NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và các yếu tố TIÊN LƯỢNG tử VONG DO SUY GAN cấp ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI rút b mạn TÍNH

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN NGC PHC

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng
và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan
cấp
ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

CNG LUN VN CHUYấN KHOA CP II


H NI 2019
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN NGC PHC

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng
và các yếu tố tiên lợng tử vong do suy gan
cấp
ở bệnh nhân viêm gan vi rút b mạn tính

Chuyờn ngnh: Truyn nhim
Mó s:

CNG LUN VN CHUYấN KHOA CP II
Ngi hng dn khoa hc:
GS.TS. NGUYN VN KNH


HÀ NỘI – 2019
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
APTT

:

Thời gian thromboplastin được hoạt hóa một phần

AT – III

:

(Activated Partial Thromboplastin Time)
Anti thrombin III

ACLF

:

Suy gan cấp trên nền gan mạn tính
(Acute on chronic liver failure)

ALF

:

Suy gan trên nền viêm gan cấp
(Acute on liver failure)

APASL
DIC
FDP
HMWK

:

Hiệp hội Gan mật Châu Á – Thái Bình Dương

:

(Asian Pacific Association for the Study of the liver)
Đông máu rải rác trong lòng mạch

:

(Dissmeminated Intravascular Coagoulasion)
Các sản phẩm thoái hóa của fibrinogen

:

(Fibrinogen Degradasion Products)
Kininogen trọng lượng phân tử cao

(High molecula Weigh Kinonogen)

HbsAg

:

Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B
Hepatitis B surface Antigen

HBV

:

Vi rút viêm gan B
Hepatitis B virus

HE

:

Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy)

HRS

:

Hội chứng gan thận (Hepatorenal Syndrome)

HCC

:

Ung thư tế bào gan nguyên phát

:

(Hepatocellular carcinoma)a
Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IRN

(Internasional Normalixed Ratio)


PT
TC
TF
TFPI
THBH
TT
WHO

:
:
:
:
:
:
:

Prothrombin
Tiểu cầu
Yếu tố tổ chức (Tissue Factor)
Chất ức chế yếu tố tổ chức (Tissue Factor Pathway Inhibitor)
Tuần hòan bàng hệ
Thời gian Thrombin (Thrombin Time)
Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)

SIRS

:

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

:

(Systemic inflammatory response syndrome)
Xuất huyết tiêu hóa

XHTH


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam...............3
1.1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới..............................3
1.2. Lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn....4
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng...........................................................................4
1.2.2. Diễn biến của một đợt suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn....5

1.2.3. Sinh lý bệnh......................................................................................6
1.2.4. Biến đổi mô học trong suy gan gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn.....8
1.2.5. Đặc điểm tổn thương các cơ quan..................................................10
1.3. Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B..................................15
1.3.1. Điều trị nội khoa.............................................................................15
1.3.2. Ghép gan.........................................................................................17
1.4. Các nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan B mạn trên thế giới 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........19
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................19
2.2. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................19
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................20
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................20
2.3.2. Thu thập số liệu..............................................................................20
2.4. BIẾN SỐ, CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU......................................................21
2.4.1. Các thông tin chung........................................................................21
2.4.2. Các biến số về lâm sàng.................................................................21
2.4.3. Các biến số cận lâm sàng...............................................................21
2.4.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu...................................................21
2.5. KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU......................................................22
2.5.1. Hỏi bệnh.........................................................................................22


2.5.2. Khám lâm sàng...............................................................................22
2.5.3. Xét nghiệm.....................................................................................22
2.5.4. Các thang điểm khảo sát yếu tố tiên lượng....................................24
2.6. XỬ LÝ SỐ LIỆU..................................................................................26
2.7. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...................................26
Chương 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................27
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân..................27
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu.......................27

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu.........28
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................29
3.2. Yếu tố tiên lượng trên nhóm bệnh nhân...............................................30
CHƯƠNG 4....................................................................................................35
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu...............................27

Bảng 3.2.

Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu...............................27

Bảng 3.3.

Đặc điểm triệu chứng lâm sàng...................................................28

Bảng 3.4.

Mức độ xơ gan đánh giá theo Child-Pugh..................................28

Bảng 3.5.

Đặc điểm cận lâm sàng...............................................................29

Bảng 3.6.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân sống và
tử vong.........................................................................................30

Bảng 3.7

Mối liên quan tuổi và giới với tỷ lệ tử vong................................31

Bảng 3.8.

Mối liên quan thời gian xuất hiện vàng da và bênh não gan của
hai nhóm......................................................................................31

Bảng 3.9

Mối liên quan giữa triệu chứng bệnh não gan với tỷ lệ tử vong....32

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa biểu hiện giãn TMTQ với tỷ lệ tử vong.......32
Bảng 3.11 Liên quan điểm SOFA với tỷ lệ tử vong......................................32
Bảng 3.12 Liên quan điểm CLIF-EASL với tỷ lệ tử vong...........................33
Bảng 3.13 Liên quan số tạng suy với tỷ lệ tử vong......................................33
Bảng 3.14 Liên quan điểm MELD và MELD-Na với tỷ lệ tử vong.............33
Bảng 3.15 Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong
tiên đoán tử vong.........................................................................33
Bảng 3.16 Liên quan chỉ số Prothrombin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử
vong.............................................................................................34
Bảng 3.17 Liên quan chỉ số Billirubin tại thời điểm vào viện với tỷ lệ tử vong. .34
Bảng 3.18 Diện tích dưới đường cong của các biến số trong tiên lượng tử
vong của nhóm bệnh nhân...........................................................34

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Tiến triển suy gan trên nền bệnh lý gan mạn tính.........................5

Hình 1.2.

Cơ chế tổn thương tạng trong bệnh lý ACLF...............................7

Hình 1.3.

Hình ảnh mô học ứ mật typ II.......................................................9

Hình 1.4.

Hình ảnh mô học ứ mật typ I........................................................9

Hình 2.1.

Sơ đồ nghiên cứu........................................................................25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Khoảng một phần ba dân số trên thế giới có bằng chứng huyết thanh đã
từng hoặc đang nhiễm vi rút viêm gan B (HBV: hepatitis B vi rút). Theo Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO), thế giới có khoảng 350-400 triệu người mang

HBsAg vào năm 2012, và có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính
vào năm 2014 [1]. Năm 2015, ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm vi
rút viêm gan B mạn tính và 1,34 triệu ca tử vong do viêm gan vi rút gây ra.
Hầu hết các trường hợp tử vong này là do xơ gan (720 000 ca) và ung thư gan
(470 000 ca), và đều liên quan đến vi rút viêm gan B và C. Như vậy, số lượng
người nhiễm HBV là rất lớn trên toàn cầu, cao hơn nhiều so với nhiễm vi rút
viêm gan C và nhiễm HIV. Nhiễm HBV một trong những bệnh truyền nhiễm
quan trọng nhất trên toàn thế giới [2].
Viêm gan B có nhiều biến chứng nguy hiểm như xơ gan, ung thư gan,
tuy nhiên biến chứng dẫn tới tử vong nhanh nhất là tình trạng suy gan cấp có
thể tử vong sau 2-4 tháng hoặc thậm chí là suy gan tối cấp thường xuất hiện
hôn mê gan và tử vong sau 7-10 ngày xuất hiện triệu chứng nếu không được
can thiệp thay gan. Mặt khác cùng là tình trạng suy gan nhưng suy gan do căn
nguyên viêm gan B thường cho kết quả xấu và tiên lượng tử vong cao hơn các
căn nguyên khác như viêm gan C hoặc rượu [3].
Vì vậy hiện nay các tổ chức gan mật trên Thế giới cũng rất quan tâm
nghiên cứu về tình trạng suy gan cấp trên nền bệnh nhân nhiễm viêm gan B từ
đặc điểm và diễn biến của bệnh có thể đưa ra các yếu tố tiên lượng sớm nguy
cơ tử vong cũng như có định hướng ghép gan sớm cho người bệnh. Tuy nhiên
hiện ở Việt Nam chưa có nghiên cứu vào về tình trạng suy gan cấp tính trên
bệnh nhân có viêm gan vi rút B. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương là
bệnh viện trung ương đầu ngành về điều trị các bệnh gan mật trong đó đặc
biệt các xét nghiệm chuyên sâu về vi rút học luôn được cập nhật và áp dụng


2
sớm trên bệnh nhân đáp ứng được yêu cầu nghiên cứu. Do đó tôi xin thực
hiện đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố tiên lượng tử
vong do suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính”.
Mục tiêu nghiên cứu:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan
vi rút B mạn tính tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương từ 01/2017 đến
7/2020.
2. Đánh giá các yếu tố tiên lượng tử vong do suy gan cấp ở bệnh nhân
viêm gan vi rút B mạn tính.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới và Việt Nam
1.1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới
Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) rất khác nhau giữa các nước trên
thế giới và có thể được chia thành 3 mức cao, trung bình và thấp theo mức
dịch lưu hành tại địa phương. Tỷ lệ nhiễm HBV đa dạng là do có liên quan
đến sự khác biệt về lứa tuổi bị nhiễm, và có tương quan với nguy cơ tiến triển
thành mạn tính. Tỷ lệ tiến triển từ nhiễm HBV cấp tính thành nhiễm mạn tính
giảm dần theo tuổi: khoảng 90% tiến triển thành mạn tính nếu nhiễm HBV ở
giai đoạn chu sinh, và giảm xuống 5% hoặc thấp hơn nếu nhiễm HBV ở lứa
tuổi trưởng thành [1], [3].
1.1.1.1. Vùng lưu hành dịch tễ cao:
Viêm gan vi rút B hay gặp ở vùng đang phát triển với dân số lớn như
Đông Nam châu Á, Trung Quốc, châu Phi và lưu vực sông Amazon, các nước
thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương, nơi có ít nhất 8% dân số là người mắc
viêm gan vi rút B mạn tính. Trong các khu vực này, bằng chứng huyết thanh
cho thấy có khoảng 70-95% dân số đã từng bị nhiễm HBV hoặc hiện đang bị
nhiễm HBV. Nhiễm HBV chủ yếu xảy ra theo chiều dọc từ mẹ lây sang con,
cho nên tuổi bị nhiễm từ rất sớm như ở trẻ sơ sinh. Do bị nhiễm ở tuổi còn
nhỏ nên nguy cơ mang vi rút mạn tính là rất cao. Nguy cơ lây nhiễm suốt đời

của người dân ở khu vực này là lớn hơn 60% [1], [4].
1.1.1.2. Vùng lưu hành dịch trung bình:
Gồm những vùng có tỷ lệ nhiễm HBsAg mạn tính từ 2-7% và khoảng
10-60% dân số có bằng chứng đã từng bị nhiễm HBV như các nước Địa
Trung Hải, Nhật Bản, Trung Á, Trung Đông, Mỹ Latin và Nam Mỹ (chiếm


4
khoảng 43% của dân số toàn cầu). Nguy cơ lây nhiễm suốt đời của người dân
là 20-60%. Phương thức lây truyền đa dạng, lây truyền qua đường tình dục
chiếm vai trò quan trọng [1].
1.1.1.3. Vùng lưu hành dịch thấp:
Sự lưu hành HBV thấp thường ở các khu vực phát triển nhất, như Bắc
Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu và Úc. Trong các khu vực này, chỉ 0,5-2% dân số là
người nhiễm HBV mạn tính, khoảng 5-7% dân số có bằng chứng đã từng bị
nhiễm HBV. Hầu hết nhiễm HBV xảy ra trong thanh thiếu niên và thanh niên
ở nhóm nguy cơ cao, bao gồm cả người sử dụng ma túy tĩnh mạch, nam giới
đồng tính, nhân viên y tế, người bệnh cần truyền máu thường xuyên hoặc
chạy thận nhân tạo; hoặc thường xảy ra ở người trưởng thành lây qua đường
quan hệ tình dục hoặc đường máu, hiếm gặp ở trẻ em. Do việc thực hiện các
chiến lược tiêm phòng mà tỉ lệ nhiễm mới HBV đã giảm ở các nước phát
triển. Chiến lược tiêm vắc xin phòng HBV phổ cập cho trẻ sơ sinh đã làm
thay đổi đáng kể dịch tễ học nhiễm HBV mạn. Một báo cáo hệ thống bởi các
chuyên gia của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 đã cho thấy giảm tỷ lệ nhiễm
HBV mạn từ năm 1990 đến năm 2005 ở các vùng trên thế giới. Ví dụ, tỷ lệ
mang HBsAg ở trẻ dưới 15 tuổi tại Đài Loan là 0,5% vào năm 2004. Tại
Trung Quốc, tỷ lệ mang HBsAg ở trẻ dưới 5 tuổi là 0,96% vào năm 2006. Tại
Hàn Quốc, tỷ lệ người mang HBsAg ở độ tuổi 10-19 là 0,12% vào năm 2010
[1], [4], [2].
1.2. Lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn

1.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn (ACLF) thường xảy ra
trên nền bệnh nhân xơ gan với các bệnh cảnh lâm sàng khác biệt từ sinh lý
bệnh, đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân và nhiễm khuẩn luôn đóng vai trò
quan trọng, trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn là yếu tố khởi phát lên hội


5
chứng ACLF. Đặc điểm lâm sàng quan trọng của ACLF là bệnh diễn tiến
nhanh, suy đa tạng và tần suất tử vong ngắn hạn và trung bình từ 50-90%. Với
mức độ nguy hiểm và tiến triển nhanh Hiệp hội gan mật Châu Á Thái Bình
Dương (APASL) đã thành lập nhóm nghiên cứu, đánh giá và đưa ra đồng
thuận năm 2004, 2009 và 2014. Từ đây đã đưa ra định nghĩa về ACLF khi có
tình trạng vàng da Billirubin (85µmol/L) và rối loạn đông máu (INR > 1,5
hoặc PT < 40%) kèm biến chứng cổ chướng hoặc hội chứng não gan xuất hiện
trong 4 tuần [5], [6], [7].
Bệnh gan mạn tính thường bao gồm từ các căn nguyên: Viêm gan
nhiễm mỡ, viêm gan vi rút B, C mạn, xơ gan còn bù, xơ gan mất bù, trong đó
căn nguyên hay gặp nhất là trên nhóm bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tiến
triển. Các yếu tố thúc đẩy tiến triển của bệnh thường là sự phối hợp của các
yếu tố: rượu, đáp ứng vi rút và cơ thể vật chủ, các độc tố, thuốc, xuất huyết
tiêu hóa do vỡ tĩnh mạch thực quản [8],[9] .
1.2.2. Diễn biến của một đợt suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B mạn

Hình 1.1. Tiến triển suy gan trên nền bệnh lý gan mạn tính [10]
Lược đồ trên mô tả tiến triển của suy gan cấp tính (ALF), suy gan cấp
của bệnh gan mạn tính (ACLF) và xơ gan mất bù. Nếu như bệnh nhân ALF có


6

nền gan tốt thì sau một đợt suy gan cấp tình trạng có thể đảo ngược, cơ thể sẽ
hồi phục và sức khỏe về bình thường. Ngược lại nếu bệnh nhân có hội chứng
ACLF với nền gan xơ thì tình trạng đảo ngược rất hiếm khi xảy ra và hầu như
tỷ lệ tử vong là rất cao [11], [12], [13].
1.2.3. Sinh lý bệnh
Quá trình tiến triển thành ACLF là một diến biến bệnh lý phức tạp, hiện
vẫn đang còn nhiều tranh cãi. Nhưng đa số nghiên cứu đều đồng thuận về sự
hiện diện của quá trình đáp ứng viêm hệ thống (SIRS – systemic
inflammatory response syndrome) kèm theo phóng thích các cytokine, nội
độc tố (endotoxemia), rối loạn chức năng bạch cầu và tăng nitric oxide. Các
cytokine tiền viêm đã thúc đẩy làm tăng hiện tượng hoại tử và quá trình chết
tế bào gan gây ứ mật và xơ hóa nhanh chóng. Theo Wasmuth và cs: sự “suy
thoái” miễn dịch xảy ra trong ACLF tương tự như trong bệnh cảnh nhiễm
trùng máu [14]. Ngoài ra suy chức năng trầm trọng bạch cầu đa nhân dẫn đến
tăng nguy cơ nhiễm trùng, suy đa tạng và gia tăng tỷ lệ tử vong. Phản ứng
oxide trong quá trình viêm làm tăng nitric oxide nội sinh dẫn đến giãn mạch
và rối loạn tuần hoàn gan và thận, đây là bước tiền đề giải thích các trường
hợp cổ trướng kháng trị, rối loạn điện giải và hội chứng gan thận trên bệnh
nhân [15], [16], [5].


7

Hình 1.2. Cơ chế tổn thương tạng trong bệnh lý ACLF [17]
Gan có vai trờ quan trọng trong sự chuyển hóa chất asymmetric
dimethyl-l-arginin (ADMA) và chất ức chế men nitric oxide (NO) synthase.
Trong nghiên cứu của Mookerjee và CS đã chỉ ra tăng ADMA và dấu ấn dự
báo xấu trên bệnh nhân ACLF, điểm dimethyl arginine > 1,23 xác định tỷ lệ tử
vong cao. Trên bệnh nhân có nhiễm trùng máu thì tỷ lệ tử vong cao hơn tuy
nhiên việc đây được coi là yếu tố thúc đẩy bệnh thì còn nhiều tranh cãi [16],

[17], [18].
Trong ACLF có sự tăng các cytokine: TNF-alpha, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8,
IL-10 và IFN. Quá trình tăng cytokine do nội độc tố và các tế bào gan bị hoại
tử phóng thích ra. Nhiều nghiên cứu gần đây đã xác định quá trình chuyển
sang giai đoạn mất bù gây suy gan do hiện tượng đáp ứng viêm toàn thân cấp
tính qua sự điều hòa bởi các cytokine. Do đó các tác giả khuyến cáo việc ức
chế đáp ứng cytokine là cách tiếp cận điều trị mới để giảm tỷ lệ tử vong cho


8
bệnh nhân, tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng mạnh cho việc này. TNF-alpha
và IL-6 có tác dụng hai mặt: vừa phá hủy và tái tạo thế bào gan cần được
nghiên cứu thêm [5], [11].
Các rối loạn huyết động trong ACLF được đề cập trong nghiên cứu của
Jalan R 2012 và Kumar A 2009, hai tác giả này đã chỉ ra các bệnh nhân giảm
đáp ứng với các chất gây giãn mạch như NO. Bệnh nhân có ACLF có giãn
tĩnh mạch thực quản với độ chênh tĩnh mạch gan (13.2 mmHg (±5.5) trong
xơ gan còn bù thì khả năng đáp ứng điều trị tốt và có khả năng hồi phục. Trái
lại giãn tĩnh mạch thực quản với độ chênh (18.2 mmHg (±6.5) trong xơ gan
mất bù dự báo tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao [12].
1.2.4. Biến đổi mô học trong suy gan gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn
Việc sinh thiết gan qua tĩnh mạch cảnh tương đối an toàn và kết quả
tiên lượng cũng như đánh giá đáp ứng điều trị tùy thuộc vào nguyên nhân và
mức độ hoại tử tế bào gan, mức độ xơ hóa [19].
Hình ảnh mô học:
+ Ứ mật type I: tăng sinh ống mật, mức độ xơ hóa nặng, nguy cơ tử
vong cao.
+ Ứ mật type II: tế bào gan phì đại có hình hoa hồng, mức độ xơ hóa
trung bình.

9

Hình 1.3. Hình ảnh mô học ứ mật typ II

Hình 1.4. Hình ảnh mô học ứ mật typ I


10
1.2.5. Đặc điểm tổn thương các cơ quan
1.2.5.1 Gan và hệ mạch máu trong gan
Tổn thương gan trong ACLF là tình trạng tăng billirubin máu và rối
loạn đông máu nhưng cơ chế bệnh sinh hiện còn chưa rõ ràng. Nhiều khả
năng cơ chế bệnh sinh này phụ thuộc vào bệnh nền của gan trước đó như xơ
gan hoặc có biến cố đột ngột trong hiện tại. Sự xuất hiện ACLF do các căn
nguyên không đặc hiệu như nhiễm trùng hoặc xuất huyết do giãn vỡ tĩnh
mạch thực quản có cơ chế khác với tác động trực tiếp của độc chất lên gan
như thuốc hoặc sự tái hoạt của viêm gan vi rút. Các nghiên cứu gần đây trên
bệnh nhân đợt cấp xơ gan do rượu đã chỉ ra sự xuất hiện sớm của hội chứng
đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) và tăng billirubin là các marker xuất hiện sớm
chỉ ra yếu tố nguy cơ cao trên bệnh nhân [20]. Các nhà nghiên cứu thực hiện
nghiên cứu quan sát và thấy rằng nguy cơ nhiễm trùng tăng trên bệnh nhân có
vàng da. Trong một nghiên cứu khác, trong một quần thể tương tự, sự ứ đọng
bilirubin có liên quan tới kích hoạt K8/18 làm mất cấu trúc thành tế bào vi
quản mật. Tuy nhiên hiện nay cơ chế gây chết tế bào và khả năng tái tạo tế
bào gan trong ACLF còn chưa được biết rõ, việc sinh thiết gan sớm góp phần
quản lý điều trị cũng như hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh, nghiên cứu về các
thuốc mới như thuốc ức chế men pancaspase hoặc tăng tái tạo tế bào gan cũng
đang được quan tâm [17], [18].
Viêm gan là yếu tố quan trọng làm gia tăng áp lực tĩnh mạch và xơ hóa

gan. Đối với nhóm bệnh nhân ACLF xuất hiện trên nền gan xơ do rượu
thường tăng nồng độ TNF-alpha và tăng áp lực tĩnh mạch cửa cao hơn các
nhóm căn nguyên khác. Do đó liệu pháp giảm anti-TNF-alpha trên bệnh nhân
viêm gan và xơ gan nặng do rượu là cần thiết. Nhiễm nội độc tố từ hệ nối gan
ruột làm tăng nguy cơ tăng áp lực hệ tĩnh mạch cửa, việc sử dụng các kháng
sinh đường ruột như quinolones và rifaximin sẽ làm giảm nhiễm trùng và
giảm áp lực hệ tĩnh mạch cửa. Trung hòa nội độc tố và kiểm soát HDL góp


11
phần giảm áp lực hệ tĩnh mạch cửa. Một cơ chế khác là giảm sinh khả dụng
oxid nitric thông qua giảm hoạt hóa men tái hoạt oxidant mà đặc biệt là
superoxide, ức chế men phospho dieserase-5 như sildenafil dẫn đến tăng hoạt
hóa cGMP có tác dụng giảm hệ thống kháng trở trong gan [21].
1.2.5.2. Rối loạn chức năng thận
Hội chứng gan - thận (Hepato renal syndrome – HRS) là tình trạng suy
thận chức năng xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân ACLF. Tình trạng suy giảm chức
năng thận là hậu quả của sự rối loạn chức năng tuần hoàn và hoạt động quá
mức của hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin. Mặc dù là tổn thương
thận chức năng, HRS lại có tiên lượng rất tồi và điều trị hiệu quả duy nhất là
ghép gan [22].
Tình trạng bất thường chức năng thận nói chung và HRS nói riêng ở bệnh
nhân ACLF là một quá trình diễn biến qua các giai đoạn sau [23], [24], [25]:
Giai đoạn 1: giảm bài tiết natri niệu ở xơ gan còn bù.
Bất thường chức năng thận xuất hiện đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan là
giảm khả năng bài tiết natri, bất thường này xuất hiện trước khi tiến triển có
dịch cổ trướng. Trong giai đoạn này, bệnh nhân có tưới máu thận, mức lọc cầu
thận, cân bằng nước tự do bình thường và còn khả năng đào thải natri từ chế
độ ăn. Tuy nhiên khả năng bài tiết natri đã giảm một cách kín đáo, nghĩa là
giảm đáp ứng thải natri niệu khi có tăng đột ngột natri vào cơ thể (ví dụ sau

truyền dung dịch có natri). Một biểu hiện khác là giảm khả năng
thải natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết natri niệu giảm khi đứng thẳng và
tăng hơn khi nằm so với người bình thường. Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giai
đoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, gợi ý tình trạng giữ natri.
Những bất thường này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và
sức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tình
trạng suy giảm chức năng tuần hoàn. Cụm từ xơ gan tiền cổ trướng (preascitic


12
cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiên
cứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng. Khả năng đào thải
natri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnh
nhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng natri
vào hoặc suy giảm đào thải natri niệu.
Giai đoạn 2: giữ natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin –
aldosterone và hệ thần kinh giao cảm.
Cùng với sự tiến triển của bệnh, bệnh nhân không thể đào thải lượng
natri nhập vào cơ thể hàng ngày. Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở mô kẽ và
tích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng. Bài tiết natri niệu
mặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một số bệnh
nhân là khoảng 50 – 90mEq / ngày. Do nguyên nhân chính là mất cân bằng
natri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạn
chế natri trong chế độ ăn. Trong giai đoạn này, tưới máu thận, mức lọc cầu
thận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng độ
hormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăng
nồng độ các peptid natriuretic (ANP và BNP) và hormon natriuretic trong
huyết thanh. Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn,
mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng,
nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thống

rennin- angiotensin- aldosterone.
Giai đoạn 3: kích thích hệ thống co mạch nội sinh nhưng sự tưới máu
thận và mức lọc cầu thận vẫn được bảo tồn.
Khi tình trạng giữ muối nước nhiều hơn (mức đào thải natri niệu dưới
10mEq/ ngày), sẽ kích thích tăng hoạt động renin huyết thanh và tăng nồng độ
aldosterone và norepinephrine huyết thanh. Aldosterone làm tăng hấp thu


13
natri ở ống lượn xa và ống góp. Ngược lại hoạt động thần kinh giao cảm ở
thận kích thích tái hấp thu natri ở ống lượn gần, quai Henle và ống lượn xa.
Vì thế tình trạng giữ natri ở giai đoạn này do tăng tái hấp thu ở toàn bộ
nephron.
Thể tích tuần hoàn, cung lượng tim và sức cản mạch máu ngoại vi ở
những bệnh nhân này không thay đổi so với giai đoạn trước. Tuy nhiên, rối
loạn chức năng tuần hoàn thì rõ hơn bởi vì có sự tăng hoạt động của hệ thần
kinh giao cảm và hệ thống renin-angiotensin để cố gắng duy trì sự ổn định
của hệ tuần hoàn. Huyết áp động mạch ở giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào
sự tăng hoạt động của renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormon
kháng bài niệu. Việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống này
(saralasin, losartan, thuốc ức chế men chuyển, clonidine và các thuốc đối
kháng vasopressin VI) có thể dẫn đến hạ huyết áp và suy thận [26].
Mặc dù angiotensin II, norephinephrine và hormon kháng bài niệu có
tác dụng co mạch thận mạnh, ở giai đoạn này, Tưới máu thận và mức lọc cầu
thận vẫn bình thường hoặc chỉ giảm ở mức trung bình vì tác dụng của các
chất này trên tuần hoàn thận bị đối kháng bởi hệ thống giãn mạch tại thận, đặc
biệt là prostaglandin. Khi xơ gan, tình trạng tưới máu thận và mức lọc cầu
thận phụ thuộc phần lớn vào khả năng thận sản xuất các prostaglandin, vì thế
suy thận có thể xuất hiện ở giai đoạn này nếu như các prostaglandin ở thận bị
ức chế bởi thuốc NSAIDs. Các hệ thống giãn mạch khác có thể giúp duy trì

chức năng thận ở giai đoạn này là nitric oxide và các peptid natriuretic. Khả
năng bài tiết nước tự do của thận ở giai đoạn này giảm, do nồng độ cao
hormon kháng bài niệu trong huyết thanh. Tuy nhiên, chỉ có vài bệnh nhân có
giảm nồng độ natri máu nặng do hiệu quả của hormon kháng bài niệu bị đối
kháng bởi prostaglandin E2 do thận sản xuất.


14
Giai đoạn 4: sự xuất hiện của hội chứng gan thận týp 2
HRS týp 2 xuất hiện ở giai đoạn tiến triển của ACLF, khi có sự suy
giảm chức năng tuần hoàn nặng. Bệnh nhân HRS týp 2 có nồng độ renin,
aldosterine, norepinephrine và hormon kháng bài niệu trong huyết thanh rất
cao; huyết áp động mạch giảm đáng kể và nhịp tim tăng. Sức kháng động
mạch tăng không chỉ ở thận mà còn ở các cơ quan khác như não, cơ và da,
điều này chỉ ra có tình trạng co mạch hệ thống để bù lại sự giãn động mạch
nội tạng. HRS týp 2 thường do hoạt động quá mức của hệ thống co mạch nội
sinh, hoạt động này vượt quá cơ chế giãn mạch tại thận [27], [24].
1.2.5.3. Bệnh lý não gan
Hội chứng não - gan, là tình trạng rối loạn rối loạn ý thức, hành vi và
hôn mê do rối loạn chức năng gan gây ra. Sinh bệnh học là rối loạn trao đổi
chất của hệ thống thần kinh trung ương do các độc tố không được gan chuyển
hóa và đào thải vì suy chức năng gan [27].
Hội chứng não - gan thường xảy ra do shunt cửa-chủ (Portosystemic
shunt) là tình trạng nối thông giữa tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ của tuần
hoàn bàng hệ hoặc do phẫu thuật tạo shunt cửa – chủ để làm giảm áp lực tĩnh
mạch cửa. Do đó, một lưu lượng lớn máu từ hệ tiêu hóa vào thẳng hệ tuần
hoàn bỏ qua gan là cơ chế chủ yếu của bệnh não. Hội chứng não - gan tiềm
tàng là chỉ có bất thường về sinh hóa mà không có biểu hiện lâm sàng rõ ràng,
việc chẩn đoán hội chứng não - gan trong giai đoạn này cần một test kiểm tra
trí thông minh và (hoặc) thử nghiệm điện sinh lý có rối loạn.

Rối loạn chức năng não do suy gan (hội chứng não - gan) tiến triển dần
dần do các chất độc tích tụ, do đó hội chứng não - gan được phân loại thành
bốn giai đoạn. Giai đoạn 1 và 2 đại diện cho mức độ nhẹ đến trung bình, chức
năng của não bị ức chế. Giai đoạn 3, trầm cảm nặng, nghĩa là não đã bị tổn


15
thương. Giai đoạn cuối của hội chứng não gan là giai đoạn 4. Ở giai đoạn này,
toàn bộ não bị ảnh hưởng và bệnh nhân trở nên bất tỉnh và không đáp ứng với
kích thích đau đớn (hôn mê gan) [18]. Sinh bệnh học của hội chứng não - gan
đến nay chưa được hiểu đầy đủ. Người ta cho rằng cơ sở sinh lý bệnh của hội
chứng não - gan là do suy tế bào gan và luồng thông cửa – chủ do phẫu thuật
hay do sự hình thành tự nhiên của tuần hoàn bàng hệ. Nhiều chất độc hại từ
máu của hệ tiêu hóa không được gan chuyển hóa và loại bỏ đã vào hệ tuần
hoàn và thấm qua hàng rào máu-não đến não, gây rối loạn chức năng não. Hội
chứng não gan là kết quả của nhiều yếu tố, như các chất đạm bao gồm
protein, axit amin, amoniac, mercaptan, rối loạn chuyển hóa, và sự tích tụ của
các chất dẫn truyền thần kinh ức chế do không được gan chuyển hóa có thể
đóng một vai trò quan trọng. Rối loạn đường máu, rối loạn nước và điện giải
và giảm oxy có thể góp phần vào quá trình chuyển hóa năng lượng của não và
làm tăng hội chứng não - gan. Chuyển hóa chất béo, đặc biệt là sự gia tăng
axit béo chuỗi ngắn cũng đóng một vai trò quan trọng. Ngoài ra, bộ não của
bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính tăng độ nhạy cảm với độc tố cũng là một yếu
tố quan trọng. Về cơ chế bệnh sinh của hội chứng não - gan có rất nhiều giả
thuyết, trong đó được nghiên cứu nhiều nhất và có bằng chứng chắc chắn nhất
là lý thuyết ngộ độc amoniac.
Trong ACLF do quá trình tăng nội độc tố dẫn đến tăng các sản phẩm
chuyển hóa của nitric oxide dẫn đến suy chức năng nội mô và tăng dòng chảy
nối thông não, hậu quả là xuất hiện các sóng não là đặc trưng trong ACLF [6],
[18], [28], [19].

1.3. Điều trị suy gan cấp trên bệnh nhân viêm gan B
1.3.1. Điều trị nội khoa
Trong điều trị bệnh nhân cần được phát hiện và xử trí sớm. Đối với
trường hợp có viêm gan B tái hoạt động (14-50%) cần được sử dụng thuốc


16
kháng vi rút sớm. Nếu trên nền bệnh nhân có chỉ định hóa trị liệu tỷ lệ tử
vong 5-12% cần điều trị kháng vi rút ngay từ đầu (không cần dựa trên xét
nghiệm HBVDNA và ALT). Các dữ liệu hiện nay cho thấy Lamivudine và
Adefovir đã kháng hầu hết, khuyến cáo điều trị entecavir, tenofovir, TAF cho
bệnh nhân [7].
Vai trò của MARS (molecular adsorbent recirculating system – điều trị
bắc cầu) trong ACLF vẫn còn nhiều tranh cãi về hiệu quả, chủ yếu là kéo dài
thời gian sống để chờ ghép gan, chứ không có ý nghĩa cải thiện tỷ lệ sống
còn. Về mặt lý thuyết màng lọc Albumin có khả năng lọc các độc tố như:
Aromatic amino acids, billirubin, bile acids, endogenous benzodiazepines,
indols, mercaptans, các acid béo chuỗi ngắn và trung bình, NO, phenols,
prostacyclins, Tryptophan..., làm giảm các cytokine: TNF anpha, IL-10 và IL6... Sự thay đổi được đánh giá qua sử dụng MARS: giảm billirubin máu, cải
thiện tình trạng não-gan, thang điểm Child-Pugh, huyết áp động mạch trung
bình, giảm kháng lực mạch hệ thống, giảm cung lượng tim, cải thiện lưu
lượng tuần hoàn não và chức năng thận [21], [12], [8].


17
1.3.2. Ghép gan
Ghép gan là phương pháp cuối trong điều trị ACLF. Ghép gan thường
nên chỉ định trong trường hợp bệnh nhân chỉ có thể sống trong 3 tháng, chỉ
định ghép sớm hơn nếu bệnh nhân có hội chứng gan thận, kết quả ghép gan
tốt hơn khi hội chứng gan thận được kiểm soát bằng Terlipressin. Trong một

nghiên cứu trên 149 bệnh nhân có ACLF được ghép gan: tỷ lệ sống 5 năm là
93,2% trên bệnh nhân viêm gan B mạ và 90,5% trên bệnh nhân đã xơ gan.
Tiêu chuẩn không chỉ định ghép gan như: huyết học không ổn định cần sử
dụng thuốc vận mạch, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết, nhiễm nấm, phù não
hoặc xuất huyết não [7], [29].
1.4. Các nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan B mạn trên thế giới
Blasi và CS (2018) nghiên cứu 60 trường hợp có suy tạng cấp tính
trong đó bệnh nhân bị ACLF (n=36) và các căn nguyên khác (n=24), các mẫu
máu được thu thập sau khi nhập viện 72h và nghiên cứu rối loạn đông máu
trên 2 nhóm bệnh nhân này. Kết quả cho thấy thời gian hình thành fibrin ban
đầu và thời gian hình thành cục máu đông và giảm độ cứng cục máu đông tối
đa trên bệnh nhân ACLF có xu hướng nặng hơn các bệnh nhân khác (61% so
với 29% p=0,03). Thời gian kéo dài để hình thành fibrin ban đầu (đánh giá
qua xét nghiệm aPPT >80s) là yếu tố độc lập tiên lượng nguy cơ tử vong
trong 28 ngày [30].
Fernández J và cs (2018) cũng nghiên cứu trên 407 bệnh nhân bị ACLF
và 235 bệnh nhân có suy tạng do các căn nguyên khác (acute decompensation
AD) cho kết quả: 152 bệnh nhân (37%) có biểu hiện nhiễm khuẩn khi được
chẩn đoán ACLF, 46% (n=117) trong số 255 bệnh nhân còn lại cũng xuất hiện
nhiễm khuẩn trong thời gian theo dõi (4 tuần). Con số này cao hơn nhiều so
với nhóm còn lại tương ứng là 25% và 18% (p<0,001). Căn nguyên nhiễm
trùng phổ biến hay gặp trong nhóm bệnh nhân ACLF là viêm phúc mạc do vi