ĐÁNH GIÁ mật độ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH điều TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN HUY THÔNG

ĐÁNH GIÁ MẬT ĐỘ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG
TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI –2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN HUY THÔNG

ĐÁNH GIÁ MẬT ĐỘ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG
TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

Chuyên Ngành : Nội Khoa
Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng

Hà Nội –2018


DANH MỤC VIẾT TẮT

BMD

: Bone Mineral Density (Mật độ khoáng xương)

BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

Cs

: Cộng sự

CSTL

: Cột sống thắt lưng

CSTL

: Cột sống thắt lưng

CXĐ

: Cổ xương đùi

CXĐ

: Cổ xương đùi

DXA

: Dual Energy Xray Absorptiometry (Hấp thụ tia X năng lượng kép)

LX

: Loãng xương

MĐX

: Mật độ xương

SD

: Standard Deviation (độ lệch chuẩn)

TAF

: Tenofovir alafenamid

TDF

: Tenofovir disproxil fumarat

WHO

: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Viêm gan B mạn tính...............................................................................3
1.1.1. Chẩn đoán.........................................................................................3
1.1.2. Chỉ định điều trị................................................................................3
1.1.3. Dấu ấn miễn dịch..............................................................................4
1.2. Thuốc TDF 300mg và TAF 25mg...........................................................5
1.2.1. Thuốc TDF 300mg............................................................................5
1.2.2. Thuốc TAF 25mg..............................................................................6
1.3. Loãng xương...........................................................................................7
1.3.1. Định nghĩa.........................................................................................7
1.3.2. Chẩn đoán.........................................................................................8
1.3.3. Đo mật độ xương bằng phương pháp DEXA....................................8
1.3.4. Viêm gan B mạn tính và loãng xương...............................................9
1.4. Các nghiên cứu trên thế giới về giảm mật độ xương trên bệnh nhân
dùng TDF..............................................................................................9
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........11
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................11
2.2. Địa điểm nghiên cứu.............................................................................11
2.3. Đối tượng nghiên cứu............................................................................11
2.3.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu..........................................11
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................12
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................12

2.4.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................12
2.4.2. Cỡ mẫu............................................................................................12


2.4.3. Nội dung nghiên cứu.......................................................................12
2.4.4. Các chỉ số nghiên cứu.....................................................................13
2.4.5. Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu...........................................14
2.4.6. Phân tích và xử lý số liệu................................................................14
2.4.7. Sai số và khống chế.........................................................................14
2.4.8. Đạo đức nghiên cứu........................................................................15
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................16
3.1. Một số đặc điểm của các bệnh nhân nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.....16
3.1.1. Đặc điểm về giới.............................................................................16
3.1.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................16
3.1.3. Đặc điểm về một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng........................17
3.1.4. Đặc điểm virus học.........................................................................17
3.1.5. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ..........................................................18
3.2. Kết quả đo mật độ xương ở nhóm nghiên cứu......................................18
3.3. So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu và nhóm chứng....................19
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................20
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................21
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng......16
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................16
Bảng 3.3: Đặc điểm về một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng........................17
Bảng 3.4: Đặc điểm virus học.........................................................................17

Bảng 3.5: Đặc điểm các yếu tố nguy cơ..........................................................18
Bảng 3.6: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL và CXĐ so với thời gian dùng TDF
300mg............................................................................................18
Bảng 3.7: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL tại các vị trí khác nhau.................19
Bảng 3.8: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL và CXĐ so với tuổi......................19


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của TDF...............................................................5
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của TAF..............................................................6


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan B mạn tính là một trong những nguyên nhân chính của các
bệnh gan mạn tính và ảnh hưởng đến khoảng 350 đến 400 triệu người trên
toàn thế giới [1]. Khoảng 15-40% bệnh nhân viêm gan B mạn tính có nguy cơ
biến chứng, gồm: xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) [2].
Theo đánh giá của tổ chức y tế thế giới (WHO) , Việt Nam nằm trong
vùng lưu hành cao của HBV và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV
cao nhất thế giới [3].
Tenofovir thuộc nhóm nucleotid analogue (NAs) được khuyến cáo hàng
đầu, có hiệu quả cao trong điều trị viêm gan B mạn tính [4],[5]. Tenofovir
disoproxil fumarate (TDF) là tiền chất của tenofovir, được FDA phê duyệt
như một chất ức chế nucleotide trong điều trị viêm gan B mạn tính năm 2008
với liều 300mg/ ngày [6]. Việc dùng thuốc ức chế nucleotid kéo dài hoặc suốt
đời không chỉ làm tăng chi phí điều trị mà độc tính thuốc được các bác sĩ đặc
biệt quan tâm [7].
Giảm mật độ xương được ghi nhận khi điều trị tenofovir kéo dài. Trong

các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, thấy có giảm mật độ xương trên bệnh
nhân điều trị bằng tenofovir. Nghiên cứu cho thấy giảm 2% mật độ xương
(BMD) ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng TDF [8],[9],[10],[11].
Tenofovir alafenamide (TAF) 25mg, thuốc mới được FDA công nhận
năm 2016, điều trị viêm gan virus B với liều thấp hơn TDF 300mg, hiệu quả
và giảm được độc tính trên xương, thận [12].
Ở Việt Nam bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng tenofovir
disoproxil fumarate chưa được chú ý đánh giá mật độ xương thường quy.
Hiện chưa có nghiên cứu mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính
điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate.


2

Vì những lý do trên, chúng tôi làm đề tài: “ Đánh giá mật độ xương
trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng tenofovir disoproxil
fumarate 300mg ” với 2 mục tiêu
1. Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều
trị bằng TDF 300mg
2. So sánh mật độ xương 2 nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính
điều trị bằng TDF 300mg và TAF 25mg


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Viêm gan B mạn tính
1.1.1. Chẩn đoán
Chẩn đoán viêm gan mạn theo Hướng dẫn của Bộ Y tế 2014 [13]

- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+).
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác
định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số
APRI) mà không do căn nguyên khác.
Chẩn đoán theo Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Mỹ (AASLD) [14]
- HBsAg dương tính > 6 tháng.
- HBV-DNA huyết thanh>105 (copies/ml) với người có HBeAg (+).
HBV-DNA huyết thanh 104 - 105 (copies/ml) với người có HBeAg (-).
- Nồng độ ALT/AST tăng cao liên tục và kéo dài.
- Sinh thiết gan cho thấy mức độ viêm gan vừa hoặc nặng.
1.1.2. Chỉ định điều trị
Chỉ định điều trị dựa trên nhiều tiêu chí:
+ Lượng HBV-DNA
+ Mức độ enzyme gan trong huyết thanh,
+ Giai đoạn và mức độ mô bệnh học
Các yếu tố cân nhắc thêm: tuổi, tình trạng sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm, tiền
sử gia đình HCC hoặc xơ gan và các biểu hiện ngoài gan
- Chỉ định điều trị viêm gan B theo hướng dẫn của AASLD 2009 [15][16]
BN viêm gan B mạn tính có ALT ≥ 2 lần giới hạn bình thường và
HBV-DNA> 105 copies/ml với HbeAg (+)
HBV-DNA.> 104 copies/ml với HbeAg (-)


4

Xem xét điều trị khi bệnh nhân > 40 tuổi và gia đình tiền sử có người bị ung
thư biểu mô tê bào gan ( HCC) hoặc có tổn thương mô gan vừa, nặng, xơ gan.
BN xơ gan còn bù điều trị luôn khi HBV-DNA> 10 4 copies/ml , bất kể
giá trị ALT nào

BN xơ gan mất bù điều trị ngay lập tức bất kể mức ALT và giá trị HBVDNA nào
1.1.3. Dấu ấn miễn dịch
HBsAg (Hepatitis B surface Antigen)
Là kháng nguyên bề mặt của HBV, HBsAg xuất hiện sớm nhất trong
huyết thanh sau khi nhiễm HBV. HBsAg còn có ở trong các dịch tiết như
dịch âm đạo, tinh dịch, sữa mẹ, nước mắt...[17].HBsAg(+) cho phép khẳng
định chắc chắn bệnh nhân nhiễm HBV. Tuy nhiên ở một số bệnh nhân tiêm
dự phòng HBV, với các test rất nhạy có thể phát hiện HBsAg(+), nhưng thời
gian tồn tại của HBsAg không quá 2 tuần [18]. HBsAg(+) kéo dài trên 6
tháng thì khẳng định là nhiễm HBV mạn tính [19],[20]
HBeAg (Hepatitis B e Antigen)
HBeAg(+) là dấu ấn cho phép xác nhận virút đang sao chép trong cơ
thể người bệnh và bệnh có nguy cơ lây nhiễm cao [21].
Anti-HBe(HBeAb-Hepatitis B e Antibody)
AntiHBe xuất hiện vào giai đoạn cuối của pha nhiễm trùng cấp tính,
trước khi có chuyển đảo HBsAg và tồn tại kéo dài vài tháng đến vài chục năm
thậm chí suốt đời [22]. Anti-HBe xuất hiện đồng thời với sự chuyển đổi
HBeAg(+) thành HBeAg(-), người ta gọi là hiện tượng chuyển đảo huyết
thanh. Khi đó bệnh tiến triển tốt, virút không sao chép trong cơ thể và có thể
bị thải loại, bệnh có thể khỏi. Do vậy có thể nói Anti-HBe là dấu ấn tiên lượng
bệnh và điều trị [23].


5

HBV-DNA
Mức độ HBV-DNA trong huyết thanh phản ánh trực tiếp tình trang sao
chép virus trong tê bào gan [24].
1.2. Thuốc TDF 300mg và TAF 25mg
1.2.1. Thuốc TDF 300mg

1.2.1.1. Thành phần cấu tạo
Tenofovir disoproxil fumarat………….. 300mg
Tá dược vừa đủ…………………………. 1 viên
Tên hóa học của tenofovir disoproxil fumarate là 9 - [(R) -2 [[bis
[[(isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adenine
fumarate (1:1). Nó có một công thức phân tử C19 H30 N5 O10 P •
C4 H4 O4 và trọng lượng phân tử 635,52.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của TDF
1.2.1.2. Dược lực học
Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng vi rút dùng đường uống, có
cấu trúc acylic nucleoside phosphonat diester tương tự như adenosine
monophosphat. TDF trải qua sự thủy phân diester ban đầu chuyển thành
tenofovir và tiếp theo là quá trình phosphoryl hóa nhờ các men trong tế bào tạo
thành tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của men sao
chép ngược bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin-5’
triphosphat và sau khi gắn kết vào DNA, kết thúc chuỗi DNA.


6

1.2.1.3. Dược động học
Sau khi uống, TDF được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, với
nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng thuốc
khoảng 25% nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn
giàu chất béo.Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan.
Sự gắn kết với protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanh
khoảng 7%. Thời gian bán thải kết thúc của tenofovir từ 12 đến 18 giờ.
Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách bài tiết qua ống thận

và lọc qua cầu thận.
1.2.1.4. Chỉ định điều trị
TDF được FDA cho phép điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn từ
tháng 8 năm 2018 với liều uống TDF 300mg x 01 viên/ ngày.
1.2.2. Thuốc TAF 25mg
1.2.2.1. Thành phần cấu tạo
Tenofovir alafenamid............………….. 300mg
Tá dược vừa đủ…………………………. 1 viên
TAF có tên hóa học là L-alanine, [(S) [[(1R)-2- (6-amino- 9H-purine9yl)-1-(methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1-methylethylester,(2E)2butenedioate.[27][31]. Tenofovir alafenamide là tiền chất phosphonamidate
của Tenofovir (2ʹ-deoxyadenosine monophosphate analogue).
Dạng bào chế: Viên bao phim

Hình 1.2. Công thức cấu tạo của TAF


7

1.2.2.2. Dược lực học
TAF đi vào tế bào gan theo 2 cơ chế là khuếch tán thụ động và khuếch
tán được thuân hóa. Sau khi xâm nhập vào tế bào gan TAF chủ yếu được thủy
phân bằng enzyme carboxylesterase 1 (CES1). Chất trung gian alaninyltenofovir sau đó được enzyme hóa

và biến đổi về mặt hóa học thành

tenofovir (TFV),TFV sau đó được phosphoril hóa bới các nucleotide kinase
của vật chủ tạo ra dược chất có hoạt tính là tenofovir diphosphate (TFV-DP).
Men sao chép ngược HBV kết hợp với TFV-DP vào HBV DNA,dẫn đến kết
thúc chuỗi HBV DNA.
1.2.2.3. Dược động học
TAF có nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 0,48 giờ, khả năng gắn

protein cao (80%); và thời gian bán thải trong huyết tương của nó là 0.51 h.
đơn Thuốc chủ yếu thải ra trong phân, chỉ ít hơn 1% thải trừ qua thận.
1.2.2.4. Chỉ định điều trị
TAF được FDA cho phép điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn từ
tháng 11 năm 2016 với liều uống TAF 25mg x 01 viên/ ngày.
1.3. Loãng xương
1.3.1. Định nghĩa
Loãng xương (Osteoporosis) là tình trạng rối loạn chuyển hoá của xương dẫn
đến tổn thương độ chắc của xương đưa đến tăng nguy cơ gẫy xương. Độ chắc của
xương bao gồm sự toàn vẹn cả về khối lượng và chất lượng của xương.
− Khối lượng xương được biểu hiện bằng:
+ Mật độ khoáng chất của xương (Bone Mineral Density – BMD).
+ Khối lượng xương (Bone Mass Content – BMC).
− Chất lượng xương phụ thuộc vào:
+ Thể tích xương.
+ Vi cấu trúc của xương
+ Chu chuyển xương


8

1.3.2. Chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
năm 1994, đo mật độ xương tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi theo
phương pháp DEXA.
Phân loại loãng xương theo tiêu chuẩn WHO 1994 [25],[26]
Mật độ xương bình thường: T- score ≥ -1: tức là BMD của đối tượng
bằng và trên -1 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành
trẻ tuổi.
Giảm mật độ xương: -1> T- score> -2,5: Khi BMD từ -1 đến -2,5 độ lệch

chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi.
Loãng xương: T- score ≤ -2,5: Khi BMD bằng và dưới ngưỡng cố định là
-2,5 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi, tại
bất cứ vị trí nào của xương.
Loãng xương nặng: T- score ≤ -2,5 và có một hoặc nhiều gẫy xương
1.3.3. Đo mật độ xương bằng phương pháp DEXA
Độ hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual energy X- ray absorptiometry),
được viết tắt là DXA hay DEXA.
Trong thực hành lâm sàng, do không thể thực hiện sinh thiết xương để
biết được hình thái mô học và tình trạng thật sự của khối lượng xương, nên kỹ
thuật đo BMD có thể được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng khối
lượng xương [27].
Phương pháp DEXA đo cột sống ở thắt lưng (L1-L5) và cổ xương đùi có
độ chính xác cao là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương [28].
Tscore: so sánh MĐX của BN với MĐX người trẻ, cùng giới và cùng
chủng tộc
Zcore: so sánh MĐX của BN với MĐX của người cùng tuổi, cùng giới
và cùng chủng tộc


9

1.3.4. Viêm gan B mạn tính và loãng xương
Cơ chế liên quan giữa loãng xương và viêm gan B mạn tính đang được
nghiên cứu. Có nhiều giả thuyết được đưa ra, quá trình phá hủy tế bào gan,
viêm mạn tính và bệnh gan tiến triển đến mất bù gây bởi virus viêm gan B.
Thứ nhất đó là các cytokines liên quan đến nhiễm viêm gan B mạn tính
(interleukin 1, interleukin 6, yếu tố hoại tử u - TNF α) hoạt hóa thụ thể yếu tố
nhân kappa-B, tăng sinh hủy cốt bào gây hủy xương. Hơn nữa, TNF α ức chế
sự biệt hóa các tạo cốt bào và thúc đầy sự chết theo chương trình Sự giảm tạo

xương và tăng hủy xương gây giảm mật độ xương [29]. Thứ hai, quá trình
viêm mạn tính và mất bù của gan gây giảm yếu tố tăng trưởng giống insulin
(IGF-1) sản xuất bởi gan, ức chế biệt hóa tăng sinh các tạo cốt bào, dưới tác
dụng của IGF-1. Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng suy giảm sinh dục,
giảm nồng độ estrogen và testosterone, làm tăng hoạt hóa các hủy cốt bào
[30]. Thứ ba, tình trạng toan chuyển hóa ở xơ gan mất bù thúc đẩy giải phóng
calci từ xương [31]. Cuối cùng, bệnh gan tiến triển gây giảm hydroxyl hóa
vitamin D dạng D3 thành D25 và tăng nồng độ osteocalcin gây giảm tạo
xương và mất xương tăng lên [32]. Đo mật độ xương được khuyến cáo rộng
rãi trên bệnh nhân có bệnh gan mạn tính. Bệnh nhân có xơ gan đều được
khuyến cáo đo mật độ xương bởi hiệp hội tiêu hóa Anh và Mỹ [33],[34].
1.4. Các nghiên cứu trên thế giới về giảm mật độ xương trên bệnh nhân
dùng TDF
1. Nghiên cứu của Chan HL, Fung scott và cộng sự nghiên cứú trên
1473 Bệnh nhân viêm gan B mạn HbeAg(+), chọn ra 873 bệnh nhân đủ tiêu
chuẩn nghiên cứu chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên: 581 bệnh nhân nhận TAF, 292
bệnh nhân nhận TDF. Sau 48 tuần, kết quả cho thấy mật độ khoáng ở cổ
xương đùi và xương cột sống thắt lưng ở nhóm dùng TAF giảm tương ứng là
-0,1% và -0,42% ít hơn so với nhóm dùng TDF giảm tương ứng là -1,72% và
-2,29% [35].


10

2. Nghiên cứu của Zengfa Huang, Hui Wei và cộng sự, đánh giá mật độ
xương trên 148 bệnh nhân viêm gan B mạn tính, so sánh với 148 bệnh nhân
khỏe mạnh, cùng giới. Kết quả cho thấy mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B
mạn tính thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Tỷ lệ loãng xương ở
cột sống thắt lưng, xương hông, cổ xương đùi cao hơn ở nhóm bệnh nhân viêm
gan B mạn tính. Tỷ lệ giảm mật độ xương và loãng xương ở bệnh nhân viêm gan

B mạn tính trong độ tuổi 45-54 cao hơn so với nhóm chứng [36].


11

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: 01/08/2018 đến 01/08/2019
Thời gian thu thập số liệu : 01/08/2018 đến 01/08/2019
2.2. Địa điểm nghiên cứu
Bệnh viện Bạch Mai.
2.3. Đối tượng nghiên cứu
Các bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính đang điều trị bằng
tenofovir disproxil fumarat 300mg hoặc tenoforvir alafenamid 25mg tại bệnh
viện Bạch Mai.
2.3.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh nhân nghiên cứu được chẩn đoán viêm gan B mạn tính có chỉ định
điều trị
2.3.1.1. Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính theo tiêu chuẩn hiệp
hội gan mật Mỹ năm 2009 (AASLD guidlines 2009) [37]
HBs Ag(+) kéo dài ≥ 6 tháng hoặc
Hbs Ag(+) và anti HBcIgG(+)
2.3.1.2. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính có chỉ định điều trị khi
Tải lượng HBV DNA trong huyết tương> 2 x 104 IU/ml (105 bản sao/
ml) đối với bệnh nhân có HBeAg (+), ở mức> 2 x103 IU/ml - 104IU/ml (104
– 105 bản sao/ ml ) đối với bệnh nhân có HBeAg (-).
Tăng ALT liên tục hoặc từng đợt ≥ 1-2 lần giới hạn bình thường và/ hoặc
sinh thiết gan thấy hình ảnh viêm gan mạn tính với mức độ hoại tử trung bình
hoặc nặng.

Lứa tuổi ≥ 18 và ≤ 60 tuổi, chưa từng được dùng thuốc kháng virút viêm
gan B nào.


12

2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân có bệnh gây loãng xương thứ phát: cường cận giáp, cường
giáp, hội chứng Cushing, viêm khớp dạng thấp
Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng tới chuyển hóa của
xương: glucocorticoid, heparin, thyroxin, estrogen
Bệnh nhân xơ gan mất bù
Bệnh nhân có thai, mắc các bệnh cấp tính
Bệnh nhân đồng nhiễm HCV, HIV
Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.4.2. Cỡ mẫu
Cách chọn mẫu: Chọn cỡ mẫu thuận tiện
Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào nghiên cứu này.
2.4.3. Nội dung nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu: bệnh nhân viêm gan B mạn tính đang điều trị bằng
tenofovir disproxil fumarat 300mg
Nhóm chứng: bệnh nhân viêm gan B mạn tính đang điều trị bằng
tenoforvir alafenamid 25mg
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được chọn vào nghiên cứu
Tiến hành đo mật độ xương bằng phương pháp DEXA tại 2 vị trí: cột
sống thắt lưng (CSTL) và cổ xương đùi (CXĐ), chỉ số T- score
Lâm sàng:

Cận lâm sàng: Công thức máu, sinh hóa máu (ure, creatinin, AST, ALT,
canxi), HbeAg, AntiHbe, HBV-DNA


13

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính
đang được điều trị bằng TDF
300mg

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính
đang được điều trị bằng TAF
25mg

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
tham gia nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
tham gia nghiên cứu

Đo mật độ xương (BMD) tại
2 vị trí: CSTL và CXD,
Tcore
Đánh giá lâm sàng, cận lâm
sàng

Đo mật độ xương (BMD) tại
2 vị trí: CSTL và CXD,

Tcore
Đánh giá lâm sàng, cận lâm
sàng

1. Đánh giá sự thay đổi mật độ xương trên bệnh nhân
viêm gan B mạn tính điều trị bằng TDF 300mg
2. So sánh mật độ xương 2 nhóm bệnh nhân viêm gan B
mạn tính điều trị bằng TDF 300mg và TAF 25mg

2.4.4. Các chỉ số nghiên cứu
2.4.4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu:
Tuổi, giới, chiều cao, cân nặng
2.4.4.2. Đo mật độ xương:
Đo mật độ xương tại CSTL và CXĐ bằng máy Hologic của Mỹ, sử
dụng tia X năng lượng kép, thực hiện tại trung tâm Y học hạt nhân bệnh
viện Bạch Mai.
Phân loại theo tiêu chuẩn WHO 1994


14

Mật độ xương bình thường: T- score ≥ -1
Giảm mật độ xương: -1> T- score> -2,5
Loãng xương: T- score ≤ -2,5
Loãng xương nặng: T- score ≤ -2,5 và có một hoặc nhiều gẫy xương
2.4.4.3. Cận lâm sàng
Công thức máu, sinh hóa máu (ure, creatinin, AST, ALT, canxi), HbeAg,
AntiHbe, HBV-DNA
2.4.5. Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu
Đo mật độ xương: sử dụng phương pháp đo hấp phụ tia X năng lượng

kép bằng máy DEXA Hologic
Các xét nghiêm sinh hóa: AST, ALT, ure, cre, …đều thực hiện trên máy
phân tích hóa sinh tự động- máy Cobas 8000 của hãng Roche
Các dấu ấn của HBV: HbeAg. Anti HBe, được xác định bằng kỹ thuật
miễn dịch điện hóa phát quang
HBV-DNA huyết tương được xác định bằng kĩ thuật Real- time PCR trên
Hệ thống Cobas AmpliPrep/ Cobas Taqman 48 của hãng Roche. Ngưỡng phát
hiện là 20IU/ml ( 116 copies/ml). Kỹ thuật được thực hiện tại labo khoa xét
nghiệm Bệnh viện Bạch mai
2.4.6. Phân tích và xử lý số liệu
Phần mềm thống kê y học SPSS 16.0
Sự khác biệt có nghĩa thống kê khi p < 0,05
2.4.7. Sai số và khống chế
Sai số do thu thập thông tin: thời gian dùng thuốc TDF
Sai số: hỏi bệnh, lâm sàng, cận lâm sàng
Hạn chế sai số:
Quy chuẩn hệ thống chẩn đoán, đánh giá bệnh nhân nghiên cứu, thăm
khám lâm sàng tỉ mỉ, cẩn thận
Thiết kế mẫu bệnh án nghiên cứu chi tiết, thu thập số liệu đầy đủ, chính xác


15

2.4.8. Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu được sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai, bộ môn Nội tổng
hợp và Phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội.
Được bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu.
Các thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật.
Khách quan trong đánh giá và phân loại, trung thực trong xử l số liệu.
2.4.4.3. Triệu chứng lâm sàng

Mệt mỏi, chán ăn, vàng da, đau hạ sườn phải, đau xương, đau khớp,
gãy xương
2.4.4.4. Cận lâm sàng
Công thức máu, sinh hóa máu (AST, ALT, ure, creatinin, canxi), vi sinh
(HbeAg, anti Hbe), HBV-DNA


16

CHƯƠNG 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Một số đặc điểm của các bệnh nhân nhóm nghiên cứu và nhóm chứng
3.1.1. Đặc điểm về giới
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở nhóm nghiên
cứu và nhóm chứng
Nhóm NC

Nhóm chứng

(n=)

(n=)

Giới tính
n

%

n

Tổng

%

n

%

Nam
Nữ
pNC-C
3.1.2. Đặc điểm về tuổi
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhóm NC

Nhóm chứng

(n=)

(n=)

Nhóm tuổi
n

%

n

pNC-C
%

18 - 29
30 - 39
40 - 49
50 - 59
> 60
Trung bình (X ±
SD)
Thấp nhất - cao nhất

3.1.3. Đặc điểm về một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng
Bảng 3.3: Đặc điểm về một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng


17

Nhóm NC
(n=)

Lâm sàng/ cận lâm
sàng

Nhóm chứng
(n=)

pNC-C

Chiều cao (cm)
Cân nặng (kg)
Hồng cầu (T/L)

HGB (g/L)
Bạch cầu (G/L)
Tiểu cầu (G/L)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Ure (mmol/l)
Creatinin (µmol/l)
MLCT (ml/ phút)
HBV-DNA
(copies/ml)
3.1.4. Đặc điểm virus học
Bảng 3.4: Đặc điểm virus học
Đặc điểm virus
học

Nhóm NC

Nhóm chứng

(n=)

(n=)

n

%

n

pNC-C

%

HbeAg (+)
Anti Hbe (+)

3.1.5. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ
Bảng 3.5: Đặc điểm các yếu tố nguy cơ
Nhóm NC

Nhóm chứng

(n=)

(n=)

Yếu tố nguy cơ
n
Mãn kinh

%

n

pNC-C
%


18

Tiền

sử

gãy

xương
Hút thuốc lá
Uống rượu
3.2. Kết quả đo mật độ xương ở nhóm nghiên cứu
Bảng 3.6: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL và CXĐ so với thời gian dùng
TDF 300mg
Vị trí
Thời gian

CSTL (g/cm2)

CXĐ (g/cm2)

()

()

dùng (năm)
<5
5 - 10
>10
p

Bảng 3.7: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL tại các vị trí khác nhau
BMD

Vị trí
L1
L2
L3
L4

CSTL (g/cm2)
()