đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn tại bệnh viện k

Đặt vấn đề
Hiện nay, ung thư vú đã trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu. Trên thế
giới, ước tính có khoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và
hơn 465.000 trường hợp tử vong vào năm 2007 [38]. Tại Mỹ, ung thư vú hay
gặp nhất và là mét trong những nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh ung
thư ở phụ nữ [29]. Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và
40.840 phụ nữ chết vì căn bệnh này [29]. Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu
trong các ung thư ở nữ. Tỷ lệ mắc ung thư vú tăng lên rõ rệt. Năm 2000, ước
tính tỷ lệ mắc là 13,8/100.000 dân, có khoảng 5.538 ca mới mắc; đến năm
2010, tỷ lệ này tăng lên là 28,1/100.000 dân, sè ca mới mắc là 12.533 ca [8].
Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp phẫu
thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và sinh học. Mặc dù bệnh nhân được điều trị
bài bản ngay từ đầu, nhưng sau một thời gian đều xuất hiện tái phát di căn,
đặc biệt đối với bệnh giai đoạn muộn. Khi bệnh tái phát di căn, điều trị hóa
chất đóng vai trò chủ yếu. Mục tiêu điều trị ở giai đoạn này là kéo dài thời
gian sống, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [63]. Vì vậy các
phác đồ hóa chất có hiệu quả mà Ýt độc tính luôn được ưu tiên lựa chọn hàng
đầu.
Cho đến nay, anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin ) vẫn là một
trong những thuốc cơ bản điều trị ung thư vú cho cả điều trị bổ trợ và tái phát
di căn. Tuy nhiên, việc tích lũy liều cao anthracycline sẽ làm tăng nguy cơ
gây độc tính trên tim (tổng liều tích lũy cao nhất của doxorubicin thông
thường là 550 mg/m²da [10]), ngoài ra còn phối hợp với một số độc tính khác
như: ức chế tủy xương, nôn, buồn nôn, rụng tóc dó đó làm giảm hiệu quả
điều trị của thuốc. Pegylated liposomal doxorubicin là chế phẩm doxorubicin có
dẫn chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol, nhờ có cấu trúc
1
đặc biệt này mà thuốc lưu lại trong máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung tại
mô ung thư và giảm tại mô lành, do đó làm tăng hiệu quả điÒu trị và hạn chế
độc tính của doxorubicin, nhất là độc tính trên tim (với tổng liều tích lũy cao
nhất là 2360 mg/m²da [30]).

Hiện nay, pegylated liposomal doxorubicin (PLD) đã được sử dụng
trong điều trị ung thư vú tái phát di căn ở Mỹ, Canada, Đức và người ta đã
chứng minh được hiệu quả tương đương với doxorubicin thông thường về
thời gian sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ trong khi các độc
tính, nhất là độc tính tim giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [35], [40], [47],
[50], [55].
Năm 2008, bệnh viện K đã áp dụng phác đồ PLD đơn thuần (biệt dược
là Lipo-dox) điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn. Đây là
loại thuốc mới được sử dụng ở Việt Nam. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá hiệu quả điÒu trị và độc tính của phác đồ
Lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn tại bệnh
viện K" với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của phác đồ Lipo-
dox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn tại bệnh viện K từ
1/2008-9/2010.
2. Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ.
2
Chương 1
tổng quan tài liệu
1.1. Dịch tễ học ung thư vó
Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở
phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển [1],[9]. Nhìn chung
trên thế giới, tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu, Óc, Mü, Canada; tỷ lệ mắc thấp
nhÊt ở các nước châu Phi và châu Á.
Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước
đang phát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singapore [7].
Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định
do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được
trong điều trị, nhất là điều trị toàn thân [7].
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh

và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo
3
tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ. Tại Hà
Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm
2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân. Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh,
thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là
10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân.
Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu các loại
UT ở phụ nữ Việt Nam [7],[9]. Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng
chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 là
28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533
(năm 2000 là 5.538 ca) [8].
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú
Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu
tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV. Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh
nhân được chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [9],
[37].
1.2.1. Yếu tè gia đình
Nổi bật nhất là tiÒn sử gia đình có người mắc UTV. Một phụ nữ có
mẹ hoặc chị em gái hoặc con gái đã bị UTV thì có nguy cơ bị bệnh cao gấp 2-
3 lần so với phụ nữ khác. Nếu người trong gia đình bị UTV khi ở tuổi trẻ hoặc
có từ hai người trở lên mắc UTV thì có nguy cơ cao hơn [28].
1.2.2. Gen
Biến đổi một số gen có thể làm tế bào chuyển thành ác tính. Năm 1994,
người ta tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen ức chế BRCA-1 và BRCA-2
nằm trên nhiễm sắc thể 13 và 17 với UTV. Do nằm trên nhiễm sắc thể
thường, các gen này có thể di truyền từ bố hoặc mẹ. Những người phụ nữ
4
mang gen này có nguy cơ cao bị UTV. Gen p53 cũng là một gen ức chế khối

u, chịu trách nhiệm trong nhiều bệnh sinh UT, trong đó có UTV. Đột biến gen
này cũng làm tăng nguy cơ gây UTV [7].
1.2.3. Tuổi
Tuổi càng cao, nguy cơ mắc UTV càng tăng. Số bệnh nhân bắt đầu bị UT
lúc trên 50 tuổi chiếm tới 77% tổng số bệnh nhân UTV. Phụ nữ dưới 30 rất
hiếm khi mắc bệnh UTV.
1.2.4. Các yếu tố nội tiết
UTV là một trong số các ung thư có liên quan mật thiết với nội tiết nữ,
cụ thể là estrogen được sản xuất chủ yếu tại buồng trứng. Một trong những tác
dụng của estrogen là làm tăng sinh các tÕ bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho
quá trình sinh sản, nuôi con. Do đó những yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc
của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng nguy cơ gây UTV nh: có kinh
sớm, mãn kinh muộn hoặc đã mãn kinh nhưng dùng nội tiÕt thay thế có chứa
estrogen [28].
Giữa mang thai và UTV cũng có mối liên quan. Những phụ nữ không
mang thai nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với phụ nữ sinh đẻ. NÕu phụ
nữ mang thai đủ thời gian (không nạo, sẩy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị
bệnh gấp 2 đến 5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trước 18 tuổi.
Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ. Nguy cơ UTV sẽ giảm 4% cho
mỗi năm với người phụ nữ cho con bó [28].
1.2.5. Chế độ ăn uống
Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao ở nhóm phụ nữ béo phì, chế độ ăn
nhiều chất béo làm tăng nguy cơ UTV. Những phụ nữ uống rượu có nguy cơ
bị UTV tăng 10%, nguy cơ tăng theo lượng rượu uống mỗi ngày [28].
5
1.2.6. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường như: bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân
tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều, thời gian
tiếp xúc và tuổi tiếp xúc.
1.3. Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

1.3.1. Đặc điểm của ung thư vú
Ung thư vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dưới 3% UTV diễn biến nhanh
đưa đến tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian nhân đôi của tế bào UTV
khoảng 60 ngày, người ta ước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển
biến thành ác tính cho tới khi phát hiện được khối u kích thước 1 cm phải mất
khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này số lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế
bào. Thời gian trung bình để khối u tăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm khoảng
4 tháng với 30 lần nhân đôi.
1.3.2. Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Sù lan rộng của ổ ung thư nguyên phát trong tuyến vú xảy ra bằng cách
xâm lấn trực tiếp vào nhu mô vú, dọc theo các ống tuyến vú và theo đường
bạch huyết, sau đó vượt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào các cấu trúc lân cận
như da, cơ thành ngực.
1.3.3. Giai đoạn lan tràn
Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là
hạch trên đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng
có khoảng 3-3,8% hạch di căn theo kiểu nhảy cóc. Ngoài ra tế bào ung thư còn
theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn
2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất.
1.4. Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú
6
- Tuổi: đối với UTV, tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong
nhóm có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết sau khi đã điều trị
cơ bản chuẩn mực, tuổi càng trẻ thì tiên lượng bệnh càng xấu [13].
- Kích thước u: kÝch thước u là một trong những yếu tố tiên lượng độc
lập quan trọng nhất. Nghiên cứu của Rosen và CS (1989), cho thấy bệnh nhân
UTBM thể ống xâm nhập hoặc tiểu thùy xâm nhập có u < 1 cm cho tỷ lệ sống
thêm có tái phát sau 10 năm và 20 năm là 91% và 87% trong khi đó u > 1 cm
tỷ lệ này là 73% và 68%. Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ
người ta thấy rằng kích thước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di

căn hạch vùng với tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV.
Thời gian sống thêm sau 5 năm đối với các trường hợp hạch nách âm tính
giảm từ 98% ở những bệnh nhân có kích thước u dưới 1 cm xuống còn 95%
đối với u có kích thước từ 1- 1,9 cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5
cm [7].
- Tình trạng hạch nách: tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng
quan trọng nhất trong UTV. Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách
xuất hiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở các trường hợp hạch nách
âm tính. Số lựơng hạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian
sống thêm của bệnh nhân.
- Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ sống
thêm và phương pháp điều trị.
- Thể giải phẫu bệnh lý: tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải
phẫu bệnh lý là thể xâm lÊn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân có thể
giải phẫu bệnh lý ở thể không xâm lấn.
- Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng
tốt với điều trị bằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn
và tỷ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm có thụ thể hormon âm tính.
7
- Mức bội thể DNA và pha S: trên thực tế lâm sàng mức bội thể ADN
và pha S của tế bào và tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho
những bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách.
Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỷ lệ
sống sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình
thường) so với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội (DNA bất thường)
[7].
- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có Ýt tế bào trong pha tổng
hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào
tham gia tổng hợp acid nhân này. Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác
có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu và gen p53.

1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu
bệnh. Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương
pháp: khám lâm sàng, xét nghiệm tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong
ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức
thì để chẩn đoán xác định [12]. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một
số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ
được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp. Một số phương pháp đóng vai trò hỗ
trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ
điểm u CA 15.3.
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn
- Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC (hiệp hội phòng chống ung thư
Quốc tế) năm 2002.
T: U nguyên phát
Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không
8
T
0
: Không có u nguyên phát
Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM tiểu thuỳ tại chỗ, bệnh
Paget núm vú không có u
T
1
: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1mic : Vi xâm lấn có đường kính lớn nhất ≤ 0,1 cm
T
1a
: U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và ≤ 0,5cm
T

1b
: U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và ≤ 1cm
T
1c
: U có đường kính lớn nhất > 1cm và ≤ 2cm
T
2
: U có đường kính lớn nhất > 2cm và ≤ 5cm
T
3
: U có đường kính lớn nhất > 5cm
T
4
: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngực gồm
xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước)
T
4a
: U xâm lấn thành ngực
T
4b
: Phù da cam, loét da vùng vú, có các nốt (nodule)
trên da vú cùng bên
T
4c
: Biểu hiện cả T
4a
và T
4b
T
4d

: UTBM thể viêm
N : Hạch vùng
Nx: Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)
N
0
: Không di căn hạch vùng
N
1
: Di căn hạch nách cùng bên di động
N
2
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn
hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
N
2a
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
N
2b
: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách
9
N
3
: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc di căn hạch vú trong cùng bên
kèm di căn hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn cùng
bên
N
3a
: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
N
3b

: Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
N
3c
: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
M: Di căn xa
Mx: Không xác định được di căn xa hay không
M
0
: Không di căn xa
M
1
: Có di căn xa
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N
3
(trước
không đề cập), di căn hạch thượng đòn cùng bên không xếp M
1
nữa mà thành
N
3
. Di căn hạch vú trong trước đây xếp vào N
3
, nay phân ra không kèm di căn
hạch nách (N
2b
) và kèm di căn hạch nách (N
3b
).
* Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm

lại như trình bày trong bảng 1.1. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC
được tách ra từ một nhóm của IIIB cò.
Bảng 1.1. Phân chia giai đoạn ung thư vú
Giai đoạn TNM tương ứng
0 TisN
0
M
0
I T
1
N
0
M
0
IIA T
0
N
1
M
0
, T
1
N
1
M
0
, T
2
N
0

M
0
IIB T
2
N
1
M
0
, T
3
N
0
M
0
IIIA
T
0
N
2
M
0
, T
1
N
2
M
0
, T
2
N

2
M
0
T
3
N
1
M
0
, T
3
N
2
M
0
10
IIIB T
4
N
0
M
0
, T
4
N
1
M
0
, T
4

N
2
M
0
IIIC T bất kỳ, N
3
, M
0
IV T bất kỳ, N bất kỳ, M
1
* Xếp giai đoạn hạch sau mổ
N
1
: 1-3 hạch
N
2
: 4-9 hạch
N
3
: ≥10 hạch
1.5.3. Chẩn đoán mô bệnh học
- Ung thư biểu mô tuyến vú gồm các thể:
* Không xâm nhập
- Ung thư biểu mô nội ống.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
* Xâm nhập
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung thư biểu mô thể nhầy.

- Ung thư biểu mô thể tuỷ.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.
- Ung thư biểu mô bán huỷ.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
11
+ Loại hỗn hợp.
- Các loại khác.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm > 80%,
trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn [21].
1.5.4. Chẩn đoán tái phát di căn
* Chẩn đoán tái phát di căn theo tiêu chuẩn của Hiệp hội quốc tế phòng
chống ung thư (UICC):
- Có tiền sử UTV đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán tái phát di
căn bằng mô bệnh học, tế bào học.
- Và hoặc có tiền sử điều trị UTV kết hợp với chẩn đoán lâm sàng tái
phát, di căn hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Thời điểm được tính là tái phát di căn phải sau khi kết thúc điều trị Ýt
nhất 6 tháng.
* Định nghĩa tổn thương tái phát di căn trong UTV: Tái phát tại chỗ là
sự xuất hiện trở lại của ung thư ở cùng một bên vú, thành ngực hoặc da thành
ngực sau điều trị lần đầu. Tái phát tại vùng là sự phát triển của khối u có liên
quan tới hạch nách, hạch thượng hạ đòn hoặc hạch vú trong cùng bên. Di căn
xa là những tổn thương ở xa tổn thương nguyên phát [7].
* Chẩn đoán tái phát di căn qua khám định kỳ hoặc phát hiện những
triệu chứng bất thường.

* Tùy theo vị trí tổn thương mà BN có những biểu hiện lâm sàng và
cận lâm sàng khác nhau.
1.5.4.1. Lâm sàng và cận lâm sàng
* Lâm sàng.
+ Triệu chứng cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, khó thở, đau bụng,
đầy bụng khó tiêu
12
+ Toàn thân: Gầy sút cân, mệt mỏi, chán ăn
+ Triệu chứng thực thể:
- Khối tái phát thành ngực trên sẹo mổ cũ hoặc da thành ngực.
- Hạch ngoại vi: hạch nách, hạch thượng đòn
- Phổi: hội chứng 3 giảm (dịch màng phổi), ran rít ran ngáy
- Bông: gan to, dịch ổ bụng
* Cận lâm sàng:
+ Xét nghiệm tế bào học, sinh thiết giải phẫu bệnh tại u, hạch.
+ Siêu âm ổ bụng phát hiện hạch, di căn gan
+ Chụp cắt lớp vi tính bụng, ngực: phát hiện di căn gan, phổi, tái phát
thành ngực, hình ảnh tiêu xương
+ Xạ hình xương: chẩn đoán di căn xương.
+ Chụp cộng hưởng từ: đặc biệt có giá trị chẩn đoán di căn não, các tổn
thương chèn Ðp, xâm lấn phần mềm.
+ Chụp PET/CT: phương pháp chẩn đoán mới nhất hiện nay, có thể
phát hiện rất sớm tổn thương
+ Xét nghiệm CA 15.3 góp phần chẩn đoán (bình thường CA 15.3 ≤ 28
U/L).
1.5.4.2. Một số vị trí di căn của ung thư vú
* Di căn xương
Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn
do UTV. Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương. Triệu
chứng lâm sàng bao gồm: đau xương, gãy xương bệnh lý. Đau là dấu hiệu

thường gặp nhất.
* Di căn phổi
Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn. Tổn thương di căn phổi
thường là khối u đặc dưới 3 cm ở vùng ngoại vi của phổi. Các di căn này
13
thường không có triệu trứng và thường được xác định nhờ chụp X- quang,
chụp cắt lớp vi tính ngực.
* Di căn gan
Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có tổn thương gan.
Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh
nhân UTV.
* Di căn não
Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn. UTV
di căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thư phổi.
1.6. Các phương pháp điều trị ung thư vú
* Phẫu thuật: phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay là phẫu
thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) và phẫu thuật bảo tồn.
Chỉ định: Từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIB còn mổ được.
Ung thư vú tái phát tại chỗ.
Thể trạng trong giới hạn cho phép.
* Tia xạ:
Chỉ định: Tia xạ hậu phẫu đối với u ≥ 5 cm, hạch nách (+), sau phẫu
thuật bảo tồn.
Tia xạ giảm thể tích u trong trường hợp u quá to không mổ
được.
Tia xạ chống đau.
* Hoá chất:
Chỉ định: Điều trị bổ trợ sau mổ, hiện nay có xu hướng áp dụng điều
trị hoá chất rất sớm ngay từ khi đường kính u ≥ 1cm.
Ung thư vú di căn.

Hóa chất tân bổ trợ: thường được áp dụng cho các trường
hợp UTV tiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh,
tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật.
14
Xét nghiệm thụ thể nội tiết, Her-2/neu không thuận lợi cũng
là yếu tố cân nhắc điều trị bổ trợ hóa chất (triple negative
hoặc her-2/neu (+++), thụ thể nội tiết âm tính).
Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim.
Suy gan thận nặng.
* Nội tiết: Chỉ định cho những trường hợp ung thư vú có thụ thể nội tiết
dương tính.
* Sinh học: Trastuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát
triển biểu mô Her-2/neu, chỉ định cho các trường hợp Her-
2/neu (+++).
1.7. Điều trị ung thư vú tái phát di căn
Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung
thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải
thiện thời gian sống thêm.
1.7.1. Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng
- Hội chẩn phẫu thuật xét khả năng phẫu thuật.
- Tia xạ (nếu có chỉ định).
- Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính (không điều trị cùng
hóa chất).
- Điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật.
1.7.2. Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát tại chỗ tại vùng
- Điều trị toàn thân là chính, bao gồm: hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng.
- Điều trị tia xạ, phẫu thuật được xem xét đối với tổn thương còn sót
lại sau điều trị toàn thân.
1.7.2.1. Điều trị hóa chất
15

- Hóa chất đóng vai trò chủ yếu ở giai đoạn này. Phác đồ điều trị có thể
là đơn hóa chất hoặc đa hóa chất. Đơn hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 25%-
60% và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình khoảng 6 tháng [63].
Đa hóa trị cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên độc tính nhiều hơn. Mục đích
điều trị giai đoạn tái phát di căn là kéo dài thời gian sống và nâng cao chất
lượng cuộc sống cho người bệnh. Vì vậy, các phác đồ có hiệu quả mà Ýt độc
tính luôn được ưu tiên lựa chọn hàng đầu. Điều trị cụ thÓ dựa vào thể trạng
bệnh nhân, ước tính thời gian sống thêm, phác đồ điều trị hóa chất trước đó và
điều kiện kinh tế của người bệnh.
- Theo hướng dẫn của NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) năm 2010, các phác đồ thường được sử dông hiện nay:
+ Đơn chất: Anthracyclines (doxorubicin, epirubicin, pegylated
liposomal doxorubicin), taxans, gemcitabine, vinorebine…
+ Phác đồ đa hóa trị: TA ( docetacel/ paclitaxel + doxorubicin), FEC
(cyclophosphamide + epirubicine + 5 FU), FAC (cyclophosphamide +
doxorubicin + 5 FU)…
- Cho tới nay anthracycline vẫn là một trong những thuốc cơ bản trong
điều trị ung thư vú. Tuy nhiên, việc tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy
cơ độc tính trên tim, vượt qua liều giới hạn thì nguy cơ độc tính tim rất cao
(tổng liều giới hạn của doxorubicin là 550 mg/m²da, epirubicin là 950
mg/m²da [10]); ngoài ra thuốc còn gây ra một số độc tính khác như: ức chế
tuỷ xương, nôn, rụng tóc Ngày nay, nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà
khoa học đã nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị
và đảm bảo tính an toàn trong điều trị. Trong đó, phải kể tới pegylated
liposomal doxorubicin (PLD) là chế phẩm của doxorubicin. Hiệu quả của
PLD được ghi nhận khi dùng đơn chất hoặc phối hợp với thuốc khác nh:
16
cyclophosphamide, docetaxel, gemcitabine…cho tỷ lệ đáp ứng từ 35%-75%.
Ngày càng có nhiều bằng chứng sử dông PLD trong điều trị bước một UTV
tái phát di căn, khả năng kháng u của thuốc có tác dụng ở cả 2 nhóm chưa

điều trị anthracycline và đã điều trị anthracycline trước đó [35].
1.7.2.2. Một số nghiên cứu về kết quả điều trị Pegylated Liposomal Doxorubicin
đơn thuần hoặc phối hợp trên BN UTV di căn.
Nghiên cứu của Ranson MR và CS trên 71 BN UTV giai đoạn IV, điều trị
PLD liều 45-60mg/m²da, chu kỳ 3-4 tuần, 6 chu kỳ, tất cả các BN này chưa điều
trị anthracycline. Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng là 31%, tỷ lệ hạ bạch cầu là
27%; độc tính da là 25% với BN điều trị liều 60mg/m²da, chu kỳ 3 tuần và tỷ lệ
này chỉ còn 5 % đối với BN điều trị liều 45mg/m²da, chu kỳ 4 tuần [52].
Nghiên cứu của Lyass O và CS (2000), trên 45 BN UTV di căn điều trị
PLD, liều 53-70mg/m²da, chu kỳ 3-6 tuần, cho tỷ lệ đáp ứng là 33%, độc tính
hay gặp là viêm miệng và hội chứng bàn tay, gặp nhiều hơn ở những BN
dùng liều > 60mg/m²da. Có 1 trường hợp có biểu hiện độc tính trên tim [49].
Nghiên cứu của Wigler N và CS (2002), trên những bệnh nhân ung thư
vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50 mg/m²da
(chu kỳ 4 tuần) hoặc doxorubicin 60 mg/m²da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho
thấy tỷ lệ đáp ứng tương ứng là 33% và 38%; thời gian sống thêm không tiến
triển của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; doxorubicin 7,8 tháng);
thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD: 20 tháng;
doxorubicin: 22 tháng). Độc tính trên tim và một số độc tính khác của PLD
giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [62].
Thử nghiệm phase III trên 301 BN UTV di căn đã điều trị phác đồ có
taxan của Keller và CS (2003), so sánh PLD 50mg/m²da, chu kỳ 4 tuần với
các phác đồ chuẩn của châu Âu: vinorelbine 30mg/ m²da/tuần, mitomycine C
10 mg/m²da, ngày 1, ngày 28 kết hợp vinblastine, 5 mg/m²da ngày 1,14,28,42,
17
chu kỳ 6-8 tuần. Kết quả cho thấy, thời gian sống thêm của PLD và nhóm so
sánh là 11 tháng và 9 tháng [47].
Nghiên cứu của Jens Huober và CS (2010), đánh giá hiệu quả điều trị
của PLD trên 125 BN UTV di căn, trong đó 69% BN điều trị PLD bước 2,
bước 3; 56% BN đã điều trị anthracycline (bổ trợ hoặc di căn). Kết quả ghi

nhận: tỷ lệ đáp ứng chung là 43%, với những BN có tiền sử điều trị
anthracycline thì tỷ lệ đáp ứng là 34%. Độc tính da là 6% (biểu hiện là hội
chứng tay chân), độc tính hạ bạch cầu là 3% [45].
Thử nghiệm phase III của Brian Hoyle (2010), nghiên cứu trên 210 BN
UTV di căn điều trị bước một capecitabine và PLD cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng
của PLD và capecitabine tương ứng là 24% và 26%; thời gian sống thêm
không tiến triển của PLD (6,7 tháng), của capecitabine là 7,1 tháng, tuy nhiên
sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Tỷ lệ sống thêm 1
năm là 82% ở nhóm điều trị PLD và 75% ở nhóm điều trị capecitabine [33].
1.7.2.3. Phương pháp điều trị khác.
- Điều trị nội tiết: chỉ định cho ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính,
chưa điều trị nội tiết bước 2.
- Điều trị sinh học: sử dụng kháng thể đơn dòng Herceptin, chỉ định
cho bệnh nhân ung thư vú có mức độ bộc lộ Her-2/neu (+++) mang lại hiệu
quả cao qua nhiều thử nghiệm lâm sàng và mở ra một hướng điều trị mới cho
ung thư vú.
- Điều trị tia xạ chống đau, chống chèn Ðp trong trường hợp di căn
xương, não.
- Phẫu thuật lấy ổ di căn đơn độc: gan, phổi
- Điều trị chống phù não bằng các thuốc nội khoa.
18
1.8. Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu.
Lipo-dox: tên hoạt chất là pegylated liposomal doxorubicin (PLD).
Cấu trúc của Lipo- dox
* Mô tả thuốc: Lipo-dox là chế phẩm của doxorubicin HCL có dẫn
chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol.
* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposome:
- Không bị phá huỷ và giải phóng dược chất trong tuần hoàn máu.
- Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình thường.
- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung thư và

viêm theo cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả lưu giữ.
- Liposome dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu
vào bên trong các tế bào ung thư nhất định.
 Liposome là hệ vận chuyển thuốc lý tưởng với những ưu điểm nổi bật:
- Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máu.
- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối u.
19
- Không phân bố thuốc tới mô lành.
* Cơ chế tác dụng:
- Ức chế tổng hợp DNA, RNA bằng cách xen kẽ giữa các base trong
chuỗi DNA, ức chế men topoisomerase II ngăn chặn sửa chữa DNA.
* Dược động học:
- Hấp thu và phân phối:
+ Sau khi được truyền tĩnh mạch, Lipo-dox phân bố chủ yếu trong
phạm vi thể tích dịch trong máu và độ thanh thải doxorubicin khỏi tuần hoàn
máu phụ thuộc vào chất mang là các tiểu phân liposome. Sau khi các tiểu
phân liposome lọt qua thành mạch máu và đi vào tổ chức mô, doxorubicin
mới được giải phóng ra ngoài và phát huy tác dụng.
+ Đặc điểm dược động học của Lipo-dox rất khác biệt so với
Doxorubicin:
• Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng dược chất doxorubicin tại mô ung
thư.
• Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết tương 26,8mg/lít (cao
hơn nhiều doxorubicin thông thường là 5,9mg/lít).
• Hệ sè thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (doxorubicin thông thường
422ml/phút).
• Thời gian bán thải trung bình 73,9 giê (doxorubicin thông thường là
30 giê).
• Nồng độ thuốc tại mô di căn vào xương cao gấp 10 lần so với mô
xương lành liền kề.

- Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật.
20
Khi chức năng gan giảm thì thải trừ chậm hơn, do vậy cần giảm liều
dùng: Đối với bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25% liều ban đầu.
Đối với bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50% liều ban đầu.
* Chỉ định
- Hoá chất đơn độc trong ung thư vú di căn có nguy cơ cao về bệnh tim.
- Ung thư buồng trứng có di căn tái phát sau điều trị hoá chất lần đầu
với nhóm Platium hoặc Paclitaxel.
- Điều trị Kaposi’ Sarcoma ở bệnh nhân AIDS có lượng CD4 thấp (<
200/mm3) và các biểu hiện bệnh ở niêm mạc da và cơ quan nội tạng.
- Ngoài ra chỉ định trong ung thư đầu mật cổ tái phát di căn, ung thư
phổi tế bào nhỏ
* Chống chỉ định
- Bệnh nhân quá mẫn cảm với doxorubicin HCL hoặc các thành phần
của nó.
* Thận trọng:
- Không nên sử dụng Lipo-dox khi đang cho con bú vì chưa có thử
nghiệm trên phụ nữ mang thai.
- Không nên sử dụng Lipo-dox ở các bệnh nhân AIDS - KS mà có thể
được điều trị hiệu quả bằng cách sử dụng tại chỗ hoặc sử dụng toàn thân với
alfa- interferon.
* Độc tính
- Độc tính trên tim: suy tim ứ huyết, chỉ sè LVEF giảm10% (siêu âm tim),
giảm điện áp sóng QRS (điện tâm đồ).
- Ức chế tuỷ xương: giảm bạch cầu, huyết sắc tố…
21
- Buồn nôn, nôn.
- Viêm miệng.
- Mệt mỏi chán ăn.

- Da: chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay chân, đặc trưng bởi
cảm giác đau, xuất hiện các vết ban đỏ ở da, thường phát hiện sau 2, 3 đợt
điều trị.
- Do có những ưu điểm nổi bật về cấu trúc và dược động học mà những độc
tính của Lipo-dox biểu hiện ở mức độ thấp hơn hẳn Doxorubicin, đặc biệt là
độc tính trên tim [50].
* Trình bày
- Lọ thuốc chứa 10ml PLD HCL nồng độ 2mg/ml (20mg một lọ).
* Liều lượng và cách dùng
- Liều 50 mg/m²da, 4 tuần một lần cho đến khi khỏi bệnh hoặc không
dung nạp thuốc.
- Liều < 90mg: pha với 250ml dextrose 5%.
- Liều > 90mg: pha với 500ml dextrose 5%.
- Tốc độ truyền ban đầu ≤ 1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng
nào xảy ra tăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giê.
- Liều tích lũy tối đa là 2360 mg/m²da trong khi đó liều tích lũy tối đa
của Doxorubicin là 550 mg/m²da.
22
Chương 2
đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
Có 51 bệnh nhân nữ chẩn đoán ung thư vú tái phát và hoặc di căn được
điều trị phác đồ Lipo-dox đơn thuần tại bệnh viện K trong khoảng thời gian từ
tháng 01/2008 đến tháng 9/2010 đủ tiêu chuẩn nghiên cứu.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.
- BN ung thư vú tái phát và hoặc di căn.
- Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú.
- Chẩn đoán xác định tái phát di căn bằng tế bào học hoặc mô bệnh học
hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST.

- BN chưa điều trị tái phát di căn hoặc đã điều trị hóa chất cho tái phát di căn .
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2.
- Chức năng tâm thu thất trái trong giới hạn bình thường (chỉ số tống
máu thất trái, LVEF ≥ 54%).
23
- Chức năng gan, thận, tuỷ xương trong giới hạn cho phép điều trị hóa
chất
- BN không mắc ung thư thứ 2.
- BN được điều trị Ýt nhất 3 đợt hóa chất Lipo-dox đơn thuần.
- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
- BN được điều trị Lipo- dox kết hợp với hóa chất khác.
- BN dị ứng với thuốc và không kết thúc được liệu trình điều trị không
phải vì lý do bệnh tiến triển.
- BN đã dùng anthracyclin tới liều giới hạn (Doxorubicin =
550mg/m²da, Epirubicin = 950 mg/m²da).
- BN có bệnh lý tim mạch kèm theo như: thiếu máu cơ tim cục bộ, BN đang
điều trị loạn nhịp tim, lâm sàng có dấu hiệu bệnh van tim, chỉ số LVEF < 54%).
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
- Phương pháp nghiên cứu là mô tả hồi cứu.
- Cách lấy mẫu: tÊt cả BN đủ tiêu chuẩn trên, điều trị trong khoảng
thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 9/2010 đều được đưa vào nghiên cứu.
- Công thức tính cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước
tính một tỷ lệ.
(1-p)
n = Z
2
1-/2


2
p


Trong đó:
n : cỡ mẫu cần cho nghiên cứu.
α : xác suất sai lầm loại I
24
Z
(1-
α
/2)
: giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05
p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất lipo-dox đơn thuần cho UTV tái
phát di căn lấy từ nghiên cứu trước đó (p = 0,33).
hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4.
Cỡ mẫu tính được là 49 BN. Sè BN trong nghiên cứu là 51.
2.2.2. Thu thập thông tin.
- Thu thập thông tin theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa
trên hồ sơ bệnh án.
2.3. các bước tiến hành
2.3.1. Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu và điều trị hóa chất cho
tái phát di căn trước đó (nếu có)
- Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn.
- Loại mô bệnh học, độ mô học (đối với UTBM thể ống xâm lấn).
- Thụ thể nội tiết (ER, PR): (+), (++), (+++), âm tính.
- Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu: (+), (++), (+++),
âm tính.
- Phương pháp điều trị ban đầu: PT, TX, HC, nội tiết.
- Các lần điều trị hóa chất và các phác đồ hóa chất đã điều trị.

2.3.2. Thu thập các thông tin về điều trị Lipo-dox
* Lâm sàng
- Toàn thân: đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG (mục 2.4.1)
- Cơ năng: đau xương, ho, đau ngực, đầy bụng khó tiêu…
- Thực thể:
+ Hạch ngoại vi: ghi nhận vị trí, kích thước, tính chất, mật độ.
+ Thành ngực: kích thước, tính chất, mật độ u.
+ Bụng: xác định gan to (kích thước, mật độ), khối bất thường khác….
25