NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và HIỆU QUẢ điều TRỊ ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG SAU GHÉP tế bào gốc tự THÂN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI 2018
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

Chuyờn ngnh: Huyt hc truyn mỏu
Mó s :

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
GS. TS. PHM QUANG VINH


HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BN
CD
CMV
cp
del(17p)
ĐUTX
FISH
Hb
HBV
HCV
Ig
IL
IMWG

ISS
LDH
MP
M-protein
MPT
MRI
NST
SDF-1α
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG
TNF- a
VEGF

bệnh nhân
cluster differentiation: chùm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
Đa u tủy xương
Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
imunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin
International Myeloma Working Group
(nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương )
International Staging System

(hệ thống xếp loại quốc tế về đa u tủy xương).
enzym lactat dehydrogenase
phác đồ melphalan - prednisolon
paraprotein: protein đơn dòng
phác đồ melphalan – prednisolon - thalidomide
Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ
nhiễm sắc thể
Stroma cell-Derived Factor-1 α (Yếu tố xuất phát từ tế bào u 1 α)
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 11 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 14 và 16
chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 4 và 14
tế bào gốc
tumor necrosis factor a: yếu tố hoại tử khối u anpha
vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng sinh nội mạc mạch


WHO

world health organization: tổ chức y tế thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


8
ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng
sinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuất
các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác [1].
Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm
2001). Theo thống kê tại Mỹ, bệnh đa u tủy xương chiếm khoảng 1% các
bệnh lý ung thư và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng năm
khoảng 4,3/100.000 dân [2].
Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị đa u
tủy xương do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp với
việc tăng cường sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tự thân và chăm sóc hỗ
trợ đã được cải thiện. Tỷ lệ sống của bệnh nhân đa u tủy xương đã tăng hơn
gấp đôi trong 10 năm qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thư
nào khác [3].
Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnh
máu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ
lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Sự ra
đời của phương pháp ghép ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa
vững chắc cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân giúp cho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một
cách đáng kể thời gian “suy tủy” sau đa hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử
vong do các biến chứng. Hiệu quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế
bào gốc tự thân rất tốt nhưng sau một khoảng thời gian nhất định bệnh có thể
tiến triển hoặc tái phát trở lại.


9
Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã
được thực hiện thành công tại bệnh viện Huyết học - Truyền máu thành phố

Hồ chí Minh, viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung
ương, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện Bạch
Mai. Bắt đầu từ tháng 12/2012 bệnh viện Bạch Mai bắt đầu thực hiện ghép tế
bào gốc tạo máu. Cho đến nay, sau sáu năm thực hiện đã tiến hành ghép tế
bào gốc tự thân được bệnh nhân đa u tủy xương. Nhằm đầy mạnh hơn nữa
việc ứng dụng hiệu quả và áp dụng một cách thường quy của phương
pháp này trong điều trị bệnh đa u tủy xương, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên
cứu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị
bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tự thân tại bệnh viện Bạch
Mai giai đoạn 2013 – 2019, với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy
xương sau ghép tế bào gốc tự thân.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị của bệnh nhân
đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tự thân.


10

1

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Bệnh đa u tủy xương
1.1.1 Khái niệm
Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do
sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào. Bệnh đa u tủy xương có thể dẫn tới
các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng
canxi máu và dễ nhiễm trùng [4].
1.1.2 Lịch sử về bệnh đa u tủy xương
Mặc dù bệnh đa u tủy xương có thể xuất hiện cả ngàn năm, nhưng trường

hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi bác sỹ Solly năm 1844. Bệnh nhân tên là
Sarah Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với mệt và đau xương do gãy
nhiều xương. BN tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN tử vong,
tử thiết cho thấy trong xương có rất nhiều chất màu đỏ. Bác sỹ Solly cho rằng
là bệnh viêm và biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các
chất trong xương. Chất này được thải qua thận. Trường hợp BN đa u tủy xương
nổi tiếng nhất là BN nam, tên là Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện
bệnh là mệt mỏi nhiều, và bác sỹ nhận thấy nước tiểu của BN bị đông cứng.
Tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãy các xương sườn
và không thể xoay trở được vì rất đau. BN được điều trị bằng cách rút bỏ
khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau nhưng mệt mỏi nhiều
hơn. Sau đó BN được dùng thép và quinine. BN bớt đau trong một thời gian,
sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN được tử thiết và
cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch và có màu đỏ.
Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa
một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng. Nước tiểu của BN McBean có tỉ trọng


11

cao, khi đun lên có màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đó là một loại
protein. Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh đa u tủy xương do bác
sỹ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi tử thiết cho
thấy tế bào to, tròn trong xương. Tế bào tương bào được mô tả bởi bác sỹ
Waldeyer năm 1875. Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc
hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương. Danh từ protein Bence Jones
được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880. Vào năm 1928,
Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng protein máu. Năm 1939,
Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gammaglobulin,
và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc trưng cho bệnh

đa u tủy xương. Năm 1953, Grabar và William đã mô tả điện di miễn dịch của
các BN ĐUTX [5].
Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972, Mathé và
Rappaport định nghĩa bệnh đa u tủy xương là bệnh “ung thư của hệ thống
tương bào” ở các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất lan tỏa hoặc
khu trú. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng trong (IgA, IgG,
IgD hoặc protein chuỗi nhẹ) trong huyết thanh hoặc nước tiểu [6].
Trong những năm 1970 đến 1975, các tác giả Durie, Salmon và Smith đã
dưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên đánh giá các chỉ số
khối u [7]. Tuy nhiên hệ thống này còn một số hạn chế đặc biệt trong phân loại
các tổn thương xương. Đến năm 2005, Greipp và cộng sự đã đưa ra phân loại
bệnh ĐUTX mới – Hệ thống phân loại quốc tế ISS [8]. Phối hợp với đó là phân
loại về tiên lượng bệnh được chia ra thành các nhóm nguy cơ dựa vào tổn
thương nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp bác
sỹ điều trị có thể bước đầu tiên lượng tình trạng bệnh [7].


12

1.1.3

Dịch tễ
Bệnh đa u tuỷ xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm

10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [2]. Bệnh thường có giai đoạn đầu
không biểu hiện triệu chứng, đó là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác
định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) . Tăng
gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn
tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [9]. Sau đó
một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu

chứng, gọi là đa u tuỷ xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma)
[10]. Dần dần chuyển sang bệnh đa u tủy xương có triệu chứng. Tỷ lệ hàng
năm của bệnh đa u tuỷ xương là 4,3/100.000 dân. Bệnh thường xảy ra ở người
lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [11]. Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ở
người da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [12].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc
với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng
không xác định hoặc đa u tủy xương. Cả hai yếu tố môi trường và gen đều
đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xương [13].
1.1.4

Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa

u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh nhân
ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng tế bào
đa u tủy. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các
đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B
CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này
đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27
và không có CD38. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân
ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm


13

mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi
trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng, ở vào
một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số
rất ít tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh. Nghiên cứu của

Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy có khả năng tạo
cụm chỉ chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [14].
Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng
40 - 45%. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội có
48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11,
15, 19, và 21[15]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến
p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả
hai nhóm đa bội và không đa bội. Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không
đa bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là
chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32. Đa số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá
trình biến đổi gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene
VDJ, quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức.
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các
tế bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài
tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di
truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào
đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất kích
thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy với
các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi động
và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại cytokine và


14

các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a, TGF-b,
bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1 và
matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các cytokine và các yếu tố

tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình tồn
tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của các tế
bào ĐUTX. Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng làm
tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình trạng tiêu
xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý.
1.1.5

Triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương
Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu, hội
chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận....[1], [16], [17].


15

Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[18].
Đau xương
Khoảng 60% BN có biểu hiện đau xương tại thời điểm chẩn đoán [12].
Cơn đau thường gặp nhất ở lưng hoặc xương sườn và ít gặp hơn trong các chi
và thường được khởi phát sau khi vận động. Cơn đau vùng lưng dữ dội, đột
ngột do tổn thương xương đốt sống có thể xảy ra sau khi ngã hoặc thậm chí sau
khi nâng vật có khối lượng nhỏ [19].
Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán.Thiếu máu là
hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương và
là hậu quả của suy thận [20].
Tăng canxi máu

Tăng canxi huyết (≥11 mg / dL) được tìm thấy trong 10–15% bệnh nhân
tại thời điểm chẩn đoán. Nó có thể phát triển ở bất kỳ thời gian trong quá trình
bệnh. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khát nước, táo bón, chán ăn, buồn nôn,
nôn mửa, lú lẫn, có thể hôn mê. Tăng canxi máu không kiểm soát có thể dẫn
đến suy thận mạn tính hoặc thậm chí tử vong [19], [21].
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng rất phổ biến ở bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân gây nhiễm
trùng là do khả năng đề kháng của cơ thể bị suy giảm. Trong ĐUTX, các tế bào
ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng là Ig bất thường, không có hoạt tính
kháng thể để bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng
hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
Ngoài ra giảm bạch cầu và liệu pháp corticosteroid cũng là những yếu tố nguy
cơ. Nhiễm trùng thường biểu hiện bằng viêm phổi, nhiễm trùng huyết hoặc


16

viêm màng não. Viêm phổi do phế cầu và các vi khuẩn gram âm là nguyên
nhân thường gặp nhất [19].

Chèn ép tủy sống
Xảy ra khi khối u phát triển tại xương đốt sống gây chèn ép khoang tủy.
Đây là biểu hiện hiếm gặp với tỷ lệ dưới 5% BN. Các dấu hiệu lâm sàng gồm
đau lưng kèm theo rối loạn cảm giác và vận động các chi, rối loạn đại tiểu tiện
và nhu động ruột [19].
Gan, lách, hạch to
Gan to có thể sờ thấy được khoảng dưới 5% BN, trong khi lách to là 1%.
Hạch to rất hiếm gặp [19].
Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,

trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 µmol/L) là khoảng 20%
tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [19]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là
sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu.
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ
chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu
thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận
[1], [16], [17], [18].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng canxi
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [22], [23].


17

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A..., thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [1], [22], [23].
1.1.6

Triệu chứng cận lâm sàng
Tế bào máu ngoại vi
Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng

70% số BN. Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu cầu
biểu hiện khoảng 5% số BN tại thời điểm chẩn đoán [19].
Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm. trên tiêu bản kính hiển vi
máu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1.1A)
[1], [17], [22].

A: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi.
B: Hình ảnh tương bào tủy.
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trong máu ngoại vi (rouleaux
formation) và tương bào tủy [24].
Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp ở 20 – 40% BN, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường. Tăng độ
nhớt huyết tương biểu hiện lâm sàng bởi tam chứng cổ điển: xuất huyết niêm


18

mạc, rối loạn thị giác và tổn thương thần kinh như đau đầu, co giật, có thể hôn
mê. Xét nghiệm đo độ nhớt cho kết quả trên 4 cp (giá trị bình thường từ 1,4 –
1,8cp). Các phương pháp điều trị bao gồm điều trị hỗ trợ, trao đổi huyết tương,
tách huyết tương và quan trọng nhất là điều trị bệnh gốc [1], [25].
Điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng loại
Ig. Khoảng 50% các trường hợp protein đơn dòng là IgG, 20% là IgA, chuỗi
nhẹ là 15 – 20%, IgD là 2% và chỉ có 0,5% với IgM, trong khi nồng độ của các
Ig bình thường giảm. Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh được xác
định bằng kháng thể đặc biệt. Bình thường tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi nhẹ này là
κ/λ là 0,26-1,65. Trong bệnh đa u tủy xương tỷ lệ này thay đổi [19], [26].
Khoảng 20% BN có kết quả điện di bình thường. Những BN này thuộc nhóm
ĐUTX không tiết [12].
Điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác định protein Bence-Jones
trong nước tiểu, gặp ở những BN ĐUTX chuỗi nhẹ, và khoảng 1/3 số BN này
có creatinin huyết thanh ≥2mg/dl [19].
Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế
bào khối u. Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên lượng

xấu, được xếp vàoyếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [8], [19].
Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ
tế bào plasmo >10% (Hình 1.1B), thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo
máu. Trong nghiên cứu của Raijkumar và cộng sự, trong số 1027 bệnh nhân
được chẩn đoán ĐUTX có triệu chứng, số lượng trung bình của tế bào plasmo
trong tủy xương là 50%, có 4% BN có ít hơn 10% tế bào plasmo. Điều đó được
giải thích là số lượng nhỏ các tế bào plasmo được phát hiện là do sự tăng sinh


19

bù đắp của tủy xương [19]. Nếu BN có khối u đơn độc ngoài tủy cần làm sinh
thiết và mô bệnh học khối u để chẩn đoán.
Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp phát hiện các tổn thương
xương. X-quang thông thường cho thấy khoảng 80% số BN tại thời điểm chẩn
đoán có tổn thương xương dạng khuyết xương, loãng xương hoặc gãy xương
bệnh lý. Tổn thương thường gặp ở xương đốt sống, xương sọ, xương sườn,
xương chậu, đầu gần xương cánh tay và xương đùi [27]. Xạ hình xương cũng
là một kỹ thuật có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc, nhưng phương pháp này chỉ
phát hiện được tổn thương xương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương.
Các bất thường di truyền
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các BN ĐUTX đều có bất thường về
NST và gen. Bằng kỹ thuật FISH, các chuyển đoạn NST có thể gặp là t(11;14),
t(4;14), t(14,16) [28]. Về số lượng NST, có thể gặp mất NST 13, mất NST 17p,
thêm NST 1q, đa bội hoặc thiểu bội. Thay đổi số lượng NST góp phần vào cơ
chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [29].
1.1.7

Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
Dựa trên các biểu hiện sau:
- Có globulin đơn dòng trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu.
- Tăng tương bào trong tủy xương.
- Có ảnh hưởng đến một hay nhiều cơ quan khác: suy thận, thiếu máu,

tăng canxi máu, tăng độ quánh máu, bột thận hoặc nhiễm khuẩn.
- Nếu tương bào tủy >10% nhưng không có tổn thương mô thì gọi là đa
u tủy xương không triệu chứng [30].
Để thuận lợi cho chẩn đoán, có một số tiêu chuẩn sau:
Tiêu chuẩn của Bart Barloge (1999):
- Tiêu chuẩn chính


20





o Có u tương bào trên sinh thiết tủy hoặc ở một tổ chức,
o Tương bào tủy >30%
o Tăng protein đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu.
IgG >3500mg/dl và/hoặc
IgA >2000mg/dl hoặc
Chuỗi nhẹ >1g/24h trong nước tiểu.
- Tiêu chuẩn phụ:
o Tương bào tủy từ 10-30%.
o Tăng Ig đơn dòng trong máu và/ hoặc nước tiểu:

 IgG <3500mg/dl hoặc
 IgA <2000mg/dl hoặc
 Chuỗi nhẹ <1g/24h trong nước tiểu.
o Tổn thương mất xương, khuyết xương trên X-quang.
o Giảm Ig bình thường trong máu: IgM <50mg/dl, IgA <100
mg/dl, IgG <600mg/dl.
Tiêu chuẩn theo IMWG (2003):
Đến năm 2003, Hiệp hội nghiên cứu về ĐUTX quốc tế (IMWG) đã có

công bó một hệ thống danh pháp, hướng dẫn chẩn đoán, theo dõi và điều trị
bệnh ĐUTX. Hệ thống hướng dẫn này bao gồm tiêu chuẩn chẩn đoán, hệ thống
phân loại giai đoạn bệnh cũng như đưa ra các phác đồ điều trị cho BN ĐUTX.
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG:
- Tương bào tủy ≥10% và/ hoặc u tương bào.
- Có protein đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu.
- Có bằng chứng hủy hoại cơ quan khác do rối loạn tăng sinh tương bào
(CRAB):
o
o
o
o

Tăng canxi máu >2,75mmol/l
Suy thận: creatinin >173µmol/l.
Thiếu máu: Hb <100g/l.
Có tổn thương ổ tiêu xương hoặc loãng xương nặng hoặc gãy
xương bệnh lý.

Năm 2015, IMWG bổ xung thêm một số tiêu chuẩn để chẩn đoán
ĐUTX, những tiêu chuẩn này có giá trị tương đương với các tiêu chuẩn

CRAB:


21

- Tỷ lệ tương bào trong tủy xương ≥60%.
- Tỷ lệ giữa 2 loại chuỗi nhẹ tự do (κ/λ) trong huyết thanh >100 lần,
trong đó chuỗi nhẹ bệnh lý >100mg/l (tiêu chuẩn này tương đương và có thể
thay thế cho tiêu chuẩn (a) trong nhóm CRAB nêu trên). Trong trường hợp BN
không có tăng Ig đơn dòng và cũng không có thay đổi bất thường về tỷ lệ chuỗi
nhẹ tự do nhưng vẫn có tăng tỷ lệ tương bào >10% trong tủy xương thì BN sẽ
được xếp vào nhóm ĐUTX không tiết.
- Có trên một tổn thương xương trên MRI với kích thước ≥5mm [31].
Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Có 2 cách phân loại là theo Durie-Salmon và ISS (bảng 1.1).
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon và ISS
Giai đoạn

I

II

III

Tiêu chuẩn Durie-Salmon
Có tất cả các biểu hiện sau:
- Hb >10g/dl.
- Canxi <12 mg/dl
- Cấu trúc xương bình thường hoặc chỉ
có u tương bào ở tủy xương

- Ig ở mức:
o IgG <5 g/dl.
o IgM<3 g/dl.
o Protein Bence-Jones <4g/24h.
Không phải I, III
Có một trong các dấu hiệu:
- Canxi >12 mg/dl.
- Có khuyết xương.
- Các Ig ở mức:
o IgG >7 g/dl.
o IgM >5 g/dl.
o Protein Bence-Jones >12 g/24h.

Tiêu chuẩn ISS
Beta 2 microglobulin
<3,5 g/dl.
Albumin huyết thanh
≥35 g/l.

Không phải I, III
Beta 2 micro
globulin ≥5,5 mg/dl.

Chẩn đoán theo tiến triển bệnh
Bảng 1.2. Phân loại ĐUTX theo tiến triển bệnh [32].


22

ĐUTX thầm lặng

ĐUTX tiến triển
- Protein đơn dòng ≥30g/l.
Có một trong các biểu hiện sau:
- Tương bào tủy ≥10%.
- Không có cơ quan hoặc mô bị tổn - Canxi >11,5mg/dl.
- Suy thận: creatinin >1,73 mg/dl.
thương.
- Thiếu máu: Hb <10 g/dl, hoặc ít
- Không có tổn thương xương.
hơn mức bình thường 2g.
- Có tổn thương xương.
Chẩn đoán phân biệt
Tăng gamma đơn dòng chưa xác định (MGUS).
Tăng gamma đơn dòng chưa xác định chiếm 3,2% ở người trên 50 tuổi
và 5,8% ở người trên 70 tuổi [9]. Tăng gamma đơn dòng chưa xác định đặc
trưng bởi M-protein <30g/L, tương bào trong tủy <10%, không có bằng chứng
của phá hủy mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [33]. Giai đoạn này tiến
triển thành bệnh ĐUTX với tỷ lệ khoảng 1% một năm. Yếu tố chính làm cho
MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX bao gồm loại M-protein, bất thường tỷ lệ
chuỗi nhẹ tự do và hơn 95% có bất thường về gen, NST.
Đa u tủy xương tiềm ẩn (SMM).
Danh từ đa u tủy xương tiềm ẩn được định nghĩa đầu tiên bởi tác giả
Kyle và Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh >30 g/L và có
trên 10% tương bào trong tủy xương, nhưng không có tổn thương hủy xương
hay những biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67]. Tiêu chuẩn của
ĐUTX tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein >30 g/L, và/ hoặc có >10% tương
bào trong tủy xương, không có bằng chứng của hủy các cơ quan do bệnh tăng
gamma đơn dòng. Khoảng 10% BN ĐUTX có tiền sử ĐUTX tiềm ẩn. Hầu hết
các trường hợp đa u tủy xương tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh ĐUTX [19].
Bệnh bạch cầu cấp dòng tương bào (Plasma cell leukemia).

Bệnh bạch cầu cấp dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc
trưng bởi số lượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm >20% trong tổng số


23
bạch cầu (số lượng tuyệt đối >2.10 9/L) [34]. Có 2 dạng bạch cầu dòng tương
bào: bệnh mới chẩn đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh ĐUTX đã chẩn đoán.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu dòng tương bào rất nặng, rất khó điều
trị, thường kháng trị với các liệu pháp thông thường.
U tương bào đơn độc
U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng
tương bào, khối u thường nằm trên cột sống. Chẩn đoán thường dựa vào sinh
thiết khối u, giải phẫu bệnh lý cho thấy có tương bào trong mẫu mô của khối u.
Ngoài ra, không phát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương. Điều
trị bao gồm xạ trị tại chỗ. Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN có thể chuyển thành
ĐUTX, thời gian trung bình là 2 năm.
U tương bào ngoài tủy (Extramedullary plasmacytoma).
U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương,
thường ở đường hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân). Những vị trí
khác bao gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da.
Trong hầu hết các trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ở nhiều
vị trí khác nhau. Chẩn đoán dựa trên sinh thiết [35].
Đa u tủy xương thể không tiết.
Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xương, rất khó chẩn đoán. Cách
duy nhất là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương. Số
lượng tương bào trong tủy chiếm >10%. Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết
thanh bất thường. Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều
trị [36].
Đa u tủy xương dạng đặc xương (Hội chứng POEMS).
Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (polyneuropathy), gan

lách hạch lớn, bệnh lý nội tiết, có xuất hiện M-protein và có tổn thương da.
Bệnh cảnh lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái hoá đa
dây thần kinh. Tổn thương thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác.


24

Có nhiều sang thương đặc xương. Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da,
sang thương mao mạch trên da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị,
rậm lông. Loại M-protein thường là IgA Lambda <30 g/L và có ít hơn 5%
tương bào trong tủy xương. Sinh thiết tại vùng xương đặc giúp chẩn đoán [19].
1.1.8 Tiên lượng bệnh
Theo một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, việc kết hợp giữa yếu tố di
truyền, chỉ số LDH và phân loại theo ISS đã giúp cải thiện đáng kể việc đánh
giá tiên lượng bệnh (bảng 1.3).
Bảng 1.3. Các yếu tố tiên lượng bệnh [37].
Yếu tố tiên lượng
Chỉ số ISS: theo bảng 1.1
Yếu tố di truyền:
Nguy cơ cao
Nguy cơ tiêu chuẩn
Chỉ số LDH huyết thanh:
Bình thường
Cao
Chỉ số R-ISS
I
II
III

Chỉ số

Có del(17p) và/ hoặc t(4;14) và/ hoặc t(14;16)
Không thuộc nhóm nguy cơ cao
Nồng độ LDH < ngưỡng giới hạn cao của giá
trị bình thường.
Nồng độ LDH > ngưỡng giới hạn cao của giá
trị bình thường
ISS I và nguy cơ tiêu chuẩn về yếu tố di truyền
và chỉ số LDH huyết thanh bình thường
Không thuộc R-ISS I và III
ISS III và một trong hai tiêu chuẩn:
- Nguy cơ cao về yếu tố di truyền.
- Chỉ số LDH huyết thanh cao.

Theo nghiên cứu của Paumbo và cộng sự, thời gian sống thêm không
bệnh (PFS) trung bình là 66 tháng đối với bệnh nhân có giai đoạn R-ISS I, 42
tháng đối với bệnh nhân có R-ISS giai đoạn II và 29 tháng đối với bệnh nhân
có R-ISS giai đoạn III. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau 5 năm là 82%
cho giai đoạn R-ISS I, 62% cho R-ISS giai đoạn II và 40% cho R-ISS giai đoạn
III. Thời gian sống thêm trung bình là 83 và 43 tháng đối với bệnh nhân giai
đoạn II và R-ISS giai đoạn III [37].


25

1.1.9

Điều trị
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán

cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại

thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX (Hình 1.3).
Hình 1.3. Tóm tắt lịch sử điều trị đa u tủy xương.

Giai đoạn trước khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ra đời, điều trị bệnh
ĐUTX chỉ gồm các thuốc thuộc nhóm akyl hóa như Melphalan và Prednisolon.
Các phác đồ kết hợp kết hợp Melphalna và Prednisolon (MP) cho tới nay vấn
được coi là phác đò chuẩn để điều trị bệnh. Năm 1986, phương pháp ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân ra đời và được ứng dụng điều trị cho tới nay. Từ
những năm 90 thế kỷ XX, các thuốc mới như Thalidomide, Bortezomib,
Lenalidomide đã trở thành những thuốc được lựa chọn hàng đầu cho điều trị
ĐUTX.
Điều trị ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân.
Đa số các BN ĐUTX là người lớn tuổi và mắc các bệnh lý nội khoa kết
hợp do đó tiên lượng thường xấu hơn đối với phương pháp ghép tế bào gốc tự