ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp XELOX TRONG điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG
GIAI §O¹N IV

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ


NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å
BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦
§¹I TRùC TRµNG GIAI §O¹N IV
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Trần Thắng

HÀ NỘI – 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Phương Thảo, học viên cao học khóa 25, Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy: TS. Trần Thắng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Phương Thảo


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo Sau
đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn này.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Tiến sĩ Trần Thắng, Trưởng khoa Nội 4 Bệnh viện K cơ sở Tân Triều,

người thầy đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương
pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Phó giáo sư - Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Trưởng bộ môn Ung Thư trường
Đại học Y Hà Nội, cùng các thày trong hội đồng đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo
mọi điều kiện thuận lợi, đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các các thầy cô trong bộ môn Ung thư,
Bệnh viện K, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện và
các khoa phòng Bệnh viện K nơi tôi đã học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Hải Phòng, Bộ
môn Ung Bướu, Ban lãnh đạo Trung tâm Ung Bướu bệnh viện Hữu Nghị Việt
Tiệp Hải Phòng đã tạo điều kiện cho tôi được đi học tại Đại học Y Hà Nội.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi
trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã quan tâm, chia sẻ khó
khăn với tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi vô cùng biết ơn Bố mẹ, chồng, con trai và những người thân yêu đã
động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập. Tôi mãi mãi
ghi nhớ công lao đó.
Hà Nội, tháng 8 năm 2018

Nguyễn Thị Phương Thảo


DANH MỤC VIẾT TẮT
5FU
AJCC
BH
BN

CEA
DC
M
MBH
MRI
MTTD
MTTT
N
NCCN
PET/CT
PM
PS
SL
UTBM
UTĐTT
VEGF
WHO

: 5 Fluorouracil
: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)
: Biệt hóa
: Bệnh nhân
: Kháng nguyên ung thư bào thai
(carcinoembryonic antigen)
: Di căn
: Di căn xa (Metastasis)
: Mô bệnh học
: Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging)
: Mạc treo tràng dưới
: Mạc treo tràng trên

: Hạch (lymph nodes)
: Mạng lưới ung thư quốc gia của Mỹ
(National Comprehensive Cancer Network).
: Chụp cắt lớp bức xạ positron
(Positron emission tomography/ computed tomography)
: Phúc mạc
: Toàn trạng (Performance status)
: Số lượng
: Ung thư biểu mô
: Ung thư đại trực tràng
: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)
: Tổ chức Y tế Thế giới
(World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng.......................3
1.1.1. Dịch tễ học..........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ..............................................................................4
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh của ung thư đại trực tràng............5
1.2.1. Tổn thương đại thể..............................................................................5
1.2.2. Tổn thương vi thể................................................................................6
1.2.3. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng.........................7
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng............................................................8
1.3.1. Chẩn đoán xác định.............................................................................8
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng.......................................11
1.3.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV..................................14

1.4. Điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV..........................................15
1.4.1. Phẫu thuật.........................................................................................15
1.4.2. Xạ trị.................................................................................................15
1.4.3. Điều trị toàn thân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV........................16
1.4.4. Hiệu quả của phác đồ Bevacizumab kết hợp với XELOX trong điều trị
ung thư đại trực tràng giai đoạn IV.............................................................19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............23
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................23
2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.............................................................23
2.3. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................23
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................23
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................23
2.4.2. Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu......................................................23
2.5. Các bước tiến hàng nghiên cứu.............................................................24
2.5.1. Thu thập các đặc điểm về lâm sàng...................................................24
2.5.2. Các thông tin đặc điểm cận lâm sàng.................................................25
2.5.3. Chẩn đoán và đánh giá giai đoạn ......................................................26
2.5.4. Phương pháp điều trị.........................................................................27
2.5.5. Đánh giá kết quả điều trị:..................................................................27


2.6. Xử lý số liệu..........................................................................................29
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..........................................................29
2.8. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................30
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................31
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai
đoạn muộn....................................................................................................31
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................31
3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................33
3.2. Đánh giá đáp ứng...................................................................................37

3.2.1. Thay đổi các chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị.......................37
3.2.2. Tỷ lệ đáp ứng....................................................................................39
3.2.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị...........................................39
3.2.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển........................................43
3.2.5. Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển..44
3.3. Một số tác dụng không mong muốn......................................................54
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................54
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................55
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh..................................57
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên mạch máu.....................................58
3.3.5. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận.......................................59
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................60
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV.........................................................................................60
4.1.1. Đặc điểm chung................................................................................60
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng............................................................................61
4.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................63
4.2. Đánh giá đáp ứng...................................................................................66
4.2.1. Tỷ lệ đáp ứng chung..........................................................................66
4.2.2. Thay đổi một số chỉ số trước và sau điều trị.......................................69
4.2.3. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ đáp ứng..............................................70
4.2.4. Thời gian sống thêm..........................................................................72
4.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ Bevacizumab phối hợp với
XELOX trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV..........................78
4.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết..................................78


4.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa....................................79
4.3.3. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tiêu hóa.................................80
4.3.4. Độc tính trên gan, thận......................................................................81

KẾT LUẬN....................................................................................................82
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2018...................13

Bảng 3.1:

Phân loại nhóm tuổi....................................................................31

Bảng 3.2.

Triệu chứng thực thể...................................................................33

Bảng 3.3:

Phân loại độ biệt hóa...................................................................35

Bảng 3.4:

CEA trước điều trị.......................................................................35

Bảng 3.5:

Phân bố di căn các cơ quan qua CT scanner...............................36

Bảng 3.6:

Kích thước tổn thương di căn gan trước điều trị qua CT scanner....37

Bảng 3.7:

Thay đổi giá trị trung bình CEA qua các chu kỳ........................37

Bảng 3.8:

Thay đổi kích thước ổ di căn gan qua các chu kỳ.......................38

Bảng 3.9:

Thay đổi kích thước hạch ổ bụng qua các chu kỳ.......................38

Bảng 3.10: Đánh giá đáp ứng........................................................................39
Bảng 3.11: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 chu kỳ và độ biệt hóa...........39
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa đáp ứng sau kết thúc điều trị và độ biệt hóa40
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 chu kỳ HC và mô bệnh học..40
Bảng 3.14: Mối liên quan đáp ứng khi kết thúc điều trị và MBH.................41
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa đáp ứng sau 4 đợt và tình trạng DCFM.......41
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa đáp ứng sau kết thúc điều trị và tình trạng DCFM. 42
Bảng 3.17: Một số yếu tố khác liên quan đến đáp ứng.................................42
Bảng 3.18: Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................54
Bảng 3.19: Nôn, buồn nôn............................................................................55
Bảng 3.20: Tiêu chảy.....................................................................................56
Bảng 3.21: Độc tính trên hệ thần kinh..........................................................57
Bảng 3.22: Tăng huyết áp.............................................................................58
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa tăng huyết áp và tiền sử bệnh nhân.............58

Bảng 3.24: Tác dụng không mong muốn trên gan,thận................................59


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:

Phân bố giới tính....................................................................31

Biểu đồ 3.2:

Chỉ số toàn trạng khi vào viện...............................................32

Biểu đồ 3.3:

Triệu chứng toàn thân............................................................32

Biểu đồ 3.4:

Vị trí u nguyên phát qua nội soi.............................................33

Biều đồ 3.5:

Đặc điểm đại thể u nguyên phát qua nội soi..........................34

Biểu đồ 3.6:

Phân loại mô bệnh học...........................................................34

Biểu đồ 3.7:

Đặc điểm di căn các cơ quan qua CT scanner.......................35

Biểu đồ 3.8:

Đặc điểm di căn gan qua CT scanner....................................36

Biểu đồ 3.9:

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển...........................43

Biểu đồ 3.10: Thời gian PFS theo giới.........................................................44
Biểu đồ 3.11:

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn
trạng vào viện........................................................................45

Biểu đồ 3.12: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo nồng độ CEA.....46
Biểu đồ 3.13: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo phân loại mô bệnh học 47
Biểu đồ 3.14: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo mức độ độ biệt hóa...48
Biểu đồ 3.15: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo tình trạng di căn
phúc mạc................................................................................49
Biểu đồ 3.16: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và cơ quan DC. .50
Biểu đồ 3.17: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di
căn gan...................................................................................51
Biểu đồ 3.18: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng điều
trị sau 4 chu kỳ.......................................................................52
Biểu đồ 3.19: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng sau
kết thúc điều trị......................................................................53

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại trực tràng trên toàn thế giới......3
Hình 1.2. Công thức hóa học của Oxaliplatin.................................................21
Hình 1.3. Công thức hóa học Capecitabine.....................................................22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa. Theo thống kê của Tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012), trên thế giới bệnh phổ biến hàng thứ tư ở cả hai giới với
1.361.000 triệu ca mắc mới mỗi năm [1]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng
(UTĐTT) mắc đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư
đại trực tràng là 8768 ca/ năm và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ
mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là
1.28 [2], [3].
Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng giảm tỷ lệ tử vong nhưng có đến
20-40% bệnh nhân phát hiện di căn tại thời điểm chẩn đoán [2], [3], [4]; nếu
không áp dụng các biện pháp điều trị, thời gian sống trung bình khoảng 5-6
tháng và hầu như không có trường hợp nào sống được 5 năm [5]. Ung thư đại
trực tràng ở giai đoạn IV không có khả năng chữa khỏi mặc dù có một số ít
bệnh nhân có thể phẫu thuật tổn thương di căn gan và phổi; phương pháp
chính ở giai đoạn này là điều trị toàn thân không những giúp giảm nhẹ triệu
chứng mà kéo dài thêm thời gian sống, nâng cao chất lượng sống cho bệnh
nhân [6].
Suốt gần 15 năm qua, thời gian sống của bệnh nhân ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV đã dần được cải thiện cho thấy những tiến bộ lớn trong
thực hành điều trị. Trong nhiều thập kỷ, 5FU là tác nhân duy nhất trong điều

trị ung thư trực tràng giai đoạn di căn thì đến năm 2000 với sự ra đời của
Oxaliplatin, Irinotecan đã đem đến nhiều hi vọng cho các bác sĩ lâm sàng và
bệnh nhân khi cải thiện thời gian sống rõ rệt.
Gần đây, sự phát triển của y học hiện đại hàng loạt các thuốc điều trị
đích ra đời như các thuốc kháng EGFR, VEGF, thuốc miễn dịch... đã mở ra


2

trang mới trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV. Bevacizumab là
một trong những thuốc kháng tăng trưởng nội mô mạch máu, thuốc ngăn
không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó trên bề mặt nội mạc mạch máu
làm giảm sinh mạch khối u, ức chế sự tăng trưởng của khối u. Hiệu quả của
Bevacizumab khi kết hợp với các phác đồ hóa trị đã được chứng minh qua
nhiều các ngiên cứu lớn như N016966, TREE-2, N9741 [7], [8], [9].... đến
năm 2004, FDA chấp thuận Bevacizumab là thuốc điều trị chuẩn trong ung
thư đại trực tràng giai đoạn di căn.
Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX đã được áp
dụng từ 2007, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả
của phác đồ này, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết
quả phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực
tràng giai đoạn IV” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả của phác đồ Bevacizumab kết hợp XELOX trong điều
trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV tại bệnh viện K từ tháng 1/2016
đến tháng 6/2018.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của các phác đồ Bevacizumab
kết hợp XELOX trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV.

Chương 1

3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng
1.1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới:
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những ung thư có tỷ lệ
mắc đứng hàng thứ 3 trên thế giới, Tổ chức ghi nhận ung thư Toàn cầu có
khoảng trên 1,3 triệu ca mắc mới và hơn 320 nghìn ca tử vong mỗi năm, có sự
khác nhau về tỷ lệ này ở hai giới. Bệnh cũng có sự phân bố không giống nhau
giữa các châu lục, các nước. Bệnh phần lớn hay gặp ở các nước phát triển,
trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand (44,8/100 000 dân ở
nam và 32,2/100 000 dân ở nữ), các nước Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp
nhất ở Tây Phi (4,5/100 000 dân ở nam và 3,8/100 000 dân ở nữ) [1], [3].

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ suất ung thư đại trực tràng trên toàn thế giới


4

Việt Nam: theo số liệu công bố của Tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012 - IARC), mỗi năm Việt Nam có 8768 bệnh nhân mắc mới;
5976 bệnh nhân chết do bệnh ung thư đại trực tràng [1].
- Nam: bệnh đứng hàng thứ tư, sau ung thư phổi, gan và dạ dày với tỷ
lệ mắc mới là 11,5/100 000 dân và tỷ lệ tử vong là 8/100 000 dân.
- Nữ: bệnh đứng hàng thứ 6 sau ung thư vú, phổi, gan, cổ tử cung với
tỷ lệ mắc mới là 9/100 000 dân và tỷ lệ tử vong là 6,1/100 000 dân [2].
- Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và
giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, theo báo cáo này thì so với những năm trước

tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
 Các tổn thương tiền ung thư:
Viêm đại tràng và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân viêm đại
tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm
Polyp đại trực tràng được xem là những tổn thương tiền ung thư. Có
nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy
cơ ung thư hoá của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Những polyp có
kích thước > 2cm có nguy cơ ung thư cao [6], [10], [11], [12].


Chế độ dinh dưỡng:
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ, thực phẩm

chứa nhiều nitrosamin và việc thiếu hụt bổ sung các vitamin A, C, D và E...
làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng.
 Yếu tố di truyền: có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của
UTĐTT với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa
polyp đại trực tràng gia đình và hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp.
Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:


5

- Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch
chiếm khoảng 2-4% các ca ung thư đại trực tràng [13].
- Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình: đột biến xảy ra tại dòng gen
thuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21. Bệnh
biểu hiện vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm polyp đại trực tràng.
Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đại tiện phân đen hoặc ra máu (80%),

tiêu chảy (70%). Khoảng 65% trường hợp đã tiến triển thành ung thư khi có
triệu chứng với độ tuổi trung bình là 39 [13].
- Hội chứng Peutz – Jeghers.
- Hội chứng Gardner.
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh của ung thư đại trực tràng
1.2.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% UTĐTT nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo Corman
M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43% ung thư ở
trực tràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% ở đại tràng xuống, 9% ở đại tràng
ngang, 18% ở đại tràng lên. Tổn thương đại thể của ung thư đại tràng bao
gồm 3 thể chính: thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm
khoảng 2/3 các trường hợp.
 Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại trực tràng, mặt u không đều có
thể chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn, dễ
rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác.
 Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u
rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu


6

vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có
tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.
 Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ
ranh giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc
màu, mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại trực tràng chắc, cứng đỏ, thanh
mạc sần. Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày

lẫn theo chu vi. Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống.
 Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại
tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt
khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương
như vành khăn bó chặtu thường gây di căn hạch.
 U thể dưới niêm:U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [6], [11], [14].
1.2.2. Tổn thương vi thể
Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2010, phân loại mô bệnh học của ung
thư biểu mô đại trực tràng như sau [14], [15]
 Ung thư biểu mô tuyến:
Ung thư biểu mô tuyến dạng mắt sàng
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô thể vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến chế nhày
Ung thư biểu mô tuyến dạng khía
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
 Ung thư biểu mô tuyến vảy
 Ung thư biểu mô tế bào hình thoi


7

 Ung thư biểu mô tế bào vảy
 Ung thư biểu mô không biệt hóa
1.2.1.1. Ung thư biểu mô tuyến
- Đây là loại rất hay gặp, chiếm tỷ lệ 90 – 95% trong tổng số các ung
thư của đại trực tràng.
- Ung thư biểu mô tuyến được tạo thành bởi các biểu mô dạng trụ hoặc

dạng cột với sự biệt hóa ở các mức độ khác nhau. Các tế bào ung thư bị biến dạng,
sẫm màu hơn, kích thước thay đổi. Nhân tế bào tăng sắc, nhiều phân bào và có
những phân bào bất thường. Các tế bào ung thư xâm lấn màng đáy, mô đệm, xâm
lấn vào thành trực tràng, lan tràn xâm lấn vào hạch bạch huyết, vào mạch máu.
1.2.1.2. Một số thể ung thư biểu mô tuyến của đại trực tràng
Ung thư biểu mô tuyến chế nhày: tỷ lệ loại mô bệnh học này dao động từ
2,4% - 8,2%, ở châu Phi tỷ lệ này lên đến 30% [2], [11]. Loại ung thư này
chứa một lượng lớn chất nhày ngoại bào có mặt trong u. Những ung thư biểu
mô nhầy thường phát sinh nhất trong trực tràng và đại tràng sigma. Ung thư
biểu mô nhầy thường xâm lấn vào các tạng lân cận và có xâm nhập bạch
huyết lan rộng hơn ra ngoài vùng quanh đại trực tràng so với các ung thư biểu
mô không nhầy.
Phân loại của tổ chức Y tế Thế giới còn tách riêng một thể hiếm gặp
khác là ung thư biểu mô tế bào nhẫn, loại này có chứa chất nhày nội bào, đẩy
nhân tế bào lệch về một phía. Bệnh nhân ung thư biểu mô nhẫn bệnh có xu
hướng lan rộng hơn vào thời điểm chẩn đoán so với các biểu mô khác, đó là
lý do của sự chậm trễ trong chẩn đoán, hay gặp ở bệnh nhân trẻ.
Ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa: dưới 50% khối u có cấu trúc
tuyến và không còn các đặc điểm khác ví dụ như chế tiết nhày.
1.2.3. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng
Dựa trên sự hình thành cấu trúc tuyến của tổ chức ung thư, ung thư biểu
mô tuyến đại trực tràng thường được chia thành 3 mức độ mô học:


8

- Biệt hóa cao: trên 95% khối u hình thành cấu trúc tuyến
- Biệt hóa vừa: 50%-95% khối u có cấu trúc tuyến
- Biệt hóa kém: dưới 50% khối u có cấu trúc tuyến [16].
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng

1.3.1. Chẩn đoán xác định
1.3.1.1. Triệu chứng lâm sàng


Triệu chứng cơ năng:

- Đau bụng: là triệu chứng thường gặp, giai đoạn đầu triệu chứng
không đặc hiệu, ít giá trị chẩn đoán, đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ
khó chịu ở bụng và thường bị nhầm với các nguyên nhân khác. Giai đoạn
muộn, đau bụng thường liên quan đến tắc ruột, bán tắc ruột hoặc khối u xâm
lấn xung quanh, gây thủng ruột viêm phúc mạc.
- Ỉa máu: đây là triệu chứng quan trọng của ung thư đại trực tràng,
máu trong phân là do chảy máu từ khối ung thư, chảy máu ở đại tràng phải
phân có màu đỏ sẫm thường rất hôi, chảy máu ở đại tràng trái hoặc trực
tràng phân có màu đỏ hay máu nhợt như máu cá, máu thường lẫn chút nhầy
của niêm mạc ruột.
- Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng sớm báo hiệu UTĐTT và hay gặp.
Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa lỏng hoặc xen kẽ cả táo bón và ỉa lỏng.
Táo bón thường gặp ở đại tràng trái nhiều hơn do ung thư thường nhanh
chóng làm hẹp lòng ruột cản trở lưu thông của phân, gây ứ đọng phân làm
tăng quá trình thối rữa và lên men sinh nhiều hơi làm bụng chướng. Tăng
bài tiết chất nhầy ở ruột làm ỉa lỏng đôi khi có máu, ỉa lỏng hay gặp khi có
u ở đại tràng phải do tính chất giải phẫu của đại tràng phải tiếp cận ruột
non phân ở đây còn lỏng.
- Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig (chướng bụng, đau quặn, khi
đánh hơi thì hết) hay gặp ở các khối u đại tràng phải.


9

- Hội chứng tắc ruột hay gặp ở ung thư đại tràng trái.
- Hội chứng lỵ: mót rặn, đau quặn, đi ngoài phân nhày mũi hay gặp ở
ung thư đại tràng Sigma.
 Triệu chứng toàn thân: hay gặp ở giai đoạn muộn
- Thiếu máu thường là thiếu máu nhược sắc, diễn biến từ từ, không biểu
hiện rõ sự mất máu, đôi khi là lý do đầu tiên làm bệnh nhân đến khám bệnh.
- Sụt cân: bệnh nhân có thể gày sút 5-10 kg trong vòng 2 - 4 tháng.
- Triệu chứng sốt gặp khoảng 16 - 18% bệnh nhân ung thư đại tràng
 Triệu chứng thực thể:
- Khối u trên thành bụng, vùng chậu: do u to xâm lấn thành bụng,
vùng chậu (khối u di căn buồng trứng)
- Vàng da, gan to do di căn gan, sờ thấy gan dưới bờ sườn.
- Bụng lổn nhổn do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng.
- Hạch ngoại vi di căn: thường là hạch thượng đòn trái.
- Thăm trực tràng: Có thể sờ thấy u trực tràng, thấy kích thước và độ di
động của u có thể kèm thấy máu theo găng.
Đánh giá mức độ xâm lấn ung thư qua thăm khám trực tràng được
Y.Mason phân chia 4 giai đoạn:
Giai đoạn 1: u di động so với thành trực tràng
Giai đoạn 2: u di động so với tổ chức xung quanh
Giai đoạn 3: u di động hạn chế
Giai đoạn 4: u cố định
- Đau cột sống thắt lưng hoặc đau xương khác do tổn thương di căn vào
xương [6], [17], [18], [19].
1.3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng


10

 Nội soi đại tràng bằng ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính

chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm; đồng thời có
thể tiến hành bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học khối u.
 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ổ bụng: là phương pháp phổ biến nhất để
đánh giá chính xác kích thước, vị trí, độ xâm lấn của khối u và tình trạng di căn
hạch, các tạng khác trong ổ bụng như gan, buồng trứng, hạch ổ bụng.... Nhược
điểm của phương pháp này là không thấy được hình ảnh trực tiếp và không
sinh thiết được, khó phát hiện trong những trường hợp có di căn phúc mạc.
 Các phương pháp khác giúp đánh giá sự di căn:
- Chụp X-quang tim phổi, chụp CLVT lồng ngực: đánh giá di căn phổi,
màng phổi.
- Chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ sọ não: đánh giá di căn não.
- Chụp xạ hình xương: đánh giá di căn xương.
- Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của khối u với tổ chức
xung quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.
- Chụp PET/CT để phát hiện di căn toàn thân rất nhạy với những tổn
thương nhỏ không nhìn thấy trên chụp cắt lớp vi tính đặc biệt là những trường
hợp có di căn phúc mạc hoặc giúp khẳng định các tổn thương còn nghi ngờ
trên CT scanner. Tuy nhiên do giá thành còn đắt mà PET/CT chưa được sử
dụng như một phương pháp thường qui để đánh giá.


Xét nghiệm CEA (carcinoma embryonic antigen): đây là kháng

nguyên biểu mô phôi, là một trong những chất chỉ điểm khối u quan trọng của
ung thư đại tràng. Nồng độ CEA trước điều trị có sự liên quan với giai đoạn
bệnh. CEA có vai trò quan trọng trong tiên lượng, theo dõi tái phát di căn và
đáp ứng trong quá trình điều trị.
Trung bình, nồng độ CEA sau điều trị triệt căn trở về bình thường sau 6 tuần.
 Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: FOB test (Faecal occult
blood): là một xét nghiệm sàng lọc có giá trị trong phòng chống ung thư đại

trực tràng. Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm chỉ đạt 55% [17], [19], [20].


11

 Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đoán xác định thể mô bệnh học của khối u.
 Các xét nghiệm sinh học phân tử
- Xét nghiệm đột biến gen RAS: RAS danh từ chỉ một nhóm gen có nguồn
gốc từ virus gây ung thư mô liên kết ở chuột (Rat Sarcoma Virus). Đầu tiên, người
ta xác định được hai loại RAS là H-RAS (có nguồn gốc từ virus Harvey sarcoma
virus) và K-RAS (có nguồn gốc từ Kirsten sarcoma virus). Trong UTĐTT người
ta thấy có khoảng 30% - 50% số bệnh nhân có đột biến gen KRAS.
- NRAS xuất hiện khoảng 6% trong các trường hợp ung thư đại trực
tràng nói chung và khoảng 12% trong số các bệnh nhân có KRAS không đột
biến. Hầu hết các đột biến NRAS xảy ra trên codon 61 (60%). Các nghiên cứu
hồi cứu cho thấy rằng đột biến KRAS là một yếu tố tiên đoán kháng thuốc với
Cetuximab hoặc Panitumumab.
- Xét nghiệm đột biến gen BRAF: xuất hiện trong khoảng 10% các
trường hợp ung thư đại trực tràng. Xét nghiệm có ý nghĩa tiên lượng và
tiên đoán đáp ứng với các thuốc kháng EGFR.
 Xét nghiệm đột biến gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair
genes –MMR): có khoảng 3,5-6,5% bệnh nhân UTĐTT giai đoạn IV có mất ổn
định MSI mức độ cao, đó là hậu quả của hệ thống enzym sủa chữa ghép cặp sai
dMMR, thường gặp trong các trường hợp UTĐTT có tính chất gia đình và
khoảng 15% số trường hợp ung thư đại tràng không có tính chất di
truyền.
 Xét nghiệm đột biến một số loại gen khác như: Tp53, DDC
(deleted in colorectal cancer), LOH (loss of heterozygosity), APC
(adenomatous polyposis coli), MUC 2 (Mucin 2). Tuy nhiên, giá trị của các
xét nghiệm này cần phải nghiên cứu thêm [6], [15], [21].

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng
UTĐTT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu điểm
riêng. Tất cả cách phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung
thư (phân loại giai đoạn sau mổ về mô bệnh học)


12

Phân loại theo Astler – Coller: năm 1954, Astler và sau này là



Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: u xâm lấn qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có
di căn hạch.
- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại trực tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện
hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐTT.
 Phân loại giai đoạn theo TMN của UICC và AJCC bản 8 phát hành
năm 2018 [22], [23].
T: U nguyên phát (không thay đổi so với UICC và AJCC 2010)
Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát.
T0 : không có biểu hiện u nguyên phát.
Tis : ung thư biểu mô tại chỗ.
T1 : u xâm lấn lớp dưới niêm mạc.
T2 : u xâm lấn lớp cơ.

T3: u xâm lấn qua lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hoặc vùng mô
quanh đại trực tràng không có phúc mạc bao phủ.
T4a: u xâm lấn qua thanh mạc.
T4b: u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc
xung quanh.
N: hạch bạch huyết vùng.
Nx : không thể đánh giá được di căn hạch vùng.
N0 : không có di căn hạch vùng.
N1 : di căn 1 - 3 hạch vùng.
N1a : di căn 1 hạch vùng.


13

N1b : di căn 2 - 3 hạch vùng.
N1c : nhân vệ tinh bề mặt thanh mạc hoạc mạc treo.
N2 : di căn nhiều hơn 4 hạch vùng.
N2a : di căn 4 - 6 hạch vùng.
N2b : di căn từ 7 hạch vùng trở lên.
M: di căn (thay đổi so với UICC 2010)
Mx: không đánh giá di căn xa
M0 : không có di căn xa
M1 : di căn xa
M1a: di căn khu trú tại 1 cơ quan không phải di căn phúc mạc
(gan, phổi, buồng trứng, hạch ngoài hạch vùng)
M1b: di căn nhiều hơn 1 cơ quan
M1c: di căn phúc mạc có kèm hoặc không kèm di căn tạng
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2018 [22]
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0

Giai đoạn I
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIC
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IVA
Giai đoạn IVB
Giai đoạn IVC

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-2
T1
T3-4a
T2-3
T1-2
T4a
T3-4a
T4b
Bất kỳ T
Bất kỳ T
Bất kỳ T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1/1c
N2a
N1/1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-2
Bất kỳ
Bất kỳ
Bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0

M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
M1c

Dukes
A

B

C

D
D
D


14

1.3.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV
- Triệu chứng lâm sàng: giai đoạn này triệu chứng lâm sàng rầm rộ và rõ
rệt hơn.
Triệu chứng cơ năng: bệnh nhân đau bụng nhiều, đau bụng âm ỉ liên
tục, tăng dần; nguyên nhân đau bụng do tắc ruột, do u xâm lấn gây thủng ruột,
viêm phúc mạc hoặc do di căn phúc mạc, dịch cổ chướng. Ỉa nhày máu nhiều
hơn. Bệnh nhân nôn nhiều, bí trung đại tiện nếu tắc ruột; chướng bụng chán

ăn, mệt mỏi, gày sút cân nhanh chóng.
Triệu chứng thực thể: nhiều bệnh nhân triệu chứng thực thể không rõ
ràng dù ở giai đoạn muộn, tuy nhiên nếu có thì có thể sờ thấy khối u vùng
bụng, gan to, cổ chướng hoặc sờ thấy hạch thượng đòn. Nhiều trường hợp u
trực tràng thấp khi thăm khám sẽ sờ thấy khối u, tính chất của u.
- Triệu chứng cận lâm sàng:
+ Công thức máu: biểu hiện thiếu máu rõ hơn, thiếu máu nhược sắc
+ Sinh hóa: chất chỉ điểm u CEA, thường tăng hơn bình thường
+ Nội soi: thấy được vị trí, kích thước, tính chất của u nguyên phát,
giúp sinh thiết u.
+ Chẩn đoán hình ảnh: CT-scanner, MRI bên cạnh việc đánh giá được
sự xâm lấn của khối u nguyên phát, di căn hạch còn giúp phát hiện các tổn
thương di căn tạng: gan, hạch ổ bụng, di căn phúc mạc với những tổn thương
trên 1cm, di căn buồng trứng, di căn phổi....
PET-CT: là phương pháp hiện đại với độ nhậy cao giúp phát hiện các
tổn thương di căn kích thước nhỏ không phát hiện được trên CT-scanner,
MRI. Tuy nhiên giá thành cao nên khó có thể sử dụng thường qui.
Spect xương: phát hiện các tổn thương di căn xương.