Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị viêm gan vi rút c mạn bằng phác đồ kết hợp “peg interferon + ribavirin + sofosbuvir” tại khoa khám bệnh bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút C (VGVR C) do vi rút viêm gan C (HCV) gây nên, được phát
hiện lần đầu tiên vào năm 1989 bởi Choo và cộng sự. Hiện nay, bệnh viêm gan C là
một vấn đề y tế toàn cầu vì bệnh có xu hướng ngày càng tăng và được xem như là một
trong các nguyên nhân chính gây ra viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Theo tổ
chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có trên 170 triệu người nhiễm HCV, chiếm
khoảng 3% dân số và 500.000 người tử vong mỗi năm do HCV gây ra. Tỷ lệ nhiễm
viêm gan C cao nhất ở Ai Cập là 20%, ở Mỹ là 1,2%, ở Úc là 1,5%. Trong số các
trường hợp viêm gan cấp tính có 15% nguyên nhân do HCV. Trong các trường hợp
viêm gan mạn tính có 70% do HCV. Ở các nước phát triển VGVR C mạn tính là một
trong các nguyên nhân chủ yếu dẫn đến ung thư gan nguyên phát[1].
VGVR C diễn biến âm thầm, ít khi có triệu chứng, bệnh thường được phát hiện
tình cờ đi xét nghiệm máu hoặc khi đã có biểu hiện ở giai đoạn muộn. HCV có tính đa
dạng về gen, người ta đã xác định được 6 genotype chủ yếu và hơn 50 subtypes. Các
genotype HCV khác nhau về dịch tễ học, độc lực, khả năng gây bệnh và khả năng đáp
ứng với thuốc điều trị. Từ năm 1998 việc điều trị bằng interferon đơn trị liệu được cho
là duy nhất và ribavirin là thuốc được lựa chọn tiếp theo để điều trị phối hợp với
interferon. Sự kết hợp của pegylated interferon (PegINF)-α và ribavirin thời gian 24, 48
tuần đã nâng cao được hiệu quả điều trị so với phác đồ trước. Tuy nhiên, thời gian điều
trị còn dài, chi phí cao và có nhiều tác dụng không mong muốn[2]
Sofosbuvir là thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp (direct-acting antivirals –
DAAs), ức chế ARN polymerase, được FDA chấp thuận điều trị viêm gan C tháng
12 năm 2013, và được EMA chấp thuận vào tháng 1 năm 2014. Phác đồ kết hợp
(PegINF + RBV + Sofosbuvir) đã được Hội gan mật Mỹ, Hội gan mật Châu Âu
khuyến cáo điều trị cho tất cả các genotype của HCV. Phác đồ này rút ngắn thời
gian điều trị, giảm chi phí, ít tác dụng không mong muốn và hiệu quả cao. Trên thế
giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về viêm gan C và hiệu quả của các thuốc ức

2

chế vi rút trên viêm gan C[3]. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về viêm gan vi
rút C, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào về phác đồ kết hợp (Peg-Intron + RBV +
Sofosbuvir) trong điều trị vi rút viêm gan C mạn tính. Chính vì vậy chúng tôi tiến
hành nghiên cứu đề tài:
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị viêm gan vi rút C mạn
bằng phác đồ kết hợp “Peg interferon + Ribavirin + Sofosbuvir” tại khoa Khám
Bệnh Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương.
với 2 mục tiêu:
1.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan vi rút
C mạn tính

2.

Hiệu quả điều trị

viêm gan vi rút C mạn tính với phác đồ

“PegInterferon + Ribavirin + sofosbuvir”


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1.Lịch sử phát hiện VGVR C

Năm 1974 Feinstone và Prince đã phát hiện những trường hợp viêm gan sau
truyền máu không phải viêm gan A hoặc viêm gan B được gọi là viêm gan nonAnonB (NANB). Trong giai đoạn này, chẩn đoán viêm gan NANB là một sự loại trừ.
Năm 1979 nghiên cứu viêm gan NANB trên khỉ Chimpanzee [4], Tabor và cộng sự
đã chứng minh có một tác nhân lây truyền qua đường tiêm chích có thể gây bệnh
cảnh viêm gan NANB [5]. Giữa năm 1980 nhiều nghiên cứu về vi rút (VR) gây
viêm gan NANB nhận thấy VR gây viêm gan NANB là Retrovirus, VR gây viêm
gan NANB có enzyme sao chép ngược (RT). Đến tháng 9 năm 1982 Perroni P và
Janetti A.R đã báo cáo tại hội nghị Gan mật châu Âu (Thụy Điển) phương pháp phát
hiện NANB bằng miễn dịch phóng xạ, dùng kháng nguyên lấy từ máu của bệnh
nhân được khẳng định về lâm sàng là viêm gan cấp NANB. Năm 1989 nhờ phương
pháp tạo dòng vô tính và phân tích trình tự gen của VR, Choo và cộng sự lần đầu
tiên phát hiện R viêm gan C. Năm 1991 HCV được xếp vào họ Flaviviridae . Năm
1995 HCV mới được quan sát dưới kính hiển vi điển tử [5],[6].
1.2. Dịch tễ học viêm gan vi rút C
1.2.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C
Theo WHO, hiện nay có khoảng 170 triệu người (khoảng 3% dân số) trên thế
giới nhiễm HCV. Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khác nhau tùy thuộc từng quốc gia
và các điều kiện kinh tế, xã hội, chủng tộc … trong một quốc gia tỷ lệ HCV cũng
khác nhau tùy từng vùng và theo từng đối tượng. Uớc tính có khoảng 3 - 4 triệu
người mới mắc VGVR C mỗi năm trên thế giới, hơn 10% số bệnh nhân tiến triển
thành xơ gan và ung thư gan sau một thời gian và hơn 350.000 người chết mỗi năm
bởi các bệnh do VRVG C gây ra. Các nước có tỉ lệ nhiễm VRVG C cao là: Trung


4

Quốc (3,2%), Pakistan (4,8%), Hi lạp (22%). Ở Mỹ, có khoảng 3,9 triệu người mắc
VGVR C, khoảng 12.000 người mới mắc và tử vong hàng năm. Trong một nghiên
cứu thực hiện tại 22 nước châu Âu thì có khoảng 7,3 - 8,8 triệu người mắc VGVR C
và có khoảng 86.000 người tử vong bởi các bệnh do VRVG C gây ra [7].

Phân bố viêm gan virus

C

Hình 1.1: Phân bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trên thế giới[8]
Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về tỉ lệ nhiễm VRVG C trên
một số đối tượng. Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc năm 2001 cho thấy VRVG C
chiếm 3,1% trong các bệnh nhân viêm gan cấp, 4,4% trong số các bệnh nhân viêm
gan mạn và 4,3% trong các bệnh nhân bị xơ gan [9]. Tại Bệnh viện Trung ương
quân đội 108, qua 10 năm kiểm tra anti - HCV bằng các thế hệ KT - I và KT - II,
trên 35.367 người cho máu, tỷ lệ mắc VRVG C là 0,262%. Những công trình
nghiên cứu gần đây về nhiễm VRVG C ở An Giang bằng ELISA cho thấy tỉ lệ
người có anti - HCV dương tính trong dân chúng khoảng 1,4%. Bằng kỹ thuật


5

miễn dịch pha rắn ở các đơn vị quân đội, các tác giả nhận thấy tỉ lệ Anti - HCV
dương tính thấp hơn 0,5%, ở tân binh rất thấp (0,3%), ở sĩ quan là 0,85% [10].
1.2.2. Các con đường lây truyền của vi rút viêm gan C
1.2.2.1. Lây nhiễm HCV do truyền máu và các chế phẩm của máu
Trước năm 1990, truyền máu và các chế phẩm của máu là đường lây nhiễm
chủ yếu của HCV. Bệnh nhân truyền máu nhiều lần có tỷ lệ nhiễm HCV cao. Trong
hơn 1000 bệnh nhân khoa truyền máu ở Ý, những bệnh nhân Thalassaemia 80%
nhiễm HCV. Ở Ai Cập 47% bệnh nhi Thalassaemia nhiễm HCV và 75% bệnh nhân
bạch cầu cấp, truyền máu nhiều lần nhiễm HCV[11].
Tại Việt Nam, theo Đỗ Trung Phấn và cộng sự (1995) tỷ lệ nhiễm HCV ở
người truyền máu nhiều lần là 15,8%[12]. Theo Nguyễn Đăng Mạnh (2002), tỷ lệ
nhiễm HCV ở bệnh nhân truyền máu nhiều lần là 10,97%, không áp dụng sàng lọc

máu tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV là 32%, có áp dụng biện pháp sang lọc máu tỷ lệ
nhiễm HCV là 1,75%[13].
Từ sau năm 1990 do áp dụng các biện phát sàng lọc máu, tỷ lệ lây nhiễm HCV
qua đường truyền máu giảm đáng kể. Hiện nay vẫn còn một số trường hợp lây nhiễm
HCV qua đường truyền máu do máu được cho trước giai đoạn chuyển đổi huyết thanh
(giai đoạn cửa sổ). Nguy cơ này ở Pháp là 1/8300000 đơn vị máu, ở Tây Ban Nha là
1/425714 đơn vị máu và ở Mỹ là 1/1935900, ở Ý là 1/747058[11]. Ở Việt Nam, theo
Vũ Bá Hùng tỷ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 5,73%[14]
1.2.2.2. Lây nhiễm HCV do tiêm chích ma túy
Đường lây nhiễm này có nguy cơ tăng dần do tỷ lệ người sử dụng tiêm chích
ma túy trong cộng đồng ngày càng tăng, nhất là khi sử dụng chung bơm kim tiêm
cho nhiều người. Theo thống kê của CDC từ năm 1986- 1988, tỷ lệ nhiễm HCV cấp
do tiêm chích ma túy 42%. Trên thế giới tỷ lệ nhiễm HCV ở người tiêm chích ma
túy dao động từ 70% đến 90%[11]. Ở Mỹ từ năm 1991-1995 tỷ lệ nhiễm HCV do
tiêm chích ma túy là 43%[15]


6

Ở Việt Nam, tỷ lệ HCV ở đối tượng tiêm chích ma túy là 64%-73% [9],[13].
Theo Tạ Quang Mậu (1979) bệnh nhân VGVR C có tiền sử tiêm chích mau túy là
12%[16]. Theo Trịnh Thị Ngọc, tỷ lệ VGVR C đơn nhiễm trong nhóm tiêm chích
ma túy là 17,2%, bệnh nhân VGVR C đa nhiễm trong nhóm tiêm chích ma túy là
55,2%[9]. Theo Lã Thi Nhẫn tỷ lệ bệnh nhân VGVR C ở đối tượng tiêm chích ma
túy là 97,2%[17]
1.2.2.3. Lây nhiễm HCV trong bệnh viện
Lây nhiễm HCV trong bệnh viện là lây nhiễm từ người bệnh sang người bệnh
do dùng chung các dụng cụ y tế bị nhiễm HCV không được tiệt trùng đảm bảo (qua
kim tiêm, ống nội soi, chạy thận nhân tạo, kim châm cứu..), nguy cơ này có thể loại
trừ bằng việc sử dụng dụng cụ một lần và đảm bảo qui trình xử lý tiệt trùng đối với

các dụng cụ sử dụng lại. Nguy cơ lây nhiễm HCV cho bệnh nhân từ bác sỹ phẫu
thuật là 0,014 [18].
Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Đăng Mạnh tỷ lệ nhiễm HCV ở người
chạy thận chu kỳ 12 tháng là 42,47%, 6 tháng là 22,77% [13]
Lây nhiễm HCV trong nhân viên y tế do trong quá trình chăm sóc bệnh nhân
bị kim hoặc vật sắc nhọn nhiễm HCV đâm vào, tỷ lệ là 0,6%-4,5%[11],[18]. Theo
Đỗ Trung Phấn và cộng sự, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhân viên y tế là 1,9%. Tuy nhiên
nguy cơ này có thể giảm nếu nhân viên y tế thực hiện tốt các biện pháp dự phòng
phổ cập[12].
1.2.2.4. Lây nhiễm HCV qua quan hệ tình dục
Lây nhiễm HCV có thể xảy ra khi quan hệ tình dục với người nhiễm HCV, lây
nhiễm HCV qua quan hệ tình dục bình thường rất thấp. HCV có thể tìm thấy trong
máu kinh nguyệt nhưng không tìm thấy trong dịch âm đạo và trong tinh dịch người
nhiễm HCV[19]. Sự lây truyền HCV có thể xảy ra trong giao hợp thông qua tổn
thương bộ phận sinh dục gây chảy máu hoặc quan hệ tình dục vào thời kỳ kinh
nguyệt, HCV có ở trong nguồn máu này sẽ nhiễm qua niêm mạc bị tổn thương ở
người bạn tình. Nguy cơ lây nhiễm HCV gặp tỷ lệ cao hơn ở những đối tượng quan


7

hệ tình dục với nhiều người (4%-6%) [11]18], tỷ lệ nhiễm HCV ở người quan hệ
đồng tính luyến ái nam là 0,8%-22%[18][20]. Việt Nam, theo nghiên cứu của Vũ Bá
Hùng tỷ lệ nhiễm HCV ở gái mại dâm là 4,08%, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm bệnh
nhân mắc bệnh hoa liễu là 1,84%[14] và theo Nguyễn Đăng Mạnh, tỷ lệ nhiễm
HCV ở nhóm gái mại dâm là 19,13%[13]
1.2.2.5. Lây nhiễm HCV từ mẹ sang con
Tỷ lệ nhiễm HCV ở bà mẹ mang thai là 0,1%- 2,4% [josep quer.. 2005]. Tỷ lệ
này cao hơn ở một số nước, ở Cameroon tỷ lệ bà mẹ mang thai nhiễm HCV là
5,5%-6%. Công là 4,3%. Quá trình lây nhiễm HCV từ mẹ sang con chỉ xuất hiện

khi HCV-RNA trong huyết thanh > 10 6 bản sao/ ml [11][20]. Trong trường hợp mẹ
có kháng thể anti HCV (+), nếu mẹ động nhiễm HIV nguy có lây nhiễm tăng 3-5
lần [5][11][18]. Lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra chủ yếu trong khi sinh. Sữa mẹ
không phải là nguồn lây nhiễm [18],[21],[22].
1.2.2.6. Lây nhiễm HCV do dùng chung các vật dụng
Lây nhiễm HCV do dùng chung các vật dung gây tổn thương chảy máu như:
dao cạo râu, dụng cụ xăm mình .. với người nhiễm HCV. Tỷ lệ lây nhiễm HCV qua
xăm hình khá cao. Theo một nghiên cứu ở Đài Loan 12,6% trong số 87 trường hợp
xăm mình có kháng thể anti HCV (+) so với 2,4% trong số 126 người trong nhóm
chứng. Xăm mình là nguyên nhân quan trọng gây nhiễm HCV ở Úc [11]
1.2.3. Không phát hiện được đường lây
Có tới 20%-30% bệnh nhân nhiễm HCV không phát hiện được đường lây [5],
[18].


8

Không rõ nguyên nhân 10%

Tiêm chích 60%

Truyền máu 10%

Đường tình dục 15%

Hình 1.2: Phân bố tỉ lệ các con đường lây nhiễm vi rút viêm gan C[23]
1.3. Vi rút học
1.3.1. Cấu trúc của vi rút viêm gan C
VRVG C thuộc họ Flaviviridae, là vi rút có hình cầu, kích thước nhỏ khoảng 50
nm, có vỏ bọc glycoprotein, chứa vật liệu di truyền là ARN sợi đơn.

Glycoprotein

ARN

Hình 1.3: Sơ đồ đơn giản cấu trúc của vi rút viêm gan C[24]


9

1.3.2. Bộ gen của vi rút
Bộ gen của VRVG C là ARN sợi đơn, có hình thẳng, chứa khoảng 9.600
nucleotid, trọng lượng phân tử 4 x 106 Dalton . Bộ gen này có thể chia ra làm 3 vùng
có 2 đầu 5’ và 3’, bao gồm:
-

Vùng không mã hóa (NC) là vùng ít phổ biến nhất

-

Vùng cấu trúc mã hóa cho những protein vỏ tham gia cấu tạo tính kháng
nguyên của những bộ phận vi rút. Có 3 gen cấu trúc: C (core) nhân và E (envelope)
vỏ gồm E1 và E2 mã hóa cho các protein vỏ.

-

Vùng không mã hóa cho những protein không cấu trúc mang tính chất men,
quyết định sự nhân lên của vi rút gồm 5 gen NS1, NS2, NS3, NS4, NS5. 5-1-1 và C
100 - 3 là những kháng nguyên được các gen không cấu trúc NS4, NS5 mã hóa.

-

Những thay đổi gen của VRVG C: VRVG C là một vi rút ARN có khả năng thay đổi
gen nhanh chóng, dễ dàng, nhờ vậy nó có thể thoát khỏi vòng kiểm soát của hệ miễn
dịch và giúp chúng tồn tại trong khoảng hơn 2000 năm qua.
Bộ gen của VRVG C thường có những khác biệt quan trọng do những đột biến cấu
trúc các nucleotid từ đó qui định các týp, subtýp và biến loài.

-

Các týp: Hiệ n nay có 6 genotýp thường gặp nhất : Týp 1 (1a, 1b), 2 (2a, 2b), 3,
4, 5 và 6. Trong đó genotýp 1a và 1b phổ biến ở Mỹ. Genotýp 2b thường gặp ở châu
Âu, Thổ Nhĩ Kì, Nhật Bản và Thái Lan, genotýp 2 cũng thường gặp nhưng ít hơn
genotýp 1 (10 – 40%). Genotýp 3 thường gặp ở Ấn độ, Pakistan, Úc, Scotland.
Genotýp 4 thường gặp ở Trung đông và châu Phi. Genotýp 5 thường gặp ở Nam
Phi. Genotýp 6 thường gặp ở Hồng Kông, Ma cao và Việt Nam [18]. Các subtýp sau
này lại tách biệt thành thứ loài (Quasispecy) dựa trên những khác biệt về gen. Kiểm
tra týp gen có ý nghĩa quan trọng trong thực thành lâm sàng: Týp 1 và 2 có liên
quan đến khả năng tiến triển thành ung thư gan, týp 1 và 4 đáp ứng kém với điều trị
PegINF so với các týp khác. Thời gian điều trị chuẩn PegINF + RBV đối với týp 1
và 4 là 48 tuần trong khi đó với týp 2 và 3 chỉ cần 24 tuần.


10

-

Các subtýp: Hiện nay đã có trên 52 subtýp được xác định mang tên a, b,c , d, e,
…Do đó người ta chia VRVG C ra thành các VRVG C 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b,
…Sự phân bố theo địa lý của các subtýp là tương đối thuần nhất đối với 1 týp
gen[18].

1.3.3. Chu trình nhân lên của vi rút viêm gan C
Hiện nay các nhà khoa học chưa thiết lập được hệ thống nhân đôi và nuôi cấy
được VRVG C trên thực nghiệm, nên chưa hiểu rõ được cơ chế nhân đôi của HCV –
RNA. Người ta cho rằng sự nhân đôi của HCV – RNA cũng tuân theo cơ chế của vi
rút có cấu trúc RNA (+).

Kết hợp vi rút - Receptor

Phóng thích khỏi tế bào

Tháo lớp áo ngoài
Lắp ráp virus

Giải mã, tổng hợp protien
Sự nhân lên của ARN

Hình 1.4: Sơ đồ đơn giản hóa chu trình nhân lên của virút[25]
Sau khi xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào (endocytosis) và cởi
bỏ phần nucleocapsid bên ngoài, bộ gen của vi rút như một khuôn mẫu để sao chép ra
phân tử ARN bổ xung (cRNA) sợi âm. Tiếp đó thì chuỗi ARN sợi âm này sẽ làm
khuôn mẫu để tổng hợp bộ gen ARN (+) của vi rút mới. Cả 2 giai đoạn này được
thực hiện dưới tác dụng của RNA polymerase của vi rút. Quá trình này không qua
trung gian của ADN nên không có sự hòa nhập của bộ gen vi rút vào vật liệu di
truyền của vật chủ. Quá trình nhân đôi này chịu sự kiểm soát của đầu 5’ không mã


11

hóa vì vùng này có vị trí kết hợp của ribosome để giải mã. Đầu 3’ không mã hóa là
nơi khởi đầu của quá trình tổng hợp chuỗi ARN (-) dưới tác dụng của enzym ARN

Polymerase [6],[18],[26]. Do có sự tương đồng với các vi rút khác trong cùng họ
Flaviviridae nên người ta cho rằng việc nhân đôi và lắp ráp của VRVG C được thực
hiện ở lưới nội bào tương. Chính vì vậy mà vi rút được bảo vệ và trốn tránh được
đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác trong quá trình lắp ráp bên trong tế bào, vi
rút đã kết hợp với betalipoprotein tạo nên một lớp “ ngụy trang’’ bên ngoài làm cho
hệ thống miễn dịch của cơ thể khó phát hiện được vi rút [6], [27].
1.4. Đặc điểm lâm sàng, diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C
Bệnh cảnh lâm sàng của VGVR C rất đa dạng từ không có triệu chứng đến thể
cấp tính, tối cấp và mạn tính. Bệnh có tỉ lệ chuyển sang mạn tính tương đối cao, 80
– 85% trường hợp nhiễm VRVG C chuyển thành mạn tính, trong số đó có 10 – 25
% dẫn đến xơ gan và ung thư gan [18],[28]. Trong số bệnh nhân viêm gan mạn tính
thể hoạt động có khoảng 20 – 30% tiến triển thành xơ gan và khoảng 30% bệnh
nhân xơ gan do VRVG C tiến triển thành ung thư gan trong vòng 10 – 20 năm. Một
số tác giả trên thế giới khi tiến hành các nghiên cứu đã dự đoán tỷ lệ xơ gan liên
quan đến VRVG C sẽ tăng 16 – 32% vào năm 2020 nếu không được điều trị [18].
VGVR C mạn tính được định nghĩa là bệnh gan có tổn thương viêm, hoại tử, có
hoặc không kèm theo xơ hóa, diễn ra trong thời gian trên 6 tháng. VGVR C mạn tính
được chia làm 2 thể: thể có enzym ALT bình thường và thể có enzym ALT tăng.
1.4.1. Viêm gan vi rút C mạn tính có enzym ALT bình thường
Định nghĩa: VGVR C mạn tính có enzym ALT bình thường là khi có sự hiện
diện của anti – HCV (+), HCV – RNA (+) bằng kỹ thuật PCR, ALT bình thường kéo
dài trên 6 tháng. Các bệnh nhân này chỉ phát hiện tình cờ khi đi khám sức khỏe,
hiến máu, … chiếm 25% trường hợp VGVR C mạn tính (10 – 40%) [19]. Biểu hiện
lâm sàng của nhóm bệnh nhân này không khác với nhóm bệnh nhân VGVR C mạn
có ALT tăng. Bệnh nhân VGVR C mạn tính có enzym ALT bình thường có tỉ lệ tiến
triển thành xơ gan thấp hơn bệnh nhân có enzym ALT tăng [29].


12

1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn tính có enzym ALT tăng
Các nhà khoa học ước tính có khoảng 75% VGVR C mạn tính thuộc nhóm
này, mức độ nặng nhẹ có thể thay đổi. Dựa vào tổn thương mô học của gan người ta
chia VGVR C mạn tính ra làm 2 loại: Viêm gan mạn tính thể nhẹ: là khi sinh thiết
gan thấy tổn thương mô học nhẹ. Theo cách tính điểm của Knodell, viêm gan mạn
tính nhẹ là khi số điểm xơ hóa là 0 hoặc 1 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử < 6.
Nhóm bệnh nhân này chiếm gần 50% trường hợp VGVR C mạn tính có ALT tăng.
Triệu chứng lâm sàng gồm có buồn nôn, chán ăn, ngứa, sụt cân, … không có sự
tương quan rõ giữa sự hiện diện hoặc mức độ triệu chứng với tổn thương mô học
của gan, không có liên quan mức độ tăng cao enzym ALT với tổn thương mô học
của gan, enzym ALT thường tăng nhẹ gấp 2 - 3 lần bình thường. Thể thứ hai là viêm
gan mạn mức độ từ vừa đến nặng được định nghĩa là khi sinh thiết gan thấy tổn
thương viêm hoại tử đáng kể và hoặc xơ hóa lan rộng theo hệ thống tính điểm của
Knodell, viêm gan mạn tính mức độ vừa đến nặng là khi số điểm xơ hóa là 3 hoặc 4
và số điểm hoạt tính viêm hoại tử ≥ 6, ngoài ra sinh thiết gan còn giúp đánh giá tiên
lượng bệnh. Nhóm bệnh nhân này chiếm khoảng 50% các TH VGVR C mạn tính có
enzym ALT tăng. Biểu hiện lâm sàng khó phân biệt được với những bệnh nhân
viêm gan mạn tính nhẹ vì về lâm sàng bệnh nhân không có triệu chứng gì hoặc chỉ
có các biểu hiện không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, sụt cân, …
Enzym ALT tăng cao hơn dao động 2 - 10 lần bình thường. Sinh thiết gan là một
cách chính xác nhất để phân biệt viêm gan mạn tính nhẹ và viêm gan mạn tính từ
vừa đến nặng [6].


13

H×
nh 5: DiÔn biÕ
n c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong
VGVR C m¹n tÝnh (theo CDC, 1998) [21]

anti-HCV
TriÖ
u chøng+/HCV RNA

ALT
B×
nh th­ êng
0

1

2

3

4

5

6

Th¸ng

1

2

3

4

N¨m
Thêi gian xuÊt hiÖ
n

Adapted from MMWR 1998; 47(No. RR19)

Hình 1.5. Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong viêm gan vi rút C
mạn[30]
1.4.3. Diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C
Đặc điểm quan trọng nhất của VGVR C là tỉ lệ chuyển sang viêm gan mạn
tính cao, 85% nhiễm VRVG C chuyển thành VGVR C mạn tính, 15% nhiễm VRVG
C có thể tự khỏi[29],[31]. Biến chứng nặng nhất của nhiễm VRVG C là chuyển
thành xơ gan và ung thư gan. Thời gian chuyển thành xơ gan kéo dài 10 - 20 năm,
20 - 30% bệnh nhân VGVR C mạn tính chuyển thành xơ gan, trong số bệnh nhân
xơ gan do VRVG C 30% chuyển thành ung thư gan, 1,9 - 6,7% bệnh nhân VGVR C
chuyển thành ung thư gan nguyên phát sau 10 - 20 năm [32].


14

Hình 1.6: Diễn biến tự nhiên và hậu quả của vi rút viêm gan C[5],[19].
1.5. Điều trị viêm gan C
1.5.1. Mục tiêu điều trị:
- Ngăn ngừa tiến triển của bệnh, giảm nguy cơ diễn biến thành xơ gan và ung
thư gan.
- Cải thiện chất lượng sống, kéo dài đời sống
- Về mặt vi rút học, mục tiêu là đạt được đáp ứng vi rút bền vững (HCV RNA
âm tính sau 12, 24 tuần ngừng điều trị)[33].
1.5.2. Các phác đồ điều trị

15.2.1. Interferon đơn trị liệu
Năm 1996 Interferon là thuốc đầu tiên được lựa chọn để điều trị bệnh nhân
viêm gan C mạn. Hiệu quả của phác đồ này còn hạn chế (SVR khoảng 10-20%).
Hiện tại không còn sử dụng đơn trị liệu này[34]
1.5.2.2.Phối hợp Interferon và Ribavirin
Từ năm 2002 Interferon phối hợp với Ribavirin được chỉ định điều trị cho
những bệnh nhân VGVR C mạn tính. Thời gian điều trị với genotype 2,3 là 24 tuần


15

có đáp ứng vi rút cuối đợt điều trị là 52%, với genotype 1 là 48 tuần có đáp ứng vi
rút cuối đợt điều trị là 45% [35]
Hiện tại phác đồ này không còn áp dụng điều trị viêm gan C mạn
1.5.2.3.Phối hợp Pegylated-Interferon + Ribavirin
Khi ta thêm phân tử polyethylene glycol (Peg) vào interferon, người ta đã tạo
ra một sản phẩm có thời gian bán hủy dài hơn đáng kể và tác dụng dược lý tốt hơn.
Pegylated-Interferon chỉ cần dùng 1 lần/ 1tuần
Ribavirin (1-beta-D ribofuanosyl-1,24-triazole-3-carboxamide) là một chất
tương tự nucleoside tổng hợp. Thuốc hòa tan trong nước, nhanh chóng đi vào trong
tế bào và có hoạt tính kháng vi rút phổ rộng (kháng lại cả vi rút DNA và ARN) sau
khi được phosphoryl hóa bên trong tế bào.
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan C của Bộ Y tế năm 2013, phác
đồ “PegINF + RBV” được coi là phác đồ chuẩn để điều trị viêm gan vi rút C [33]
1.5.2.4. Phác đồ phối hợp: (Peginterferon + Ribavirin) + thuốc kháng vi rút tác
động trực tiếp
Sự ra đời của các kháng vi rút tác động trực tiếp (direct-acting antiviralsDAAs) đã là cuộc cách mạng trong điều trị viêm gan vi rút C.
Năm 2011, telaprevir và boceprevir được chấp nhân sử dụng để điều trị HCV
genotyp 1. Hai thuốc này là đợt sóng đầu tiên và cũng là thế hệ đầu tiên của các
DAAs. Các thuốc này phải được dùng kết hợp với PegINF-α và ribavirin. Tuy

nhiên, sự xuất hiện của các thuốc DAAs mới ưu việt hơn nên các thuốc này không
còn được khuyến cao sử dụng trong năm 2015
Cuối năm 2013, đầu năm 2014 sự ra đời của 3 loại thuốc mới DAA điều trị
viêm gan C: sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir. Năm 2015 các thuốc ledipasvir,
ombitasvir, paritaprivir, ritonavir, dasabuvir được chấp nhận điều trị ở Mỹ và Châu
âu. Với các thuốc DAAs mới này, các phác đồ điều trị kết hợp không có interferon
đã được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và Châu Âu, như là một phần của chương trình tiếp


16

cận điều trị sớm, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh gan tiến triển[3]. Mặc dù vậy, ở một
số nước đang phát triển trong đó có Việt Nam phác đồ phối hợp có Interferon vẫn
đang được sử dụng rộng rãi do điều kiện kinh tế và việc chi trả của bảo hiểm y tế.
Phác đồ PegInterferon + Ribavirin + Sofosbuvir đang mang lại nhiều lợi ích cho
bệnh nhân viêm gan C mạn tại Việt Nam.
Sofosbuvir có công thức hóa học C 22H29FN3O9P, là một đồng đẳng nucleoside
ức chế NS5B, hiệu quả kháng vi rút mạnh với tất cả các genotyp của vi rút viêm gan
C. Có hàng rào kháng thuốc cao. Chính vì thế, sofosbuvir là thuốc chính trong liệu
pháp điều trị kháng vi rút hiện nay.

Hình : Cấu trúc hóa học của Sofosbuvir[3]
1.5.3. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị: theo dõi nồng độ HCV-RNA trong
suốt quá trình điều trị, sau khi ngừng thuốc.
* Đối với phác đồ (PegINF + RBV)
- Đáp ứng VR nhanh (RVR = rapid virologic respone), tải lượng HCV-RNA
vào tuần thứ 4 sau khi bắt đầu điều trị dưới mức phát hiện. Bệnh nhân đạt được
RVR có thể xem xét việc rút ngắn thời gian điều trị.
- Đo tải lượng HCV-RNA vào tuần thứ 12 sau khi bắt đầu điều trị có nhiều ý nghĩa.
+ Đáp ứng VR sớm (EVR = early virologic respone) nếu tải lượng HCV-RNA

ở tuần 12 dưới ngưỡng phát hiện.
+Nếu ở thời điểm này vi rút vẫn trên mức phát hiện nhưng giảm > 2log10 bản
sao/ml so với trước điều trị thì cần kéo dài thởi gian điều trị


17

+Nếu tải lượng HCV-RNA không giảm > 2log10 bản sao/ml so với trước điều
trị thì cần ngừng điều trị
-Tải lượng HCV-RNA trên mức phát hiệnở tuần thứ 24 nên ngừng điều trị để
hạn chế tác dụng phụ
-Đáp ứng VR cuối đợt điều trị (ETR = end-of treatmeant viral respone hoặc
EOT), khi tải lượng HCV-RNA dưới mức phát hiện ở thời điểm cuối đợt điều trị
-Đáp ứng VR bền vững (SVR= Sustained virologic respone) là tiêu chuẩn
vàng đối với điều trị HCV. SVR đạt được khi tải lượng HCV-RNA dưới ngưỡng
phát hiện ở tuần thứ 12, 24 sau khi kết thúc điều trị[2],[33].
*Đối với phác đồ (PegINF + RBV + Sofosbuvir), có một số điểm mới khi
đánh giá tải lượng HCV trong quá trình điều trị và theo dõi:
-Nếu tải lượng HCV-NRN sau 04 tuần điều trị vẫn trên ngưỡng phát hiện thì
nên xem xét ngừng điều trị
-Đáp ứng VR bền vững đạt được khi tải lượng HCV-RNA dưới ngưỡng phát
hiện ở tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị[36]
*Đáp ứng sinh hóa (ALT) và mô học cũng chỉ nên được xem là thứ yếu. Sinh
thiết gan không bắt buộc để khởi đầu điều trị[37].


18

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Địa điểm, thời gian và đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
-

Địa điểm: Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.

-

Thời gian: Từ 01/10/2015 – 30/6/2016.
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu
a. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
-Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VGVR C mạn tính Theo Lok A. và
Guaratnam N.T [38].

+

Xét nghiệm HCV - RNA dương tính

+

Xét nghiệm Anti - HCV kéo dài trên 6 tháng

+

Xét nghiệm AST, ALT bình thường hoặc tăng
-Tuổi ≥ 18 tuổi.
b. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu

-

Đồng nhiễm HIV, HBV.

-

Có tiền sử dùng các thuốc gây độc cho gan trước đó

-

Xơ gan mất bù

-

Có tiền sử bệnh tâm thần hoặc đang mắc bệnh tâm thần

-

Có thai

-

Bệnh nhân đang nghiện rượu hoặc đang sử dụng ma túy

-

Bạch cầu máu < 4G/l


19

-

Tiểu cầu máu <75 G/l

-

Hemoglobin máu <120g/l

-

Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Hồi cứu và tiến cứu: mô tả dọc theo thời gian
Hồi cứu: số liệu cần cho nghiên cứu được thu thập theo mẫu bệnh án ngoại trú
tại khoa Khám Bệnh
Tiến cứu: bệnh nhân được hỏi bệnh, khám bệnh và làm các xét nghiệm do các
bác sĩ Khoa Khám Bệnh chỉ định
2.2.2. Cỡ mẫu:
Không tính cỡ mẫu, tất cả những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được lấy vào
nghiên cứu
2.2.3. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu và liều dùng
-PegInterferon-α 2a với tên biệt dược Pegasys do hãng Roch cung cấp. Liều
dùng 180mcg/ lần/ tuần. Giảm liều còn 135mcg/lần/ tuần khi BC trung tính
<0,75G/l, ngừng điều trị khi BC trung tính <0,5G/l. Giảm liều còn 90mcg/lần/ tuần
khi tiểu cầu giảm dưới 50G/l nhưng lớn hơn 25G/l, ngừng điều trị khi TC
<25G/l[33]
-PegInterferon-α với tên biệt dược Peg-Intron do hãng MSD cung cấp. Liều
dùng 1,5mcg/kg/ lần/ tuần. Giảm liều còn 1mcg/kg/lần/ tuần khi BC trung tính
<0,75G/l hoặc khi Tiểu cầu giảm dưới 50G/l nhưng lớn hơn 25G/l. Ngừng điều trị

khi BC trung tính <0,5G/l hoặc TC <25G/l[33]
-Ribavirin với tên biệt dược Ribazole 0,5g do hãng GetzPharma cung cấp.
Liều 1000mg/ ngày. Giảm liều còn 600mg/ ngày khi 85g/ltrị khi Hb<85g/l[33].


20

-Sofosbuvir với tên biệt dược Myhep được sản xuất bởi công ty Mylan do
công ty Đan Lê phân bối tại Việt Nam. Liều dùng 400mg/ngày (không giảm liều)
Thời gian điều trị : 12 tuần
2.4. Các chỉ số nghiên cứu
2.4.1. Các chỉ số đánh giá về đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm gan vi rút C
mạn tính
-

Nhóm tuổi, giới

-

Đường lây truyền

-

Lý do đến khám: Mệt mỏi, chán ăn, vàng da, xuất huyết, tình cờ phát hiện

-

Triệu chứng cơ năng và thực thể: Mệt mỏi, xuất huyết, chán ăn, đau hạ sườn phải,
tiểu sẫm màu, vàng da, gan to, rụng tóc, sút cân…. Các triệu chứng này được các

Bác sĩ Khoa Khám Bệnh đánh giá hàng tháng
2.4.2. Các chỉ số về cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính và
thời điểm đánh giá
*Các chỉ số xét nghiệm

-

Công thức máu: Tiểu cầu, hemoglobin, bạch cầu

-

PT (%)

-

Hoá sinh máu: AST/ALT, bilirubin toàn phần, protein toàn phần, albumin

-

Tải lượng vi rút

-

Genotýp

-

Kết quả fibroscan

-

Siêu âm ổ bụng

-

XQ tim phổi, Điện tâm đồ

-

Chức năng tuyến giáp (FT4, TSH), AFP


21

-

HIV, HBsAg

-

Tổng phân tích nước tiểu
Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng được làm tại Khoa Xét Nghiệm và Khoa
Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
*Các thời điểm đánh giá:
T0: Thời điểm trước điều trị: bệnh nhân được làm tất cả các chỉ số xét nghiệm trên
T1: Thời điểm sau 01 tháng điều trị (04 tuần) đánh giá các chỉ số: CTM, AST,
ALT, Bil TP, Bil TT, GGT, tải lượng HCV-RNA
T2: Thời điểm sau 02 tháng (08tuần) điều trị: kiểm tra CTM
T3: Thời điểm sau 03 tháng (12 tuần) điều trị: đánh giá lại CTM, AST, ALT,
BilTP, Bil TT, GGT, FT4, TSH, AFP, SAOB, FibroScan, đo tải lượng HCV-RNA

Tk: Thời điểm sau khi kết thúc điều trị 03 tháng: đánh giá: CTM, AST, ALT,
BilTP, Bil TT, GGT, FT4, TSH, AFP, SAOB, FibroScan, đo tải lượng HCV-RNA
T6: Thời điểm sau khi kết thúc điều trị 06 tháng: đánh giá: CTM, AST, ALT,
BilTP, Bil TT, GGT, FT4, TSH, AFP, SAOB, FibroScan, đo tải lượng HCV-RNA
T12: Thời điểm sau khi kết thúc điều trị 12 tháng: đánh giá: CTM, AST, ALT,
BilTP, Bil TT, GGT, FT4, TSH, AFP, SAOB, FibroScan, đo tải lượng HCV-RNA
2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

-

Số liệu thu được được đưa vào phân tích bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0
2.6. Phương diện đạo đức của đề tài
- Chỉ tiến hành nghiên cứu với những bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
- Tôn trọng các quyền lợi của bệnh nhân
- Đảm bảo giữ bí mật riêng tư cho bệnh nhân


22

Chương 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ
3.1.Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân
3.1.1.Phân bố bệnh nhân theo giới
3.1.2.Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
3.1.3.Phân bố bệnh nhân theo đường lây truyền
3.2.Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan C mạn
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị
3.3.1.Đáp ứng vi rút sau 04 tuần, 12 tuần điều trị

3.3.2.Đáp ứng sinh hóa sau 04 tuần, 12 tuần điều trị
3.3.3.Thay đổi chỉ số FibroScan sau 12 tuần điều trị
3.4.Một số tác dụng không mong muốn
3.4.1.Các tác dụng không mong muốn khi dùng phác đồ PegIntron + RBV +
Sofosbuvir
3.4.2.Tác dụng không mong muốn trên chỉ số BC
3.4.3. Tác dụng không mong muốn trên chỉ số TC
3.4.4. Tác dụng không mong muốn trên chỉ số Hb


23

Chương 4
DỰ KIẾN BÀN LUẬN
4.1.Bàn luận về một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
4.2.Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
4.3. Bàn luận về hiệu quả điều trị
4.3.1. Bàn luận về đáp ứng vi rút
4.3.2. Bàn luận về đáp ứng sinh hóa
4.4. Bàn luận về các tác dụng không mong muốn

DỰ KIẾN KẾT LUẬN
1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan C mạn
2.Hiệu quả điều trị viêm gan C mạn bằng phác đồ kết hợp “PegInterferon +
Ribavirin + sofosbuvir”


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Brend Kupfer, 2015, HCV virology, Hepatology a clinic textbook, 6(6), pp 96-97.

2.

Nguyễn Hữu Chí, 2008, Chiến lược tái điều trị cho bệnh nhân siêu vi C thất
bại với phác đồ bậc nhất, tạp chí gan mật số 3, tr 7-20.

3.

Christian Lange, Christoph Sarrazin, 2015, Hepatitis C: new drug, 6(13), pp
285-305.

4.

Farci and Purcell R.H, 1998, Natural history and experimental modles,
Hepatitis virus, 21, pp: 285-301.

5.

Thomas Shaw-Stiffiel, 2004, Refence to Hepatitis C Infection; 3-63.

6.

Bùi Hữu Hoàng, 2000, Cấu trúc và tính biến dị di truyền của siêu vi viêm gan
C, viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, tr 7-21.

7.

Mühlberger N., Schwarzer R., Lettmeier B., ... et al. (2009), "VRVG C-related
burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence,

morbidity, and mortality", BMC Public Health, 9 (1), pp. 34.

8.

CDC, 2010, />
9.

Trịnh Thị Ngọc, 2001, Tình trạng nhiễm các virus viêm gan A, B, C, D, E ở
các bệnh nhân viêm gan virus tại một số tỉnh phía Bắc Việt Nam, Luận văn
tiến sĩ Y học, Viện vệ sinh dịch tễ.

10. Hà Văn Mạo,Vũ Bằng Đình ,2009, Bệnh học gan mật tụy, Nhà xuất bản Y học.
11. Josep Quer J.I.E.M, 2005, "Viral hepatitis ", Epideminology, pp. 407 - 425.
12. Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Thị Y Lăng và cộng sự, 1995, Tình hình nhiễm các vi
rút truyền qua đường máu qua nghiên cứu một số đối tượng tại Viện Huyết
Học- Truyền Máu, Tạp chí Y Học Việt Nam, 196, tr 15-19.


13. Nguyễn Đăng Mạnh, 2002, Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C ở một số đơn vị
bộ đội, một số đối tượng nguy cơ cao và đặc điểm lâm sàng của viêm gan C,
Luận án tiến sỹ Y học.
14. Vũ Bá Hùng, 1996, Nhận xét về tình hình nhiễm trùng vi rút viêm gan B và C
ở một số nhóm đối tượng tại Hải Phòng, Luận văn chuyên khoa cấp II.
15. Mitchell L. Shiffman, 2007, Controversy: Maintenance therapy for chronic
hepatitis C, Phathophysiologic basis for the therapy of liver desease, N 2-3, pp
125-129.
16. Tạ Quang Mậu, 1997, Một vài nhận xét về tình hình nhiễm vi rút viêm gan ở
nhóm bệnh nhân tiêm chích ma túy tại Viện Y Học Lâm Sàng Các Bệnh Nhiệt
Đới từ năm 1991-1997, Luận văn thạc sỹ Y học.
17. Lã Thị Nhẫn, 1995, Nghiên cứu nhiễm vi rút viêm gan B và viêm gan C trên

một số nhóm người ở miền Nam Việt Nam để góp phần tìm nguồn cho máu,
Luận án Phó Tiến Sỹ Khoa Học Y-Dược.
18. Gary L. Davis (2007) “Hepatitis C” Schiff’s Diseases of the liver; (Vol 1.
Chapter 30); 807- 847.
19. Arie Regev, Schiff E.R (2005) “Clinical Features of Hepatitis” Viral Hepatitis
(Chapter 3); 33 – 49.
20. Juless L. Dienstag (1997) “Sexual and Perinatal Transmission of Hepatitis C”
Hepatology (Vol. 26, N0 3, Suppl. 1); 66S – 70S.
21. Davison S.M, G Mieli-Vergani (2006) “Perinatal Hepatitis C virus infection:
diagnosis and management” Arch, Dis. Child (91;781-185).
22. Strader al (2004) “” Hepatology (Vol 39. N0 4); 1147-1171.
23. CDC , 2009,
( />24. />