theo đất nước và nghiên cứu [4]


15

Tên tác giả

Nơi nghiên cứu

Tuổi

n

% (95% CI)

Ghana ( Africa)

Yar 2016

18−59

100

56.0 (46.2−65.3)

Jamaica (Americas)

Lewis−Bell 2013

16−49

765

50.8 (47.3−54.4)

Brazil(Americas)

Chagas 2015

Netherlands( Europe)

Boers 2014

30−60 600

China( Asia)

Wang 2012

18−60 24041 45.6(45.0−46.2)

390

55.4 (50.4−60.2)
3.8 (2.7−5.2)

Các nghiên cứu về HPV theo thống kê của ICO/IARC HPV Information
Centre số liệu được thống kê tới thời điểm 15 tháng 12 năm 2016 và được báo
cáo ngày 22 tháng 1 năm 2019, tỷ lệ HPV tại các quốc gia khác nhau, các
nhóm tuổi khác nhau, theo đặc điểm địa lý- xã hội thì tỷ lệ HPV cũng rất thay

đổi.

Hình 1.7 Tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung chuẩn hóa theo độ tuổi trên thế giới
(ước tính cho năm 2018) [4]
1.1.8.2. Tình hình nhiễm HPV ở Việt Nam
Tại Việt Nam, có một vài nghiên cứu về tỉ lệ nhiễm HPV chung ở cộng
đồng tại Hà Nội của PGS Lê Trung Thọ, Trần Văn Hợp năm 2009 tỉ lệ nhiễm
HPV là 5,13% [46], Trần Thị Lợi năm 2010 tỷ lệ nhiễm lần lượt là là 8,4%
[47]; ở các bệnh viện lớn như bệnh viện Phụ sản Trung ương mới có một


16

nghiên cứu của Phạm Thị Thanh Yên và CS năm 2016 xác định tỷ lệ nhiễm
HPV là 19,55% [48]. Về sự phân bố các genotype HPV tại Việt Nam, HPV 16
và HPV 18 là hai genotype “nguy cơ cao”. Trong đó HPV typ 16 chiếm tỷ lệ
1,5% trên cộng đồng, 34,1% trên nhóm có tổn thương cổ tử cung, 48,5% ở
nhóm UTCTC; HPV typ 18 tỷ lệ lần lượt là 0,7%, 24,4%, 34,3% [49].
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về HPV tại Việt Nam
Tên tác giả

Năm

Quần thể

Nguyễn Trọng Hiếu [50]
Lê Trung Thọ [46]
Bùi Thị Diệu [51]
Trần Thị Lợi [47]
Lê Quang Vinh [14]

2004
2009
2010
2010
2011

Cộng đồng
Cộng đồng
Cộng đồng
Cộng đồng
Cộng đồng

Nơi nghiên

HPV

cứu
Hà Nội , HCM
Hà Nội
Hà Nội
TP HCM
Huế

%
2/10,9
5,13
6,4
10,84
2,9

Cần Thơ
Cao Thị Kim Chúc
Cao Minh Nga
Phạm T Thanh Yên

2009
2014
2016

BV Da liễu
BV Y Dược
BV PSTW

Thái Nguyên
Hà Nội
TP HCM
Hà Nội

1.2. GIẢI PHẪU, MÔ HỌC VÀ SINH LÝ CỔ TỬ CUNG
1.2.1 Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung

3,3
3,1
12,7%
19,97%
19,55%


17

Hình 1.8. Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung [52]
Chú thích:External os: lỗ ngoài CTC
Internal os: lỗ trong CTC
Tranformation zone: vùng chuyển tiếp
Endocervical canal: kênh CTC
Exocervix: Phía ngoài CTC
- Cổ tử cung là phần nối liền tử cung với âm đạo, còn thân tử cung là nơi
phát triển và chứa đựng bào thai. Chiều dài cổ tử cung khoảng 3 cm, rộng
khoảng 2,5 cm, nhô vào trong âm đạo, có hình trụ ở người chưa đẻ, hình nón
cụt ở người đã đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn ở phụ nữ mãn kinh. Nếu bộc lộ bằng
mỏ vịt, cổ tử cung có màu hồng nhạt và trung tâm là lỗ ngoài cổ tử cung.
- Lỗ cổ tử cung chia tử cung làm hai phần: phần trên âm đạo và phần nằm
trong âm đạo và hai phần đó được xem như cổ trong và cổ ngoài tử cung. Cổ
ngoài được lợp bởi biểu mô lát tầng không sừng hóa, còn cổ trong lợp bởi biểu
mô trụ đơn.
1.2.2. Cấu trúc mô học của niêm mạc âm đạo - CTC
Bình thường niêm mạc âm đạo và mặt ngoài CTC là biểu mô lát tầng
không sừng hóa, thay đổi phụ thuộc vào nồng độ estrogen theo từng lứa tuổi


18

phụ nữ. Ở người phụ nữ đang hoạt động sinh dục bình thường, niêm mạc âm
đạo và CTC gồm 5 lớp tế bào.

Hình 1.9. Các lớp tế bào biểu mô vảy CTC khi nhuộm H.E [54]
- Lớp tế bào đáy: Gồm 1 hàng tế bào che phủ lớp đệm, nhân to và ưa
kiềm.
- Lớp tế bào đáy nông: Gồm 2- 3 hàng tế bào hình trụ hay hơi tròn,

nhân tương đối to, ưa kiềm.
- Lớp tế bào trung gian: Gồm những tế bào dẹt, nhân nhỏ, dài và dẹt,
các tế bào nối với nhau bằng nhiều cầu nối.
- Lớp sừng hóa nội của Dierks: Gồm những tế bào dẹt, nhân đông.
Thông thường lớp này rất nông nên khó nhìn thấy trên tiêu bản.
- Lớp bề mặt: Gồm những tế bào to, dẹt, nhân đông. Lớp này thường
thay đổi có chu kỳ dưới ảnh hưởng của các nội tiết [53], [54].
1.2.3. Sinh lý cổ tử cung
- Phía ngoài CTC được bao phủ bởi biểu mô lát tầng (biểu mô kép dẹt
gai) giống biểu mô ÂĐ nhưng không có nếp gấp.
- Ống CTC được phủ bởi biểu mô trụ với tế bào cao, tiết dịch nhầy và có
nhiều rãnh gồ ghề.
- Vùng tiếp giáp giữa biểu mô lát tầng và biểu mô trụ gọi là vùng chuyển


19

tiếp (Transformationa Zone- TZ). Phía dưới vùng chuyển tiếp có những tế bào
dự trữ, các tế bào này có khả năng tăng sinh và biệt hóa thành biểu mô lát
tầng hoặc biệt hóa thành biểu mô trụ, nhằm mục đích tái tạo lại các tổn
thương ở CTC.
- Ranh giới vảy trụ (Squamous-columnar junction – SCJ): Ranh giới
giữa biểu mô lát tầng của cổ ngoài và biểu mô trụ của cổ trong phụ thuộc vào
nồng độ glycogen nội sinh. Thời kỳ sơ sinh thì ranh giới giữa biểu mô lát tầng
và biểu mô trụ có thể vượt ra bề mặt cổ ngoài tạo nên hình ảnh lộ tuyến bẩm
sinh. Ở thời kỳ thiếu niên ranh giới này tụt sâu vào ống CTC, đến thời kỳ dậy
thì ranh giới này lại từ từ tiến ra ngoài. Thời kỳ hoạt động sinh dục thì ranh
giới giữa biểu mô lát tầng và biểu mô trụ ở vị trí bình thường (lỗ ngoài CTC).
Thời kỳ mãn kinh ranh giới đó lại chui sâu vào ống CTC và niêm mạc ngoài
teo đét lại [53], [52].

Hình 1.10. Tế bào trụ biểu mô tuyến CTC [53]


20

Chú thích:
Original (native) squamous epithelium:
Biểu mô vảy nguyên thủy
Original squamocolumnar junction: Ranh
giới vảy- trụ nguyên thủy
Metaplastic squamous epithelium: Biểu mô
vảy Metaplastic
Columnar epithelium: Biểu mô trụ
External os: Lỗ ngoài cổ tử cung
New squamocolumnar junction: Ranh giởi
vảy- trụ mới
Transformation zone: Vùng chuyển tiếp

Hình 1.11. Vùng chuyển tiếp và vùng ranh giới vảy- trụ cổ tử cung [55]

Hình 1.12. Vùng chuyển tiếp [53]
1.3. CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG
Các tổn thương CTC bao gồm các tổn thương sinh lý và bệnh lý ở CTC
thường xảy ra ở ranh giới giữa biểu mô lát tầng và biểu mô trụ.
Nhiều tác giả chia các tổn thương CTC ra làm 3 loại [56], [57], [58]:
+

Tổn thương lành tính CTC.

21

+

Tổn thương nghi ngờ CTC.

+

Ung thư CTC.

1.3.1. Các tổn thương lành tính CTC
- Tổn thương viêm CTC
Viêm ÂĐ và CTC thường gặp dưới các hình thức cấp tính, bán cấp hoặc
mãn tính. Bệnh tiến triển tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh, sức đề kháng của
cơ thể và nồng độ pH ÂĐ.
- Lộ tuyến CTC
Lộ tuyến là tình trạng biểu mô trụ lỗ trong CTC lan xuống lộ ra ở phần
ngoài CTC, nơi bình thường chỉ có biểu mô lát tầng. Lộ tuyến là tổn thương
chiếm 60% các tổn thương tại CTC.
Nguồn gốc lộ tuyến do bẩm sinh hoặc do sang chấn CTC sau sẩy, đẻ, nạo
hút hoặc do các tuyến hoạt động mạnh. Đây là hậu quả của thay đổi pH ÂĐ
hoặc một tình trạng cường estrogen gây tăng sinh và tăng tiết các tế bào cổ
trong. Khi mọi thay đổi trở lại bình thường thì lộ tuyến CTC cũng dần dần
biến mất – đó là sự tái tạo lại của CTC.
- Tái tạo lành tính CTC
Vùng tái tạo là vùng lộ tuyến cũ trong đó biểu mô lát tầng ở cổ ngoài
lan vào lấn át và che phủ các tuyến gọi là sự tái tạo của biểu mô lát hay
biểu mô hóa. Quá trình tái tạo có thể xảy ra nhanh chóng và thuận lợi nếu
được chống viêm và đốt diệt tuyến. Tuy nhiên trong những trường hợp không

thuận lợi, biểu mô lát không tiêu diệt được hoàn toàn biểu mô trụ vì vậy trong
vùng tái tạo có thể tồn tại những di chứng lành tính (nang Naboth, cửa tuyến,
đảo tuyến…).
- Các khối u lành tính CTC
+ Polyp CTC: là những u nhỏ có cuống, có thể xuất phát từ cổ ngoài
hoặc ống CTC, thò ra ngoài, màu hồng đỏ, có thể là đơn độc hoặc nhiều polyp


22

nhỏ kết hợp thành polyp chùm.
+ U xơ CTC: hiếm gặp, u xơ CTC hầu như đơn độc và có thể lớn đủ để
lấp đầy toàn bộ hố chậu, chèn ép bàng quang, trực tràng và niệu quản.
1.3.2. Các tổn thương nghi ngờ CTC
Tổn thương nghi ngờ là những hình ảnh tái tạo không bình thường của lộ
tuyến CTC vì tiên lượng quá trình tiến triển của chúng chưa biết trước (có thể
khỏi, tồn tại vĩnh viễn hoặc thành ác tính). Nguồn gốc phát sinh các tổn
thương nghi ngờ là xuất phát từ các tái tạo bất thường của lộ tuyến do dị
sản tế bào dự trữ thành biểu mô lát tầng ở ranh giới giữa biểu mô lát và
biểu mô trụ. Nếu quá trình dị sản này gặp những điều kiện không thuận lợi
như: sang chấn, viêm nhiễm hay thay đổi pH ÂĐ… thì biểu mô lát tái tạo
có thể tiến triển thành tổn thương nghi ngờ.
- Các tổn thương nghi ngờ về mặt TBH:
Theo Bethesda (2014): ASC, ASC-H, AGC, LSIL, HSIL [59].
- Các tổn thương nghi ngờ qua soi CTC theo Liên đoàn Soi CTC Quốc
tế( 2003) [60]:
+ Tổn thương sừng hóa: vết trắng ẩn, vết trắng thực sự, lát đá, chấm đáy,
cửa tuyến viền, giọt trắng, hình khảm.
+ Tổn thương hủy hoại: vùng trợt, vùng loét, nụ sùi, vùng đỏ không điển hình.
+ Các tổn thương phối hợp.

- Các tổn thương nghi ngờ về mô bệnh học theo WHO( 2014) [61]:
+ CIN 1: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày biểu mô lát.
+ CIN 2: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô lát.
+ CIN 3: Loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộ biểu mô.
1.3.3. Ung thư CTC
Ung thư CTC thường gặp ở lứa tuổi 30 – 59, triệu chứng hay gặp là ra
máu bất thường, ra máu sau giao hợp hay ra máu sau mãn kinh. Ở giai đoạn


23

muộn thì khí hư có lẫn máu, mủ hay mùi hôi. Khi đặt mỏ vịt quan sát có thể
thấy dạng sùi như hoa súp lơ, mủn nát, dễ chảy máu. Ung thư CTC thường
xuất hiện ở vùng chuyển tiếp, có 90 – 95% trường hợp là ung thư biểu mô
vảy, từ 5 – 10% là ung thư biểu mô tuyến, [13], [49], [62].
1.4. UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.4.1. Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung trên thế giới và tại Việt
Nam
Trên toàn thế giới, tỷ lệ ung thư cổ tử cung đã lùi xuống hàng thứ 4 cả
về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong [2], [3, 2018], có 570.000 ca mắc và 311.000 ca
tử vong do UTCTC trong năm 2018. Tuy nhiên ở các nước có thu nhập thấp
và trung bình (LMIC) thì tỉ lệ UTCTC vẫn xếp thứ 2, là bệnh ung thư được
chẩn đoán phổ biến ở 28 quốc gia và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do
ung thư ở 42 quốc gia phần lớn ở Châu Phi, Đông Nam Á. Tại Việt Nam, số
mắc mới thực tế vẫn tăng từ năm 2008 đến năm 2018 từ 529.000 trường hợp
mắc mới UTCTC lên 569,847 và có 311,365 ca tử vong do UTCTC trong
năm 2018 [4], [6]. Tỷ lệ mắc UTCTC tại các nước, các vùng địa lý khác nhau
rất thay đổi.
1.4.2. Vai trò của HPV trong cơ chế bệnh sinh gây ung thư cổ tử cung
Những năm đầu 1970, Harald zur Hause khi đó là chủ tịch của Viện

virus học lâm sàng mới thành lập ở Erlangen-Nürnberg- Đức đã nghiên cứu
tìm ra một số typ của HPV nhưng chủ yếu là các typ gây mụn cóc sinh dục.
Khi đó ông muốn chứng minh các virus papilloma có sự chuyển đổi ác tính
gây ung thư biểu mô vảy cổ tử cung nhưng khi sinh thiết cổ tử cung lại cho
kết quả âm tính điều này gợi ra ý tưởng rằng có tồn tại nhiều loại
Papillomavirus khác nhau. Cuối năm 1979, Lutz Gissmann và Ethel-Michele
de Villiers đã phân lập thành công và nhân bản DNA đầu tiên từ mụn cóc
sinh dục là HPV 6 và HPV 11 tìm ra ban đầu từ một u nhú thanh quản. Bằng