ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ u NGUYÊN bào THẦN KINH đệm BẰNG PHẪU THUẬT kết hợp xạ TRỊ và hóa CHẤT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM TRNG NAM

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị U NGUYÊN
BàO
THầN KINH ĐệM BằNG PHẫU THUậT KếT
HợP
Xạ TRị Và HóA CHấT

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM TRNG NAM

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị U NGUYÊN
BàO
THầN KINH ĐệM BằNG PHẫU THUậT KếT
HợP
Xạ TRị Và HóA CHấT

Chuyờn nghnh: Ngoi khoa
Mó s: 60720123
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1.PGS.TS Kiu ỡnh Hựng
2.TS. Nguyn Quang Hựng


HÀ NỘI – 2017
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

CTV

: Thể tích u lâm sàng (Clinical target volume)

GCS

: Thang điểm đánh giá tri giác theo Glasgow (Glasgow coma scale)

GMB

: U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma Multiforme )

GTV

: Thể tích khối u thô (Gross tumor volume)

IMRT

: Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated radiation therapy)

LINAC

: Máy gia tốc tuyến tính (Linear acceleration)

MRI

: Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic resonance imaging)

PET

: Chụp căt lớp bằng bức xạ positron
(Positron emision tomography)

PTV

: Thể tích kế hoạch điều trị (Planning target volume)

WBRT

: Xạ trị toàn não (Whole brain radiotherapy)

WHO

: Tổ chức y tế thế giới (Word health organization)

MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
U não là thuật ngữ dùng để chỉ các khối u choán chỗ trong hộp sọ, bao
gồm u não lành tính và ác tính. U não ác tính có 2 loại là nguyên phát và thứ
phát (u di căn từ cơ quan khác đến).
U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma) là loại u nguyên phát của
hệ thần kinh trung ương, xuất phát từ các tế bào thần kinh đệm, trong đó phát
triển chủ yếu từ dòng sao bào đệm (Astrocytes).
Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO), u nguyên bào thần
kinh đệm thuộc loại u có độ ác tính cao nhất (độ 4)[1].
Tỷ lệ u nguyên bào thần kinh đệm khá cao, chiếm khoảng 12 – 15 %
các loại u nội sọ và 60 – 75 % u sao bào. Tại Mỹ, tần xuất khoảng 2,96 ca mới
mắc / 100.000 dân / năm [2]. Tại Anh, glioblastoma gặp 7,36 / 100.000 dân và
lứa tuổi gặp nhiều nhất từ 50 – 59 (Baker 1976). Tại Việt Nam, các tác giả
nghiên cứu về u thần kinh đệm như: Hoàng Minh Đỗ (2009), tỷ lệ
glioblastoma là 17,2 %; Kiều Đình Hùng (2006) tỷ lệ là 62,7 %; Hoàng Văn
Mạnh (2013 ) tỷ lệ 45,3 % [3-5].
Mặc dù là bệnh lý hay gặp nhưng u nguyên bào thần kinh đệm là loại u
tiến triển nhanh, khó điều trị và tỷ lệ tử vong cao. Việc chẩn đoán và điều trị

thường ở giai đoạn nặng do bệnh nhân đến khám bệnh muộn.
Ngày nay, nhờ các tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong lĩnh vực Y học,
nhiều phương tiện mới, hiện đại ra đời và phổ biến như CT, MRI , hay chụp
cắt lớp bức xạ đơn photon (SPECT),chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET),
các kỹ thuật hóa mô miễn dịch nên việc chẩn đoán u não nói chung và u
nguyên bào thần kinh đệm nói riêng đã có nhiều thuận lợi. Các phương tiện
chẩn đoán hiện đại không những cho phép xác định chính xác vị trí, kích
thước, tình trạng chèn ép não, mức độ xâm lấn của u vào tổ chức xung quanh


9

mà còn giúp các nhà phẫu thuật bước đầu xác định tính chất mô học của u để
có thể đề ra những phương thức điều trị thích hợp nhất.
Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm bao gồm 3 phương pháp chính:
phẫu thuật lấy u, xạ trị, điều trị hóa chất. Trước đây bệnh nhân chỉ được phẫu
thuật đơn thuần, thời gian sống thêm trung bình ngắn ( < 8 tháng ). Hiện nay
trên thế giới đang có những thay đổi lớn trong điều trị u nguyên bào thần kinh
đệm. Nhiều trung tâm đang tiến hành ứng dụng kỹ thuật xạ trị mới, các thuốc
điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu quả điều trị và cải
thiện chất lượng sống cho bênh nhân. Một trong những hướng nghiên cứu
mới hiện nay là điều trị phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị. Tại Việt Nam đã có
nhiều công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật u não tế bào
hình sao bậc cao, song ít đề cập tới u nguyên bào thần kinh đệm, đặc biệt là
vai trò của hóa xạ trị phối hợp. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh
giá kết quả điều trị u nguyên bào thần kinh đệm bằng phẫu thuật kết hợp
xạ trị và hóa chất” nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính, cộng
hưởng từ u nguyên bào thần kinh đệm đa hình vùng bán cầu đại não.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp xạ trị và hóa chất u

nguyên bào thần kinh đệm đa hình vùng bán cầu đại não.


10

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc hệ thống thần kinh đệm.
Mô thân kinh được cấu tạo bởi hai loại tế bào: những tế bào thần kinh
chính thức ( neuron) và các tế bào thần kinh đệm ( glial). Ngoài ra, còn có các
thành phần đệm đỡ và mạch máu nuôi dưỡng.
Những tế bào thần kinh đệm thường nhỏ, có nhiều nhánh ngắn đan
chéo nhau tạo thành mạng lưới để che chở cho thân và các trụ trục của
neuron. Chúng còn tạo ranh giơi ngăn cách mô thân kinh vời các mô khác,
tham gia vào dẫn truyền xung thần kinh và góp phần vào sửa chữa các tổn
thương của mô thần kinh.
Các tế bào thần kinh đệm (Glial) khác với các tế bào thần kinh chính
thức ở chỗ chúng không có tính dễ bị kích thích và dẫn truyền mà chỉ đóng
vai trò chống đỡ và nuôi dưỡng cho các tế bào thần kinh chính thức. Những tế
bào thần kinh đệm thường nhỏ, có nhiều nhánh ngắn đan chéo nhau tạo thành
mạng lưới để che chở cho thân và các sợi trục của nơron. Chúng còn tạo ranh
giới ngăn cách mô thần kinh với các mô khác, tham gia vào dẫn truyền xung
thần kinh và góp phần sửa chữa các tổn thương của mô thần kinh.
Dựa vào những đặc điểm hình thái và chức năng, có thể chia ra các loại
thần kinh đệm sau:
Tế bào thần kinh đệm hình sao (Astroglia)
Có hai loại tế bào thần kinh đệm hình sao:
-

Tế bào sao loại sợi: ở chất trắng của não, tế bào nhỏ, hình cầu ( trứng ), có 20

- 40 nhánh dài, mảnh, tạo ra mạng lưới dày đặc những tơ thần kinh đệm chạy

-

tới mạch máu để hấp thu dưỡng chất chuyên cho mô thần kinh.
Tế bào hình sao dạng nguyên sinh: nằm trong chất xám của thầ kinh trung
ương, nhân tế bào lớn, tròn, ít chất nhiễm sắc, bào tương có nhiều ty thể, các


11

nhánh ngắn và lớn, chia nhánh nhiều hơn so với loại sợi
Số lượng tế bào hình sao chiếm khoảng ¼ tổng số tế bào thần kinh đệm.
Tế bào thần kinh đệm làm nhiệm vụ chống đỡ cho mô thần kinh. Những
nhánh của các tế bào sao bám vào thành mạch và tiếp xúc với các nơron khác
hình thành nên một mảng lưới sợi nhỏ, đan xen với lưới mao mạch và mô
thần kinh nằm trong các lỗ lưới ấy.
Loại tế bào thần kinh lợp ống nội tủy (Ependyma):
Tạo thành một lớp biểu mô vuông (trụ) đơn, lót toàn bộ mặt trong ống
nội tủy và các buồng não thất.
Tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglia):
Đây là nhóm tế bào thần kinh đệm chiếm nhiều nhất, khoảng ¾ tổng số
tế bào thần kinh đệm. Chúng có cả ở hệ thần kinh trung ương cũng như ngoại
biên, thường bao quanh thân nơron hoặc tạo thành màng bao bọc ngoài những
sợi thần kinh và là một thành phần tạo nên tận cùng thần kinh. Tế bào có
đường kính nhỏ, thân hình gãy góc, có một ít nhánh ngắn xuất phát từ các góc
tế bào, những nhánh này ít chia nhánh phụ.
Tế bào thần kinh đệm nhỏ (Microglia)
Nhóm tế bào thần kinh đệm nhỏ có số lượng ít hơn những loại trên và có
nguồn gốc từ trung mô. Những tế bào này xuất hiện trong hệ thần kinh trung

ương vào cuối thai kỳ và trong giai đoạn sơ sinh. Nguồn gốc chủ yếu của
chúng là từ màng não mềm và áo ngoài các mạch máu.
Tế bào thần kinh đệm nhỏ có cả ở chất xám và chất trắng. Trong trường
hợp mô thần kinh bị viêm hay tổn thương, tế bào thần kinh đệm nhỏ có khả
năng sinh sản và trở nên di động, trong bào tương có nhiều thể thực bào.
Ngoài ra còn có 2 loại tế bào thần kinh đệm chỉ thấy ở hệ thần kinh
ngoại biên là các tế bào Schwann bao bọc xung quanh sợi trục của nơron thần
kinh ngoại biên và các tế bào vệ tinh nâng đỡ các nơron trong các hạch thần
kinh ngoại biên.
1.2. Dịch tễ học và nguyên nhân


12

Khoảng 51.000 ca u não nguyên phát được chẩn đoán ở Hoa Kỳ mỗi
năm, 36% trong số đó là u não tế bào hình sao.Trong đó hơn 1 nửa là GBM và
AA [10-12].
Tỷ lệ mắc u não tế bào hình sao có xu hướng cao nhất ở các nước phát
triển. Ở Tây Âu, Bắc Mỹ và Úc, có khoảng 6 – 11 trường hợp mới mắc trong
100.000 dân mỗi năm ở nam và 4 – 11 trường hợp ở nữ. Tỷ lệ mắc cũng cao
hơn ở người da trắng so với người Châu Phi hay gốc Á Âu, sự khác biệt này
cũng được quan sát thấy ở trẻ em. Nghiên cứu trên 8947 trường hợp các khối
u của hệ thống thần kinh trung ương tại bệnh viện lực lượng vũ trang
Washington DC cho thấy tỷ lệ mắc u não tế bào hình sao ở người da trắng là
gấp đôi so với người da đen [13, 14]. Jenkin RB cho rằng u não tế bào hình
sao chiếm 30% của các khối u hệ thống thần kinh trung ương chiếm 80% của
tất cả các khối u não ác tính [15]. Tại Việt Nam theo tác giả Dươg Chạm
Uyên và Nguyễn Như Bằng từ năm 1991 đến 1993, trong 163 trường hợp u
não có 58,4% là u não bán cầu và 37,2% u não tế bào hình sao[16]. Theo Trần
Chiến tỷ lệ u não tế bào hình sao bán cầu đại não có đo ác tính cao chiếm

76%[17]. Kiều Đình Hùng cho thấy tỷ lệ GBM là 62,7% trong nhóm u não tế
bào hình sao bậc cao [5].
Tuổi trung bình của những bệnh nhân AA là 45 – 50 tuổi, trong khi đó là
60 – 65 tuổi ở những bệnh nhân GBM. Đa số u thần kinh đệm xuất hiện ở
những bệnh nhân cao tuổi, hiếm gặp ở trẻ em [18]. Tỷ lệ mắc bệnh không có
sự khác nhau giữa nam và nữ [19].
Hiện nay cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây ra u não tế bào hình sao
vẫn chưa rõ ràng và đang tiếp tục nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy
15% u não tế bào hình sao có liên quan tới u xơ thần kinh. Ngoài ra có một số
yếu tố thuận lợi gây ra u như: chế độ ăn có chứa nhiều nitrosamine, tiếp xúc
nhiều với hóa chất, thuốc diệt cỏ, sóng điện từ, sóng siêu vi, bức xạ…
U não tế bào hình sao độ cao không liên quan đén yếu tố gia đình hay


13

yếu tố môi trường xung quanh. Tuy nhiên có 1 tỷ lệ các u não tế bào hình sao
bậc cao đi kèm với những bệnh ung thư mang tính chất gia đình như: ung thư
vú, sarcoma mô mềm, bệnh bạch cầu [14, 18, 20].
Trong lĩnh vực sinh học phân tử, nhiều đột biến có ý nghĩa tiên lượng bệnh đã
được tìm thấy, đó là đột biến mất đoạn 1p/19q trên genisocitratedehydrogenase (IDH
1) và O6 – mehtylguanine – DNA methyltransferase (MGMT). Ngoài ra biểu hiện
quá mức của yếu tố thụ thể tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở những bệnh nhân u
thần kinh đệm có tiên lượng sống thêm kéo dài [21, 22].
1.3. Phân loại u não tế bào hình sao
1.3.1. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO)
Theo phân loại năm 2007, WHO chia u não tế bào hình sao theo mức độ
ác tính thành 4 độ[1]:
- Độ 1:
+ U tế bào sao có lông (Pylocytic)

+ U tế bào đệm hình sao nền não thất thể tế bào khổng lồ
(Subependymal giant cell astrocytoma)
- Độ 2:
+ U sao bào lông dạng nhầy (Pilomyxoid)
+ U tế bào đệm hình sao sắc tố vàng đa hình thái
(Pleomorphic xanthoastrocytoma)
+ U tế bào đệm hình sao lan tỏa (Diffuse astrocytoma), bao gồm:
 U tế bào đệm hình sao dạng sợi (Fibrilary astrocytoma)
 U tế bào đệm hình sao dạng nguyên sinh
(Protoplasmic astrocytoma)
 U tế bào sao phồng (Gemistocytic astrocytoma)
- Độ 3: + U tế bào hình sao giảm biệt hóa (Anaplastic astrocytoma)
- Độ 4: + U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma), bao gồm:
 U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma multiforme)
 U nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ (Giant cell glioblastoma)
 Sarcom nguyên bào thần kinh đệm ( Gliosarcoma )
+ U thần kinh đệm não ( Gliomastosis Cerebri )
1.3.2. Phân loại u não tế bào hình sao bậc cao tại Việt Nam
Theo tác giả Lê Xuân Trung, phân loại các khối u não tế bào hình sao


14

bậc cao chia làm 2 nhóm[7]:
-

U tế bào hình sao giảm biệt hóa (Astrocytoma bậc 3 – AA): chiếm 30% u não

-

tế bào hình sao, thường gặp ở tuổi 40 – 60.
U nguyên bào thần kinh đệm (Astrocytoma bậc 4) là những u tiến triển nhanh
thuộc loại ác tính nhất.
1.4. Chẩn đoán
Chẩn đoán u não tế bào hình sao bậc cao dựa vào triệu chứng lâm sàng,
chẩn đoán hình ảnh đặc biệt là hình ảnh cộng hưởng từ, xét nghiệm mô bệnh
học và nhuộm hóa mô miễn dịch.Triệu chứng lâm sàng và đặc điểm hình ảnh
cộng hưởng từ có giá trị gợi ý loại u não, tuy nhiên để xác định chính xác phải
dựa vào xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật hoặc sinh thiết u.
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân u não tế bào hình sao
thay đỏi tùy thuộc vị trí, kích thước khối u. Một đặc điểm chung là các triệu
chứng lâm sàng sẽ tiến triển không ngừng. Khi kích thước khối u tăng lên,
phù nề xung quanh khối u tăng lên sẽ xuất hiện hội chứng tăng áp lục nôi sọ
[3, 5, 17].
1.4.1.1. Triệu chứng chung
- Đau đầu: đau đầu âm ỉ, liên tục, tăng dần là triệu chứng thường gặp, 80
– 90% bệnh nhân có triệu chứng đau đầu. Theo Kiều Đình Hùng (2006) có
100% bênh nhân có đau đầu. Đau đầu thường nặng hơn vào buổi sángvaf có
thể bắt đầu từ một vị trí sau đó lan ra khắp đầu. Đau đầu tăng khi thay đổi tư
thế, ho hoặc hắt hơi.
- Nôn, buồn nôn gặp ở 65 – 68% các trường hợp u não. Nôn thường là
dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ.
- Chóng mặt: Gặp ở khoảng 50% bệnh nhân u não. Có thể có rối loạn
thăng bằng, mất phối hợp động tác.


15

- Giảm hoặc mất trí nhớ.

-Thay đổi ở đáy mắt: phù gai thị là triệu chứng hay gặp,là biểu hiện của
hội chứng tăng áp lực nội sọ.
- Động kinh: động kinh toàn thể, động kinh cục bộ, cơn co giật thân não
1.4.1.2. Triệu chứng khu trú
Tùy vào vị trí khối u sẽ ảnh hưởng tới các vùng chức năng cụ thể gây ra
các triệu chứng thần kinh khu trú khác nhau.
- U não thùy trán: triệu chứng rối loạn tâm thần tương đối hay gặp: trạng
thái vô cảm, giảm trí nhớ, tâm thần trì trệ… U chèn ép vào dây thần kinh
khứu giác gây mất ngửi, nhìn mờ hoặc mù khi chèn ép dây thị giác.
- U não thùy thái dương: Do u chèn ép vào hồi móc sẽ gây nên ảo thính,
ảo khứu, ảo vị. Có thể có các cơn chóng mặt tiền đình – vỏ não. Rối loạn hoặc
mất ngôn ngữ do tổn thương trung tâm ngôn ngữ ở thùy thái dương của bán
cầu ưu thế.
- U não thùy chẩm: giảm thị lực và bán manh cùng bên.
- U não thùy đỉnh: u chèn ép vào vùng vận động gây liệt nửa người đối bên.
- U não thất: u gây giãn não thất, xuất hiện sớ các triệu chứng tăng ápluwcj
nội sọ. Ngoài ra u chèn ép vào vùng dưới đồi gây ra các triệu chứng thần kinh
khu trú.
1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh
Trước đây việc chẩn đoán u não nói chung và u não tế bào hình sao nói
riêng thường dựa chủ yếu vào lâm sàng với hai hội chứng chính là tăng áp lực
nội sọ và các dấu hiệu thần kinh khu trú. Do vậy chẩn đoán thường muộn khi các
triệu chứng lâm sàng điển hình. Ngày nay, nhờ các tiến bộ của các phương pháp
chẩn đoán, đặc biệt là các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, u não ngày càng
được chẩn đoán sớm hơn.
Đặc điểm chung trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ( CT ) và cộng hưởng
từ (MRI) các khối u não:


16

- Dấu hiệu trực tiếp: xác định vị trí, kích thước, tính chất, ranh giới của
u. Các khối u não thường ngấm thuốc mạnh sau tiêm.
- Các dấu hiệu gián tiếp: hình ảnh phù não quanh u và dấu hiệu choán
chỗ trong não:
+ Phù não xung quanh: mức độ phù não có thể được đánh giá theo 3 mức
độ theo tác giả Kazner (1981) [23]:
 Độ 1: Rìa phù não < 2cm đường kính quanh u.
 Độ 2: Rìa phù não > 2cm quanh u, có thể chiếm tới một nửa bán cầu.
 Độ 3: Vùng phù não chiếm hơn một nửa bán cầu.
+ Dấu hiệu choán chỗ: thấy được sự thay đổi hình dạng, cấu trúc các não
thất, và sự dịch chuyển của đường giữa. Mức độ dịch chuyển đường giữa có
thể chia ra làm 3 mức độ:
 Độ 1: Dịch chuyển dưới 5mm.
 Độ 2: Dịch chuyển từ 5 – 10mm.
 Độ 3: Dịch chuyển trên 10mm. Khi đường giữa bị dịch chuyển >
15mm cần phối hợp lâm sàng để xử lý cấp cứu.
- Những đặc điểm của u não tế bào thần kinh đệm bậc cao trên CT hay
MRI là sự hiện diện của phù não quanh u, xuất huyết, hoại tử và vôi hóa.
Ngoài ra, các đặc điểm thường thấy trong u não tế bào hình sao bậc cao là sự
tăng quang và xâm lấn xung quanh. Việc phá vỡ hàng rào máu não cũng góp
phần nâng cao độ tương phản. Các hình ảnh khác của u thường là có hoại tử
bên trong, vỏ bao dày bất thường (thường > 1cm), mật độ không đồng nhất.
Khác với u não tế bào hình sao bậc thấp, hình ảnh thường là u có mật độ
tương đói đồng nhất, vỏ bao mỏng (< 2mm) và không tăng quang.
1.4.2.1. Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Hiện nay chụp cắt lớp vi tính được áp dụng rộng rãi và có giá trị trong
chẩn đoán các bệnh lý sọ não nói chung và u não nói riêng [5, 17, 24, 25].
Với Glioblastoma: Hình ảnh đặc hiệu là viền tăng tỷ trọng đậm, có hoại

17

tử trong u. Về hình thái: u có ranh giới không rõ, xâm ấn tổ chức xung quanh.
U có thể xâm lấn sang bán cầu đối diện.
Không tiêm thuốc: U đồng hoặc giảm tỷ trọng, cùng với giả tỷ trọng
trung tâm do hoại tử. Phù não rộng và đè đẩy, có thể có chảy máu, vôi hóa
trong u.
Có tiêm thuốc cản quang: bắt thuốc mạnh, không đồng nhất, viền u bắt
thuốc mạnh hơn.
1.4.2.2. Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Chụp MRI đã mang lại những giá trị nhất định với 5 mục đích chính
hướng tới: chẩn đoán phân biệt tổn thương là khối u hay không u, u nguyên
phát hay thứ phát, u bậc thấp hay bậc cao, đánh giá sự lan rộng của khối u,
đánh gái tổ chức u còn sót sau phẫu thuật. Bởi vậy ns là 1 phương pháp góp
phần tiếp cận chẩn đoán tế bào học và bậc của khối u, đồng thời là 1 phương
pháp chẩn đoán loại trừ u não với các bệnh lý khác nhất là áp xe và nhồi máu.
Đay cũng là 1 phương tiện được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị mà hiện
nay trên thế giới đang áp dụng [24-30].
Với Glioblastoma: khối u tín hiệu hỗn hợp, thâm nhiễm xung quanh và
hoại tử ở trung tâm. Có thể có chảy máu trong u và thường ít có vôi hóa trong u.
Viền quanh khối u tăng tín hiệu mạnh trên ảnh T2. U gây phù não rộng
xung quanh gây ra hiệu ứng khối rõ, đẩy lệch đường giữa sang bên đối diện,
ngấm thuốc mạnh sau tiêm thuốc đối quang tĩnh mạch.


18

Hình 1.1: Hình ảnh MRI Glioblastoma
(Nguồn: Marica Eoli, Francesca Menghi [27])

1.4.3. Mô bệnh học u nguyên bào thần kinh đệm
Hình ảnh đại thể của u nguyên bào thần kinh đệm khá điển hình với ranh
giới hình vòng cung không rõ rệt, cắt ngang u có thể gặp màu xám hay hồng,
có điểm hoại tử màu vàng hoặc ở vùng có chảy máu thì đỏ nâu thẫm. Thành
mạch máu trong u tăng sinh dày. Có thể gặp nang hay nhiều ổ, u thường có mật
độ mềm và chỉ cứng khi xâm lấn dính vào màng não, gây chảy máu. Các hạch
thần kinh hay bị khối u xâm lấn, tạo các ổ sâu và xốp, đa phần chỉ có 1 ổ, đôi
khi kèm các ổ vệ tinh nhỏ. Đường viền hình cầu của u có khi chiếm cả phần
chủ yếu của chất trắng, còn ở thùy trán, thái dương không lan tỏa đến hạch nền
não. Thể “con bướm” là u xâm lấn vào đến thể chai và lan sang 2 bên bán cầu.
Hình ảnh mô học vi thể của các khối u nguyên bào thần kinh đệm rất
khác nhau. Khối u luôn dày đặc tế bào, nhưng có thể đồng dạng hoặc đa hình
với nhiều giai đoạn trung gian giữa 2 loại tế bào. Lấy tế bào áp trên nền ướt
dễ dàng cho thấy mật độ tế bào u cao. Tính biệt hóa thấp, tạo sự giảm thiểu
các nhánh bào tương (sợi) và bắt màu nhân đậm, đa hình thái thường cho


19

phép chẩn đoán là u nguyên bào thần kinh đệm. Nhiều tác giả cho là thường
gặp 3 thể u chủ yếu sau:
- U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma Multiforme)
- U nguyên bào thần kinh đệm hỗn hợp với fibrosarcoma (Gliosarcoma)
- U nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ (Giant cell glioblastoma)

Hình 1.2: Mô bệnh học Glioblastoma multiforme
(A: Độ phóng đại 2o lần; B: Độ phóng đại 100 lần)
(Nguồn: Patrick Y. Wen và Santosh Kesari (2008) [9])
1.5. Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị nhưng tiên lượng sống còn

của bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm còn nghèo nàn. Tỷ lệ sống hơn 5
năm chỉ dưới 3%. Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm là điều trị đa mô thức
gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, sinh học – miễn dịch…[5, 17, 22, 31-33]
1.5.1. Phẫu thuật
Mục tiêu lý tưởng là loại bỏ hết tế bào u, tuy nhiên đây là loại u có tính chất
xâm lấn vào nhu mô não lành, người ta tìm thấy những tế bào ung thư ở những
vùng não xung quanh u, do đó lấy hết tế bào u là không thể thực hiện được bằng
phẫu thuật thông thường. Kết quả phẫu thuật phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: vị
trí u ở nông hay sâu, giới hạn u có rõ không, u phát triển chậm hay u phát triển
xâm lấn quá nhanh, kỹ thuật lấy u… Mục đích của phẫu thuật là cung cấp 1 chẩn
đoán mô học, giảm tăng áp lực nội sọ và giảm kích thước khối u, giảm các triệu
chứng của u mà không làm giảm các chức năng thần kinh.


20

1.5.1.1. Phương pháp phẫu thuật
- Phẫu thuật lấy u:
+ Lấy toàn bộ u: thường kết hợp cắt bỏ thùy não (thùy trán, thái dương, chẩm)
+ Lấy 1 phần u: để lại 1 phần u ở sâu hoặc ở vùng chức năng.
+ Sinh thiết u: phẫu thuật sinh thiết mở sọ, lấy mảnh u xét nghiệm mô
bệnh học.
- Các kỹ thuật phẫu thuật hiện nay đã cố gắng cắt bỏ khối u an toàn hơn,
tỷ lệ lấy u tăng lên đáng kể, giảm tổn thương mô lành. Các phương pháp phẫu
thuật mới như:
+ Phẫu thuật lấy u bằng phương pháp vi phẫu:
Phẫu thuật vi phẫu sẽ đem lại kết quả mổ tốt hơn vì các cấu trúc thần
kinh và mạch máu được nhìn thấy rõ và chính xác, có thể quan sát được rõ
những phần ở sâu, cầm máu dễ hơn và ít gây tổn thương mô xung quanh, bóc
tách được các thành phần giải phẫu 1 cách an toàn.

+ Phẫu thuật có hình ảnh dẫn đường (neuronavigation):
Dựa trên nguyên lý của định vị không cần khung định vị, hình ảnh của
u, tổ chức não và các thành phần xung quanh được dựng hình 3 chiều bằng
chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, chụp mạch… Đây là phương pháp mổ
hiện đại nhất hiện nay, giúp phẫu thuật viên lựa chọn được đường vào u hạn
chế gây tổn thương không cần thiết, xác định ranh giới tổ chức u với não lành
trong mổ, giúp lấy u 1 cách tối đa có thể, nhờ hệ thống định vị được gắn sẵn
gần phẫu trường.
1.5.1.2. Các biến chứng sau mổ
- Chảy máu sau mổ
- Phù não sau mổ
- Nhiễm trùng sau mổ
- Liệt nửa người sau mổ


21

1.5.2. Xạ trị
Theo nhiều nghiên cứu mặc dù được điều trị tối ưu nhưng thời gian sống
thêm chỉ là 8 – 12 tháng ở bệnh nhân GBM [9, 34, 35]. Sau phẫu thuật để kiểm
soát u tối đa thì xạ trị là phương pháp tiếp theo được sử dụng trong điều trị đa
mô thức u não. Xạ trị cải thiện đáng kể thời gian sống thêm so với phẫu thuật
đơn thuần. Tác giả Lê Xuân Trung (1973) nghiên cứu 35 trường hợp u não tế
bào hình sao ác tính trong đó có 15 trường hợp xạ trị sau mổ bằng Cobalt-60.
Tác giả nhận thấy thời gian sống thêm nhóm phẫu thuật đơn thuần là 8,7 tháng
và nhóm kết hợp xạ trị là 34,5 tháng. Hoàng Minh Đỗ (2009) cho thấy mặc dù
nhóm bệnh nhân phẫu thuật đơn thuần có yếu tố thuận lợi về mô bệnh học (tỷ
lệ u não tế bào hình sao bậc cao thấp hơn) nhưng thời gian sống thêm sau 13 –
24 tháng của nhóm phẫu thuật kết hợp xạ trị cao hơn phẫu thuật đơn thuần
(62,8% so với 49%). Trong nghiên cứu này thời gian sống thêm trung bình của

GBM nhóm phẫu thuật kết hợp xạ trị là 1,7 năm so với 1,1 năm nhóm phẫu
thuật đơn thuần. Walker và cộng sự (1979) nghiên cứu ngẫu nhiên 222 bệnh
nhân u não tế bào hình sao bậc cao được chia làm 2 nhóm: nhóm theo dõi triệu
chứng và nhóm xạ rị hỗ trợ sau mổ. Các tác gải ghi nhận thời gian sống thêm
trung bình của nhóm được xạ trị hỗ trọ là 35 tuần so với nhóm không xạ trị là
14 tuần, hơn nữa chất lượng cuộc sống ở nhóm bênh nhân phối hợp xạ trị sau
mổ cũng tốt hơn. Theo Patrick Y. Wen ( 2008 ) xạ trị sau phẫu thuật làm tăng
sự sống còn ở bệnh nhân GBM từ 3 – 4 tháng lên 7 – 12 tháng [3, 7, 9].
1.5.2.1. Chỉ định xạ trị
- U thần kinh đệm ác tính cao: U nguyên bào thần kinh đệm, u sao bào
giảm biệt hóa, u thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa, u tế bào ống nội tủy.
- U thần kinh đệm ác tính thấp: U tế bào hình sao (độ 2), u thần kinh đệm
ít nhánh (độ 2), u tế bào ống nội tủy (độ 2).
- Điểm Karnofsky từ 60 điểm trở lên
- Tri giác bệnh nhân: Glasgow từ 13 – 15 điểm
- Chưa xạ trị ngay trong những trường hợp bệnh nhân hôn mê, có đáu


22

hiệu tăng áp lực nội sọ (xạ trị gây phù não), thể trạng bệnh nhân yếu.
1.5.2.2. Kỹ thuật xạ trị
Hầu hết các u não tế bào hình sao bậc cao thường không đồng nhất và
phần lớn tái phát trong vòng 1 – 2cm quanh vị trí u ban đầu. 78% bệnh nhân
tái phát trong vòng 2cm và 56% tái phát trong vòng 1cm của rìa u trước phẫu
thuật [36]. Xạ trị toàn bộ não (WBRT) thường được khuyến cáo cho những
bệnh nhân có khối u đa ổ, nhưng ngay cả với những tổn thương này, sự tái
phát xảy ra thường xuyên nhất tại các vị trí u đã biết [37]. WBRT hiện nay
không còn được áp dụng trong điều trị u não tế bào hình sao bậc cao vì không
cải thiện hơn hiệu quả điều trị mà còn ảnh hưởng nhiều đến mô não lành.

Bleehen nghiên cứu 474 bệnh nhân u não tế bào hình sao độ 3,4 được xạ
WBRT 40Gy sau đó nâng liều tại u 18Gy hoặc xạ khu trú vào u 56Gy. Tỷ lệ
sống còn sau 2 năm không khác biệt trong 2 nhóm (43% so với 39%) [38].
1.5.2.3. Thể tích chiếu xạ
Thể tích khối u thô (GTV) là thể tích khối u xác dịnh được trên phim CT
hoặc MRI trước phẫu thuật. Thể tích u lâm sàng (CTV) được xác định là GTV
+ diện phù não quanh u. Thể tích lập kế hoạch điều trị (PTV) được xác định:
PTV1 bao gồm CTV + 2cm được điều trị với liều 46Gy trong 23 phân liều,
PTV2 bao gồm GTV + 2,5cm được điều trị với 14Gy [39-41].

Hình 1.3: Lập kế hoạch xạ trị
(Nguồn: Jihye Cha, Chang Ok Shuk – Yonsei Medical Journal 2014 Jan)
1.5.2.4. Liều xạ trị
Liều xạ trị là 1 yếu tố quan trọng trong xạ trị. Tuy nhiên liều tối ưu vẫn


23

còn nhiều tranh cãi. Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha
III của MRC thì 444 bệnh nhân GBM được chọn ngẫu nhiên 45Gy/20 phân
liều hoặc 60Gy/30 phân liều. Kết quả là nhóm 60Gy đã cải thiện tốt hơn thời
gian sống còn 1 năm (39% so với 29%) và sống còn trung bình (11 tháng so
với 9 tháng) [38]. Thử nghiệm pha II của Cardinale tiến hành xạ trị cho tất cả
các bệnh nhân đến 50Gy, tiếp theo là tăng liều hàng tuần đến 60Gy, 70Gy
hoặc 78Gy. Kếtquar cho thấy không có sự khác biệt thời gian sống còn giữa
các nhóm[36]. Tsien đánh gái trên 4 nhóm bệnh nhân được điều trị 46Gy
trong giai đoạn đầu, sau đó được tăng lên 66Gy, 72Gy, 78Gy hoặc 84Gy. Độc
tính độ 3,4 cao hơn với liều cao. Không có sự khác biệt giữa thời gian sống
còn toàn bộ giữa nhóm 66Gy, 72Gy hoặc 78Gy. Thời gian sống còn ở nhóm
84Gy có cao hơn [42]. Trên cơ sở hiệu quả và biến chứng của xạ trị tổng liều

cao, các chuyên gia xạ trị đồng thuận về tổng liều xạ trị đối với u não tế bào
hình sao bậc cao là 54 – 66 Gy với phân liều 1,8 – 2 Gy, 5 lần/tuần.
1.5.2.5. Xạ trị lại
Việc xạ trị lại ở những bệnh nhân đã được xạ trị trước đây cần chú ý tới
các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là giảm chức năng thần kinh hay
hoại tủ não do xạ trị. Lợi ích của xạ trị lại về thời gian tới khi bệnh tiến triển
hay thời gian sống còn toàn bộ và độ an toàn đã được chứng minh qua nhiều
nghiên cứu. Theo nghiên cứu của Paulino trên 92 bệnh nhân u não tế bào hình
sao bậc cao được xạ trị, trong đó có 35 bệnh nhân được xạ trị lại, tỷ lệ sống
còn sau 1 năm và 2 năm cải thiện ở nhóm xạ trị lại (59% so với 15 % và 21%
so với 3% tương ứng) [43]. Cho tới nay, thời gian giữa 2 lần xạ trị cũng còn
nhiều tranh cãi, 1 số tác giả đề nghị thời gian tốt nhất là 5 năm.
1.5.2.6. Máy xạ trị
Do hộp sọ có thể tích nhỏ nên xạ trị u não bằng chùm tia photon có


24

năng lượng thấp 1,2 megavolts (MV) của máy cobalt hoặc 5,6 MV của máy
gia tốc thẳng.

Hình 1.4: Bệnh nhân được điều trị bằng máy xạ trị gia tốc tại
Trung tâm YHHN và UB, Bệnh viện Bạch Mai
1.5.2.7. Các phương pháp xạ trị
- Xạ trị thông thường (3D conformal RT): dựa trên việc sử dụng không
gian 3 chiều (3D) để lập kế hoạch điều trị. Kỹ thuật này sử dụng công cụ lập
kế hoạch điều trị dựa trên hình ảnh chụp CT mô phỏng, phần mềm lập kế
hoạch, tính liều để tạo ra kế hoạch điều trị tối ưu nhất. Kết hợp giữa CT mô
phỏng và hình ảnh MRI rất hữu ích trong việc xác định chính xác thể tích cần
xạ trị. Các mức năng lượng thường được sử dụng là 6 – 15 MV trong 3 – 4

trường chiếu xạ với các góc chiếu khác nhau. Kỹ thuật này giúp nâng cao liều
xạ tại u và giảm thiểu liều vào nhu mô lành [44-46].
- Xạ trị điều biến liều (IMRT): là phương pháp xạ trị mới mà liều lượng
chiếu xạ được phân bố 1 cách hợp lý, nghĩa là đạt được đủ liều xạ tại các tổ chức
ung thư đồng thời giảm thiểu tối đa liều có hại cho các mô lành xung quanh.
Liều bức xạ được tập trung chính xác, có thể điều chỉnh tăng hay giảm cường
độ. Tùy theo hình dạng, kích thước, thể tích, độ nông sâu và mật độ tế bào của
khối u mà liều lượng bức xạ được phân bố cao hay thấp 1 cách tương ứng [44].
- Xạ trị áp sát (Brachytherapy): là kỹ thuật xạ trị sử dụng các đồng vị
phóng xạ (thường gặp nhất là Iodine – 125) đặt vào khối u hoặc hốc khối u


25

sau phẫu thuật. Mặc dù lý thuyết về tính liều và cơ sở sinh học của xạ trị áp
sát cho thấy có lựoi ích trong điều trị, tuy nhiên hầu hết các thử nghiệm lâm
sàng có chia nhóm ngẫu nhiên đều không cho thấy lợi ích đáng kể nào về thời
gian tới khi bệnh tiến triển hay thời gian sống còn toàn bộ của kỹ thuật nay
trong điều trị u não tế bào hình sao bậc cao [47].
- Một số kỹ thuật xạ trị mới như xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh
(IGRT), xạ trị hạt nặng… đã được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới.
1.5.3. Hóa chất
Là phương pháp điều trị bổ sung sau điều trị phẫu thuật và xạ trị, chỉ áp
dụng cho các trường hợp u não tế bào hình sao ác tính. Dùng tăng cường hiệu
quả của phẫu thuật và xạ trị hay trong những trường hợp u tái phát. Các hóa
chất thường dùng là:
- BCNU (Carmuotine) thuộc họ hóa chất Nitrosourea.
- PCV (Procarbazine + CCNU + Vincristine)
- Tamoxifen hiện đang sử dụng thử nghiệm (trước đây dùng điều trị ung
thư vú). Dùng liều cao để điều trị hỗ trợ các trường hợp u não tế bào hình sao

bậc cao tái phát.
So với xạ trị thì hóa trị còn ít kết quả hơn. Gần đây với việc sử dụng hóa
chất Temozolomid (Temodal, Temobela) kết hợp với xạ trị và điều trị bổ trợ
đã mang lại những kết quả tốt. Theo nghiên cứu của Stupp Roger (2005), sử
dụng temozolomid kết hợp xạ trị cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ lên
14,6 tháng so với 12,1 tháng nếu chỉ xạ trị đơn thuần. Khi được kết hợp với
xạ trị bệnh nhân nhận được liều 75mg/m2/ngày trong 6 tuần. Đối với điều trị
bổ trợ sau xạ trị, bệnh nhân được nhận liều 150mg/m 2/ngày trong 5 ngày chu
kỳ 28 ngay cho ít nhất 6 chu kỳ [48, 49].
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy vai trò của thuốc ức chế
tăng sinh mạch (Bevacizumab) trong điều trị GBM. Sử dụng bevacizumab kết