ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ bổ TRỢ PHÁC đồ 4AC 4TAXANE TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ vú có bộ BA âm TÍNH tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N
UNG TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N
UNG TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 60720149
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Phùng Thị Huyền

HÀ NỘI - 2017


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC

American Joint Committee On Cancer

BN
CI
DN

(Ủy ban liên kết chống ung thư Hoa Kỳ)
Bệnh nhân
Confidence Interval (Khoảng tin cậy)
Double Negative

ĐMH
ER
EGF
HC
HER2
HMMD

OXN
PR
PT
STKTP/ DC
STTB
TN
TTNT
UTBM
UTV
XT

(Thụ thể ER, PR âm tính; HER2 dương tính)
Độ mô học
Estrogen Receptor
Yếu tố phát triển biểu mô
Hóa chất
Yếu tố phát triển biểu mô
Hóa mô miễn dịch
Ống xâm nhập
Progesteron Receptor
Phẫu thuật
Sống thêm không tái phát/ di căn
Sống thêm toàn bộ
Tripple Negative (Bộ ba thụ thể ER, PR và HER2 âm tính)
Thụ thể nội tiết
Ung thư biểu mô
Ung thư vú
Xạ trị

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Giải phẫu................................................................................................3
1.1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành........................................3
1.1.2. Hạch vùng và các đường bạch mạch...............................................3
1.2. Sinh lý tuyến vú......................................................................................4
1.2.1. Sự phát triển của tuyến vú...............................................................4
1.2.2. Thụ thể nội tiết................................................................................5
1.3. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú.................................5
1.3.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới...........................................5
1.3.2. Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam..........................................6
1.3.3. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................6
1.4. Tiến triển tự nhiên của ung thư vú.........................................................6
1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú........................................7
1.5.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................7
1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng....................................................................8
1.6. Chẩn đoán ung thư vú............................................................................9
1.6.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................9
1.6.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC 2010............................10
1.7. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch....................................12
1.7.1. Phân loại mô học...........................................................................12
1.7.2. Độ mô học.....................................................................................12
1.7.3. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử cơ bản ứng
dụng trong lâm sàng hiện nay.........................................................13
1.8 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú.................................................18
1.9. Điều trị ung thư vú...............................................................................20
1.9.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn I, II và T3N1M0.............................20
1.9.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn III trừ T3N1M0..............................23

1.9.3. Điều trị UTV giai đoạn IV............................................................23
1.9.4. Điều trị ung thư vú tái phát và di căn............................................23
1.10. Điều trị ung thư vú giai đoạn I-IIIA (T3N1M0) có “bộ ba âm tính”. 24
1.10.1. Phẫu thuật....................................................................................24
1.10.2. Điều trị hóa chất..........................................................................24
1.10.3. Xạ trị............................................................................................25
1.10.4. Điều trị tái phát, di căn................................................................26
1.10.5. Kết quả điều trị ung thư vú có “bộ ba âm tính” ở một số nghiên cứu...26
1.11. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu........................................................27
1.11.1. Taxane..........................................................................................27
1.11.2. Doxorubicin.................................................................................29
1.11.3. Cyclophophamide........................................................................31
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............35
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................35
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................35
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................35
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu........................................................36
2.2.4. Các thông tin cần thu thập.............................................................36
2.3. Phân tích và xử lý số liệu.....................................................................39
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................42
3.1. Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học........................................................42
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................42
3.1.2. Đặc điểm mô bệnh học.................................................................42
3.2. Phương thức điều trị.............................................................................42
3.2.1. Loại hình phẫu thuật......................................................................42

3.2.2. Phương thức điều trị......................................................................42


3.3. Đặc điểm tái phát/ di căn......................................................................42
3.4. Kết quả điều trị.....................................................................................42
3.4.1. Thời gian sống thêm toàn bộ.........................................................42
3.4.2. Thời gian sống thêm không tái phát/ di căn..................................42
3.4.3. Liên quan giữa thời gian sống thêm với một số yếu tố.................42
3.5. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị....................42
3.5.1. Độc tính trên hệ tạo huyết.............................................................42
3.5.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết...........................................................42
3.5.3. Độc tính tim...................................................................................42
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................43
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................43
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Giải phẫu Tuyến vú........................................................................4

Hình 1.1.

Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR.................13


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở nữ giới. Theo Cơ quan nghiên cứu
ung thư quốc tế (IARC), trong năm 2012, có khoảng 1,7 triệu trường hợp và
521,900 ca tử vong. Riêng ung thư vú chiếm 25% trong tất cả các trường hợp
ung thư và 15% trong tổng số tử vong do ung thư ở nữ giới .
Tại Việt Nam, theo Globocan 2012, Ung thư vú đứng hàng đầu trong
những loại ung thư của phụ nữ. Trong năm 2012, có 11,067 ca mới mắc
(chiếm 20,3%) và 4,671 ca tử vong (chiếm 13,0%) . Tại Việt Nam, khoảng
80% các trường hợp Ung thư vú phát hiện được là giai đoạn II-III. Bệnh học
ung thu vú rất đa dạng. Một số yếu tố tiên lượng ung thư vú đã được xác định
như giai đoạn bệnh, độ mô học, loại mô học, tình trạng thụ thể nội tiết
(TTNT), tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô. Tình trạng thụ thể nội
tiết estrogen receptor (ER), progesteron receptor (PR) đối với ung thư vú
được xác định bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch, tình trạng thụ thể yếu tố
phát triển biểu mô Her 2 neu khi xét nghiệm hóa mô miễn dịch nghi ngờ.
Điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa phương pháp tại chỗ,
tại vùng (phẫu thuật, xạ tri) và toàn thân (hóa chất, nội tiết, liệu pháp sinh học
[3]. Dựa vào phân nhóm sinh học, hiện nay Ung thư vú được chia thành 5
nhóm khác nhau dựa vào tình trạng thụ thể nội tiết (ER,PR), yếu tố phát triểu
biểu mô (Her 2 neu) và cytokeratin . Ung thư vú có bộ ba âm tính (ER, PR âm
tính, Her 2 neu âm tính), nằm trong nhóm Basal-like, là nhóm có tiên lượng
xấu, có tỷ lệ sống sau 5 năm và tỷ lệ tái phát sau điều trị cao hơn các nhóm
còn lại . Ung thư vú “có bộ ba âm tính” (Tripple Negative Breast Cancer TNBC) có xu hướng gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi , khi chẩn đoán thường ở giai
đoạn muộn hơn, khối u có độ mô học cao, Ki-67 dương tính mạnh. Một số


2
nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống không tái phát (Relapse - Free Survival - RFS)

thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân TNBC so với bệnh nhân không phải TNBC , .
Tương tự như vậy trong ung thư vú tái phát, di căn, những bệnh nhân TNBC
vẫn có tiên lượng xấu hơn những bệnh nhân không phải là TNBC .
Cho đến nay chưa có phác đồ hóa chất nào được coi là chuẩn trong điều
trị bổ trợ ung thư vú có bộ ba âm tính, các tác giả trên thế giới khuyên điều trị
hóa chất phác đồ tối đa có taxane. Đối với điều trị bổ trợ UTV có “bộ ba âm
tính”, phác đồ hóa chất có Anthracyclin và Taxane đã được áp dụng có hiệu
quả, giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái phát trong 5 năm đầu sau điều trị , . Hiện
nay, phác đồ hóa chất 4AC – 4Taxane được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung
thư vú tại bệnh viện K từ năm 2008, tuy nhiên kết quả điều trị của phác đồ này
trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-IIIA có “bộ ba âm tính” chưa được đánh
giá cụ thể. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân
ung thư vú giai đoạn I-IIIA có “bộ ba âm tính”.

2.

Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ của phác đồ 4AC - 4Taxane trên
bệnh nhân Ung thư vú giai đoan I-IIIA có “bộ ba âm tính”.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu
1.1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành
Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổ

chức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn III đến
xương sườn VII. Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích
thước 10-12 cm, dày 5-7 cm.
Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều tạo thành. Giữa các thùy
được ngăn cách bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia ra nhiều tiểu thùy được
tạo nên từ nhiều ống tuyến tròn hoặc dài, đứng thành đám hoặc riêng rẽ. Cấu
trúc 2-3 ống tuyến đổ chung vào các nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong
tiểu thùy. Các ống này đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành
các ống lớn hơn. Cuối cùng các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào núm vú qua
ống dẫn sữa. Các lỗ tiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú .
1.1.2. Hạch vùng và các đường bạch mạch
Đường bạch mạch nách đổ vào 3 loại hạch gồm hạch nách, hạch vú
trong, hạch trên đòn.
Phân chia của Berg 1955 và phân giai đoạn TNM của AJCC/UICC
(4/1993):
- Hạch cửa là một hoặc một số hạch đầu tiên tiếp nhận dẫn lưu bạch
huyết từ khối u.
- Hạch nách (cùng bên) gồm hạch trong cơ ngực và các hạch chạy theo
tĩnh mạch nách, chia làm các tầng hạch như sau:
. Tầng I (tầng nách thấp) gồm: các hạch nằm bên cạnh bó cơ của cơ ngực bé.
. Tầng II (tầng nách giữa) gồm: các hạch nằm bên trên bó giữa và bó bên
của cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter).


4
. Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bé
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
- Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6 - 8 hạch nằm dọc động mạch
vú trong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3.

Hình 1.1. Giải phẫu Tuyến vú
(Nguồn: Hình 182 - Atlas Giải phẫu người)
1.2. Sinh lý tuyến vú
1.2.1. Sự phát triển của tuyến vú
Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hóc môn
Estrogen và Progesteron. Hóc môn Estrogen làm phát triển các tuyến sữa của
vú và mô đệm của vú, khiến vú nở nang. Hóc môn Progesteron làm phát triển


5
các ống dẫn sữa. Ngoài Estrogen và Progesteron, các hóc môn khác cũng có
tác dụng phát triển tuyến vú như Prolactin, yếu tố tăng trưởng giống insulin,
yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố tạo
mạch máu .
1.2.2. Thụ thể nội tiết
Thụ thể nội tiết đối với Estrogen, Progesteron và một số yếu tố tăng
trưởng của tế bào tuyến vú đã được xác định và định lượng bằng hóa mô miễn
dịch. Khoảng 66% các bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dương tính
ở tế bào u xâm nhập. Chỉ có một số ít bệnh nhân không thụ thể Estrogen đáp
ứng với liệu pháp nội tiết. Sự hiện diện của cả hai thụ thể hóc môn
progesteron và estrogen là yếu tố dự đoán về đáp ứng điều trị và kéo dài thời
gian sống mạnh mẽ hơn so với hiện diện của một loại hormone. Những bệnh
nhân có cả thụ thể Estrogen và Progesteron có khoảng thời gian ổn định dài
hơn, thời gian sống thêm sau khi chẩn đoán tái phát cũng dài hơn .
1.3. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú
1.3.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới
Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Mỹ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình ở Nam
Âu, Tây Âu và thấp nhất ở châu Á. Một số nước châu Á có xu hướng tăng
nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản và Singapore, nơi có lối sống đang được phương
Tây hóa và chế độ ần đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển UTV. Ở Mỹ,

năm 2013, có khoảng 232.340 ca ung thư vú xâm lấn được chẩn đoán và
khoảng 39.620 ca tử vong do bệnh. Trung bình trong 8 người phụ nữ Mỹ, có
một người có khả năng bị ung thư vú . Tại Pháp tỷ lệ này là 1/10.
Tỷ lệ chết do UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc. Tuy nhiên, ở một số nước phát
triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫn giữ được ở mức
độ ổn định nhờ nhận thức của người bệnh được cải thiện, bênh nhân đi khám
bệnh ở giai đoạn sớm, nhờ các tiến bộ trong sàng lọc, điều trị bệnh ung thư vú.
1.3.2. Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam


6
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một
số tỉnh trong nhiều năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm
2003 là 7,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới. Ở Việt
nam UTV bắt đầu tăng nhanh ở tuổi 35 và đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và
sau mãn kinh (45-54 tuổi) rồi sau đó có xu hướng giảm xuống. Theo ghi nhận
tình hình ung thư ở Việt nam giai đoạn 2001 - 2004, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi ở Hà Nội là 29,7/100.000 dân, ở Hải phòng là 10,5/100.000 dân, ở
Thái Nguyên là 11,6/100.000 dân, ở Huế là 12,2/100.000 dân và ở Cần Thơ là
19,4/100.000 dân.
1.3.3. Các yếu tố nguy cơ
Trong các yếu tố nguy cơ mắc bệnh nổi bật lên là tiền sử gia đình có
người mắc ung thứ vú, đặc biệt trong gia đình có từ 2 người mắc ung thư vú
trở lên ở lứa tuổi trẻ. Người ta cũng tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen ức
chế u BRCA-1 và BRCA-2 với ung thư vú, ung thư buồng trứng và một số
loại ung thư khác. Một số yếu tố khác bao gồm: Có kinh đầu tiên sớm, mãn
kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu
lòng muộn. Béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, sử dụng rượu. Viêm vú trong
khi sinh đẻ và bệnh vú lành tính cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú. Yếu
tố phát triển biểu mô (EGF): đóng vai trò gián tiếp trong quá trình tăng sinh tế

bào, cần thiết cho sự hoạt động bình thường của biểu mô tuyến vú. Khi hàm
lượng EGF cao làm tăng nguy cơ mắc UTV .
1.4. Tiến triển tự nhiên của ung thư vú
- Giai đoạn tại chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy,
ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết của tuyến vú. Sau đó phát triển lan sang
mô lân cận, xâm lấn tổ chức tuyến vú bình thường. Xu hướng vượt khỏi mô
tuyến vú và xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như da, làm
co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da. Khi chúng xâm nhiễm đến cân


7
cơ ngực và thành ngực tạo thành một khối cứng .
- Giai đoạn lan tràn: tế bào u theo bạch mạch nông để đến các tầng
hạch nách theo thứ tự (tầng I, tầng II và tầng III). Tiếp theo là hạch thượng
đòn, rồi đi vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch, vào hệ hạch vú trong lan vào trung
thất . Tế bào ung thư lan qua đám rối tĩnh mạch cạnh sống, đám rối này được
nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên sườn. Khi tế bào di căn xương của ung
thư biểu mô tuyến vú có thể gây tiêu xương hoặc tạo xương hoặc cả hai. Đôi
khi sự lan tràn xảy ra thêm từ hệ tĩnh mạch ở vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch
huyết của da dẫn đến lan rộng, xâm lấn thành ngực và sau đó đến màng phổi
và phổi. Ung thư vú thường lan tràn vượt ra ngoài vùng vú vào lúc chẩn đoán
được bệnh, mặc dù không phát hiện được sự lan tỏa này, đây là cơ sở đặt ra
điều trị toàn thân .
1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú
1.5.1. Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú rất đa dạng.
+ Khối u ở vú: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh ung thư vú là
có khối u. Ung thư vú mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn. Thường chỉ
thấy có khối u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh
giới không rõ ràng .

+ Thay đổi da trên vị trí khối u: thay đổi da do ung thư vú có một số biểu
hiện. Thường gặp nhất là dính da, co rút da có dạng dính như “lúm đồng
tiền”. Khi khối u phát triển lớn có thể xuất hiện nổi tĩnh mạch dưới da. Khối u
xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu .
+ Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung
quanh. Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú.
+ Chảy dịch đầu vú: ung thư vú đôi khi gây chảy dịch đầu vú. Một số


8
trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có
thể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu .
+ Hạch nách: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiện
trên lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ
chức xung quanh nên di động hạn chế. Tổ chức ung thư di căn tới hạch nách
phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùng nách.
+ Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi
có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên .
+ Biểu hiện ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối tại chỗ có
thể xâm lấn gây vỡ loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn
thành ngực gây đau nhiều. Có thể di căn hạch nách, hạch thượng đòn, xương,
não, phổi, gan,bệnh nhân gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt .... .
1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng
+ Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện phát hiện
tổn thương mà khám lâm sàng không thấy được và có giá trị trong chẩn đoán
ung thư vú, giúp cho khẳng định chẩn đoán. Trên phim chụp XQ vú dấu hiệu
sớm có thể phát hiện ung thư vú là những vi lắng đọng canxi hình mờ tròn
đều hoặc một nhóm vôi hoá rất nhỏ .
+ Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong
trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u.

+ Chụp MRI tuyến vú: Xác định được những u có kích thước nhỏ, đánh
giá số lượng u vú, độ xâm lấn của u.
+ Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác
định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương.
+ Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí
tổn thương của tuyến vú trong không gian ba chiều thông qua các phim chụp
từ nhiều phía khác nhau.
+ Sinh thiết vú có hỗ trợ chân không (VABB- Vacuum-Assisted breast


9
biopsy): là một phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương
pháp sinh thiết mở.
+ Sinh thiết tức thì, sinh thiết thường quy: Đảm bảo cho chất lượng
chẩn đoán mô bệnh học cao nhất, có thể tiến hành ở những nơi có cơ sở
ngoại khoa.
+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung
thư vú.
+ Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị bằng kim dây.
+ Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng chung và giai đoạn bệnh .
1.6. Chẩn đoán ung thư vú
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học. Giải
phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú.
Tại Bệnh viện K, ung thư vú được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương
pháp: Lâm sàng, tế bào học, chụp Xquang tuyến vú. Nếu một trong 3 yếu tố
này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định, hoặc những
trường hợp khối u rõ trên lâm sàng, có thể sinh thiết kim (Core Biopsy hoặc
VABB) hoặc sinh thiết mở (sinh thiết một phần hoặc toàn bộ u) để chẩn đoán
giải phẫu bệnh trước điều trị,

Phương pháp sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tùy theo từng
trường hợp ,.
Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan,
Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV.


10
1.6.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC 2010
* Chẩn đoán TNM
T (U nguyên phát)
Tx:

Không xác định được u nguyên phát.

T0:

Không có dấu hiệu u nguyên phát.

Tis:

Ung thư tại chỗ.

T1:

U có đường kính ≤ 2 cm.

T micro: U có đường kính ≤ 0,1 cm.
T1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm.
T1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm.
T1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm.

T2:

2 < đường kính u ≤ 5 cm.

T3:

U có đường kính > 5 cm.

T4:

U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực

hoặc da (thành ngực bao gồm: xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước,
không tính cơ ngực lớn).
T4a: U xâm lấn tới thành ngực.
T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ
dạng vệ tinh ở vú cùng bên.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b.
T4d: UTV dạng viêm.
N (Hạch vùng theo lâm sàng)
Nx: Không xác định được hạch vùng.
N0: Không di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động.
N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào
mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không
di căn hạch nách.


11
N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc

dính vào mô xung quanh.
N2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di
căn hạch nách.
N3: di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch vú trong
cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn:
N3a: di căn hạch hạ đòn.
N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên.
N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)
pNx: không xác định được di căn hạch vùng.
pN0: không di căn hạch vùng.
pN1: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vú
trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở
lâm sàng):
pN micro: ≤ 2 mm.
pN1a: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên.
pN1b: vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh
thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng).
pN1c: pN1a và pN 1b.
pN2: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng
bên có biểu hiện lâm sàng:
pN2a: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên.
pN2b: di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và
không di căn hạch nách.
pN3: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/hoặc di căn hạch hạ đòn,
di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch thượng
đòn cùng bên:


12

pN3a: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và\hoặc di căn
hạch hạ đòn.
pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách.
pN3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
M (Di căn xa)
Mx:

Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.

M0:

Không di căn xa.

M1:

Di căn xa.

* Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

Giai đoạn I:

T1

N0

M0

Giai đoạn IIA:

T0,1

N1

M0; T2 N0

M0

Giai đoạn IIB:

T2

N1

M0; T3 N0

M0

Giai đoạn IIIA:

T0,1,2 N2

Giai đoạn IIIB:

T4

Giai đoạn IIIC:

mọi T N3

Giai đoạn IV:

M0; T3 N1,2 M0

N0,1,2 M0

mọi T mọi N

M0
M1

1.7. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
1.7.1. Phân loại mô học
Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đã đưa ra bảng phân loại UTV mới.
(Phụ lục 1)
1.7.2. Độ mô học (ĐMH)
UTBM thể ống xâm nhập chia thành ba độ dựa vào sự kết hợp các đặc điểm
về cấu trúc tế bào, thường sử dụng một hệ thống tính điểm dựa trên ba chỉ số:
- Độ biệt hóa cao (độ 1): các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào
trong mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu. Nhân tế bào u đồng dạng, nhân
chia ít hoặc không có nhân chia.


13

- Độ biệt hóa trung gian (độ 2): các u biệt hóa trung gian có một số tuyến
giảm biệt hóa. Một số tế bào có nhân đa hình và tỷ lệ nhân chia ở mức độ
trung bình.
- U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các tế
bào u không còn hình dạng cấu trúc tuyến. Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhân
chia cao.
1.7.3. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử cơ bản ứng dụng
trong lâm sàng hiện nay
Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở cho điều
trị nội tiết. Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính. Cho đến
nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớn trong cải thiện thời gian
sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính. Cách đánh giá kết quả ER, PR:
- Phát hiện thụ thể estrogen và progesterone bằng nhuộm hóa mô miễn
dịch trên tiêu bản bệnh phẩm sau mổ.

Tû lÖ(TL) 0

C­ êng ®
é
(C§ )

1

1/
1/ 1
100
00

0 =negative

2

1/
1/ 1
10
0

e
1 =w
w
ea
ak
k

3

1/
1/ 3
3

4

2 = intermed

2/
2/ 3
3

5

1

3 = strong

Hình 1.1: Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR
Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn của Alred dựa vào tỷ lệ và cường độ
bắt màu của tế bào u như sau :
Tỷ lệ: 0, 1 = 1/100, 2 = 1/10, 3 = 1/3, 4 = 2/3, 5 = 1/1
Cường độ: 0 = không bắt màu; 1 = yếu; 2 = vừa; 3 = mạnh
Tổng điểm = Tỷ lệ + cường độ


14
Phản ứng dương tính khi tổng điểm trên 0
0: 0 điểm; 1+: 2-4 điểm; 2+ : 5-6 điểm; 3+ : 7-8 điểm
Giá trị âm tính khi không bắt mầu trên tiêu bản
- Xét nghiệm tình trạng Her 2
Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 của khối u là một xét
nghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát. Bệnh
nhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch
(Immunohistochemistry – IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ
(Fluorescence in situ hybridization –FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấu
nếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2.
Xét nghiệm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể đa dòng kháng Her 2,
pha loãng tỉ lệ 1/200, sử dụng mô vú lành vùng cạnh u làm chứng âm, sử
dụng một tiêu bản đã chắc chắn là dương tính làm chứng dương, đọc tiêu bản
trên kính hiển vi quang học độ phóng đại 100 và 400 lần để ước lượng tỷ lệ và
cường độ bắt màu của màng bào tương.
+ Âm tính: Hoàn toàn không bắt màu.
+ Dương tính yếu (+): không có hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10%

tế bào u.
+ Dương tính vừa (++): Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình
được thấy trên 10%-30% tế bào u.
+ Dương tính mạnh (+++): Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường
độ mạnh được quan sát thấy trên 30% các tế bào u.
+ Được xác định âm tính khi (-) hoặc (+).
- Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2: Tiền gen Her 2 nằm
trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì. Her 2
được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trường hợp UTV xâm nhập.
Việc xác định tình trạng Her 2 có vai trò trong điều trị UTV, đặc biệt là điều
trị đích.


15
Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giá
khuếch đại gen Her 2. Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiện đắt tiền
và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá. Một nhược điểm của
phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tế bào khó nhận
dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang. Các tín hiệu huỳnh quang sẽ mất dần theo
thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và không lưu trữ được. Hiện
tại xét nghiệm hóa mô miễn dịch được chỉ định thường quy, nếu kết quả IHC
2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm FISH. Các thuốc kháng Her 2 được
chỉ định khi có kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tính.
- Chỉ số Ki67
Tỷ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV, trước kia, người
ta đã sử dụng nhiều phương pháp khác nhau như đếm nhân chia, tính tỷ số
pha S bằng đo dòng chảy tế bào và nhuộm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng
thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phân chia. Phương
pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá kháng nguyên nhân Ki67 bằng
phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Ki67 là một kháng nguyên nhân, chỉ

số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập có KÍ67 dương tính với
toàn bộ tế bào u. Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dương tính để phân biệt nhóm
luminal A và Luminal B chưa thực sự thống nhất qua các nghiên cứu, hội nghị
St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạn dương tính là 14%, tuy
nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gia lại cho rằng điểm giới
hạn dương tính từ 20-25%. Trong hội nghị đồng thuận St.Gallen năm 2015,
các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A
và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyên gia khuyến cáo không
sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A và B. Như vậy chúng ta cũng
chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạn điểm dương tính
của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựa vào chỉ số này
cũng chưa thực sự thuyết phục.


16
Một số tác giả đã nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng Ki67 và tiên
lượng trên những bệnh nhân UTV giai đoạn sớm. Mặc dù có sự không đồng
nhất trong các thử nghiệm lâm sàng và các phương pháp đánh giá Ki67,
nhưng người ta đã tìm thấy trong hai nghiên cứu phân tích tổng họp lớn vai
trò là một yếu tố tiên lượng độc lập của Ki67. Trong một phân tích tổng hợp
trên 46 nghiên cứu (với hơn 12.000 bệnh nhân) đã cho thấy rằng tỉ lệ bộc lộ
Ki67 cao liên quan với:
- Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95%
CI 1,35 - 1,87) và nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 - 2,92).
- Khả năng sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95%
CI 1,83 - 2,95) và cả nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 - 3,91).
Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2015
Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St. Gallen năm
2015 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn. Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các
nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh.

- Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết
các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể được
chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích 21 gen
và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp > 4 hạch nách
dương tính. Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để chỉ định
điều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này.
- Nhóm Lumỉnal B - Her 2 neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ cho
nhóm này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất.
- Nhóm Lumỉnal B - Her 2 neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất
kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và điều trị nội tiết.
- Nhóm Her 2 nếu dương tính không thuộc Lumỉnal B: Hóa chất kết hợp
kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu.
- Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất


17
Bảng phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2015
Phân loại

Tiêu chuẩn
Đáp ứng tất cả các tiều chuẩn sau
ER và PR đều ( +)
Her 2 neu âm tính

Nhóm Luminal A

Ki67 ≤ 20%
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét
nghiêm bộc lộ gen
ER ( +)

Và ít nhất có một trong các tiêu chuẩn

Her 2 neu âm tính
Nhóm Luminal B

Ki67 cao ≥ 20%
PR ( -) hoặc (+) dưới 20%
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét

Her 2 neu dương
tính
Nhóm her2 neu dương tính
Nhóm Basal- like (dạng đáy)

nghiệm bộc lô gen
ER (+)
Ki67 bất kỳ
PR bất kỳ
Her 2 neu dương tính
ER và PR đều (-)
ER và PR đều (-)
Her 2 neu âm tính

K nn

Phát hiện biểu hiện gen của các phân nhóm trong ung thư vú là một phát
hiện quan trọng, là cơ sở cho Phuong pháp phân loại bệnh mới. Ung thư vú
thể bộ ba âm tính (triple- negative breast cancer) là một loại bệnh thiếu ba thụ
thể phổ biến nhất: thụ thể estrogen(ER), thụ thể progesterone(PR), thụ thể
Her 2 neu đều âm tính. Người ta gọi nhóm dạng đáy( basal-like) do có một

vài tương đồng về biểu hiện gen với các tế bào biểu mô lớp đáy của mô vú
bình thường. U đặc trưng bởi sự biểu hiện các nhóm gen Her 2 neu và dạng


18
lòng ống ở mức độ yếu. Chính vì lí do này mà những u có ER âm tính điển
hình thường có PR và Her 2 neu âm tính trên các xét nghiệm lâm sàng
1.8. Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú
Các quyết định trong điều trị bổ trợ UTV được dựa vào các yếu tố
tiên lượng. Bên cạnh việc đánh giá các yếu tố tiên lượng kinh điển như
kích thước u, loại mô học, độ mô học, tình trạng hạch nách, các nhà nghiên
cứu đang có xu hướng đi sâu về bệnh học phân tử và gen để tìm ra bản chất
phát triển của khối u nhằm dưa ra một phương thức điều trị tối ưu nhất cho
bệnh nhân .
1.8.1. Hạch vùng
Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên
quan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân UTV. Nhiều nghiên cứu
đã chỉ ra rằng số lượng hạch nách bị di căn càng tăng thì tiên lượng bệnh càng
xấu .
1.8.2. Khối u nguyên phát
Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan
với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng.
1.8.3. Vị trí u
Vị trí u là một trong những yếu tố liên quan đến tiên lượng của UTV và
mức độ di căn hạch nách. Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u gặp ở 1/4 trên
ngoài là phổ biến khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn các
vị trí khác. Những u ở vị trí ngoại vi, đặc biệt là 1/4 trên ngoài có tỷ cao hơn
di căn hạch nách cùng bên, những u ở trung tâm có nguy cơ cao hơn bị di căn
hạch vú trong.
1.8.4. Giai đoạn bệnh

Giai đoạn u có thể đánh giá trước và sau mổ. Giai đoạn bệnh càng cao