ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp XELOX TRONG điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn MUỘN tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I TRùC
TRµNG
GIAI §O¹N MUéN T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Trần Thắng

Hà Nội – Năm 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

5FU

: Fluorouracil

AJCC

: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee On Cancer)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen)

ĐMMTTT : Động mạch mạc treo tràng trên
ĐMMTTD : Động mạch mạc treo tràng dưới
ECOG
Group)

: Tiêu chuẩn đánh giá toàn trạng (Eastern Cooperative Oncology

EJC

: Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer)

FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecan ,
oxaliplatin
FOLFOX4

: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin

IARC

: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

PS

: Thể trạng chung (Performance Status)

RECIST

: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

TNM

: T (tumor): u nguyên phát, N (nodes): hạch bạch huyết vùng,
M metastasis): di căn xa

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTĐTT

: Ung thư đại trực tràng

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

XELOX

: Phác đồ hóa chất gồm Oxaliplatin và Capecitabine

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Giải phẫu của đại trực tràng.........................................................................................3
1.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại trực tràng....................................................3
1.1.2. Mạch máu đại tràng.................................................................................................6
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ...........................................................................7
1.2.1 Dịch tễ học...................................................................................................................7
1.2.2 Các Yếu tố nguy cơ.................................................................................................8
1.2.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng...........................................................10
1.3. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh.....................................................................13
1.3.1. Tổn thương đại thể.................................................................................................13
1.3.2 Tổn thương vi thể....................................................................................................14
1.3.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng..............................................16
1.4. Chẩn đoán ung thư đại tràng......................................................................................17
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng.................................................................................................17
1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng.........................................................................................18
1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn..............................................................................................19
1.5. Các phương pháp điều trị............................................................................................22
1.5.1 Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại trực tràng.................................22
1.5.2 Điều trị hóa chất......................................................................................................23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............25
2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..................................................................................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...............................................................................................25

2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu....................................................................26


2.2.3. Các bước tiến hành.................................................................................................26
2.2.4. Đánh giá tình trạng lúc bệnh nhân tái khám:..............................................26
2.3. Các biến số nghiên cứu................................................................................................26
2.3.1. Tuổi – giới:................................................................................................................26
2.3.2. Đặc điểm lâm sàng.................................................................................................27
2.3.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh:....................................................................................27
2.3.4. Đặc điểm điều trị:...................................................................................................27
2.3.5. Tác dụng phụ:...........................................................................................................27
2.3.6. Kết quả theo dõi......................................................................................................27
2.3.7. Kết quả điều trị:.......................................................................................................27
2.4. Phương pháp xử lý số liệu..........................................................................................32
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu..........................................................................................32
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................33
3.1. Đặc điểm lâm sàng:......................................................................................................33
3.1.1. Tuổi:..............................................................................................................................33
3.1.2. Giới:..............................................................................................................................33
3.1.3. Vị trí và số lượng di căn:.....................................................................................34
3.2. Đáp ứng điều trị phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox..............................34
3.2.1. Hiệu quả của phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox.............................34
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị....................................................................................35
3.3. Độc tính phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox.............................................36
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết:.................................................................................36
3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết...............................................................................36
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN.............................................................38
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................39
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ...................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG


Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn của AJCC-2010..............................................22
Bảng 2.1. Một số tác dụng không mong muốn khác.......................................28
Bảng 2.2. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................29
Bảng 2.3. Độc tính trên chức năng gan, thận..................................................29
Bảng 3.1: Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân...............................................33
Bảng 3.2: Liều hóa chất và số đợt điều trị.......................................................34
Bảng 3.3: Đánh giá lâm sàng trước và sau 04 đợt, 08 đợt điều trị..................34
Bảng 3.4: Đánh giá đáp ứng theo RECIST.....................................................35
Bảng 3.5: Đáp ứng theo một số yếu tố sau 3-4 đợt điều trị.............................35
Bảng 3.6: Đáp ứng theo một số yếu tố sau 6-8 đợt điều trị.............................35
Bảng 3.7 : Độc tính trên hệ tạo huyết..............................................................36
Bảng 3.8 : Độc tính trên mạch máu.................................................................36
Bảng 3.9: Độc tính trên gan, thận....................................................................37
Bảng 3.10: Độc tính trên thần kinh.................................................................37
Bảng 3.11: Độc tính trên tiêu hóa....................................................................37


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân đoạn đại trực tràng từ trên xuống dưới bao gồm 4 phần..........3
Hình 1.2: Hình ảnh khung ĐT...........................................................................7
Hình 1.3: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới......8


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa.Tại Việt Nam, theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư
toàn cầu (Globocan 2012) ung thư đại trực tràng mắc đứng hàng thứ 04 ở nam
và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư đại trực tràng là 8768 và số bệnh nhân
chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/
100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1]. Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng
giảm cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong nhưng 32,4% bệnh nhân mới phát hiện
đã có di căn tại thời điểm chẩn đoán [2]. Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm
sàng trên đã chứng minh vai trò quan trọng của hóa trị làm tăng thời gian
sống thêm và đem lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng
ở giai đoạn muộn [3], [4], [5].
Hiện nay, với sự phát triển của y học hiện đại đã tìm ra các thuốc điều
trị mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh ung thư như các thuốc điều trị đích
(các thuốc ức chế tăng sinh mạch...), liệu pháp miễn dịch...Bevacizumab là
một trong những thuốc kháng tăng trưởng nội mô mạch máu đã được chứng
minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu E3200, N0 16966, OBELIX...và được
FDA phê duyệt kết hợp với các hoá chất kinh điển giúp kéo dài thêm thời gian
sống cho bệnh nhân [6], [7] .
Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab kết hợpXelox đã được áp dụng
từ nhiều năm nay tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đánh giá nào về hiệu quả của
phác đồ này trên những bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai muộn, do đó
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá kết quả phác đồ

Bevacizumab kết hợp Xelox trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn
muộn tại bệnh viện K ” với hai mục tiêu:

2

1. Xác định tỉ lệ đáp ứng của phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox trong
điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn tại bệnh viện K từ tháng
1/2016 đến tháng 6/2018.
2. Nhận xét tác dụng không mong muốn của các phác đồ Bevacizumab kết
hợp Xelox trong điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn tại bệnh viện
K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giải phẫu của đại trực tràng
1.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại trực tràng

Hình1.1. Phân đoạn đại trực tràng từ trên xuống dưới bao gồm 4 phần: [8]
o Manh tràng và ruột thừa
o Đại tràng gồm: đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại
tràng sigma
o Trực tràng
o Ống hậu môn và tận cùng là hậu môn.
1.1.1.1. Hình thể ngoài
Ngoại trừ trực tràng, ruột thừa và ống hậu môn có hình dạng đặc biệt còn
phần còn lại của ruột già có đặc điểm về hình thể ngoài tương đối thống nhất:
o Có 3 dải cơ dọc: đi từ gốc ruột thừa đến đại tràng sigma
o Có các túi phình kết tràng dọc theo thành đại tràng

4

o Các túi thừa mạc nối đại tràng.
- Vị trí, hình dạng và liên quan của các phần của đại tràng:

 Manh tràng:
Là phần đại tràng nằm dưới van hồi manh tràng, nằm ở hố chậu phải, dài
6 - 7cm và đường kính khoảng 7cm.

 Ruột thừa
Hình con giun dài 3 - 13 cm, phát xuất từ bờ trong của manh tràng, nơi
gặp nhau của ba dãi cơ dọc. Ruột thừa hướng xuống dưới, lòng ruột thừa
thông với lòng manh tràng bằng một lỗ là lỗ ruột thừa.
 Đại tràng
Là phần tiếp theo của đại tràng hình chữ U ngược ôm lấy hỗng tràng và
hồi tràng, người ta chia làm bốn đoạn.
- Đại tràng lên: nằm bên phải của ổ bụng, dính vào thành bụng sau bằng
mạc dính đại tràng lên. Từ dưới đi lên trên đến dưới gan thì gập góc tạo nên
góc gan hay góc đại tràng phải, nối tiếp với đại tràng ngang.
- Đại tràng ngang: chạy từ phải sang trái, hơi lên trên đến dưới lách tạo
nên góc lách hay góc đại tràng trái. Đại tràng ngang được treo vào thành bụng
sau bằng một mạc treo gọi mạc treo đại tràng ngang. Mạc treo đại tràng ngang
chia ổ phúc mạc thành hai tầng, tầng trên mạc treo đại tràng ngang chứa gan
lách dạ dày và tầng dưới mạc treo đại tràng ngang chứa hỗng, hồi tràng... Ở
phía trước đại tràng ngang có mạc nối lớn đi từ bờ cong vị lớn chạy xuống
dưới che phủ hỗng - hồi tràng sau đó lộn lên trên bám vào đại tràng ngang.
- Đại tràng xuống: nằm ở bên trái ổ bụng. Cũng giống bên phải, kết tràng
xuống dính chặt vào thành bụng sau bằng mạc dính kết tràng xuống. Ở hố
chậu trái thì kết tràng xuống được nối tiếp bằng kết tràng sigma.
- Đại tràng sigma: Có dạng hình chữ sigma, chiều dài rất thay đổi, treo

vào thành bụng sau bằng mạc treo kết tràng sigma.

 Trực tràng:


5

- Là phần đại tràng nằm ở hố chậu, trước xương cùng, sau bàng quang,
tiền liệt tuyến, túi tinh ở nam; tử cung và âm đạo ở nữ. Dài khoảng 15-20cm,
phần trên phình to gọi là bóng trực tràng, phần dưới hẹp là ống hậu môn.
- Trực tràng có cấu tạo như các phần khác của đại tràng, tuy nhiên không
có túi thừa mạc nối và túi phình kết tràng.
- Phúc mạc chỉ che phủ 2/3 trên của trực tràng như vậy có một phần trực
tràng nằm ngoài phúc mạc.
- Lớp cơ gồm cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở trong. Lớp cơ vòng phát triển
mạnh ở hậu môn tạo thành cơ thắt trong, là một loại cơ không tự ý và luôn
luôn ở tình trạng co thắt, ngoại trừ khi trung đại tiện. Ngoài ra ở hậu môn còn
có cơ thắt ngoài là một lớp cơ vân do cơ nâng hậu môn tạo thành.
- Tấm dưới niêm mạc chứa mạch máu và thần kinh thường tạo thành
đám rối, trong đó các đám rối tĩnh mạch thường bị giãn gây bệnh trĩ.
1.1.1.2. Hình thể trong.


Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, từ ngoài vào trong, thành

đại tràng có 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ (có hai loại sợi dọc và vòng), lớp
dưới niêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại
tràng không có van và mào tràng) [10].

6

1.1.2. Mạch máu đại tràng
Dựa vào phôi thai và mạch máu người ta chia đại tràng làm hai phần
phải và trái mà ranh giới là chỗ nối 1/3 phải và 1/3 giữa đại tràng ngang.
1.2.4.1. Mạch máu đại tràng phải
Động mạch nuôi dưỡng đại tràng phải gồm những nhánh bên của động
mạch mạc treo tràng trên là động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng
phải và động mạch hồi đại tràng.
1.2.4.2. Mạch máu kết tràng trái:
Động mạch nuôi dưỡng kết tràng trái phát sinh từ động mạch mạc treo
tràng dưới. Ðộng mạch mạc treo tràng dưới là nhánh của động mạch chủ
bụng, chạy trong hai lá của mạc dính kết tràng trái và mạc treo kết tràng
sigma, tận cùng bằng động mạch trực tràng trên. Trên đường đi, động mạch
mạc treo tràng dưới cho các nhánh bên là động mạch kết tràng trái nối với
động mạch kết tràng giữa (hay động mạch kết tràng phải) và các động mạch
kết tràng sigma.


7

Ngoài ra, trực tràng và ống hậu môn còn nhận máu từ động mạch trực
tràng giữa và dưới, xuất phát từ động mạch chậu trong.

Hình 1.2: Hình ảnh khung ĐT [8].
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.2.1 Dịch tễ học
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư mắc
hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, phần lớn xảy ra ở các nước
phát triển, trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước

Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp nhất ở Tây Phi, các nước ở Châu mỹ La Tinh,
Đông Á, Đông Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình. UTĐTT nam mắc cao hơn nữ,
tỉ lệ nam/nữ 1,4/1. Ở Việt nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung
thư toàn cầu, mỗi năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh
nhân chết do bệnh ung thư đại trực tràng [9].

`


8

Hình 1.3: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới
“Nguồn: Thống kê của Globocan – 2012”
Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 6 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc
hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [9].
Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm
mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, môi trường và di truyền là các
yếu tố đóng vai trò quan trọng.
1.2.2 Các Yếu tố nguy cơ
1.2.2.1. Polyp
Nguy cơ ác tính tương quan thuận với kích thước và mức độ dị sản của
polyp. Những polyp nhỏ (<1cm) rất hiếm khi tiến triển thành ác tính, trong
khi đó nguy cơ này tăng gấp 2,5-4 lần nếu polyp >1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản không điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các pôlíp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
còn sót hoặc mới hình thành.


9

1.2.2.2. Chế độ ăn
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành pôlíp.
1.2.2.3. Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêm
loét đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát
và tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng và thời gian mắc bệnh. Nguy cơ tích lũy là
2% sau 10 năm, 8% sau 20 năm và 18% sau 30 năm.
Bệnh Crohn: Bệnh Crohn cũng là yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTĐTT, khả
năng mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần.
Yếu tố cơ địa
Tiền căn gia đình: Khoảng 15% các trường hợp UTĐTT có người thân
thuộc mối quan hệ thứ nhất bị bệnh UTĐTT, những người này có nguy cơ
mắc bệnh tăng gấp 2 lần so với người bình thường.
Những thay đổi về gen: Những rối loạn về gen do di truyền hoặc mắc
phải có thể khởi phát quá trình chuyển dạng ác tính của niêm mạc đại tràng.
Phần lớn liên quan đến đột biến điểm trên họ gen K-ras.
1.2.2.4. Hai hội chứng di truyền thường gặp
Trong UTĐTT hai hội chứng di truyền thường được đề cập nhiều nhất
là: hội chứng đa pôlíp có tính gia đình và hội chứng UTĐTT không pôlíp di
truyền.
o Hội chứng đa polyp có tính gia đình: đột biến xảy ra tại dòng gen
thuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21. Bệnh
biểu hiện vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm đến hàng ngàn pôlíp


10

đại - trực tràng. Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đi cầu phân đen hoặc ra
máu (80%), tiêu chảy (70%). Khoảng 65% trường hợp đã tiến triển thành ung
thư khi có triệu chứng với độ tuổi trung bình là 39.
o Hội chứng UTĐTT không polyp di truyền: phần lớn trường hợp có
đột biến của một trong ba gen hMSH2, hMLH1 và hMSH6. Ngoài đại tràng
và nội mạc tử cung, có 4 vị trí ung thư khác cũng thường gặp là dạ dày, buồng
trứng, ruột non, thận và niệu quản. Nguy cơ mắc UTĐT từ 70-90% và nội
mạc tử cung từ 30-60%. Việc xác định các đối tượng có nguy cơ mắc phải hội
chứng này được dựa theo tiêu chuẩn Bethesda cải biên năm 2004 [10].
1.2.2.5. Những yếu tố khác
oHút thuốc và uống rượu: có mối tương quan thuận với polyp tuyến đại
tràng cũng như UTĐT.
o Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất
UTĐTT lên 1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng
ở những công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và dệt [11].
1.2.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình
sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình
sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế
bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó các
gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,

11

mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư còn có
chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình, khi
các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [12].
- Gen sinh ung thư (oncogenes) :
Gen RAS: Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một
loại gen sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại
protein G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi
nó bị đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân
chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Với sự tiến bộ nhanh chóng của sinh học
phân tử, xét nghiệm tìm gen ras đột biến trở thành một xét nghiệm sàng lọc
mới cho ung thư đại trực tràng [12].
- Gen ức chế sinh ung thư (suppressor)
+ Gen APC (Adenomatous poliposis coli)
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư
đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư
đại trực tràng. Gen apc là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của
nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Ngày nay, xét nghiệm di truyền tìm gen APC đột
biến được chỉ định cho các thành viên trong gia đình của bệnh nhân đa polip
đại trực tràng mang tính chất gia đình để chẩn đoán sớm bệnh [11].
+ Gen P53
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết
theo chương trình …do vậy người ta coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen
phát triển bình thường. Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực

12

tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53, tỉ lệ đột biến gen P 53 chiếm 7075%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh.
+ Gen DCC (Deleted in colorectal cancer)
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm
sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn
ung thư hóa. Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng, các
ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ có
hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [12].
+ Gene SMAD4 và SMAD2.
Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng. Người ta đã thấy vai trò của 2 gen này
trong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt.
+ Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Sự đột biến một trong
các gen sửa chữa ghép cặp (MMR) xảy ra ở phần lớn anh em họ hàng
những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp
(HNPCC), tuy nhiên nó cũng xảy ra ở 15% các trường hợp ung thư đại trực
tràng không di truyền. Quá trình sinh bệnh ung thư đại trực tràng trải qua
nhiều giai đoạn liên quan đến tổn thương nhiều gen [12].
 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học. Có
nhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT.
Ngày nay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá
rõ ràng cơ chế sinh ung thư. Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong
UTĐTT bắt đầu với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến

13

đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô tăng sản. Một trong những tế bào
tăng sản sẽ phát triển thành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức
thấp. Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh
ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài
NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản. Đột
biến gen cuối cùng được tìm thấy trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh
ngắn NST số 17.
Đột biến

Tế bào biểu mô

Loạn sản

APC

U tuyến sớm

U tuyến TG

K-ras

U tuyến muộn

DDC

p53

Ung thư

Thay đổi khác

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [13]
1.3. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh
1.3.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo
Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy
43,0% ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng
xuống, 9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [14]. Tổn thương đại
thể của ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể thâm
nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.


Di căn

Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể

chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ


14

rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác [14], [15].
 Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u
rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu

vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có
tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.
 Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ
ranh giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc
màu, mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc
sần. Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn
theo chu vi. Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [16],
[23].
 Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt
khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương
như vành khăn bó chặtu thường gây di căn hạch .
 U thể dưới niêm:U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [16], [17].
1.3.2 Tổn thương vi thể
Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã có
nhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian.
WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác
giả áp dụng [17].

 Khối u biểu mô:


15

Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới
90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:

 Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):

+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)
+ UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
 Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)
+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)
 U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoidadenocarcinoma).

 Các khối u không phải biểu mô:
+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).
+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma).
+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma).
+ Kaposi sarcoma.
+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma).
+ U lymphô ác tính.

 Ung thư thứ phát
* Độ biệt hóa tế bào.
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ
bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ
dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao
(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa
(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng
dựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp


16

(low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)
gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [16].
* Phân loại độ biệt hoá.
+ Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn được
xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy có MSIH được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [16].
1.3.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng
* Lan rộng của u tại chỗ.
Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu
tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽ
phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanh
mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh.
* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan
trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật.
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng
bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn.
* Di căn xa theo đường máu.
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quan
khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại trực
tràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương
1.4. Chẩn đoán ung thư đại tràng
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng

17

UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân.

 Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải.
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái
+ Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng
+ Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn
thương lan tràn ổ phúc mạc [18]. Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không
đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở
bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện
được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính).

 Triệu chứng toàn thân
- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn
tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp .
- Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải.
Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ.

 Triệu chứng thực thể
- Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng.

- Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [29].
- Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa


18

bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi,.
- Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.
- Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn .
- Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [18].
- Ho khó thở: Do di căn phổi.Tuy nhiên đây là những triệu chứng của
bệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
- Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lòng trực
tràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và
hai bên thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh.
1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng
Nội soi đại trực tràng ống mềm:
Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi,
loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học
khối u [19].
Chụp cản quang ĐT:
Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang là
phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt hay
thâm nhiễm. Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng.

 Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound).
Đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó
có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình
trạng di căn hạch [16].

Giải phẫu bệnh:
Giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.
Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI).
Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u,
mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ
bụng.
 PET Scans.